ES2322463T3 - Preocedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos y productos intermedios utilizados en el procedimiento. - Google Patents

Preocedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos y productos intermedios utilizados en el procedimiento. Download PDF

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Paivi Juujarvi
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Jaana Karjalainen
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Abstract

Procedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos de fórmula (I) y sales de adición de ácido de los mismos, **(Ver fórmula)** en cuya fórmula Y es -CH2- o -CO-, R1 es H, halógeno o hidroxilo, R2 es H o halógeno y R3 es H o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono, comprendiendo las etapas siguientes a) halogenar un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que Y, R1, R2 y R3 son tal como se definieron anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la que Y, R1, R2 y R3 son tal como se definieron anteriormente y X es halógeno, b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) obtenido de este modo con una amina de fórmula R4NH2, en la que R 4 es un grupo saliente que puede eliminarse fácilmente, y un tiocianato de metal alcalino, para obtener un compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** en la que Y, R1 R2, R3 y R4 son tal como se definieron anteriormente, c) eliminar el grupo mercapto del compuesto de fórmula (IV) para obtener un compuesto de fórmula (V) **(Ver fórmula)** en la que Y, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definieron anteriormente, d) eliminar el grupo R 4 del compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (I), y, si se desea, e) transformar el compuesto resultante de fórmula (I) en una sal de adición de ácido del mismo.

Description

Procedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos y productos intermedios utilizados en el procedimiento.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos de fórmula (I) y sales de adición de ácido de los mismos,
1
en cuya fórmula Y es -CH_{2}- o -CO-, R_{1} es H, halógeno o hidroxilo, R_{2} es H o halógeno y R_{3} es H o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
La invención se refiere asimismo a productos intermedios utilizados en el procedimiento y a su preparación.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente son antagonistas sumamente selectivos y de acción prolongada de receptores adrenérgicos \alpha_{2} y presentan una buena biodisponibilidad peroral. Los compuestos son especialmente valiosos en el tratamiento de trastornos cognitivos. Se han descrito compuestos de fórmula (I) en la publicación de patente EP 0 618 906 B1. Ejemplos específicos de tales compuestos son 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol y 4-(5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol.
La publicación EP 0 618 906 B1 mencionada anteriormente también da a conocer procedimientos de preparación de compuestos de fórmula (I). Dichos procedimientos se refieren a diversos modos de modificar los sustituyentes en el resto de benceno del sistema de anillos de indano. No hay una descripción de una síntesis total, que condujese a los compuestos deseados con buen rendimiento.
La publicación EP 0 310 745 B1 da a conocer un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), en el que la última etapa del procedimiento comprende la utilización de formamida para la formación del anillo de imidazol. Sin embargo, la utilización de formamida requiere condiciones de reacción rigurosas, que deben evitarse con respecto a la producción industrial a gran escala.
Aunque las etapas individuales del procedimiento según la presente invención se conocen como tales (véase por ejemplo el documento EP 0 146 228 B1), se ha encontrado ahora de manera sorprendente que pueden prepararse compuestos de fórmula (I), también a gran escala, con muy buenos rendimientos, utilizando la ruta de síntesis descrita a continuación.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos de fórmula (I) y sales de adición de ácido de los mismos
2
en cuya fórmula Y es -CH_{2}- o-CO-, R_{1} es H, halógeno o hidroxilo, R_{2} es H o halógeno y R_{3} es H o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono, comprendiendo las etapas siguientes
a) halogenar un compuesto de fórmula (II)
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se definieron anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (III)
4
en la que Y, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se definieron anteriormente y X es halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) así obtenido con una amina de fórmula R_{4}NH_{2}, en la que R_{4} es un grupo saliente que puede eliminarse fácilmente, y un tiocianato de metal alcalino, para obtener un compuesto de fórmula (IV)
5
en la que Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
c) eliminar el grupo mercapto del compuesto de fórmula (IV) para obtener un compuesto de fórmula (V)
6
en la que Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
d) eliminar el grupo R_{4} del compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (I), y, si se desea,
e) transformar el compuesto resultante de fórmula (I) en una sal de adición de ácido del mismo.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IV)
7
en la que Y es -CH_{2}- o -CO-, R_{1} es H, halógeno o hidroxilo, R_{2} es H o halógeno y R_{3} es H o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
8
en la que Y, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se definieron anteriormente y X es halógeno, con una amina de fórmula R_{4}NH_{2}, en la que R_{4} es un grupo saliente que puede eliminarse fácilmente, y un tiocianato de metal alcalino.
La invención se refiere asimismo a un compuesto intermedio (IV), en el que Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente.
Descripción detallada de la invención
En este contexto, la expresión "una sal de adición de ácido" se refiere a una sal de adición de cualquier ácido farmacéuticamente aceptable, preferentemente ácido clorhídrico o bromhídrico.
En este contexto, el término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br y I. En cuanto a R_{1} y/o R_{2}, se refiere preferentemente a F y/o Cl, y lo más preferentemente a F. En cuanto a X, se refiere preferentemente a Cl y Br, y lo más preferentemente a Br.
En este contexto, la expresión "alquilo inferior" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono y lo más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono.
En este contexto, el término "aralquilo" se refiere a grupos alquilen-arilo sustituidos o no sustituidos. "Alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, que presenta preferentemente desde 1 hasta 10 átomos de carbono y que presenta más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono y "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 hasta 20 átomos de carbono que presenta un único anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo naftilo o antrilo).
En este contexto, la expresión "grupo saliente que puede eliminarse fácilmente" se refiere a cualquier grupo que un experto en la materia conocería como que puede eliminarse fácilmente. Grupos salientes que pueden eliminarse fácilmente preferidos serían aralquilos, por ejemplo bencilo.
Según la presente invención, un compuesto de fórmula (II) se halogena, en la etapa a), con un agente de halogenación para obtener un compuesto de fórmula (III), en la que X es un halógeno, por ejemplo Br, Cl o I. Un agente de halogenación preferido es Br_{2}. La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en un disolvente, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, a temperatura ambiente o inferior. Una temperatura adecuada está comprendida entre -8ºC y +25ºC, preferentemente entre -8ºC y -5ºC.
En la etapa b) el compuesto de fórmula (III) obtenido en la etapa a) se hace reaccionar con una amina de fórmula R_{4}NH_{2}, en la que R_{4} es un grupo saliente que puede eliminarse fácilmente, y un tiocianato de metal alcalino para obtener un compuesto mercapto de fórmula (IV). La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en un disolvente, tal como un alcohol, por ejemplo etanol o butanol, a una temperatura elevada, preferentemente a temperatura de reflujo. La amina para la reacción puede ser una en la que R_{4} es aralquilo, preferentemente bencilo. Un tiocianato de metal alcalino preferido es tiocianato de potasio.
En la etapa c), el grupo mercapto se elimina del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa c) para obtener un compuesto de fórmula (V). La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en presencia de un catalizador, por ejemplo níquel Raney, a una temperatura comprendida entre 40ºC y 90ºC, preferentemente entre 40ºC y 60ºC.
En la etapa d) el grupo R_{4} puede eliminarse del compuesto de fórmula (V) obtenido en la etapa c) tratando el compuesto de fórmula (V) con formiato de amonio en presencia de un catalizador, tal como Pd/C. Alternativamente, puede utilizarse un catalizador, tal como níquel Raney, o puede eliminarse R_{4} mediante hidrogenación en presencia de Pd/C.
El compuesto resultante de fórmula (I) puede transformarse en sales de adición de ácido utilizando procedimientos conocidos per se. Sales de adición de ácido preferidas son HCl y HBr.
Compuestos preferidos de fórmulas (I) a (V) son aquellos en los que Y es CH_{2}, R_{1} es F, R_{2} es H y R_{3} es etilo.
El procedimiento según la presente invención hace posible preparar compuestos de fórmula (I) con buen rendimiento y de modo sencillo, por ejemplo utilizando temperaturas de reacción inferiores, que también son adecuadas para una producción a gran escala. Los procedimientos conocidos dan como resultado malos rendimientos y requieren condiciones de reacción rigurosas, por ejemplo altas temperaturas, lo que hace difícil la producción a gran escala. Por ejemplo, en comparación con el procedimiento que utiliza formamida (documento EP 0 310 745 B1), el procedimiento de la presente invención que utiliza temperaturas inferiores no crea problemas de aislamiento o separación en relación con grandes cantidades de diversas impurezas que se forman normalmente en el procedimiento con formamida conocido.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no pretenden limitar el alcance de la misma.
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Ejemplo 1
2-Bromo-1-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-etanona
Se introdujeron 3,8 g de 2-acetil-2-etil-5-fluoroindano y 35 ml de metanol en un matraz de fondo redondo equipado con un termómetro, un agitador mecánico y un embudo de goteo. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de enfriamiento mientras se agitaba hasta una temperatura de entre -5ºC y -8ºC y se añadieron gota a gota 0,7 ml de una disolución de Br_{2} en una pequeña cantidad de metanol. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta una temperatura de entre -5ºC y -8ºC y se añadieron gota a gota 0,175 ml adicionales de disolución de Br_{2} en una pequeña cantidad de metanol. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante de 1 a 2 horas adicionales. Tras la purificación cromatográfica utilizando cloruro de metileno como eluyente, se obtuvieron 2,51 g de 2-bromo-1-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-etanona como un líquido (rendimiento del 69%).
1 H RMN (200 MHz, CDCl3, ppm): 0,85 (3H, t, J 7,6 Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,82 (2H, q, J 7,5 Hz, CH_{2}CH_{3}), 2,83-2,93 (2 H, dd, el H2-1 o H2-3 del anillo de indano), 3,32-3,46 (2 H, dd, el H2-1 o H2-3 del anillo de indano), 4,11 (2H, s, CH_{2}-Br), 6,79-7,10 (3H, m, Ar-H)
HPLC-EM: 285-286-287 (68, M+, isótopos de Br), 205 (72), 187 (100).
UV (Lambda-máx.): 208 nm (Abs. 1,01020 AU), 271 nm (Abs. 0,27428 AU), 277 nm (Abs. 0,27026 AU).
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Ejemplo 2
1-Bencil-5-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-imidazol-2-tiol
Se disolvieron 1,62 g de 2-bromo-1-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-etanona en 25 ml de etanol en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un embudo de goteo. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura de reflujo mientras se agitaba. Se añadieron lentamente 0,366 g de bencilamina disueltos en 5 ml de etanol de una forma gota a gota a la disolución. Tras la adición de bencilamina, se sometió a reflujo la mezcla durante una hora. Se añadieron en partes 0,330 g de tiocianato de potasio durante 30 minutos y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad antes de añadir 150 ml de acetato de etilo y se lavó la disolución con agua. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó proporcionando 1,13 g de 1-bencil-5-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-imidazol-2-tiol (rendimiento del 31%). Se purificó la muestra analítica utilizando placas de TLC. Se midió la pureza mediante HPLC: 62%. Normalmente, se utilizó el producto bruto en la siguiente etapa.
1H RMN (200 MHz, CDCl_{3}, ppm): 0,75 (t, CH_{2}CH_{3}), 1,80 (q, CH_{2}CH_{3}), 2,81-3,30 (m, el H_{2}-1 y H_{2}-3 del anillo de indano), 5,18 (s, N-CH_{2}-Ar), 6,24 (s, -SH), 6,77-7,09 (m, Ar-H, im-H), 7,23-7,36 (m, Ar-H-CH_{2}-N).
HPLC-EM: 353 (100, M+), 221 (29), 187 (12).
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Ejemplo 3
1-Bencil-5-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-imidazol
Se mezclaron 7,5 ml de níquel Raney preparado según Vogel, Practical Organic Chemistry, 5ª edición, 1999, Longman, RU páginas 450-451, con 20 ml de etanol bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo equipado con un termómetro y una barra de agitación. Se disolvieron 500 mg de 1-bencil-5-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-imidazol-2-tiol en 10 ml de etanol y se añadieron a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción a 40ºC durante aproximadamente 10 horas y luego se elevó la temperatura hasta 60ºC durante 2 horas seguido por enfriamiento hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se lavó el filtro (Celite^{TM}) con etanol. Se evaporó hasta sequedad la disolución de etanol obteniendo 151 mg de un producto bruto. Tras la purificación cromatográfica utilizando cloruro de metileno, cloruro de metileno:metanol (10:1) y cloruro de metileno:metanol (1:1) como eluyentes, se obtuvo 1-bencil-5-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-imidazol. Se midió la pureza mediante HPLC: 83%.
1 H RMN (200 MHz, MeOD, ppm): 0,70 (3H, t, CH_{2}CH_{3}), 1,82 (2H, q, CH_{2}CH_{3}), 2,90-3,01 (2 H, dd, el H_{2}-1 o H_{2}-3 del anillo de indano), 3,13-3,25 (2 H, dd, el H_{2}-1 o H_{2}-3 del anillo de indano), 5,10 (2H, s, N-CH_{2}-Ar), 6,72-6,87 (3H, m, Ar-H, im-H), 7,05-7,18 (3H, m, Ar-H, Ar-H-CH_{2}-N), 7,29-7,32 (3H, m, Ar-H-CH_{2}-N), 7,56 (1 H, s, im-H).
HPLC-EM: 321 (100, M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
4-(2-Etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol
Se añadieron 53 mg de 1-bencil-5-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-imidazol, 20 mg de Pd/C, 51 mg de formiato de amonio y 2 ml de etanol bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo equipado con un termómetro y una barra de agitación. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 6 horas. Se filtró la mezcla y se lavó el filtro (Celite^{TM}) con etanol. Se puso de nuevo la mezcla de reacción en un matraz de fondo redondo y se añadieron 20 mg de Pd/C y 51 mg de formiato de amonio adicionales bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta temperatura de reflujo y se sometió a reflujo durante 2 horas. Entonces se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó el filtro (Celite^{TM}) con etanol y tras evaporar hasta sequedad, mediante lo cual se obtuvo 4-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol. Se purificó la muestra analítica utilizando placas de TLC. Se midió la pureza mediante HPLC: 60%. Normalmente, se utilizó el producto bruto en la siguiente etapa.
1 H RMN (200 MHz, MeOD, ppm): 0,76 (t, CH_{2}CH_{3}), 1,29 (q, CH_{2}CH_{3}), 2,98-3,22 (m, el H_{2}-1 y H_{2}-3 del anillo de indano), 6,78-6,94 (m, Ar-H, im-H), 7,09-7,19 (m, Ar-H, im-H).
HPLC-EM: 231 (100, M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
4-(2-Etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol
Se pusieron 10 ml del producto bruto obtenido en el ejemplo 3 en un matraz de fondo redondo equipado con un termómetro y una barra de agitación. Se añadieron 1,5 ml de níquel Raney en etanol (níquel Raney preparado según Vogel, Practical Organic Chemistry, 5ª edición, 1999, Longman, RU páginas 450-451), bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante aproximadamente 14 horas. Tras la filtración y la evaporación se obtuvo 4-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol bruto.
HPLC-EM: 231 (100, M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Clorhidrato de 4-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol
Se preparó un reactivo de HCl/metanol burbujeando gas de HCI a través de metanol. Se disolvieron 100 mg de 4-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol en 2 ml de metanol en un matraz de fondo redondo. Se añadieron lentamente a la disolución 2 ml de reactivo de HCl/metanol (3 M) mientras se agitaba. Durante la adición, la temperatura interna de la mezcla se mantuvo por debajo de 29ºC mediante enfriamiento. Se evaporó la mezcla resultante a una temperatura de entre 35ºC y 40ºC hasta que se obtuvo un aceite incoloro viscoso tras lo que se disolvió en 2 ml de acetona a la misma temperatura. Se enfrió la disolución hasta una temperatura de entre 10ºC y 15ºC, temperatura a la que la mezcla comenzó a cristalizar. Se filtró el material cristalino, se lavó con acetona enfriada y se secó en un horno de vacío a 35ºC durante la noche. Se aisló una segunda tanda a partir del agua madre seguido por enfriamiento, filtración y secado tal como se describió anteriormente. El rendimiento de clorhidrato de 4-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol fue en total del 87% del teórico, p.f. 171 - 173ºC.

Claims (12)

1. Procedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos de fórmula (I) y sales de adición de ácido de los mismos,
9
en cuya fórmula Y es -CH_{2}- o -CO-, R_{1} es H, halógeno o hidroxilo, R_{2} es H o halógeno y R_{3} es H o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono, comprendiendo las etapas siguientes
a) halogenar un compuesto de fórmula (II)
10
en la que Y, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se definieron anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (III)
11
en la que Y, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se definieron anteriormente y X es halógeno,
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) obtenido de este modo con una amina de fórmula R_{4}NH_{2}, en la que R_{4} es un grupo saliente que puede eliminarse fácilmente, y un tiocianato de metal alcalino, para obtener un compuesto de fórmula (IV)
12
en la que Y, R_{1} R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente,
c) eliminar el grupo mercapto del compuesto de fórmula (IV) para obtener un compuesto de fórmula (V)
13
en la que Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se definieron anteriormente,
d) eliminar el grupo R_{4} del compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (I), y, si se desea,
e) transformar el compuesto resultante de fórmula (I) en una sal de adición de ácido del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa a) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con Br_{2} en metanol a una temperatura comprendida entre -8 y +25ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa b) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con bencilamina y tiocianato de potasio.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa c) se lleva a cabo en presencia de níquel Raney a una temperatura comprendida entre 40ºC y 90ºC.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa d) se lleva a cabo utilizando formiato de amonio en presencia de Pd/C.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa d) se lleva a cabo mediante hidrogenación en presencia de Pd/C.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es -CH_{2}-, R_{1} es F, R_{2} es H y R_{3} es etilo.
8. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IV),
14
en la que Y es -CH_{2}- o -CO-, R_{1} es H, halógeno o hidroxilo, R_{2} es H o halógeno y R_{3} es H o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
15
en la que Y, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se definieron anteriormente y X es halógeno, con una amina de fórmula R_{4}NH_{2}, en la que R_{4} es un grupo saliente que puede eliminarse fácilmente, y un tiocianato de metal alcalino.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con bencilamina y tiocianato de potasio.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que Y es -CH_{2}-, R_{1} es F, R_{2} es H y R_{3} es etilo.
11. Compuesto de fórmula (IV)
16
en la que Y es -CH_{2}- o -CO-, R_{1} es halógeno o hidroxilo, R_{2} es H o halógeno, R_{3} es H o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono y R_{4} es un grupo saliente que puede eliminarse fácilmente.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que Y es -CH_{2}-, R_{1} es F, R_{2} es H, R_{3} es etilo y R_{4} es bencilo.
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