JPS60126273A - 光学活性アルコ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はケトン化合物の新規な不斉還元方法に関する。

さらに詳しくは本発明は一般式（１）〔式中、Ｘはハロ
ゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ア
ルコキシル基、フェノキシ基、フェニル基または水素原
子を表わし、ｎは１〜５の整数を表わす。Ｒ１はイミダ
ゾール−１−イル基または１．２．４−トリアゾール−
１−イル基を表わす。垢はｔ−ブチル基を表わすか、ま
たはアルキル基、アルコキシル基、フェニル基あるいは
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わ
す。〕 で示されるケトン化合物を一般式（１）〔式中、Ｒ３は
アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わし、
Ｒ４はアルキル基、アリール基またはアルコキシカルボ
ニル基を表わし、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜６のアル
キル基またはアラルキル基を表わす。＊は不斉炭素を表
わす。ただし、几３がフェニル基であり、かつＲ４がメ
チル基である場合を除く。〕 で示交れる光学活性アミノアルフールで修飾された水素
化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元することを特徴とす
る一般式（１） 〔式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同じ意味
を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に関する
ものである。

上記一般式（１）で示されるアルコール誘導体、−２−
（１、２、４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジ
メチル−１−ペンテン−８−オールや１−（４−クロロ
フェニル）−２−（１゜２．４−）リアゾール−１−イ
ル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オールに
代表されるように、殺菌剤、植物生長調節剤または除草
剤の有効成分として有用であることが知られている。そ
してその活性においては、異性体の間で顕著な差違があ
り、殺菌剤としては←）体が植物生長調節剤および除草
剤としては←）体が強い効力を有することも知られてい
る（特開昭５７　９９５７５号および特開昭５７−１０
６６６９号号公報）。

このようなことから、その使用目的により←）体または
（ト）体の何れか一方の光学異性体を、工業的にも効率
よ（製造する方法の開発が望まれている。

従来、ケトン化合物のカルボニル基を還元してアルコー
ル化合物に導くための還元剤としては、水素化アルミニ
ウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウムに代表される種
々の試薬が知られているが、これらの試薬を用いた場合
にはその還元生成物は光学不活性即ちラセミ体であり、
また、用いるケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊
に本発明方法の原料物質のようなα！ β−共役不飽和ケトンの還元に用いた場合には、カルボ
ニル基に加え二重結合部位の還元も起こり易く、さらに
は、二重結合に関する立体配置の異性化の可能性も生じ
てくる。

これまでに、アゾール系α、β−不飽和ケトンの不斉還
元法としては、一般式（ＩＶ）Ｉ２ 〔式中、Ｙは水素原子または塩素原子を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、不斉修飾水素化アルミニウ
ムリチウム化合物で還元し、一般式（Ｖ）〔式中、Ｙお
よび＊は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール化合物を得る方法が知ら
れている（特開昭５７−９９５７５号およリヂウムを用
いることから、水分との接触による発火などの危険性や
（２）より光学純度の高いアルコール化合物を得るため
には、Ｎ−置換アニリンのような添加物を多量必要とす
るなどの点で、工業的には必ずしも充分な方法とは言い
難い。

このような状況の下に、本発明者らは、前記一般式（１
）で示されるα、β−不飽和ケトンを不斉還元して一般
式（［）で示されるα、β−不飽和アルコール誘導体を
得る方法につき鋭意検討を重ねた結果、前記一般式（１
）で示される光学活性アミノアルコールで修飾された水
素化ホウ素化合物系還元剤を用いることにより、カルボ
ニル基のみが選択的に還元され、しかもより安全に効率
よく目的の光学活性アルコール化合物が得られることを
見出し、本発明を完成するに至った。

以下に、本発明方法につき説明する。

本発明方法で使用される前記一般式（１）で示される光
学活性アミノア°ルコールで修飾された水素化ホウ素化
合物系還元剤において、還元反応の水素源となる水素化
ホウ素化合物としては一般式（１） ％式％（） 〔式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはア
ンモニウム基を表わし、ｎはそのイオン価数を表わす。

〕 で示される水素化ホウ素アルカリ金属、水素化ホウ素ア
ルカリ土類金属または水素化ホウ素アンモニウム、また
はジボランが用いられる。水素化ホウ素アルカリ金属と
しては水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素すｌ・リウ
ム、水素化ホウ素カリウムなどが挙げられ、水素化アル
カリ土類金属としては水素化ホウ素亜鉛などが挙げられ
るが、入手の容易さから水素化ホウ素ナトリウムが好ま
しい。

また、前記一般式（１）で示される光学活性アミノアル
コールとしては、一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性
アルコール誘導体が高い光学収率で得られる点から１．
２−ジアリール−２−アミノエタノールまたはβ−ヒド
ロキシ−α−アミノ酸エステルなどが用いられ、１，２
−ジアリール−２−アミノエタノールとしてはたとえば
１゜２−ジフェニル−２−アミノエタノールが挙げられ
、またβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルとしては
たとえばスレオニンのエステルが挙げられ、エステル残
基としてはたとえば炭素数１〜１０のアルキル基、アラ
ルキル基、またはシクロアルキル基が挙げられる。

上記のような光学活性アミノアルコールで修飾された水
素化ホウ素化合物系還元剤を調製するに際し、光学活性
アミノアルコールを塩たとえば塩酸塩、硫酸塩などの鉱
酸塩、酢酸などのカルボン酸の塩またはｐ−１ルエンス
ルホン酸などのスルホン酸塩とした後、該塩に水素化ホ
ウ素アルカリ金属、水素化ホウ素アルカリ土類金属また
は水素化ホウ素アンモニウムをジメチルスルホキシド、
ジグライム、ジメチルホルムアミドなどの溶媒の溶液と
して反応させることにより、目的の不斉還元剤を得るこ
とができる。

その際光学活性アミノアルコールの塩はあらかじめ調製
されたものを用いるか、あるいは光学活性アミノアルコ
ールと当量の上記酸から調製することができる。また、
ジボランを用いる場合には光学活性アミノアルコールを
そのままジボランと反応させることにより、目的の不斉
還元剤を得ることができる。

不斉還元剤を調製する場合の水素化ホウ素化合物と光学
活性アミノアルコールのモル比は基質に応じて種々とる
ことができるが、通常水素化ホウ素アルカリ金属と水素
化ホウ素アンモニウムの場合は約１：１〜２：１であり
、水素化ホウ素アルカリ土類金属の場合は約０．５：１
〜１：１であり、またジボランの場合には約０．５：１
−１：１である。

上記の不斉還元剤調製の反応は、窒素やアルゴンなどの
不活性ガスの雰囲気下、溶媒中で行なわれ、そのような
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定
されるものではないが、ベンゼン、トルエン、キシレン
、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、
１．２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類ある
いはこれらの２種以上の混合溶媒が用いられる。また、
該反応の反応温度は特に制限はなく、−７８〜１００℃
の範囲、好ましくは一４０〜１００℃の範囲である。

このようにして得られる不斉還元剤は目的により反応液
より単離し°Ｃ用いてもよいが、通常は単離することな
くその溶液のまま還元反応に使用する。なお、該不斉還
元剤の構造は必ずしも確定されたものではないが光学活
性アミノアルコールの水酸基およびアミノ基が水素化ホ
ウ素化合物のホウ素に結合もしくは配位しているものと
推定される。

上記のようにして得られる光学活性アミノアルコールで
修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤を用いて前記一
般式（Ｉ）で示されるケトン化合物を不斉還元するに際
し、用いる還元剤の量は該ケトン化合物１モルに対し０
．５モル以上、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モル
である。

また、該還元反応の反応溶媒としては、不活性溶媒であ
れば特に制限されるものではないが、好適には、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の芳香族炭
化水素、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム
等のエーテル類などの有機溶媒またはこれらの２種以上
の混合溶媒が用いられる。

還元反応の温度は一７８〜１００℃の範囲であるが、工
業的に実施容易な一２０〜５０°Ｃの範囲でも高い不斉
収率を達成することが可能であり、このような点からも
本発明製造法は優れた方法と言うことができる。

上記反応条件において前記一般式（１）で示されるケト
ン化合物はその二重結合に関して、８体と２体間の異性
化を伴う。該異性化を抑制する為に、必要に応じ四塩化
チタン、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化アルミニウ
ムなどのルイス酸、あるいは酢酸などのカルボン酸また
は硫酸、塩・酸、リン酸などの鉱酸を反応系に添加する
。さらには、製造の効率を上げる為に反応液の濃度を上
げて容積率を大きくした場合に、前記一般式（１）で示
されるケトン化合物のα、β−不飽和カルボニルの二重
結合とカルボニルのいずれもが水素化還元された飽和ア
ルコール体の副生物が増加する傾向があり、この場合に
も必要に応じ上記の酸を添加することにより飽和アルコ
ール体の副生を抑制できる。ζこで用いる添加物とケト
ン化合物のモル比は約ｏ、ｏｉ：ｉ〜０．５：１の範囲
が好ましい。

このようにして還元反応を行った後、反応液に塩酸およ
び硫酸のような鉱酸の水溶液を加え、有機層と水層に分
液し、有機層を水洗、乾燥した後、有機溶媒を除去する
ことにより容易に目的とする前記一般式（ＩＩ［）で示
される光学活性α。

β−不飽和アルコール誘導体が高収率で得られる。

不斉収率は生成物の旋光度を測定することにより、ある
いは光学活性充填剤を用いた高速液体クロマトグラフィ
ーで直接エナンチオマー比を測定することによりめられ
る。

なお、使用した光学活性アミノアルコールは上記反応後
の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶媒で抽出するこ
とにより立体配置を保持したまま回収され、再使用する
ことができる。

以下、実施例により本発明製造法を詳述するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 窒素雰囲気下、（ト）−１，２−ジフェニル−２−アミ
ノエタノール塩酸塩０．４５Ｏｆ（１，８ミリモル）を
１．２−ジクロロエタン５厘ｌに懸濁させ一８０°Ｃに
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．０６８１Ｆ（１，
８ミリモル）のジメチルホルムアミド１　ｍｌ溶液を加
え一８０°Ｃより２時間を要して室温とした。次にこの
懸濁液に（Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４
−ジメチル−１−ペンテン−３−オン０．８９９　（１
，２ミリモル）の１゜２−ジクロロエタン４ゴ溶液を室
温ぞ加え２４時間攪拌した。次、いて２Ｎ塩酸６　ｗｌ
を加、ｔｆｌｌｌ拌した。１．２−ジフェニル−２−ア
ミノエタノール塩酸塩を枦取したのち、ｐ液の有機層を
水洗後減圧濃縮した。残留物をクロロホルム溶媒でシリ
カゲル２ｙのカラムで精製して０．８９１の←）　−（
Ｅ）−１−（２、４−ジクロロフェニル）−２−（１、
２、４−トリアゾール−１−イル）　４．４−ジメチル
−１−ペンテン−３−オールの粗結晶を得た。

ガスクロマトグラフィーにより反応率は９７．１％であ
り、生成物の組成は生成アルコール体９８．６％、生成
飽和アルコール体（生成飽和アルコール体は原料ケトン
のα、β−不飽和ケトンのカルボニル基と二重結合のい
ずれもが水素化還元された生成物を意味する。）１、４
９１であった。

光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーに
より生成アルコール体のエナンチオマー比は、←）体６
６．５％、（ト）体８８．５％であった（光学収率３８
．０％）。

（にＥＮＤ−９，９６°（（１１，０，Ｃ！ＨＣ［、）
実施例２ 実施例１において、（ト）−１，２−ジフェニル−２−
アミノエタノール塩酸塩をＬ−スレオニンシクロヘキシ
ルエステル塩酸塩に代工た以外は実施例１と同様に行な
い、（ト）−（Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニル
）−２−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）−４
．４−ジメチル−１−ペンテン−１３−オールを得たつ
生成物のガスクロマトグラフィーにより反応率は５８．
６％であり、その組成は生成アルコール体９８．９％、
生成飽和アルコール体１．１％であった。

生成アルコール体のエナンチオマー比は０−）体６８．
３％、←）体８１．７９６であった（光学収率８６．６
％）。

実施例８ 窒素雰囲気下０．８６０　Ｍのジボランテトラヒドロフ
ラン溶液２．５０　ｍｌ　（ジボラン０．９Ｅリモル）
とテトラヒドロフラン２　ｍｌ溶液中へ（ト）−１，２
−ジフェニル−２−アミノエタノール０．８８４Ｆ（１
，８ミリモル）のテトラヒドロフラン４　ｍｌ溶液を一
７８°Ｃで滴下し、−７８°Ｃより約２時間を要して室
温とした。次に、この液に室温で（Ｅ）　−１−（２、
４−ジクロロフェニル）−２−（１、２、４−）リアゾ
ール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−
８−オン０．８９Ｆ（１，２ミリモル）のテトラヒドロ
フラン４　ｍｌ溶液を滴下し、２４時間攪拌した。反応
液に２Ｎ塩酸６ｙｘｌを加えて約２時間攪拌じ、（ト）
−１，２−ジフェニル−２−アミノエタノール塩［ＩＦ
取し、Ｆ液の有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残留
物をクロロホルム溶媒で２Ｆのシリカゲルカラムで精製
して０．８９　Ｆの←）−（Ｅ）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−２−（１，２，４−）リアゾール−１
−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−８−オー
ルの粗結晶を得た。

生成物のガスクロマトグラフィーにより反応率は８８．
９％であり、その組成は生成アルコール体１００％であ
った。生成アルコール体のエナンチオマー比は←）体６
８．０％、（ト）体３２．０％であった（光学収率８６
．０％）。

〔α〕ｏ−８，４５°（Ｃ１，０、０ＨＯ１３）実施例
４〜９ 実施例３において、１．２−ジフェニル塩酸塩をＬ−ス
レオニンシクロヘキシルエステルまたはＬ−スレオニン
エチルエステルに代え、ジボランテトラヒドロフラン溶
液以外の溶媒をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ジオキサンを使用した以外は実施例８と同様に行ない
、（ト）−（Ｅ）−ｔ−（２，４−ジクロロフェニル）
−２−（１、２、４−）リアゾール−１−イル）−４，
４−ジメチル−１−ペンテン−３−オールを得た。結果
を表−１に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） 〔式中、又はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル
   基、シアノ基、アルコキシル基、フェノキシ基、フェニ
   ル基または水素原子を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
   すＯ几、はイミダゾール−１−イル基または１゜２．４
   −）リアゾール−１−イル基を表わす。几、はｔ−ブチ
   ル基を表わすか、またはアルキル基、アルコキシル基、
   フェニル基あるいはハロゲン原子で置換されていてもよ
   いフェニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、一般式（１）％式％ 〔式中、几、はアルキル基、アリール基またはアラルキ
   ル基を表わす。几、はアルキル基、アリール基またはア
   ルコキシカルボニル基を表わす。堀は水素原子、炭素数
   １〜６のアルキル基またはアラルキル基を表わす。 ＊は不斉炭素を表わす。ただし、几、がフェニル基であ
   り、かつＲ４がメチル基である場合を除く。〕 で示される光学活性アミノアルコールで［Ｉｉされた水
   素化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元することを特徴と
   する一般式 〔式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、几、および＊は前記と同じ意味
   を表わす。） で示される光学活性アルコール誘導体の製造法。 （２）光学活性アミノアル２−ルが１．２−ジアリール
   −２−アミノエタノールである特許請求の範囲第１項に
   記載の製造法。 ａ３）光学活性アミノアルコールがβ−ヒドロキシ−α
   −アミノ酸エステルである特許請求の範囲第１項に記載
   の製造法。 （４）水素化ホウ素化合物系還元剤が、上記一般式（１
   ）で示される光学活性アミアルコールの鉱酸塩、スルホ
   ン酸塩またはカルボン酸塩を一般式 ％式％） 〔式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはア
   ンモニウム基を表わし、ｎはそのイオン価数を表わす。 〕 で示される水素化ホウ素化合物と反応させることにより
   得られる特許請求の範囲第１項、第２項または第８項に
   記載の製造法。 （５）　不斉還元においてルイス酸、有機酸または鉱酸
   を添加する特許請求の範囲第１項、第２項、第８項また
   は第４項に記載の製造法。 （６）上記一般式（１）において、Ｘｎが２．４−ジク
   ロロ基である特許請求の範囲第１項、第２項、第８項、
   第４項または第５項に記載の製造法。 （７）上記一般式（１）において、Ｘｎが４−クロロ基
   である特許請求の範囲第１項、第２項、第８項、第４項
   または第５項に記載の製造法。