JPS59184168A - 光学活性アルコ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はケトン化合物の新規な不斉還元方法に関する。

さらに詳しくは本発明は一般式（Ｉ）〔式中、Ｘはハロ
ゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ア
ルコキシル基、フェノキシ基、フェニル基または水素原
子を表わし、ｎは１〜５の整数を表わす。　Ｒ１１よイ
ミダゾール−１−イル基または１．２．４−トリアゾー
ル−１−イル基を表わす。　Ｒ２はｔ−ブチル基を表わ
すか、またはアルキＪし基、アルコキシル基、フェニル
基ある（１）ｌよノλロゲン原子で置換されていてもよ
０フェニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を光学活性アミノアルコールで
修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元する
ことを特徴とする一般式（Ｉ［）Ｈ 〔式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表
わし、肴印は不斉炭素を意味する。〕で示される光学活
性アルコール誘導体の製造法に関するものである。

上記一般式（Ｉ）で示されるアルコール誘導体、即ちア
ゾール系ａ１β−不飽和アルコール誘導体は例えば、１
−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペ
ンテン−８−オールや１−（４−クロロフェニル）−２
−（１゜２．４−トリアゾール−１−イル）−４，４−
ジメチル−１−ペンテン−８−オールに代表されるよう
に、殺菌剤、植物生長調節剤または除草剤の有効成分と
して可屈であることが知られている。そしてその活性に
おいては、異性体の間で顕著な差違があり、殺菌剤とし
ては（０体が、植物生長調節剤および除草剤としては（
０体が強い効力を有することも知られている（特開昭５
７−９９５７５号および特開昭５７−１０６６６９号公
＠）。

このようなことから、その使用目的により（０体または
（０体の何れか一方の光学異性体を、工業的にも効率よ
く製造する方法の開発が望まれている。

従来、ケトン化合物のカルボニル基を還元してアルコー
ル化合物に導くための還元剤とじては、水素化アルミニ
ウムリチウムや水素化ホウ素すトリウムに代表される種
々の試薬が知られているが、これらの試薬を用いた場合
にはその還元生成物は光学不活性即ちラセミ体であり、
また、用いるケトン化合物に不飽和結合を含む場合、−
殊に本発明方法の原料物質のようなα。

β−共役不飽和ケトンの還元に用いた場合には、カルボ
ニル基に加え二重結合部位の還元も起こり易く、さらに
は、二重結合に関する立体配置の異性化の可能性も生じ
てくる。

これまでに、アゾール系α、β−不飽和ケトンの不斎還
元法としては、一般式（ＩＩＩ）〔式中、Ｙは水素原子
または塩素原子を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、不斉修飾水素化アルミニウ
ムリチウム化合物で還元し、一般式（ＩＶ）〔式中、Ｙ
および餐は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール化合物を得る方法が知ら
れている（％１Ｊｋ５７−９９５７５号および同５７−
１０６６６９号）。

しかしながら該方法は、（１）水素化アルミニウムリチ
ウムを用いることから、水分との接触による発火などの
危険性や（２）より光学純度の高いアルコール化合物を
得るためには、Ｎ−置換アニリンのような添加物を必要
とする。

などの点で、工業的には必ずしも充分な方法とは言い難
い。

仁のような状況の下に、本発明者らは、前記一般式中で
示されるα、β−不飽和ケトンを不斉還元して一般式（
ｎ）で示されるα、β−不飽和アルコール誘導体を得る
方法につき鋭意検討を重ねた結果、光学活性アミノアル
コールで修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤を用い
ることにより、カルボニル基のみが選択的に還元され、
しかもより安全に助平よく目的の光学活性アルコール化
合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

以下に、本発明方法につき説明する。

本発明方法で使用される光学活性アミノアルコールで修
飾された水素化ホウ素化合物系還元剤において、還元反
応の水素源となる水素化ホウ素化合物としては水素化ホ
ウ素アルカリ金属あるいはジボランが用いられ、水素化
ホウ素アルカリ金属としては水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなどが挙
げられるが、入手の容易さから水素化ホウ素ナトリウム
が好ましい。

また、光学活性アミノアルコールとしては、種々のアミ
ノアルコールを用い得るが、光学収率の点で一般式（至
） 〔式中、凡は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基また
はアラルキル基を表わし、養印は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される光学活性な２−アミノ−１−フェニルプロパ
ツール誘導体が好ましく、中でも光学活性なノルエフェ
ドリン、ノルプソイドエフェドリンがより好ましい。

このような光学活性アミノアルコールで修飾された水素
化ホウ素化合物系還元剤を調製するに際し、水素化ホウ
素化合物として水素化ホウメ ぐチルスルホキシド、ジグライム、ジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒の溶液として反応させることにより、また
、ジボランを用いる場合には、光学活性アミノアルコー
ルをそのままシボランと反応させることにより、容易に
目的の不斉還元剤を得ることができる。

この時、水素化ホウ素化合物と光学活性アミノアルコー
ルとのモル比は通常水素化ホウ素アルカリ金属の場合１
：１、ジボランの場合１：２である。

上記の不斉還元剤調製の反応は、窒素やアルゴンなどの
不活性ガスの雰囲気下、溶媒中で行なわれ、そのような
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定
されるものではないが、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ベ
ンセン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香
族炭化水素あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が用い
られる。また、該反応の反応温度は特に制限はなく、−
７８〜１００℃の範囲、好ましくは一４０〜１００℃の
範囲である。

このようにして得られる不斉還元剤は目的により反応液
より単離して用いてもよいが、通常は単離することなく
その溶液の才ま還元反応に使用する。なお、該不斉還元
剤の構造は必ずしも確定されたものではないが光学活性
アミノアルコールの水酸基およびアミノ基が水素化ホウ
素化合物のホウ素に結合も−しくは配位しているものと
推定される１、 上記のようにして得られる光学活性アミノアルコールで
修飾された水素化ポウ素化合物系還元剤を用いて前記一
般式（Ｉ）で示されるケトン化また、該還元反応の反応
溶媒としては、不活性溶媒であれば特に制限されるもの
ではないが、好適には、ジエチルエーテル、テ、トラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類
、ベンセン、トルエン、キシレン、クロルベンセンなど
の芳香族炭化水素、塩化メチレン、１．２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素などの有機溶媒またはこれらの２種以上の混合溶
媒が用いられる。

還元反応の温度は一７８〜１００℃の範囲であるが、工
業的に実施容易な一２０〜５０℃の範囲でも高い不斉収
率を達成することが可能であり、このような点からも本
発明製造法は優れた方法と言うことができる。

このようにして還元反応を行った後、反応液に塩酸およ
び硫酸のような鉱酸の水溶液を加え、有機層と水層に分
液し、有機層を、水洗、乾燥した後、有機溶媒を除去す
ることにより容易に目的とする前記一般式（ｎ）で示さ
れる光学活性α、β−不飽和アルコール誘導体が高収率
で得られる。

不斉収率は生成物の旋光度を測定することにより、ある
いは光学活性充填剤を用いた高速液体クロマトグラフィ
ーで直接エナンチオマー比を測定することにより求めら
れる。

なお、使用した光学活性アミノアルコールは上記反応後
の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶媒で抽出するこ
とにより立体配置を保持したまま容易に回収され、再使
用することができる。

以下、実施例により本発明製造法を詳述するか、本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 窒素雰囲気下、（→−ノルエフェドリン塩酸塩（光学純
度１００チ）０．８８８Ｆを１．２−ジクロロエタン５
−に懸濁させ一８０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウ
ム０．０６８１１のジメチルホルムアミド１−溶液を加
え、−３０℃より２時間を要して室温とすると８７−の
水素ガスが発生した。次に、この懸濁液に（Ｅ）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１、２、４−）
リアソール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペン
テン−８−オン０．８９ｙ−の１．２−ジクロロエタン
４−溶液を室温で加え、２３時間攪拌した。次いで２Ｍ
塩酸６づを加え２時間攪拌し、有機層を水で洗浄後、乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム溶媒でシリ
カゲル２？のカラムで精製したのち、減圧濃縮すると０
．８９？の（→−（Ｅｌ−１−（２，，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−８−オールの粗
結晶が得られ、ガスクロマトグラフィーで分析すると生
成アルコール体９６．４％、原料ケトン化合物３．６％
であった。

旋光度〔α］Ｄ＝７−１９．９８°（０１，Ｑ　、　ｃ
Ｈｃｚａ　）、光学純度６９％ 光学活性カラムによる高速液体クロマトグラフィーでエ
ナンチオマー比を分析すると（→体８５．１％、（−）
）体１４．９チであった。

なお、生成アルコール体の光学純度は下記の式より求め
た。

実施例２〜５ 実施例１において、１．２− ジクロロエタンに代え、下記の 反応溶媒を用いた以外は、実施 例１と同様に行ない（→−■−１ −（２，４−ジクロロフェニル） −２−（１、２、４−）リアゾ ール−１−イル−４，４−ジメ チル−１−ペンテン−８−オー ルを得た。

結果を表−１に示す。ただし、 反応溶媒の欄の括弧内の溶媒は 水素化ホウ素ナトリウムを溶解 するのに用いた溶媒を示し、ま たここて用いた（→−ノルエフェ ドリノの光学純度は８８．４％で ある。

観 実施例６ 実施例１において、Ｕ）−ノルエフェドリン塩酸塩に代
え←ノーノルプソイドエフェドリン塩を使用した以外は
、実施例１と同様に行ない、（−Ｆ）−の）−１−（２
，４−ジクロロフェニル）−２−（１、２，４−１リア
ゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン
−３−オールを得た。結果を表−２に示す。

表−２ 実施例７ 窒素雰囲気下０．５００Ｍジボランテトラヒドロフラン
溶液１．８−と１．２−ジクロロエタン２１ｎｌ溶液中
へ←）−ノルエフェドリン（光学純度８８．５９６　）
　０．２７２　ｆＯ）　１　、２−ジクロロエタン４−
溶液を一７８℃で滴下し、−７８℃より約２時間を要し
て室温とした。

次にこの液に室温で（ト）−１−（２，４−ジクロロ−
フェニル）−２−（１、２，４−１リアゾール−１−イ
ル）−４，４−ジメチル−１−ベニ／　ｙ　ン−８−オ
ン０．８９ｙ−（７）１　、２−ジクロロエタン４−溶
液を滴下し、２４時周攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸６−
を加えて約２時間攪拌し、有機層を水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をクロロ
ホルム溶媒で２Ｆのシリカケルカラムで精製したのち、
減圧濃縮すると０，３９１の（ハ）−（均一１−’（２
，４−ジクロロフェニル）−２−（１、２，４−トリア
ゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン
−３−オールの粗結晶が得られた。ガスクロマトグラフ
ィーで分析すると生成アルコール体９８．６％、原料ケ
トン化合物１．４チであった。

（ａｌＤ＝−１７，２９”　（ｃｉ、ｏ、　０ＨＣｅａ
　）、光学純度７０チ 実施例８〜１２ 実施例７において、１，２−ジクロロエタンに代え下記
の反応溶媒を用いた以外は実施例７と同様に行ない、（
→−（ト）−１−（２，４−ジクロロフェニル）　−２
−（１、２、４−トリアゾール−１−イル）−４，４−
ジメチル−１−ペンテン−８−オールを得た。結果を表
−３に示す。ここで用いた（−Ｆ）−ノルエフェドリン
の光学純度は８３．５％である。

実施例１３および１４ 実施例７において、１．２−ジクロルエタンに代え、反
応Ｒ４媒としてトルエンを用い、反応時局を２３時間と
し、ジボランと（−１）−ノルエフェドリンのモル比を
下記のように変えた以外は実施１例７と同様に行ない、
（→−Ｇｈ”）−１−（２゜４−ジクロロフェニル）−
２−（１、２、４−トリアゾール−１−イル）−４，４
−ジメチル−１−ペンテン−８−オールを得た。結果を
表−４に示す。

手続補正書（自発） 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特許願第５９５９４号 ２、発明の名称 光学活性アルコール誘導体の製造法 ８、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地名称　（２０
９）住友化学工業株式会社代表者　　　　土　方　　　
　武 ４、代理人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地住友化学工業
株式会社内 氏名　弁理士（８５９７）諸方光装 置＋０６１２２０−３４０４ ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）　　明細書第２２頁の表−４の後に下記を追加挿
入する。

「実施例１５ 実施例１において、（Ｅ）−１−（２゜４−ジクロロフ
ェニル）−２−（１，２゜４−トリアゾール−１−イル
）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−８−オンに代え
、（Ｅ）　−１−（４−クロロフェニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−４、４−ジメチル
−１−ペンｆ　ン−８−オン（Ｅ／Ｚ　＝　９９．８１
０．２）０．８５１を用いた以外は実施例１と同様に行
ない、Ｈ−■−１−（４−クロロフェニル）−２−（１
、２、４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチ
ル−１−ペンテン−８−オール０．８５　Ｆを得た。生
成物の組成は生成アルコール体９７．１％（Ｅ／Ｚ　＝
　８４．０／１６．０　）　、原料ケ）　ン化合物２．
５％、飽和アルコール体（原料ケトンのα、β−不飽和
ケトンのカルボニル基と二重結合のいずれもが水素化還
元された生成物を意味する。） ０．４％であった。生成アルコール８体のエナンチオマ
ー比はＨ一体８１．１％、（イ）一体１８．９％であっ
た。

実施例１６ 実施例７において、（ト）−ノルエフェドリンに代えＨ
−ノルエフェドリン（光学純度１００％）を、また（Ｅ
）−１−（２゜４−ジクロロフェニル）−２−（１，２
゜４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−
１−ペンテン−８−オンに代え（Ｅ）　−１−（４−ク
ロロフェニル）−２−（１、２、４−）−リアゾール−
１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−８−オ
ン（Ｅ／Ｚ＝９８．９／１．１　）　０．８５１を用い
た以外は実施例７と同様に行ない、（七−〇−１−（４
−クロロフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−
オール０．８５Ｆを得た。

生成物の組成は生成アルコール体９７．０％（Ｅ／Ｚ　
＝　９６．９／８．１　）　、原料ケトン化合物２．４
％、飽和アルコール体（原料ケトンのα、β−不飽和ケ
トンのカルボニル基と二重結合のいずれもが水素化還元
された生成物を意味する。）０．６％であった。生成ア
ルコール８体のエナンチオマー比は（十一体８４．９％
、−一体１５．１％であった。

実施例１７ 窒素雰囲気下、（イ）−ノルエフェドリン（光学純度１
００％）　０．２７２　ｆの１゜２−ジクロロエタン４
耐溶液に酢酸１，６９Ｍ　１，２−ジクロロエタン溶液
１．０６ｍを室温で加えたのち一８０℃に冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム０．０６８１ｇのジメチルホルムア
ミド１−溶液を加、ｔ、−ａｏｏｃより２時間を要して
室温とすると８５ｍ１の水素ガスが発生した。以下実施
例１と同様に行ない、（ハ）−（Ｅ）−１−（２，４−
ジクロロフェニル）−２− （１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジ
メチル−１−ペンテン−８＝オールを得た。結果を表−
５に示す。

表−５ 実施例１８ 窒素雰囲気下、（至）−ノルエフェドリン（光学純度１
００％）０．２７２ｆの１゜２−ジクロロエタン６−溶
液に水素化ホウ素ナトリウム０．０６８１ｆＩを加え、
次いで水冷下ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．８４
２９のジメチルホルムアミド１−溶液を加え、１時間保
温攪拌したのち室温とした。以下実施例１と同様に行な
い、Ｈ−面−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
（１、２、４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジ
メチル−１−ペンテン−８−オールを得た。

結果を表−６に示す。

表−６ 以上 手続補正書（自発） 昭和５９年４月ＩＱ日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特許願第５９５９４号 ２、発明の名称 光学活性アルコール誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　大阪市東区北浜５丁目１５番地名　称　（２０
９）住友化学工業株式会社代表者　　土　　方　　　武 ４、代理人 住　所　大阪市東区北浜５丁目１５番地□゛、−； −シ ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）昭和５９年３月２７日付手続補正書第５頁の表−
５中、実施例番号の欄に「１６」とあるを「１７」と訂
正する。

（２）同第６頁の表−６中、実施例番号の欄にｌ−１７
ｊとあるを「１８」と訂正する。

以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（Ｉ） １ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル
   基、シアン基、アルコキシル基、フェノキシ基、フェニ
   ル基または水素原子を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
   すＲ１はイミダゾール−１−イル基または１２．４−ト
   リアゾール−１−イル基を表わす。Ｒ２はｔ−ブチル基
   を表わすか、またはアルキル基、アルコキシル基、フェ
   ニル基あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいフ
   ェニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、光学活性アミノアルコール
   で修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元す
   ることを特徴とする一般式（ＩＩ） Ｈ 九１ 〔式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表
   わし、Ｘ印は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法・、 。（２）　　光学活性アミノアルコールが一般式〔式中
   、几は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはアラ
   ルキル基を表わし、養印は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アミノアルコールである特許請求の
   範囲第１項に記載の製造法。 （３）光学活性アミノアルコールが光学活性ノルエフェ
   ドリンである特許請求の範囲第１項または第２項に記載
   の製造法。 （４）光学活性アミノアルコールが光学活性ノルプソイ
   ドエフェドリンである特許請求の範囲第１項または第２
   項に記載の製造法。 （５）水素化ホウ素化合物系還元剤が水素化ホウ素ナト
   リウムである特許請求の範囲第１項、第２項、第３項ま
   たは第４項に記載の製造法。