JPH0527627B2

JPH0527627B2 -

Info

Publication number: JPH0527627B2
Application number: JP59031127A
Authority: JP
Inventors: Yukio Komeyoshi; Takeo Suzukamo; Kazuhiko Hamada; Toshio Nishioka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-02-20
Filing date: 1984-02-20
Publication date: 1993-04-21
Also published as: JPS60174772A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はケトン化合物の新規な不斉還元方法に
関する。さらに詳しくは本発明は一般式（）〔式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル基、ハロア
ルキル基、シアノ基、アルコキシル基、フエノキ
シ基、フエニル基または水素原子を表わし、ｎは
１〜５の整数を表わす。R₁はイミダゾール−１
−イル基または１，２，４−トリアゾール−１−
イル基を表わす。R₂はｔ−ブチル基を表わすか、
またはアルキル基、アルコキシル基、フエニル基
あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいフ
エニル基を表わす。〕で示されるケトン化合物を、ルイス酸、有機酸ま
たは鉱酸の存在下に、一般式（）〔式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基またはアラルキル基を表わし、＊印は不斉炭素
を意味する。〕で示される光学活性アミノアルコールで修飾され
た水素化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元するに
よる、一般式（）〔式中、Ｘ、ｎ、R₁、R₂および＊印は前記と同
じ意味を表わす。〕で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に
関するものである。上記一般式（）で示されるアルコール誘導
体、即ちアゾール系α、β−不飽和アルコール誘
導体は例えば、１−（２，４−ジクロロフエニル）
−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オールや
１−｛４−クロロフエニル）−２−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−
１−ペンテン−３−オールに代表されるように、
殺菌剤、植物生長調節剤または除草剤の有効成分
として有用であることが知られている。そしてそ
の活性においては、異性体の間で顕著な差違があ
り、殺菌剤としでは（−）体が、植物生長調節剤
および除草剤としては（＋）体が強い効力を有す
ることも知られている（特開昭57−99575号およ
び特開昭57−106669号公報）。このようなことから、その使用目的により
（−）体または（＋）体の何れか一方の光学異性
体を、工業的に効率よく製造する方法の開発が望
まれている。従来、ケトン化合物のカルボニル基を還元して
アルコール化合物に導くための還元剤としては、
水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナト
リウムに代表される種々の試薬が知られている
が、これらの試薬を用いた場合にはその還元生成
物は光学不活性即ちラセミ体であり、また、用い
るケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊に本
発明方法の原料物質のようなα，β−共役不飽和
ケトンの還元に用いた場合には、カルボニル基に
加え二重結合部位の還元も起こり易く、さらに
は、二重結合に関する立体配置の異性化の可能性
も生じてくる。これまでに、アゾール系α，β−不飽和ケトン
の不斉還元法としては、一般式（）〔式中、Ｙは水素原子または塩素原子を表わす。〕で示されるケトン化合物を、不斉修飾水素化アル
ミニウムリチウム化合物で還元し、一般式（）〔式中、Ｙおよび＊は前記と同じ意味を表わす。〕で示される光学活性アルコール化合物を得る方法
が知られている（特開昭57−99575号および同57
−106669号）。しかしながら該方法は、(1)水素化アルミニウム
リチウムを用いることから、水分との接触による
発火などの危険性や(2)より光学純度の高いアルコ
ール化合物を得るためには、Ｎ−置換アニリンの
ような添加物を多く必要とするなどの点で、工業
的には必ずしも充分な方法とは言い難い。このような状況の下に、本発明者らは、前記一
般式（）で示されるα，β−不飽和ケトン化合
物を不斉還元して一般式（）で示される光学活
性α，β−不飽和アルコール誘導体を得る方法に
つき鋭意検討を重ねた結果、一般式（）で示さ
れる光学活性アミノアルコールで修飾された水素
化ホウ素化合物系還元剤を用い、ルイス酸、有機
酸または鉱酸の存在下に、一般式（）で示され
るケトン化合物を不斉還元することにより、カル
ボニル基のみが選択的に還元され、二重結合に関
する立体配置の異性化も抑制でき、しかもより安
全に効率よく目的の一般式（）で示される光学
活性アルコール化合物が得られることを見出し、
本発明を完成するに至つた。以下に、本発明方法につき説明する。本発明方法で使用される前記一般式（）で示
される光学活性アミノアルコールで修飾された水
素化ホウ素化合物系還元剤において、還元反応の
水素源となる水素化ホウ素化合物としては一般式
（）Ｍ（BH₄）ｎ（）〔式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属ま
たはアンモニウム基を表わし、ｎはそのイオン価
数を表わす。〕で示される化合物、即ち水素化ホウ素アルカリ金
属、水素化ホウ素アルカリ土類金属または水素化
ホウ素アンモニウムが用いられる。水素化ホウ素
アルカリ金属としては水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムな
どが挙げられ、水素化アルカリ土類金属としては
水素化ホウ素亜鉛などが挙げられるが、入手の容
易さから水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。また、前記一般式（）で示される光学活性ア
ミノアルコールとしては、例えば光学活性なノル
エフエドリン、ノルプソイドエフエドリンなどが
挙げられる。このような光学活性アミノアルコールで修飾さ
れた水素化ホウ素化合物系還元剤を調製するに
は、通常、光学活性アミノアルコールの塩、例え
ば塩酸、硫酸などの鉱酸の塩、酢酸などのカルボ
ン酸の塩またはｐ−トルエンスルホン酸などのス
ルホン酸の塩と、水素化ホウ素アルカリ金属、水
素化ホウ素アルカリ土類金属または水素化ホウ素
アンモニウムをジメチルスルホキシド、ジグライ
ム、ジメチルホルムアミドなどの溶媒の溶液とし
て反応させることにより、目的の不斉還元剤を得
ることができる。その際、光学活性アミノアルコ
ールの塩はあらかじめ調製されたものを用いる
か、あるいは光学活性アミノアルコールと当量の
上記酸から調製することができる。不斉還元剤を調製する場合の水素化ホウ素化合
物と光学活性アミノアルコールのモル比は基質に
応じて種々とることができるが、通常水素化ホウ
素アルカリ金属と水素化ホウ素アンモニウムの場
合は約１：１〜２：１であり、水素化ホウ素アル
カリ土類金属の場合は約0.5：１〜１：１である。上記の不斉還元剤調製の反応は、窒素やアルゴ
ンなどの不活性ガスの雰囲気下、溶媒中で行なわ
れ、そのような溶媒としては、反応に関与しない
ものであれば特に限定されるものではないが、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエ
ーテル類あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が
用いられる。また、該反応の反応温度は特に制限
はなく、−78〜100℃の範囲、好ましくは−40〜
100℃の範囲である。このようにして得られる不斉還元剤は目的によ
り反応液より単離して用いてもよいが、通常は単
離することなくその溶液のまま還元反応に使用す
る。なお、該不斉還元剤の構造は必ずしも確定さ
れたものではないが光学活性アミノアルコールの
水酸基およびアミノ基が水素化ホウ素化合物のホ
ウ素に結合もしくは配位しているものと推定され
る。上述のようにして得られる光学活性アミノアル
コールで修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤
を用いて、ルイス酸、有機酸または鉱酸の存在下
に、前記一般式（）で示されるケトン化合物を
不斉還元することにより、前記一般式（）で示
される光学活性アルコール誘導体が得られる。上記のルイス酸としては、例えば四塩化チタ
ン、三フツ化ホウ素エーテラートまたは塩化アル
ミニウムが挙げられ、有機酸としては、例えば酢
酸が挙げられ、鉱酸としては、例えば硫酸、塩酸
またはリン酸が挙げられる。この不斉還元反応において使用される還元剤の
量は一般式（）で示されるケトン化合物１モル
に対し0.5モル以上、通常１〜５モル、好ましく
は１〜２モルである。また、ルイス酸、カルボン
酸または鉱酸の該ケトン化合物に対するモル比
は、通常0.01〜0.5の範囲である。不斉還元反応の反応溶媒としては、不活性溶媒
であれば特に制限されるものではなく、前述の不
斉還元剤の調製の際の溶媒が用いられ、好適に
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエ
ーテル類あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が
用いられる。還元反応の温度は通常−78〜100℃の範囲であ
るが、工業的に実施容易な−20〜50℃の範囲でも
高い不斉収率を達成することが可能である。さら
に、製造の効率を上げるために反応系を濃厚にし
て容積率を大きくした場合においても、本発明製
造法は、カルボニル基の還元のみでなく二重結合
が水素化された飽和アルコール体の生成物を抑制
することができ、これらの点からも本発明製造法
は優れた方法と言うことができる。このようにして還元反応を行つた後、反応液に
塩酸および硫酸のような鉱酸の水溶液を加え、有
機層と水層に分液し、有機層を、水洗、乾燥した
後、有機溶媒を除去することにより容易に目的と
する前記一般式（）で示される光学活性α，β
−不飽和アルコール誘導体が高収率で得られる。不斉収率は生成物の旋光度を測定することによ
り、あるいは光学活性充填剤を用いた高速液体ク
ロマトグラフイーで直接エナンチオマー比を測定
することにより求められる。なお、使用した光学活性アミノアルコールは上
記反応後の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶
媒で抽出することにより立体配置を保持したまま
回収され、再使用することができる。以下、実施例および参考例により本発明製造法
を詳述するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。実施例１窒素雰囲気下、（＋）−ノルエフエドリン塩酸塩
0.338ｇ（1.8ミリモル）を１，２−ジクロロエタ
ン５mlに懸濁させ、−30℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム0.0681ｇ（1.8ミリモル）のジメチルホルム
アミド１ml溶液を加え、２時間を要して常温とし
た。次にこの懸濁液に酢酸0.0108ｇ（0.18ミリモ
ル）と(E)−１−（４−クロロフエニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジ
メチル−１−ペンテン−３−オン（Ｅ体／Ｚ体＝
99.8／0.2）0.35ｇ（1.2ミリモル）の１，２−ジ
クロロエタン４ml溶液を常温で加え、24時間撹拌
した。次いで2N塩酸６mlを加え２時間撹拌した。
有機層を水洗後減圧濃縮し、残留物をクロロホル
ム溶媒でシリカゲル２ｇのカラムで精製したの
ち、減圧濃縮すると0.35ｇの（−）−(E)−１−（４
−クロロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペン
テン−３−オールの粗結晶が得られた。ガスクロ
マトグラフイーでの分析により、反応率は79.4％
であり、生成物の組成はアルコールＥ体92.5％、
飽和アルコール体0.3％、アルコールＺ体（ケト
ン化合物がＺ体に異性化したのち、カルボニル基
のみが還元されている。）7.2％であつた。アルコ
ールＥ体のエナンチオマー比は光学活性カラムを
用いた高速液体クロマトグラフイーにより（−）
−体76.1％、（＋）−体23.9％であつた。光学収率
52.2％。実施例２〜11 実施例１において酢酸に代えて四塩化チタン、
三フツ化ホウ素、エーテラート、塩化マグネシウ
ム、塩化アルミニウム、モノクロル酢酸、プロピ
オン酸または濃硫酸を使用した以外は実施例１に
準じて行なつた。結果を表−１にまとめて示す。

【表】実施例 12〜14 実施例１においてノルエフエドリン塩酸塩と水
素化ホウ素ナトリウムのモル比を変えた以外は実
施例１に準じて行なつた。結果を表−２にまとめ
た。

【表】実施例 15 窒素雰囲気下、（−）ノルエフエドリン塩酸塩
8.18ｇ（0.0436モル）のクロロベンゼン62.17ｇ懸
濁液に酢酸0.393ｇ（0.0065モル）を加え、５〜
10℃で水素化ホウ素ナトリウム1.815ｇ（0.0480
モル）のジメチルホルムアミド9.35ｇ溶液を1.5
時間で滴下したのち、常温で１時間撹拌し、酢酸
0.26ｇ（0.00433モル）および(E)−１−（４−クロ
ロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−
３−オン8.42ｇ（Ｅ／Ｚ＝99.8／0.2、0.0291モ
ル）のクロロベンゼン49.7ｇ溶液を常温で加え、
18時間保温撹拌した。反応液に10％塩酸17.50ｇ
と水５ｇを加えて分解し、有機層を分液し、水洗
後、減圧濃縮すると8.15ｇの（＋）−(E)−１−（４
−クロロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペン
テン−３−オールの結晶が得られた。反応率は
99.8％であり、生成物の組成はアルコールＥ体
90.8％、飽和アルコール体2.3％、アルコールＺ
体6.9％であつた。アルコールＥ体のエナンチオ
マー比は（＋）−体81.0％、（−）−体19.0％であ
つた。光学収率62.0％。実施例 16 窒素雰囲気下、（＋）ノルエフエドリン塩酸塩
13.07ｇ（0.0696モル）の１，２−ジクロロエタ
ン52.26ｇ懸濁液中へ−20℃で水素化ホウ素ナト
リウム2.64ｇ（0.0698モル）のジメチルホルムア
ミド14.95ｇ溶液を滴下し、−20℃より２時間を要
して常温とした。次いで、リン酸0.35ｇを加えたのち、(E)−１−
（２，４−ジクロロフエニル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル
−１−ペンテン−３−オン（Ｅ／Ｚ＝97.6／2.4）
16.12ｇ（0.0497モル）の１，２−ジクロロエタ
ン49.37ｇ溶液を20〜25℃で加え、20時間保温撹
拌した。反応液に20％硝酸24.17ｇ、水4.6ｇを加
えて分解し、有機層を分液し、水洗後、減圧濃縮
すると15.60ｇの（−）−(E)−１−（２，４−ジク
ロロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン
−３−オールの結晶が得られた。反応率は99.8％
であり、生成物の組成はアルコールＥ体95.6％、
飽和アルコール体0.4％、アルコールＺ体3.2％、
その他0.8％であつた。アルコールＥ体のエナン
チオマー比は（−）−体85.8％、（＋）−体14.2％
であつた。光学収率71.6％。参考例１窒素雰囲気下、（＋）−ノルエフエドリン塩酸塩
0.338ｇ（1.8ミリモル）を１，２−ジクロロエタ
ン５mlに懸濁させ、−30℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム0.0681ｇ（1.8ミリモル）のジメチルホルム
アミド１ml溶液を加え、２時間を要して常温とし
た。次にこの懸濁液に(E)−１−（４−クロロフエ
ニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オ
ン（Ｅ体／Ｚ体＝99.8／0.2）0.35ｇ（1.2ミリモ
ル）の１，２−ジクロロエタン４ml溶液を常温で
加え24時間撹拌した。以下、実施例１と同様に行
なつた。反応率は97.5％であつた。生成物の組成
はアルコールＥ体83.7％、飽和アルコール体0.4
％、アルコールＺ体15.9％であつた。アルコール
Ｅ体のエナンチオマー比は（−）−体81.1％、
（＋）−体18.9％であつた。光学収率62.2％。参考例２および３参考例１においてノルエフエドリン塩酸塩と水
素化ホウ素ナトリウムのモル日を変えた以外は参
考例１と同様に行なつた。結果を表−３にまとめ
た。

【表】参考例４窒素雰囲気下、（＋）−ノルエフエドリン塩酸塩
3.38ｇ（0.018モル）の１，２−ジクロロエタン
62.8ｇ懸濁液中へ−20℃で水素化ホウ素ナトリウ
ム0.618ｇ（0.018モル）のジメチルホルムアミド
9.44ｇ溶液を滴下し、−20℃より２時間を要して
常温とした。次いで(E)−１−（２，４−ジクロロ
フエニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３
−オン（Ｅ／Ｚ＝97.6／2.4）3.89ｇ（0.012モル）
の１，２−ジクロロエタン50.24ｇ溶液を加え常
温で21時間、40℃で３時間撹拌した。反応液に10
％塩酸7.22ｇ、水2.1ｇを加えて分解し、有機層
を分液し、水洗後、減圧濃縮すると3.89ｇの
（−）−(E)−１−（２，４−ジクロロフエニル）−２
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，
４−ジメチル−１−ペンテン−３−オールの結晶
が得られた。反応率は99.9％であり、生成物の組
成はアルコールＥ体95.8％、飽和アルコール体
0.2％、アルコールＺ体3.5％、その他0.5％であつ
た。アルコールＥ体のエナンチオマー比は（−）
−体85.2％、（＋）−体14.8％であつた。光学収率
70.4％。参考例５窒素雰囲気下、（＋）−ノルエフエドリン塩酸塩
3.38ｇ（0.018モル）の１，２−ジクロロエタン
13.52ｇ懸濁液中へ−20℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム0.681ｇ（0.018モル）のジメチルホルムアミ
ド9.44ｇ溶液を滴下し、−20℃より２時間を要し
て常温とした。次いで(E)−１−（２，４−ジクロ
ロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−
３−オン（Ｅ／Ｚ＝97.6／2.4）3.89ｇ（0.012モ
ル）の１，２−ジクロロエタン12.2ｇ溶液を加え
常温で20時間保温撹拌した。反応液に10％塩酸
7.22ｇ、水2.1ｇを加えて分解し、有機層を分液
し、水洗後、減圧濃縮すると3.84ｇの（−）−(E)
−１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジ
メチル−１−ペンテン−３−オールの結晶が得ら
れた。反応率は99.9％であり、生成物の組成はア
ルコールＥ体88.9％、飽和アルコール体0.9％、
アルコールＺ体9.4％、その他0.8％であつた。ア
ルコールＥ体のエナンチオマー比は（−）−体
84.1％、（＋）−体15.9％であつた。光学収率68.2
％。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル基、ハロア
ルキル基、シアノ基、アルコキシル基、フエノキ
シ基、フエニル基または水素原子を表わし、ｎは
１〜５の整数を表わす。R₁はイミダゾール−１
−イル基または１，２，４−トリアゾール−１−
イル基を表わす。R₂はｔ−ブチル基を表わすか、
またはアルキル基、アルコキシル基、フエニル基
あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいフ
エニル基を表わす。〕で示されるケトン化合物を、ルイス酸、有機酸ま
たは鉱酸の存在下に、一般式（）〔式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基またはアラルキル基を表わし、＊印は不斉炭素
を意味する。〕で示される光学活性アミノアルコールで修飾され
た水素化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元するこ
とを特徴とする一般式（）〔式中、Ｘ、ｎ、R₁およびR₂は前記と同じ意味
を表わし、＊印は不斉炭素を意味する。〕で示される光学活性アルコール誘導体の製造法。２光学活性アミノアルコールが光学活性ノルエ
フエドリンである特許請求の範囲第１項に記載の
製造法。３光学活性アミノアルコールが光学活性ノルプ
ソイドエフエドリンである特許請求の範囲第１項
に記載の製造法。４水素化ホウ素化合物系還元剤が鉱酸、スルホ
ン酸またはカルボン酸の存在下に、上記一般式
（）で示される光学活性アミノアルコールと一
般式（）Ｍ（BH₄）ｎ（）〔式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属ま
たはアンモニウムイオンを表わし、ｎはそのイオ
ン価数を表わす。〕で示される水素化ホウ素化合物とを反応させるこ
とにより得られる不斉還元剤である特許請求の範
囲第１項、第２項または第３項に記載の製造法。５上記一般式（）において、Xnが2.4−ジク
ロロ基である特許請求の範囲第１項、第２項、第
３項または第４項に記載の製造法。６上記一般式（）において、Xnが４−クロ
ロ基である特許請求の範囲第１項、第２項、第３
項または第４項に記載の製造法。