FI56379C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-aza-3h-1,4-benzodiazepin-2-oner och deras salter - Google Patents

Description

r.i ,„.KUULUTUSjULK*ISU , , , , q wj| lBJ <"> utlXgcningsskrift bbJ/9 B C (45) Patentti myönnetty 10 01 1900

Patent meddelat ^ ’ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 471/04 C O? D 243/06 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — PatentansOknlnf 771584 (22) Hakamlspllvl — An*eknlng*dtj l8.05 · 77 (23) Alkupiivl — Glltighetsdag 30.11.72 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg j_8.05.77

Patentti· ja rekisterihallit!» Nlhtlvitoipwon ja kuuLJulkai^n pvm—

Patent- och reglcterstyrelaen ' Aniölum utligd och utl.skrtften publlc«r*d 28.09.79 (32)(33)(31) Pyydatty etuoikeus —Begird prlorltet 09.12.71

Itävalta-Österrike(AT) A 1θ6θ4/71 (71) Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler, Weiss-frauenstrasse 9» 6000 Frankfurt 1, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Walter von Bebenburg, Buschlag, Heribert Offermanns, Grossauheim,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken !fyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-atsa-3H-l,U-bentsodiatsepiini-2-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi -FÖrfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 6-aza-3H-l,l-benzodiazepin-2-oner och deras salter (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 3390/72 (patentti 54710) -Avdelad frän ansökan 3390/72 (patent 54710)

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-atsa-3H-l, U-bentsodiatsepiini-2-onien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava r° \ || CH-R,, (I) R1 = m jossa R1 on halogeeniatomi, R2 merkitsee vetyä, halogeenia tai trifluorime-tyyliryhmää, on hydroksiryhmä tai 2->6 hiiliatomia sisältävällä alifaattisel*. la mono- tai dikarboksyylihapolla asyloitu S6379 2 hydroksiryhmä, ja Rj on vety tai alempi alkyyliryhmä, sekä niiden optisten isomeerien ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Halogeeniatomina on kloori, fluori tai bromi, edullisesti kloori tai fluori. Mainitut alemmat alkyyliryhmät ovat 1-6 hiiliatomia sisältäviä, varsinkin 1-U hiiliaotmia sisältäviä alkyyliryhmiä. Alifaattiset asyyliryhmät sisältävät 2-6 hiiliatomia, ja varsinkin tulevat kysymykseen tyydyttyneet asyyliryhmät. Esimerkkeinä alkyyliryhmistä mainittakoon metyyli, etyyli, isopropyyli, butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, isobutyyli ja asyyliryhmistä asetyyli, propionyyli, butyryyli, pentanoyyli, isovaleroyyli ja isobutyryyli.

Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niillä on esimerkiksi psykosedatiivista ja varsinkin anksiolyyttisiä ominaisuuksia. Lisäksi niillä on myös tulehduksenvastaista vaikutusta.

Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset

Metodiikka (koeolosuhteet):

Kardiatsoli-?okki-menetelmä:

Kardiatsoli-sokkimenetelmällä suoritetut kokeet suoritettiin nojaten Berger, F.M. et ai:n menetelmään; J. Pharmacol. Exper. Therap. 116, 337- 3^2 (1956).

Hiirillä johtaa. 150 mg/kg:n ihonalainen kardiatsoliruiske ensin lyhytaikaisiin, sitten pitkäaikaisiin ja voimakkaisiin kouristuksiin, joita seuraa kaikkien mukana olevien eläinten kuolema 10-15 minuutin kuluessa. Annettaessa etukäteen (1 tuntia ennen) suun kautta tutkittavaa ainetta, jonka vaikutus on kouristusta estävä, erisuuruisina annoksina laskee kardiatsolin aluksi kuolettava vaikutus annoksen suuruuden mukaan. Eri koeryhmissä eloonjäävien eläinten prosentuaalisesta lukumäärästä saadaan annos-vaikutus-suorien graafisen esityksen tuloksena tietää ED 50.

ED 50 on se annos, joka 50 %:lle tutkituista eläimistä aiheuttaa selvän kouristusta estävän vaikutuksen.

Pyörivä-sauva-koe Tässä kokeessa asetetaan eläimet (hiiret) ensimmäisen kerran 15 minuuttia aineen antamisen jälkeen, sen jälkeen joka seuraava 15· minuutti (koeaika 120 minuuttia) pyörivälle sauvalle, ja eläimet, jotka putoavat alas 2 minuutin kuluessa, arvioidaan positiivisiksi. Alas pudonneiden eläinten lukumäärästä prosentuaalisesti laskettuna, piirretään aika-vaikutus-käyrät ja näiden rajoittama pinta kirjataan vaikutusprosenttina todennäköisyysverkostoon, saadaan annos-vaikutus-suorat ja ED 50-arvot. Arvo ED 50 mg/hiiren kehonpaino ilmaisee annoksen suuruuden, jolla 50 i?:lla kaikista eläimistä ilmenee tyypillinen ataktinen vaikutus.

3

„ . S637J

Farmakologisten kokeiden tulokset Taulukko:

Esimerkki numero Aine ED 50 mg/kg per Ataksia Ataksia

Kardiatsoli- Kardiatsoli- ^okki 'Sokki 1 D 12 539 15 >1600 >107 2 D 12 52k 2,0 89 kk 3 D 12 362 16 155 9,7 h D 12 898 1,3 7,1 5,5 5 D 12 857 2k 51^ 21 6 D 12 721 1,¾ 8 5,7 8 D 12 986 71 1000 -1¾ 3 0,U7 2,0 ¾,2 FI-kuulutusjulkaisu ¾6 8¾ 9 ^ extrapoloitu

Koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattavasti vähäisempi ataktinen sivuvaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä.

Uusien yhdisteiden valmistus tapahtuu keksinnön mukaisesti siten, että yhdistettä, jolla on yleinen kaava b3 .

"-CN (II> h f L Z”2 R1-^ S C =.N ^ 0\ -«2 jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa ku-in yllä, käsitellään 0-150°C:ssa alempien alifaattisten mono- ja dikarboksyylihappojen happoanhydrideillä, jolloin myös 1-asemassa olevaan typpiatomiin voi liittyä asyyliryhmä (kun lähtöyhdisteessä R,. on vety), minkä jälkeen tämä asyyliryhmä lohkaistaan ja saadusta kaavan (i) mukaisesta yhdisteestä mahdollisesti lohkaistaan 3'asemassa oleva asyylioksiryhmä saippuoimalla laimealla hapolla tai emäksisellä aineella liuotin- tai suspensioväliaineessa lämpötiloissa 20-150°C.

It S6379

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan alemmassa happoanhydridissä (esim. asetanhydridi), mahdollisesti seoksena inertin liuottimen kanssa. Menetelmä käsittää toisiintumisreaktion, jossa N-atomiin liittynyt happi muodostaa viereiseen hiiliatomiin hydroksiryhmän. Tämä toisiintuminen voidaan suorittaa lämpötiloissa 0-150°C, varsinkin 0-100°C:ssa.

Tiaisen kaavan I aukaiset emäksiset yhdisteet voidaan tunnetuin menetelmin muuttaa suoloiksi. Näiden suolojen anioneina tulevat kysymykseen tunnetut, terapeuttisesti hyväksyttävät happotähteet.

Jos kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät happamia ryhmiä, niin nämä voidaan muuttaa tavallisella tavalla alkali-, ammonium- tai substituoiduiksi ammo-niumsuoloiksi. Substituoituina ammoniumsuoloina tulevat kysymykset tertiääristen alkyyliamiinien, alempien aminoalkoholien sekä bis- ja tris(hydroksialkyyli)-amiinien (alkyylitähteissä on kulloinkin 1-6 hiiliatomia), kuten trietyyliamiinin, aminoetanolin ja di(hydroksietyyli)amiinin suolat.

Yhdisteiden suoloista voidaan valmistaa jälleen vapaat emäkset tavallisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä suolan liuosta orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa (metanoli) natriumkarbonaatilla tai natriumhydroksidiliuoksella.

Ne kaavan (i) mukaisista yhdisteistä, joissa on asymmetrisiä hiiliatomeja, ja joita yleensä saadaan rasemaatteina, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi optisesti aktiivisten happojen avulla, jakaa optisesti aktiivisiksi isomeereiksi. On kuitenkin myös mahdollista käyttää alunperin optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin lopputuotteeksi saadaan vastaava optisesti aktiivinen tai vastaavasti dia-stermomeerinen muoto.

Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet sopivat farmaseuttisten koostumusten valmistukseen.

Erityisen edullinen vaikutus on sellaisilla kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 on kloori, fluori tai bromi, merkitsee vetyä, tai edullisesti o-ase-massa olevaa fluoria tai klooria, Rj^ on hydroksiryhmä, ja R,. on vety tai 1-U hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, varsinkin metyyliryhmä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettyjä lähtöyhdisteitä voidaan, milloin ne eivät ole tunnettuja, valmistaa saksalaisen hakemusjulkaisun 2 259 mukaisesti .

Esimerkki 1 1-asetyyli-3~asetoksi-5~o-kloorifenyyli-6-atsa-7-kloori-1,2-dihydro-3H-1,U-bentsodiatsepinoni-(2) COOH_ 1 3 if·0

Λ ___-N — C

CH - OCOCH, 6"· 56379

Kuumennetaan pystyjäähdyttäen 30 minuuttia seosta, jossa on 23 g 5-o-kloorifenyyli-6-atsa-7-kloori-l,2--dihydro-3tt-l,4“bsntsodiatflepinoni-(2)- 4-oksidia ja 120 ml asetanhydridiä, Tämän jälkeen kaadetaan 700 mitään jää vettä. Kiteytynyt aine kiteytetään uudelleen metanolista.

Saanto 15 g, sp. 203°-207°C.

Esimerkki 2 3-Hydroksi-5-o-kloorifenyyli-6-atsa-7~kloori-1.2-dihydro-3H-l,4-bentso-diatsepinoni-(2) H ^ 0 N _ C^

^ CH -OH

Cl_f T / ö~m

Lisätään 15°Ctssa sekoittaen 300 g 30 Joista kaliumhydroksldiliuosta liuokseen, jossa on 110 g l-asetyyli-3-asetoksi-5-o-kloorifenyyli-6-atsa-7-kloori-3H-l,4-bentsodiatsepinoni-(2)ta 400 mltssa etanolia» Sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kirkkaan liuoksen pH säädetään etikkahapolla viiteen ja lisätään 250 ml vettä. Amorfiseen sakkaan lisätään aktiivihiiltä ja suodatetaan. Suodokseen lisätään 11/21 vettä ja ravistellaan kloroformin kera. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään kahdesti etanolista. Saanto 23 g, sp. 200°-202°C.

Ealmeykki λ 3-Hydroksi-5-fenyyli-6-atea-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4“t>entsodiatBe- pinoni-(2) H ^0 N — 0

Cl _I1 Y '^CH-OH

- N ^

O

6 56379

Kuumentamalla 24 g 5-fenyyli-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4-bentsodiatsepinoni-(2)-4-oksidia ja 160 ml asetanhydridlä (30 minuuttia -vesihauteella) saadaan 500 ml:aan vettä kaatamisen jälkeen l-asetyyli-3-asetoksl-5-fenyyli-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4-bentsodiatsepinoni-(2)tn ja 3-ase-toksi-5-i‘enyyli-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4-l5entsodiatsepinoni-(2)in seos. Tämä seos deasetyloidaan 15°C:ssa kolmella osalla 30 #ssta kaliumhydrok-sidiliuosta ja neljällä osalla etanolia. Hapottamisen ja vedellä laimentamisen jälkeen ravistellaan kloroformin kera ja kloroformijäännös kiteytetään kahdesti etanolista.

Saanto 11 g sp. 177°C.

Esimerkki 4 l-Metyyli-3-asetoksi-5-(2-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H- 1,4-hentsodiatsepinoni- (2)

CH

15 N - C ^ ^^t!H-0C0CH5 01 — -01 21 g 1-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4-bentso-diatsepinoni-(2)-4-oksidia kuumennetaan kiehuvana samalla sekoittaen 15 minuuttia seoksessa, jossa on 33 ml etikkahappoanhydridiä ja 29 ml jääetikkaa. Seos jäähdytetään, ja siihen ympätään kideytiMä, jolloin otsikon yhdiste kiteytyy. Se pestään jääetikalla ja sitten vedellä, sp. 178-179°C.

Esimerkki 5 3-As e toks i-5-(2-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-1,2-dihydro-3H-l,4-bentsodiatsepinoni-(2) E ^

01 -CX, . N

ι^Γδ1 7 56379

Seokseen, jossa on 1150 ml etikkahappoanhydridiä ja 1020 ml jääetikkaa, lisätään 100°Csssa sekoittaen 724 g 5-(2-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4-bentsodiatsepinoni-(2)-4-oksidia. Sitten liuos kuumennetaan 120 Csseen. Tapahtuu eksoterminen reaktio, ja seos alkaa kiehua. 15 minuutin kuluttua reaktio on päättynyt, ja seoksen annetaan itsestään jäähtyä samalla koko ajan sekoittaen. Otsikon yhdiste erottuu kiteisenä. Se peetään vedellä ja metanolilla, sp. 243°C (hajoaa).

Esimerkki 6 3-Hydroksi-5-(2-fluorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4-bentsodiats epinoni-(2) H 0

χ N

|| CH- OH

Cl N c _

F

O

85 g 5-(2-fluorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4-bentsodiatsepinoni- (2)-4-oksidia (raakatuote) 130 mlsssa etikkahappoanhydridiä kuumennetaan 130°C:ssa samalla sekoittaen. Tällöin alkaa eksoterminen reaktio. Tämä päättyy 10 minuutin kuluttua. Heaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan jäille. Saostunut aine suodatetaan ja pestään vedellä. Se on halutun yhdisteen mono- ja dlase-tyylijohdannaisten seosta. 30 g tätä seosta (kuivaa) suspendoidaan 100 ml saan n-propanolia. Jäähdytettyyn (0-5°C) suspensioon lisätään sekoittaen natriumin (3 g) liuos 40 mlsssa n-propanolia. 15 minuutin kuluttua lisätään 700 ml vettä, ja seos tehdään happamaksi jääetikalla. Haluttu yhdiste kiteytyy jäähdytettäessä. Se suodatetaan yön yli seisotuksen jälkeen ja kiteytetään uudelleen n-propanolista, sp. 177-179°C.

Esimerkki 7 l-Metyyli-3-hydroksi-5-(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-1,4-bentsodla tsepinoni-(2) on J_o^°

^^TCH - OH

ci _I II // - N ^

Cl kk 56379 24 g 1-metyyli 3-asetoksi-5-(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4“bentsodiateepinoni-(2):a lisätään liuokseen, jossa on 1,3 g natrlummetallia 130 mlissa n-propanolia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Saadaan kirkas liuos, josta sitten osa tuotteesta saostuu natriumsuolana.

Liuos tehdään happameksi jääetikalla, ja tuote saostetaan lisäämällä 200 ml vettä* Suodatettu yhdiste kiteytetään uudelleen metanolista. Saanto 11 g, sp. 247-250°C.

Esimerkki 8 l-Allyyli-3-asetoksi-5-(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-1,4-bentsodiats epinoni-(2) CH„ - CH - CH.

1 ^0

N — C

^H-OCOCHj 01 -Ä Ö'“ 24 g l-Allyyli-5-(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-l,2-dihydro-3H-l,4-bantso-diatsepinoni-(2)-4-oksidia kuumennetaan kiehuvana sekoittaen 13 minuuttia seoksessa, jossa on 29 ml jääetikkaa ja 33 ml etikkahappoanhydridiä* Seos jäähdytetään, ja siihen ympätään kldeytimiä, jolloin haluttu tuote kiteytyy* Se pestään jääetikalla ja sitten vedellä. Saanto 20 g, sp. lj6-lTf°C,

Claims (1)

1. 9 b 6 3 / 9 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-atsa-3H-1,U-bentso-diatsepiini-onion valnietamisekei, joilla on yleinen kaava \}__c^° (tfy(1) (2)i «> „ <7>(J (5) U^CH-E4 jossa R^ on halogeeniatomi, R^ merkitsee vetyä, halogeenia tai trifluorimetyyli-ryhmää, R^ on hydroksiryhmä tai 2-6 hiiliatomia sisältävällä alifaattisella mono-tai dikarboksyylihapolla asyloitu hydroksiryhmä, ja Rj on vety tai alempi alkyyli-ryhmä, sekä niiden optisten isomeerien ja niiden happoadditioeuolojen valmistani~ eekel tunnettu siitä, että yhdistettä, jolla on yleinen kaava I ^CH R'~^ . 4 2 ° (n) H2 jossa tähteet R^, R^ ja merkitsevät samaa kuin yllä, tai tämän yhdisteen optista isomeeriä käsitellään 0-150 C:ssa alempien alifaattisten 2-6 hiiliatomia sisältävien mono- tai dikarboksyylihappojen happoanhydrideillä, jolloin myös 1-asemassa olevaan typpiatomiin (kun lähtöyhdisteessä Rj = H) voi liittyä asyyli-ryhmä, minkä jälkeen tämä asyylirybmä lohkaistaan, ja saaduissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti muutetaan 3-asemassa oleva asyylioksiryhmä hydroksiryhmäksi saippuoimalla laimealla hapolla tai emäksisellä aineella liuotin-tai suspensioväliaineessa lämpötiloissa 20-150°C, saadut rasemaatit mahdollisesti jaetaan optisiksi isomeereiksi, ja saadut kaavan (i) mukaiset yhdisteet mahdollisesti muutetaan happoaaditioeuoloiksi. 10 56379 Förfarande för frametällning· av nya terapeustiskt användbara 6-aza-3H-1,4-bensodiazepin-2-oner med den allmänna formeln H* I y (2)C\ \A, I —I—r2 väri är en halogenatom, Rg betecknar väte, halogen eller en trifluor-metylgrupp,R^ är en hydroxigrupp eller en med en 2-6 kolatomer inneh&llande alifatisk mono- eller dikarboxylsyra acylerad hydroxigrupp, ooh R^ är väte eller en lägre alkylgrupp, samt deras optieka isomerer ooh deras syraadditions-salter, kännetecknat därav, att en förening med den allmänna formeln n > 0 „ I li (k) R1 ______ S ' Λ O-- väri reetema R^, Rg ooh R^ har ovangiven betydelse, eller en optisk isomer av denna förening behandlas vid 0-150°C med eyraanhydrider av lägre alifatieka mono- eller dikarboxyleyror med 2-6 kolatomer, varvid även en acylgrupp kan anslutes vid kväveatomen i l-ställningen (d& i utg&ngeföreningen R^ »H), vax-efter denna acylgrupp avspaltae, den i de erh&llna föreningarna med formeln I föreliggande aoyloxigruppen i 3-ställningen eventuellt överföres i en hydroxigrupp genom förtvälning med en utspädd syra eller ett basiskt eubstane i ett lösnings- eller suspensionsmedel vid temperaturer av 20-150°C, de erh&llna rece-maten eventuellt separerae i optieka ieomerer ooh de erhÄllna föreningarna med formeln I eventuellt överföres i syraadditionssalter.