JPS6118772A - 光学活性アルコ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はケトン化合物の新規な不斉還元方法に関する。

さらに詳しくは一般式（１）〔式中、Ｒ１はハロゲン原
子で置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数
５〜８のシクロアルケニル基を表わす。

Ｒ２はイミダゾール−１−イル基または１，２゜４−ト
リアゾール−１−イル基を表わす。Ｒ３はｔ−ブチル基
を表わすか、または、ベンゼン環がハロゲン原子で置換
されていてもよい１．１−ジメチル−２−フェニルエチ
ル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を一般式（１）〔式中、Ｒ４は
アリール基、アルキル基、シクロアルキル基またはアラ
ルキル基を表わす。

Ｒ５はアリール基、アルキル基、アラルキル基またはア
ルコキシカルボニル基を表わす。Ｒ６は水素原子、アル
キル基またはアラルキル基を表わす。＊は不斉炭素を意
味する。〕で示される光学活性アミノアルコールまたは
その酸との塩と水素化ホウ素化合物を反応させることに
より得・られる不斉修飾水素化ホウ素系化合物で酸類の
存在下または非存在下に不斉還元することを特徴とする
一般式（１） 〔式中、Ｒ１＝　Ｒ２＃　Ｌおよび＊は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に関する
ものである。

上記一般式（Ｉ）で示されるアルコール誘導体、即ちア
ゾール系α、β−不飽和アルコール誘導体は、例えば１
−シクロへキシル−２−（１゜２．４−）リアゾール−
１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−８−オ
ールに代表されるように、殺菌剤または植物生長調節剤
の有効成分として有用であることが知られている（特開
昭５５−１１１４７７号公報）、そしてその活性におい
ては、後述の参考試験例に示すように光学異性体の間で
顕著な差違があり、（−）−（Ｅ）体がその（＋）一体
、ラセミ体、または２体のラセミ体に比し、優れた植物
生長調節作用を有する。

このようなことから、その使用目的により（−）体また
は（＋）体の何れか一方の光学異性体を、工業的にも効
率よく製造する方法の關発が望まれている。

従来、一般にケトン化合物のカルボニル基を還元してア
ルコール化合物に導くための還元剤としては、水素但ア
ルξニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウムに代表さ
れる種々の試薬が知られているが、これらの試薬を用い
た場合にはその還元生成物は光学不活性即ちラセミ体で
あり、また、用いるケトン化合物に不飽和結合を含む場
合、殊に本発明方法の原料物質のようなα、β−共役不
飽和ｒトンの還元に用いた場合には、カルボニル基に加
え二重結合部位の還元も起こり易く、さらには、二重結
合に関する立体配置の異性化の可能性も生じてくる。

これまでに不斉還元による光学活性アルコール誘導体の
製法としては、光学活性化合物で修飾された水素化リチ
ウムアルミニウムにようケトン化合物を不斉還元する方
法があり、そのような方法としては光学活性なＮ−メチ
ルエフェドリンを用いる方法（Ｉ、　Ｊ　ａｃｑｕｅｔ
ら、’ｒｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　
１９７４　、２０６５　；Ｊ、　Ｐ。

Ｖ　ｉｇｎｅｒｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、　
８２　、９８９（１９７６）　；　Ｊ、　Ｐ、　Ｖｉｇ
ｎｅｒｏｎら、Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
ｓ、　１９７９　２６８８　；　ｉｄｅｍ、　１ｂｉｄ
、　。

１９８０．１７８５；特開昭５７−９９５７５号；特開
昭５７−１０６６６９号）、光学活性なプロリン誘導体
を用いる方法（Ｍ、Ａｓａｍｉら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ、　１２．４９９　（１９７９）　）または光学
活性なビナフチル誘導体を用いる方法（Ｒ。

Ｎｏｙｏｒｉら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　、　１０１゜８１２９（１９７９）；Ｒ，Ｎｏｙｏｒ
ｉ　ら、Ｉ　ｂｉｄ、　。

１０１．５８４８（１９７９））がある。

しかしながらこれらの方法は、例えば（１）水素化アル
ミニウムリチウムを用いることがら、水分との接触によ
る発火などの危険性があることや、（２）より光学純度
の高いアルコール化合物を得るためには、Ｎ−置換アニ
リンのような添加物を多量必要とすることなどの点で工
業的には必ずしも充分な方法とは言い難い。

また、不斉還元において不斉修飾水素化ポウ素還元剤を
用いる光学活性アルコールの製造法としては以下の方法
が報告されている。

■　Ｓ、　Ｃｏ１ｏｎａら、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ　Ｉ、　８７１　（１９７
８）に記載されている水素Ｈ＋つ素ナトリウムと光学活
性なエフェドリンのオニウム塩を用いる方法。

■　Ｒ，Ｆ、　Ｂｏｒｃｈら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
、８７゜２８４７　（１９７２）に記載されている光学
活性アミンボラン錯体を用いる方法。

■　Ｍ、　Ｆ、　Ｇｒｕｎｄｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔ−ｔｅｒｓ、２９５（１９７６）に記載
されているα−アミノ酸エステルボラン錯体を用いる方
法。

■　Ａ、Ｈｉｒａｏら、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｂｅ
ｍ。

Ｃｏｍｍ、、８１５（１９８１）；Ｓ、Ｉｔｓｕｎｏら
、１ｂｉｄ、、　４６９（１９８Ｂ）：Ｓ、　Ｉｔｓｕ
ｎｏ　ラ、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ
、　　ｌ　５７　Ｂ（１９８Ｂ　）に記載されている光
学活性アミノアルコールとボランを用いて芳香族ケトン
を不斉還元する方法。

しかし、■、■および■は光学収率が低く実用的な方法
とは言い難い。また■は高い光学収率を達成するために
、ホウ素換算でアミノアルコールの２倍モルのボランを
使用するという欠点があり、工業的に実施するには必ず
しも充分とは言い難い。

このような状況の下に、本発明者らは前記一般式（１）
で示されるｒトン化合物を不斉還元して一般式（１）で
示される光学活性アルコール誘導体を得る方法につき鋭
意検討を重：ｈだ結果、前記一般式（Ｉｔ）で示される
光学活性アミノアルコールまたはその酸との塩と水素化
ホウ素化合物を反応させることにより得らＯる不斉修飾
水素化ホウ素化合物を用いることにより、カルボニル基
のみが選択的に還元され、目的の光学活性アルコール誘
導体が安全にしかも効率よ（得られることを見出した。

以下に本発明につき説明する。

本発明において前記一般式（１）で示される光学活性ア
ミノアルコールにおいて、置換基Ｒ４の具体例としては
炭素数１〜１ｏのアルキル基、炭素数５〜ＩＯのシクロ
アルキル基、炭素数７〜１６のアラルキル基、または、
ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、アルコキシル基
もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
いフェニル基、またはハロゲン原子、アルキル基、シア
ノ基、アルコキシル基もしくはアルコキシカルボニル基
で置換されていてもよいナフチル基が挙げられ、Ｒ６の
具体例としては、炭素数６〜１６のアリール基、炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数７〜１６のアラルキル基
、アルキル部位の炭素数が１−１０であるアルキルオキ
シカルボニル基が挙げられ、Ｒ６の具体例としては水素
原子、炭素数１〜６のアルキル学活性アミノアルコール
として、光学活性なノルエフェドリン、ノルプソイドエ
フェドリン、スレオニンエステル、１，２−ジフェニル
−２−アミノ−１−エタノール、１−（２，５−ジメチ
ルフェニル）−２−アミノ−１−プロパツール、Ｌ−（
２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノ−１−プロ
パツールまたはｌ−α−ナフチル−２−アミノ−１−プ
ロパツールを挙げることができる。これらは例えば、Ｍ
、Ｊ。

Ｋａ　１ｍ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　２５ｅ
　１９２９〜８７（Ｌ　９６０　）　；Ｗ、　Ｈ，Ｈａ
ｒｔｕｎｇら、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、５２．８８１７〜２２（１９８０）
；Ｗ−Ｈ，Ｈａｒｔｕｎｇら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　５１゜２２６２〜６　（１９２９）　；
Ｍ、　Ｃ，Ｋｌｏｅｔｚｅｌら、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１１，８９０〜４（１９４６）など
に記載の方法により製造される。

本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原合物は、水
素化ホウ素化合物が水素化ホウ素金属である場合、溶媒
中、一般式（１）で示される光学活性アミノアルコール
の酸との塩と水素化ホウ素金属を反応させることにより
得られ、また水素化ホウ素化合物がボランである場合、
溶媒中、一般式（１）で示される光学活性アミノアルコ
ールをボランと直接反応させることにより得られる。

上述の光学活性アミノアルコールの塩の原料である酸と
しては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、酢
酸等のカルボン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有
機スルホン酸などが挙げられる。また、該塩は塩そのも
のとして用いるか、製造に際し、予め系内で光学活性ア
ミノアルコールと酸より生成させてもよい。

上述の水素化ホウ素金属としては、例えば水素化ホウ累
ナトリウム、水素化ホウ累カリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げられるが、通常入手の
容易な水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより本発
明の目的を充分に達成することができる。

また、ボランとしては、例えばジボラン、ボラン−テト
ラヒドロフラン錯体などが挙げられる。

水素化ホウ累化合物と光学活性アミノアルコールのモル
比はホウ素換算で水素上ホウ素化合物が水素化ホウ素金
属である場合、０．７＝１〜２：１、好ましくは０．７
；１〜１．３：１、より好ましくはｌ：１であり、ボラ
ンである場合は、０．７：ｌ〜１．８：１、好ましくは
１：１である。

用いられる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に
限定されるものではないが、例えばベンゼン、トルエン
、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、塩化
メチレン、１．２−ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素あるいはこれらの混合
溶媒である。また、水素化ホウ素金属を用いる場合には
そｎを溶解するために、通常例えばジメチルスルホキシ
ド、ジグライム、ジメチルホルムアミドまたはｌ、３−
ジメチル−２−イミダゾリジノンなどを併用することも
できる。また反応温度は通常−７８〜１ｏＯ℃の範囲で
あり、好ましくは一４０〜１００℃の範囲である。

なお、反応は通常窒素やアルゴンなどの不活性ガスの雰
囲気下で行なわれる。

このようにして得られる還元剤は反応液より単離して用
いてもよいが、通常は単離することなくその溶液のまま
次の還元反応に使用する。

このようにして得られた還元剤を用いて前記一般式（１
）で示されるテトン化合物から前記一般式（Ｉ［［）で
示される光学活性アルコール誘導体を還元反応において
用いる還元剤の量は一般式（Ｉ）で丞されるケトン化合
物１モルに対し、ホウ素換算で０．５モル以上であり、
通常１〜５モルの範囲であり、１〜２モルの範囲でも充
分に目的を達することができる。

また、上述の還元反応のだ媒は不活性溶媒であれば特に
限定されるものではないが、好適には、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロルベンゼンなどの芳香族炭化水素
、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム
のようなエーテル類などの有機溶媒またはこれらの２種
以上の混合溶媒が用いられ、また還元剤の製造において
用いた溶媒をそのままあるいは上記溶媒と混合し°Ｃ用
いることもできる。還元反応は通常前述のような不活性
ガスの雰囲気下で行なわれる。還元反応の温度は通常−
３０〜１００℃の範囲であるが、工業的には一１０〜５
０℃の範囲でわなオ）れる。

なお、上記還元反応において、該反応を酸類の存在下に
行なうこともでき、殊に還元剤の原料とし゛Ｃ水素化Ｊ
１つ累ナトリウムを用いる場合、前記一般式（Ｉ）で示
される″ｒ１〜ン化合物のＥ体およびＺ体間の異性化が
抑制され、目的とする光学活性アルコール認導体の収率
を高めることができる。

一ヒ述の酸類としては、例えば四塩化チタン、三フッ化
ホウ素エーテラート、塩化アルミニウムなどのルイス酸
、酢酸、クロル酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸ま
たは塩酸、硫酊ｌ、リン酸などの鉱酸が挙げられる。こ
のような酸類とテトン化合物のモル比は通常０．０１：
Ｌ〜１：ｌの範囲であり、好ましくは０．０１　：　Ｌ
　□”０．５：１の範囲である。

このようにして還元反応を行な′った後、通常反応液に
例えば塩酸および硫酸のような鉱酸の水溶液を加え、有
機層と水層に分液し、有機層を水洗、乾燥した後、有機
溶媒を留去することにより容易に目的とする前記一般式
（ｌｉｔ）で示さｎる光学活性アルコール誘導体が高収
率で得られる。

光学収率は生成物の旋光度を測定することにより、ある
いは光学活性充填剤を用いた高速液体クロマトグラフィ
ーで直接ヱナンチオマー比を測定することにより求めら
れる。

なお、使用した光学活性アミノアルコールは上記反応後
の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶媒で抽出するこ
とにより立体配置を保持したまま容易に回収され、再使
用することができる。

次に実施例により本発明の詳細な説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

実施例１ 窒素雰囲気下、（−）−ノルエフェドリン塩酸塩０．５
０７ｙ（２，７ミリモル）を１．２−ジクロロエタン７
、５　ｍｌに懸濁させ一８０℃に冷却し、水素化ホウ素
ナトリウムｏ、　ｔ　０２　ｔ９（２，’ｌミリモル）
のジメチルホルムアミド１、５　ｗｌ溶液を加え−３０
０より２時間を要して常温とした。次に、この懸濁液に
（Ｅ）−１−シクロへキシル−４，４−ジメチル−２−
（Ｌ、２．４−１−リアシー゛ルー１−イル）−１−ペ
ンテン−３−オン（Ｅ／Ｚ＝９９．９１０．１　）０．
４７１　（１，８ミリモル）の１，２−ジクロロエタン
６　ｔｅｌ溶液を常温で加え２４時間攪拌した。次いで
２Ｎ塩酸６　ｔｎｌを加えて分解した。有機層を水洗後
減圧濃縮し、残留物をクロロホルム溶媒でシリカゲル８
１を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製したの
ち減圧濃縮すると（−）−（Ｅ）−１−シクロへキシル
−４，４−ジメチル−２−（１，２゜４−トリアゾール
−１−イル）−１−ペンテン−８−オール０．４７１１
の粗結晶が得られ、ガスクロマトグラフィーで分析する
と反応率は９９．５％であった。生成物の組成はＥ体ア
ルコール９４．９％、２体アルコール５．１％であった
。Ｅ体アルコールのエカンチオマー比は（−）一体７９
．７％、（＋）一体２０．８％であった。

実施例２〜４ 実施例１において（−）−ノルエフェドリン塩酸塩に代
えて（−”）−１−α−ナフチル−２−アミノ−１−プ
ロパツール塩酸！、（＋）−１−（２，５−ジメチルフ
ェニル）−２−アミノ−１−プロパツール塩酸塩または
（十）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ア
ミノ−１−プロパツール塩酸塩を用いた以外は実施例１
に準じて行なった。結果を表−１に示す。

実施例５ 実ｍ例１において（Ｅ）　−１−シクロへキシル−４，
４−ジメチル−２−（Ｌ、　２．４−トリアゾール−１
−イル）−１−ペンテン−３−オンに代えて（２）−１
−シクロへキシル−４，４−ジメチル−２−（Ｌ、２．
４−トリアゾール−１−イル）−１−ペンテン−３−オ
ン（Ｅ／Ｚ＝０．１／９９．９　）を用いた以外は実施
例１に準じて行ない、（−）−（Ｚ）　−１−シクロへ
キシル−４，４−ジメチル−２−（１，２，４−１リア
ゾール−１−イル）＝１−ペンテン−８−オールを得た
。反応率は１００％であり、生成物の組成は７体アルコ
ール９８．０％、Ｅ体アルコール２．０％であり、比施
光度は〔α）ｏ−１０，８°　（ｃ＝ｉ、ｏ。

ＣＨＣｅ３）であった。

実施例６ 実ｍ例５において（−）−ノルエフェドリン塩酸塩に代
えて（＋）−ノルエフェドリン塩酸塩を用いた以外は実
施例５と同様に行ない、（＋）　−（Ｚ）−１−シクロ
ヘキシル−４，４−ジメチル−２−（Ｌ、２．４−４リ
アゾール−１−イル）−１−ペンテン−８−オールを得
た。反応率は１００％であり、生成物は７体アルコール
９９．０％、Ｅ体アルコール１．０％であり、比施光度
は〔α）Ｄ　＋１０．１°（ｃ＝１．０　、　ＣＨＣｅ
Ｂ　’）テあツタ。

実施例７ 窒素雰囲気下（−）−ノルエフェドリン塩酸塩０．８８
８ｆ（１，８ミリモル）を、酢酸１５．４μ（？（０，
２７ミリモル）を加えた１、２−ジクロロエタン５簿ｌ
に懸濁させ一８０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
０．０７４９Ｆ（１，９８ミリモル）のジメチルホルム
アミドｌ　ｍｌ溶液を加え一３０℃より２時間を要して
常温とした。次にこの懸濁液に（Ｅ）　−１−シクロヘ
キシル−４，４−ジメチル−２−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−１−ペンテン−８−オン（Ｅ／Ｚ
＝９９．９１０．１　）　０．８１ｙ（１゜２ミリモル
）および酢酸１０．３μｅ（０，１８ミリモル）の１，
２−ジクロロエタン溶液を常温で加え２４時間攪拌した
。以下実施例１に準じて行ない、（−＞　−（Ｅ）　−
１−シクロへキシル−４，４−ジメチル−２−（１，２
，４−１リアゾール−１−イル）−１−ペンテン−８−
オールを得た。反応率ハ１００％であり、生成物の組成
は９体アルコール９７．４％、２体アルコール２．６％
であり、Ｅ体アルコールのエカンチオマー比は＜−＞一
体７７，７％、（＋）一体２２．８％であっｔこ。

参考試験例　イネの生長抑制効果 イネ（品種：日本晴）種子を３０℃暗所２日間浸漬催芽
処理した後、均一なものを選び所定濃度の検液２　ｍｌ
を含むバイアル瓶（直径２７月×高さ１１０Ｍ）中に８
粒ずつ播種した。３０Ｃ１１２０００ルックス連続照明
条件下で１０日間栽培後、地上部の草丈を測定した。結
果を表２に示す。

表　　２ 手続補正書（自発） 昭和５９年８月１７目へ ｙ、； 特許庁長官　志　賀　　　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年　特許願第１４０９６８号 ２、発明の名称 光学活性アルコ−／１／銹導体のｇｔａ造法３、　補正
をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地名　称　　（
２０９）住友化学工業株式会社代表者　　　　　土　　
方　　　　　武４、代理人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地５、補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）　　明細書第１０頁下より第８行目〜最下行に「
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノ−１
−プロパノ−／ｌ／または１−α−ナフチ／ｌ／−２−
アミノ−１−プロパノ−ｐ」とあるを ｒｌ　−（２，５−ジメトキシフェニ／Ｌ／）−２−ア
ミノ−１−プロパツール、１−（２，５−ジエトキシフ
ェニ）ｖ）−２−アミノ−１−プロパツール、１−（２
，４−ジメトキシフェニ）ｖ　）　−２−アミノ−１−
プロパツール、１（２゜５−ジプロボキシフェニ／ｌ／
　）　−２−アミノ−１−プロパノチルフェニ／Ｌ／）
−２−アミノ−１−プロパツール、１−（２゜４−ジメ
チルフェニ／Ｌ’）−２−アミノ−１−プロパツール、
１−（２，４、６−）リメチルフェニ／Ｌ／　）　−２
−アミノ−１−プロパツールｊたは１−α−ナフチ／Ｌ
／−２−アミノー１−プロパツール」と訂正する。

（２）同第１２頁下よシ第７行目〜第６行目に［ボラン
−テトラヒドロフラン錯体」とあるヲ「ホランーテ１−
ラヒドロフラン錯体、ボラン−ヌルフィト錯体」と訂正
するＯ 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン原子で置換されていてもよい
   炭素数３〜８のシクロアルキル基またはハロゲン原子で
   置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルケニル
   基を表わす。Ｒ＿２はイミダゾール−１−イル基または
   １，２，４−トリアゾール−１−イル基を表わす。Ｒ＿
   ３はｔ−ブチル基を表わすか、またはベンゼン環がハロ
   ゲン原子で置換されていてもよい１，１−ジメチル−２
   −フエニルエチル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４はアリール基、アルキル基、シクロアル
   キル基またはアラルキル基を表わす。 Ｒ＿５はアリール基、アルキル基、アラルキル基または
   アルコキシカルボニル基を表わす。Ｒ＿６は水素原子、
   アルキル基またはアラルキル基を表わす。＊は不斉炭素
   を意味する。〕 で示される光学活性アミノアルコールまたはその酸との
   塩と水素化ホウ素化合物を反応させることにより得られ
   る不斉修飾水素化ホウ素系化合物で酸類の存在下または
   非存在下に不斉還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３および＊は前記と同じ
   意味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法。