DK153149B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK153149B DK153149B DK232080AA DK232080A DK153149B DK 153149 B DK153149 B DK 153149B DK 232080A A DK232080A A DK 232080AA DK 232080 A DK232080 A DK 232080A DK 153149 B DK153149 B DK 153149B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid addition
- ethyl
- general formula
- derivated
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 153149 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmakologisk aktive hydroxyaminoeburnanderivater med den i krav 1's indledning viste almene formel I, eller farmaceutisk 5 acceptable syreadditionssalte eller optisk aktive isome-rer af forbindelserne eller deres syreadditionssalte.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Opfindelsen angiver desuden octahydroindolokino-10 lizin-monoesterderivater, ligeledes hidtil ukendte, med i 2 den i krav 2 viste almene formel VII, hvor R og R har den sammesteds angivne betydning, til anvendelse som udgangsmateriale ved den angivne fremgangsmåde.
Udgangsforbindelserne med formel VII kan frem-15 stilles ved at et derivat med den almene formel ΠπΠ
\ ^ Nt x II
^ V j
20 I
H
R2 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning og X betegner en syrerest, omsættes, eventuelt i nærværelse af en basisk ka-25 talysator, med et metylenmalonsyre-diesterderivat med den almene formel COOR1
ch2=c: III
COOR1 30 hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, hvorefter det resulterende hidtil ukendte hexahydroindolokinolizinium-ester-derivat med den almene formel IVa og/eller IVb 35
DK 153149 B
2 -AN- I IVa A A X x ; J ) R1OOC \ CH-CH R2 1 X" 2
R OOC
ίο ,^Ν- i I ! x~ iVb
H i J
R1OOC\
15 Ί CH2 R
r L00C< ! CH0 I 2
CH
R1OOC//^ ^^COOR1 20 1 2 hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, underkastes katalytisk hydrogenering, det resulterende, hidtil ukendte oktahydroindolokinolizin-esterderivat med den almene formel Va og/eller Vb 25 _ ør.....101 x "i iN|
30 R^OOCX
^ CH- CH-2 R2 R1OOC·^" 35 3
DK 153149 B
OrP.
5 R1OOC^ H
r —ch^ 'sr *looc/L2 1 /CV 1
1 o R OOC COOR
i 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, behandles med alkali, hvilket fører til det hidtil ukendte oc-tahydroindolokinolizin-monoesterderivat med den almene 15 formel
H
VII
20 HOOC^ “ X/ t:h- ch0 12
i 2 R
R OOC / 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger. Dette 25 omsættes så ifølge opfindelsen med et nitroseringsmiddel i et surt medium. De som mellemprodukter i syntesen vundne forbindelser med de almene formler IVa og/eller IVb kan om ønsket omdannes til de frie baser og forbindelserne med de almene formler Va, Vb, VII og om ønsket omdannes til 30 deres salte og/eller opsplittes i deres optiske antipoder, idet efterfølgende reaktionstrin om ønsket gennemføres med vedkommende optiske aktive isomerer.
1 2 I forbindelserne med den almene formel I kan R og R fx være metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, 35 t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl eller isohexyl.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har farmakologisk virkning, idet de bevirker svag ned-
DK 153149 B
4 sættelse af blodtrykket og forøger pulsfrekvensen, se omstående tabeller 1 og 2 med kommentarer.
2
Forbindelser med den almene formel II, hvor R er en alkylgruppe og X er en syrerest, kan fremstilles 5 som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 87_, 1580-1589.
Reaktanter med den almene formel III kan fremstilles som beskrevet i J. Org. Chem. £, 493 (1939), fx ved omsætning af en malonsyreester med paraformaldehyd.
Omsætningen af forbindelserne med de almene formler 10 II og III udføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel.
Som inaktivt organisk opløsningsmiddel kan fx bruges en kulbrinte, en halogeneret kulbrinte, en alkohol, acetonitril eller lignende opløsningsmiddel. Halogenerede kulbrinter såsom diklormetan eller kloroform, og C^_g alifatiske alkoholer så-15 som t-butanol har vist sig at være særligt velegnede opløsningsmidler. Reaktionen udføres eventuelt i nærværelse af en basisk katalysator såsom en alifatisk eller cyklisk organisk amin, fx diætylamin, triætylamin, piperidin eller pyridin.
Der kan også anvendes katalytiske mængder af et alkalimetal-20 alkoholat såsom kalium-t-butoxyd til samme formål. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur. I afhængighed af temperaturen varierer reaktionstiden fra nogle timer til nogle dage.
De relative mængder af forbindelserne med de almene 25 formler IVa og IVb, der dannes i dette trin, afhænger af den mængde af reagenset med den almene formel III, der anvendes.
Når reagenset med den almene formel III anvendes i stort overskud, dannes der også en forbindelse med den almene formel IVc 30 35 5
DK 153149 B
ιΛι—^ - X iv
i * .. J
R OOCv ^v/'' 5 C-CH2 p2
1 /1 2 R
ircxxr I
CH9 i
I 1 / COOR
C — CH2 — CH
R1OOC NoOR1 ^ C00R
10 1 2 hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, i mindre mængder foruden forbindelser med de almene formler IVa og IVb.
I praksis anbefales det imidlertid ikke at bruge reagenset 15 med den almene formel III i for stort overskud.
Forbindelserne med de almene formler IVa, IVb og IVc er hidtil ukendte. Det kan omdannes til de fri baser på i og for sig kendt måde ved behandling af saltene med et alkali. Skønt syntesens næste trin også kan gennemføres 20 med de frie baser, foretrækkes det at bruge syreadditionssaltene med de almene formler IVa og/eller IVb som udgangsstoffer for den katalytiske hydrogenering.
I syntesens næste trin underkastes forbindelserne med de almene formler IVa og/eller IVb katalytisk hydrogenering.
25 Metaller der har evne til hydrogenoverføring såsom palladium, platin, nikkel, jern, kobber, kobolt, krom, zink, molybdæn eller wolfram og desuden oxyder og sulfider deraf kan alle bruges som hydrogeneringskatalysatorer. Bårne katalysatorer kan også anvendes i hydrogeneringstrinnet; som eksempler på bærermate-30 rialer kan nævnes kul (navnlig aktiveret kul), siliciumdioxyd, jordalkalimetalsuifater og jordalkalimetalkarbonater. Hyppigst vil der blive anvendt palladium på aktiveret kul eller Raney-nikkel som katalysator, men katalysatoren må altid vælges under hensyn til arten åf det stof der skal hydrogeneres og re-35
DK 153149 B
6 aktionsbetingelserne. Katalytisk hydrogenering udføres i et inaktivt opløsningsmiddel hvori udgangsstoffet er godt opløseligt, fx vand, en C^_g alifatisk alkohol, en halogeneret C^_g alifatisk kulbrinte, ætylacetat, dioxan, iseddikesyre 5 eller blandinger deraf. Hvis der anvendes platinoxyd som katalysator, udføres hydrogeneringen fortrinsvis i et neutralt eller svagt surt medium, mens det ved anvendelse af Raney-nikkel foretrækkes at udføre reaktionen i et neutralt medium.
I afhængighed af arten af udgangsmaterialet og andre reaktions-10 parametre (tid og tryk) kan temperaturen under reaktionen variere inden for et bredt område. Katalytisk hydrogenering udføres fortrinsvis ved stuetemperatur og under atmosfæretryk indtil der er optaget den beregnede mængde hydrogen.
Når der hydrogeneres en enkelt forbindelse med den 15 almene formel IVa eller IVb, vindes der en enkelt forbindelse med den almene formel Va eller Vb, mens der ved hydrogenering af en blanding af forbindelserne med de almene formler IVa og IVb dannes en tilsvarende blanding af forbindelserne med de almene formler Va og Vb. Hvis den blanding der under-20 kastes hydrogenering også indeholder en forbindelse med den almene formel IVc, vinder man den tilsvarende reducerede forbindelse med den almene formel I ' Vc
r1ooc \ H
R00C' 30 CH2 1
I /COOR
C — CH_ —CH i y \ 2 \coor R^OOC COOR1 35
DK 153149 B
7 hvor R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, i reaktionsproduktet foruden forbindelserne med de almene formler Va og Vb.
Forbindelserne med de almene formler Va, Vb og Vc 5 er hidtil ukendte. Eventuelt kan disse forbindelser omdannes til deres syreadditionssalte fx med de syrer der er anført senere i beskrivelsen i forbindelse med fremstilling af salte af slutprodukterne, eller om ønsket kan de racemi-ske forbindelser opsplittes på i og for sig kendt måde.
10 Når man neutraliserer den moderlud der vindes ved den katalytiske hydrogenering og underkaster den præparativt tyndlagskromatografi, kan man også i forholdsvis lille mængde isolere en forbindelse med den almene formel __x\ 15 Ih
I Ί VI
i h I \ R 00C \
CH- CH^ i 9 1 / 2 R
20 R ooc 35 2 hvor R og R har de ovenfor angivne forbindelser. Forbindelsen med den almene formel VI er en strukturel isomer til forbindelse med den almene formel Va; I forbindelserne med 25 den almene formel Va er hydrogenet bundet i stilling α til 12b-kulstofatomet og befinder således i cis-stilling i for- 2 hold til substituenten R , mens hydrogenet forbindelser med den almene formel VI er bundet i stilling β til 12b-kulstof-atomet og således har den relative trans-stilling i forhold 30 til substituenten R . Dette viser også entydigt at når man udsætter en forbindelse med den almene formel IVa eller IVb for katalytisk hydrogenering, så finder der en stereoselektiv reduktion sted og der vindes den respektive cis-forbindelse med den almene formel Va eller Vb.
8
DK 153149 B
I næste trin af syntesen behandles forbindelserne med de almene formler Va og/eller Vb med et alkali. Til dette formål kan der anvendes en uorganisk base, fortrinsvis et alkalimetalhydroxyd såsom kalium- eller natriumhydroxyd. Re~ 5 aktionen udføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Som organisk opløsningsmiddel foretrækkes det at bruge en alkohol svarende til gruppen R^O- i udgangsstoffet. Reaktionen kan udføres ved en hvilken som helst temperatur mellem stuetemperatur og re-10 aktionsblandingens kogepunkt. I afhængighed af den anvendte temperatur forløber reaktionen på fra 10 minutter til 1,5 time.
En hvilken som helst af forbindelserne med de almene formler Va, Vb og Vc og hvilke som helst blandinger deraf 15 giver den samme hemiester med den almene formel VII ved behandling med alkali. Når der anvendes en forbindelse med den almene formel Vb som udgangsmateriale, omdannes den først til den tilsvarende forbindelse med den almene formel Va under indvirkningen af alkali. Reaktionen kan overvåges ved tyndlags-20 kromatografi og eventuelt afbrydes på et passende trin for at skille forbindelsen med den almene formel Va fra blandingen. Den resulterende forbindelse med den almene formel Va er identisk med den der vindes ved hydrogenering af en forbindelse med den almene formel IVa eller en blanding af forbindelser 25 med de almene formler IVa og IVb.
Forbindelserne med den almene formel VII er hidtil ukendte. De kan omdannes til deres syreadditionssalte, eller de racemiske forbindelser kan opsplittes i overensstemmelse med kendt teknik. Opfindelsen tager også sigte på 30 salte og optisk aktive isomerer af forbindelserne med den almene formel VII, som det fremgår af krav 2.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen underkastes en forbindelse med den almene formel VII nitrosering i surt medium. Den reaktion kan udføres fx med et alkalini-35 trit, fx kalium-eller natriumnitrit i iseddikesyre. Det er også muligt at nitrosere forbindelsen med den almene formel VII med et C^_g alkylnitrit, fortrinsvis t-butylnitrit eller amyl-nitrit, i et inaktivt organisk medium, fortrinsvis i en halo- 9
DK 153149 B
generet C^_g alifatisk kulbrinte, fx diklormetan, i nærværelse af en syre opløst i nogle dråber af en alifatisk alkohol, fortrinsvis i nærværelse af ætanolisk saltsyre.
Den beskrevne samlede syntese kan udføres i en en-5 kelt række operationer uden isolering, krystallisation og identifikation af de dannede mellemprodukter.
De reaktionsblandinger der vindes i et hvilket som helst trin af den beskrevne samlede syntese kan behandles på i og for sig kendt måde i afhængighed af arten af· udgangs-10 stoffer,slutprodukter, opløsningsmidler etc. Hvis produktet udfældes fra blandingen ved reaktionens slutning, kan det isoleres ved filtrering. Hvis produktet forbliver i opløsning kan reaktionsblandingen filtreres for at fjerne de eventuelt dannede faste biprodukter, hvorefter filtratet kan inddampes 15 i vakuum, eller produktet kan udfældes fra filtratet ved hjælp af et passende opløsningsmiddel. Baserne kan også isoleres i form af deres syreadditionssalte således at en passende syre eller en opløsning deraf sættes til opløsningen som indeholder basen. Opløste forbindelser kan også isoleres fra op-20 løsningerne deraf ved præparativ tyndlagskromatografi.
Behandlingen af de reaktionsblandinger, der vindes i de forskellige trin giver i almindelighed mellemprodukterne i krystallinsk form. Hvis det resulterende stof er et amorft pulver eller en olie, kan det i almindelighed let krystalli-25 seres i almindelige opløsningsmidler der udvælges i overensstemmelse med vedkommende mellemprodukts opløselighed.
Eventuelt kan et hvilket som helst af mellemprodukterne eller slutproduktet underkastes yderligere rensning, fx ved omkrystallisation eller på anden kendt måde.
30 Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til farmaceutsik acceptable syreadditionssalte deraf ved omsætning med vedkommende syre.
Blandt de syrer der hensigtsmæssigt kan bruges til saltdannelse kan fx følgende nævnes, mineralsyrer såsom hydro-35 halogenidsyre, fx saltsyre eller brombrintesyre, svovlsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre; organiske kaiboxyl-syrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, ma-leinsyre, hydroxymaleinsyre, fumarsyre, salicylsyre, mælkesyre, 10
DK 153149B
kanelsyre, benzoesyre, fenyleddikesyre, p-aminobenzoesyre, p-hydroxybenzoesyre eller p-aminosalicylsyre; alkylsulfonsy-rer såsom metansulfonsyre eller ætansulfonsyre; cykloalifa-tiske sulfonsyrer som fx cyklohexylsulfonsyre; arylsulfonsy-5 rer såsom p-toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanil-syre; eller aminosyrer som fx asparaginsyre eller glutaminsy-re.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har vasodilaterende virkninger og virker primært på cirku-10 lationen i lemmerne.
Der udførtes farmakologiske prøver på hunde som var anæsteseret med kloraloseuretan. Teststoffet blev indgivet intravenøst som en vandig opløsning i en dosis på 1 mg/kg legemsvægt og man målte arterieblodtrykket, pulsen og arterie-15 blodstrømmen. Sidstnævnte måling udførtes på arteria femoralis og på arteria carotis interna. Modstanden i disse karsystemer beregnedes ud fra de værdier som opnåedes ved formlen karmodstand = ' - . - 2o blodstrøm i det undersøgte kar
Resultaterne er anført i tabel 1 og tabel 2. Forkortelserne i tabellerne har følgende betydninger: MABP = middel arterielt blodtryk PR = pulsfrekvens 25 , , „ CBF = blodstrøm i carotis interna CVR = karmodstand i carotis FBF = blodstrøm i arteria femoralis FVR = karmodstand i lårkarret 30 35
Tabel 1 11
DK 153149 B
Cirkulationspåvirkning af 1 mg/kg (+)-cis-14-metoxykarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan (3otH, 16aEt), fremstillet i henhold til eksempel 3. (gennemsnit + standardfejl) 5 '
Tid (min.)X 013 5 20 MABP, mm Hg 132+ 9,3 118± 7,9 124± 6,2 126+ 6,8 132+ 7,8 % -10,2 - 5,8 - 4,1 0 10 -1 PR, min 149+10,9 161+15,8 158+15,5 156+17,7 148+13,9 % + 7,7 + 5,7 + 4,1 - 0,9 CBF,ml.min”1 49+13,0 61+20,2 55+17,6 55+16,0 49+13,0 % + 20,5 + 8,9 + 9,0 0 15 C VR , mm Hg.min.ml 3,1+0,6 2,4+0,5 2,8+0,6 2,8+0,6 3,1+0,6 % -25 -12 -11 +1,3 FBF ml.min-1 72+18,8 117+29,1 81+25,1 77+22,2 70+17,9 20 “ % +71 + 9,5 + 5,8 - 3,4 FVR , mm Hg.min.ml 2,3+0,7 1,2+0,2 2,0+0,6 2,1+0,7 2,5+0,8 % -45 -13 -7,8 +3,9 25 - x = Bestemt før behandling (0) og 1, 3, 5 og 20 minutter efter behandlingen.
30 35 12
DK 15314 9 B
Tabel 2
Maksimale procentvirkninger af (+)-cis-14-metoxykarbonyl-14-hydroxyaminoeburnan (3aH,16aEt) i de enkelte prøver.
5 Nummeret på den anvendte hund Gennemsnit + standardfejl 247 256 259 263
MABP -11 -15 0 - 5 -10,2 + 2,3 X
1Q PR 0+9 +14 +8 +7,7+3,0 CBF +38 +25 +14 + 5 +20,5 +7,3
CVR -34 -32 -22 -13 -25 + 5,5 X
FBF +116 +57 +67 +44 +71 +15,9 X
15 FVR -58 -43 -46 -32 -44,7 + 5,3 X
x = Statistisk signifikant gennemsnit (P< 0,05)
De i tabellerne viste data viser at forbindelsen ved 20 intravenøs indgift i en dosis på 1 mg/kg frembringer en midlertidig og svag nedsættelse i blodtrykket og forøger pulsfrekvensen. Forbindelsens hovedvirkning ligger i forøgelsen af blodstrømmen i de to undersøgte karsystemer. Denne virkning er særlig signifikant på karrene i lemmet (71%), hvilket er 25 en konsekvens af en udvidelse på ca. 45% i de pågældende kar. Samtidig kan der iagttages en dilatation på 25% i carotis-karsystemet, hvilket resulterer i en 20%s forøgelse af blodstrømmen.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel 30 I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan oparbejdes til farmaceutiske præparater ved sammenblanding af dem med ugiftige, inerte, faste eller flydende bærestoffer og/eller hjælpemidler der almindeligt anvendes til fremstilling af præparater til enteral eller parenteral indgift. Som 35 bærestof kan der blandt andet anvendes vand, gelatine, lakto-se, stivelse, pektin, magniumstearat, stearinsyre, talkum eller vegetabilske olier såsom fx jordnøddeolie eller olivenolie.
DK 153149B
13
De farmaceutiske præparater kan foreligge i konventionelle former, fx i fast form (fx runde eller kantede tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, piller eller suppositorier) eller som flydende præparater (fx olieagtige og vandige op-5 løsninger, suspensioner, emulsioner, saft, bløde gelatinekapsler eller injicerbare olieagtige eller vandige opløsninger eller suspensioner). Mængden af den faste bærer kan variere inden for vide grænser; en dosisenhed kan fortrinsvis indeholde 25 til 1000 mg fast bærer. Eventuelt kan der 10 også sættes konventionelle farmaceutiske additiver såsom præserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salte til regulering af det osmotiske tryk, puffere, aromastoffer eller duftstoffer til de farmaceutiske præparater. Foruden hidtil ukendte forbindelser med den alme-15 ne formel I kan de farmaceutiske præparater også indeholde andre kendte, terapeutisk virksomme stoffer.
De farmaceutiske præparater foreligger fortrinsvis i form af dosisenheder, og de kan fremstilles ved konventionelle metoder såsom sigtning, blanding, granulering og presning 20 eller opløsning af de virksomme stoffer og andre bestanddele.
Eventuelt kan præparaterne underkastes andre farmakoteknologi-ske operationer såsom sterilisation etc.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved hjælp af nogle eksempler.
25
Eksempel 1 (+)-Cis-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyaminoeburnan(3aH,16aEt) A^_Ud2an2sma.ter iale 57 30 (-)-la-Ætyl-Ιβ-(2',21-diætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin og (-)-lct-ætyl-ΐβ- (2^2^4^4^ tetraætoxykarbonylbutyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo-[2,3-a]kinolizin 35 En opløsning af 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmol) metylmalon- syrediætylester i 10 ml diklormetan sættes til en omrørt opløsning af 10,00 g (28,4 mmol) l-ætyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- 14
DK 153149 B
indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorat i 60 ml diklormetan og 3,6 ml (2,60 g, 25,7 mmol) triætylamin. Reaktionsblandingen henstår i 2 dage ved stuetemperatur.
Opløsningsmidlet afdampes i vakuum og den tilbageværen-5 de orangerøde olie tritureres med 3 x 30 ml æter og 3 x 30 ml petroleumsæter.
Der vindes 18 g af en blanding af l-ætyl-l-(2*,2'-diætoxykarbonylætyl )-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [ 2,3-a] -kinolizin-5-ium-perklorat og 1-ætyl-l- (2^2^4^41 -tetraætoxy-10 karbonylbutyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo(2,3-a]kinoli- zin-5-ium-perklorat som en olieagtig substans. Denne blanding anvendes direkte, dvs. uden rensning, i syntesens næste trin. IR-spektrum (KBr): 3260 (indol-NH), 1735, 1715 (CO), 1615 og 1520 (C=N) cm-1.
15 De 18 g olieagtig blanding, vundet som beskrevet oven for, opløses i en blanding af 200 ml ætanol og 50 ml diklormetan og blandingen hydrogeneres i nærværelse af 8 g af en i forvejen hydrogeneret 10% palladium-på-kul katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres kata-20 lysatoren og vaskes med 3 x 3 ml ætanol og derefter med 3 x 30 ml diklormetan. Filtratet og vaskevæskerne kombineres og inddampes til tørhed i vakuum og remanensen krystalliseres fra 50 ml ætanol. De fraskilte stof frafiltreres, vaskes med ætanol og tørres.
25 Der vindes 9,0 (+)-la-ætyl-ΐβ-(2’,2',4',41-tetraætoxy- karbonylbuty1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-kinolizinperklorat, hvilket svarer til en et udbytte på 45,3%, beregnet for 1-æty1-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]-kinolizin-5-ium-perklorat. Produktet smelter ved 216-218°C 30 efter krystallisation fra ætanol.
Beregnet for C-^H^^OgiHClO^ (699,18): C 56,68 H 6,63 N 4,01
Fundet: C 57,00 H 6,55 N 4,10%.
35 (+)-la-Ætyl-13-(2,,2',4,,4'-tetraætoxykarbonylbutyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolizin-hydroklorid smelter ved 211-212°C (efter krystallisation fra ætanol).
15
DK 153149 B
Massespektrum (m/e ·, %)· 426 (M -172; 6), 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (ID), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (ID).
5 (+) -la-Æty 1-1(3- {21,2 1,4 ' , 4 '.-tetraætoxykårbonylbutyl) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-base kan fremstilling ved opløsning af enten hydrokloridet eller per-kloratet i diklormetan, rystning af opløsningen med en 5%s natriumkarbonatopløsning,, fraskillelse af den organiske fase, 10 tørring af denne over vandfrit magniumsulfat, filtrering og inddampning af filtratet i vakuum.
^H-NMR (CDC13, δ): 7,86 (IH, indol-NH), 4,,30-3,85 (8H, m, 0CH2), 1,45-1,0 U5H, m, CH2-CH3) ppm.
Ætanol afdestilleredes fra den ætanoliske moderlud 15 vundet efter fjernelse af (+)-la-ætyl-13-(2',2' ,4SI ,4'-tetra-ætoxykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-perklorat, remanensen opløstes i 30 ml diklormetan og opløsningen rystedes med 20 ml 5%s vandig natriumkarbonat-opløsning. Den organiske fase fraskiltes, tørredes over vand-20 frit magniumsulfat og filtreredes og filtratet inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen opløstes i 10 ml ætanol og opløsningen syrnedes til pH 5 med ætanolisk saltsyre. Hydro-kloridet udfældedes fra opløsningen med 10 ml æter og det faste stof frafiltreredes, vaskedes med æter og tørredes.
25 Der vindes 4,0 g (±)-la-ætyl-13-(21,2'-diætoxykarbonyl- ætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-hy-droklorid, svarende til et udbytte på 30,4%, beregnet ud fra 1-ætyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorat. Produktet smelter ved 202-204°C (fra æter). IR-30 spektrum (KBr): 3300 (indol-NH), 1720 (CO) cm \
Massespektrum (m/e, %): 426 (M+, 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (10), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 35 (3).
(±)-la-Ætyl-Ιβ-(2',2'-diætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7-12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-base fremstilles ved 16
DK 153149 B
opløsning af hydrokloridet i diklormetan, rystning af opløsningen med en 5%s vandig natriumkarbonatopløsning, fraskillel-se af den organiske fase, tørring af denne over vandfrit magniumsulfat, filtrering og inddampning af filtratet til tørhed .
5 ^H-NMR (CDC13, δ): 7,82 (IH, indol-NH), 7,2-6,85 (4H, m, aromatiske protoner), 3,90 (4H, q, J=7,3 cps, O-C^), 1,2-0,8 (9H, m, -CH3) ppm.
(+)-la-Ætyl-Ιβ-(2',2'-diætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-kinolizin-base, vundet som be-10 skrevet foran, underkastes præparativ tyndlagskromatografi på en silikagelplade af kvaliteten KG-60 PF254+366' ^er tilføres en 14:3 blanding af benzen og metanol som opløsningsmiddel og acetone som elueringsmiddel. Efter inddampning af eluatet og krystallisation af remanensen fra ætanol isoleres 15 der en substans med højere R^-værdi.
På denne måde vindes der 0,25 g (+)-la-ætyl-l|3-(2' ,2'-diætoxykarbony læty 1) -1,2,3,4,6,7,12,12bf3-oktahydroindolo [2,3- a]kinolizin, hvilket svarer til et udbytte på 2% beregnet ud fra 1-ætyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-20 5-ium-perklorat. Smp. 127-128°C (fra ætanol).
IR-spektrum (KBr): 3280 (indol-NH), 1730, 1705 (CO) cm
Massespektrum (m/e, %): 426 (M+, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).
25 b) (-)-la-Ætyl-Ιβ-(21,21,-diætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin og (-)-la-ætyl-l&-(2*,2',4',4'-tetraætoxykarbonylbutyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo-30 [2,3-a]kinolizin
En opløsning af 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmol) metylmalon-syre-diætylester i 5 ml diklormetan sættes til en omrørt suspension af 5,00 g (14,2 mmol) l-ætyl-l,2,3,4,6,7,-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorat i 30 ml diklormetan 35 og 0,080 g (0,715 mmol) kalium-t-butoxyd. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i en dag.
Derefter afdampes opløsningsmidlet i vakuum og den orangerøde olieagtige remanens tritureres med 3 x 5 ml petro- 17
DK 153149 B
leumsæter.
Der vindes 9 g af en blanding af 1-ætyl-l-(21,2'-diæ-toxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]kino-lizin-5-ium-perklorat og 1-ætyl-l-(2* r2* ^4*,4'-tetraætoxy-5 karbony lbuty 1) -1,2,3, A-,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a] -kino- li z in-5-ium-perklorat som en olieagtig remanens. Denne blanding anvendes direkte, dvs. uden rensning, i syntesens næste trin.
IR-spektrum (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 10 1615, 1520 (C=N) cm”1.
De 9 g olieagtig remanens vundet på den ovenfor beskrevne måde opløses i en blanding af 10 ml ætanol og 25 ml diklormetan og opløsningen hydrogeneres i nærværelse af 6 g af en i forvejen hydrogeneret 10%s palladium-på-kul katalysa-15 tor. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafil-treres katalysatoren og den vaskes med 3 x 3 ml ætanol og derefter med 3 x 10 ml diklormetan. Filtratet og vaskevæskerne forenes og inddampes til tørhed i vakuum og remanensen krystalliseres fra 30 ml ætanol. Det fraskilte stof frafiltreres, 20 vaskes med ætanol og tørres.
Der vindes 8,0 g af en blanding af (+)-la-æty 1-1(3-(2', 2',41,4'-tetraætoxykarbonylbuty1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahy-droindolo[2,3-a]kinolizin-perklorat og (±)-Ια-æty1-1β-(2',2'-diætoxykarbonylætyl)-1,2» 3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-25 a]kinolizin-perklorat; smp. 181-185°C.
Denne saltblanding kan bruges direkte i syntesens næste trin i den ætanol-diklormetan-opløsning der vindes efter frafiltrering af katalysatoren.
For at bestemme sammensætningen af perklorat-salblan-30 dingen opløses 0,8 g af blandingen i 6ml diklormetan, opløsningen rystes med 4 ml 5%s vandig natriumkarbonatopløsning, den organiske fase fraskilles, tørres over vandfrit magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen underkastes præparativ tyndlagskromatografi (adsor-35 bent: aluminiumoxyd Typ-T; opløsningsmiddel: en 3:1 blanding af diklormetan og benzen; elueringsmiddel: en 20:1 blanding af diklormetan og metanol).
18
DK 153149 B
Stoffet med den højeste Rf-værdi opløses i 1,2 ml ætanol og opløsningen syrnes til pH 5 med ætanolisk saltsyre. Hydro-kloridet udfældes med 1,2 ml æter, frafiltreres, vaskes med æter og tørres.
5 Der vindes 0,46 g (±)-la-ætyl-l|3-(2', 21-diætoxykarbony 1- ætyl)-1,2,3,4,5,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolizin-hydroklorid, svarende til et udbytte på 70,5%. smp. 202-204°C (fra ætanol og æter).
Stoffet med den laveste R^-værdi omdannes til perklo-10 ·ratet med 70%s vandig perklorsyreopløsning og saltet krystalliseres fra ætanol.
Der vindes 0,26 g (+)-la-ætyl-10-(2·,2',4',4'-tetra-ætoxykarbonylbuty1)-1,2,3,4,6,7,12,12b a-oktahydroindolo[2,3— a]kinolizin-perklorat, svarende til et udbytte på 26%. Smp.
15 216-218°C (fra ætanol).
c) (-)-la-Ætyl-Ιβ-(21,2'-diætoxykarbonylætyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-20 oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin 600 mg (1 mmol) (+)-lcc-ætyl-ΐβ-(2',2', 4', 4'-tetraætoxy-karbonylbuty1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-kinolizin, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 eller 2, opløses i 8 ml ætanol og der tilsættes en opløsning af 120 mg 25 kaliumhydroxyd i 1 ml vand og 1 ml ætanol. Som det konstateres ved tyndlagskromatografi med aluminiumoxyd (Typ-T) som adsorbent og en 3:1 blanding af diklormetan og benzen som opløsningsmiddel forløber reaktionen ved stuetemperatur i løbet af 20 minutter. I dette system er R^-værdien for (±) -la-ætyl-l|3- (2', 3 q 21-diætoxykarbonylæty1)-1,2,3,4,6,7,12,12b a-oktahydroindolo-[2,3-a]kinolizin højere end R^-værdien for (±)-la-ætyl-18-(2' ,2',41,41-tetraætoxykarbonylbuty1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta-hydroindolo [2,3-a]kinolizin. Reaktionsblandingen neutraliseres til pH 6 med eddikesyre og opløsningsmidlet sidestilleres 32 i vakuum. Remanensen opløses i 3 ml vand, opløsningen gøres alkalisk (pH = 9) med en 5%s vandig natriumkarbonatopløsning og derefter ekstraheres der med 3 x 5 ml diklormetan. De organiske opløsninger forenes, tørres over vandfrit magniumsulfat 19
DK 153149 B
og filtreres og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Den olie-agtige remanens opløses i 3 ml ætanol, der sættes ætanolisk saltsyre til opløsningen og det derved dannede hydroklorid krystalliseres med æter.
5 Der vindes 0,25 g (±)-la-ætyl-13-(2',21-diætoxykarbony1- ætyl)-1,2,3,4,6,7,12,I2ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-hydroklorid, svarende til et udbytte på 53%. Smp. 201-204°C (fra æter).
IR-spektrum (KBr) : 3300 (indol-NH), 1720 (CO) cm"”^.
10 d) (-)-la-Ætyl-Ιβ-(2'-karboxy-2 *-ætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12ba~oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin 15 En opløsning af 0,067 g (1,2 mmol) kaliumhydroxyd i 0,3 ml vand og 0,9 ml ætanol sættes til en opløsning af 0,46 g (1,08 mmol) (±)-la-ætyl-ΐβ-(21,2'-diætoxykarbonylæty1)-1,2, 3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 eller 2, i 3 ml ætanol. Reaktions-20 blandingen koges på dampbad i 1,5 time. Derefter afdampes opløsningsmidlet i vakuum, den olieagtige remanens opløses i 3 ml vand og den vandige opløsning ekstraheres med 2 x 2 ml æter. Den vandige fase neutraliseres til pH 6 med eddikesyre.
Det udskilte kvide krystallinske stof frafiltreres, vaskes 25 med 5 ml vand og tørres.
Der vindes 0,32 g (±)-la-ætyl-ΐβ-(2'-karboxy-2'-ætoxykarbonylætyl) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-kinolizin, hvilket svarer til et udbytte på 74%. Smp. 113-115°C (fra vand).
30 Ved at forbindelsen underkastes -.tyndlagskroma tograf i på KG-G silikagelplade under anvendelse af en blanding af 15 ml benzen, 5 ml metanol og 2 dråber koncentreret ammoniak som opløsningsmiddel får la-ætyl-ΐβ-(21,2'-diætoxykarbony1-ætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin 33 en R^-værdi der er højere end R^-værdien for (+)-la-ætyl-ΐβ-(2'-karboxy-21-ætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta-hydroindolo[2,3-a]kinolizin.
DK 153149 B
20 IR-spektrum (KBr): 3360 (indol NH), 1715 (CO), 1600 (COO”) cm”1.
Massespektrum (m/ef %): 354 (M+-44; 53), 353 (58), 339 (8), 325 (0,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100), ... 44 (1000).
5 e) (-)-la-Ætyl-Ιβ-(21-karboxy-21-ætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12.ba-oktahydroindolo [2,3-a] kinolizin
En opløsning af 0,092 g (1,64 mmol) kaliumhydroxyd i 0,3 ml vand og 0,9 ml ætanol sættes til en opløsning af 0,428 g (0,715 mmol) (+)-la-ætyl-10-(2',2',4',4'-tetraætoxykarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 eller 2, i 3 ml ætanol. Reaktionsblandingen koges på et dampbad i 3/4 time. Derefter afdampes opløsningsmidlet i vakuum, den olieagtige remanens 1 5 opløses i 3 ml vand og den resulterende opløsning vaskes med 2 x 2 ml æter. Den vandige opløsning neutraliseres til pH 6 med eddikesyre og det udskilte hvide krystallinske stof fra-filtreres, vaskes med 5 ml vand og tørres.
Der vindes 0,24 g (+)-la-æty1-10-(2'-karboxy-2'-ætoxy-karbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin, hvilket svarer til et udbytte på 74%. Smp. 112-114°C.
t) ^ (~)-la-Ætyl-10-(2 *-karboxy-21-ætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin
Det filtrat der vindes i eksempel 2 efter fjernelse af katalysatoren fra reaktionsblandingen, der er en ætanol- diklormetan-opløsning af (+)-la-ætyl-10-(2', 2'-diætoxykarbonyl- 30 ” ætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[ 2,3-a]kinolizin-per- klorat og (+)-la-ætyl-10-(2',2',4',4'-tetraætoxykarbonylbutyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-kinolizin-perklorat og indeholder de to salte i et vægtforhold på ca. 3:1, anvendes som udgangsmateriale.
Opløsningsmidlet afdampes i vakuum og den olieagtige saltblanding, der vindes som remanens, opløses i 50 ml diklor-metan. Der tilsættes 30 ml 5%s vandig natriumkarbonatopløs- 35 21
DK 153149 B
ning, blandingen rystes, den organiske fase fraskilles og tørres over vandfrit magniumsulfat og filtreres, hvorpå filtratet inddampes til tørhed i vakuum. 1,54 g af den olieagti-ge remanens, der er en blanding af 2,34 mmol af diætoxybasen 5 og 0,90 mmol af tetraætoxybasen, opløses i 16 ml ætanol og der tilsættes en opløsningaf 0,24 g (4,28 mmol) kaliumhydroxyd i 2 ml vand. Reaktionsblandingen koges i 1 til 1,5 time på dampbad. Derefter afdampes opløsningsmidlet i vakuum, remanensen opløses i 10 ml vand og denne alkaliske opløsning 10 ekstraheres med 3 x 10 ml æter. De organiske ekstrakter forenes, tørres over vandfrit magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes. Der vindes 0,4 g olieagtig substans som en remanens der i hovedsagen består af udgangsforbindelsesblandingen. Den vandige fases pH-værdi reguleres til 6 med 15 eddikesyre og det fraskilte organiske stof ekstraheres med 4 x 15 ml diklormetan. De organiske ekstrakter forenes, tørres over vandfrit magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens tritureres med 10 ml æter og det udskilte stof frafiltreres, vaskes med 5 ml æter 20 og tørres.
Der vindes 0,76 g (+)-la-ætyl-13-(2'-karboxy-2'-ætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin, hvilket svarer til et udbytte på 59%. Smp. 108-111°C (sønderdeling).
25 ?r_EE®!25£2§!I!åde_iføl2e_o]2f indelsen (-)-Cis-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyaminoeburnan(3aH,16aEt)
Der sættes en opløsning af 0,39 g (5,65 mmol) natrium-3ø nitrit i 5 ml vand til en opløsning af 0,75 g (1,885 mmol) (+)-la-ætyl-1β-(2'-karboxy-21-ætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahydroindolo12,3-a]kinolizin, fremstillet som beskrevet i eksempel 6, i 15 ml iseddikesyre. Reaktionen forløber ved stuetemperatur inden for 1 time. Reaktionsblandingen 35 gøres alkalisk (pH 11) med en 30%s vandig natriumhydroxydop- ' løsning under meget intens isafkøling, og det udskilte orga niske stof ekstraheres med 4 x 40 ml diklormetan. Diklormetan-ekstrakterne forenes, vaskes med 10 ml vand, tørres over vand- 22
DK 153149 B
frit magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes i vakuum. Som remanens vindes der 0,60 g fast stof som tritureres med 5 ml diklormetan, hvorpå det udskilte stof frafiltreres, vaskes med 3 ml diklormetan og tørres.
5 Der vindes 0,52 g (+)-cis-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxy- aminoeburnan (3aH, 16aEt), hvilket svarer til et udbytte på 72%. Smp. 156-158°C (fra diklormetan).
Når stoffet underkastes tyndlagskromatografi på en silikagel KG-G plade med en 14:3 blanding af benzen og metanol, 10 er Rf-værdien for (+)-cis-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan (3aH,16aEt) højere endKR^-værdien for udgangsforbindelsen (+)-la-ætyl-ΐβ-(2'-karboxy-2'-ætoxykarbonylætyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a] kinolizin.
Den i overskriften angivne forbindelse undergik ikke 15 smeltepunktsnedgang når den blev blandet med (+)-cis-14-ætoxy-karbonyl-14-hydroxyaminoeburnan (3aH,16aEt), fremstillet som beskrevet i ungarsk patentansøgning nr. RI-634, og den var identisk med sidstnævnte forbindelse i henseende til alle fysiske og kemiske egenskaber.
20 IR-spektrum (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cm”1.
1H-NMR (CDC13, 6): 8,3 (IH, NH), 4,0 (2H, q, J=7,3 cps, COOCH2CH3), 1,18 (3H, t, J=7,3 cps, COOCH2CH3) ppm.
Massespektrum (m/e, %): 383 (M+, 98), 382 (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 25 267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (18).
Eksempel 2 (-)-3aS,16aS-14-Ætoxykarbonyl-14-hydroxyaminoeburnan 30 (+)-Cis-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyaminoeburnan (3aH,16aEt) opsplittes ved hjælp af dibenzoyl-D-vinsyre til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse.
Smp, 169-171°C (fra diklormetan); [a]^ = -56,1° (c=l,05 i dime tylf ormamid).
35
DK 153149B
23
Eksempel 3 (-)-Cis-14-metoxykarbonyl-14-hydroxyaminoeburnan (3otH, 16aEt)
Der gås frem son beskrevet i eksempel 1,A,b), 1,A,f) og 1,B med den forskel at de 8 ml metylenmalon syrediætylester erstattes 5 med en ækvivalent mængde metylenmalonsyredimetylester.
Den i overskriften angivne forbindelse hear smp. 179°C (fra metanol).
IR-spektrum (KBr'D : 3420 (ΝΗ,ΟΗ), 1710 (C02CH3) cm-1. 1H-NMR (CDC13, δ): 8,05 (IH, NH), 7,6-7,0 (4H, m, aro-10 matiske protoner), 3,5 /(3H, s, C02CH3), 1,1 (3H, t, CH2CH3) ppm.
Massespektrum: m/e 70 eV, M = 369.
Beregnet for c2iH27N3°3 (369,14)i C 68,27 H 7,36 N 11,38
Fundet: C 68,58 H 7,.29 N 11,28%.
15
Eksempel 4 (-)-Cis-14-ætoxykarbonyl— 14-hydroxyaminoeburnan(3aH,16aEt) 8,00 g af en blanding af (+)-la-ætyl-ΐβ-¢21,2'-diætoxy-2 q karbonylæty1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kino- lizin og (+)-la-ætyl-ΐβ-{2' ,2^4^41 -tetraætoxykarbonylbutyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktafeydroindolo[2,3-a]kinolizin-perklorat, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, opløses i 80 ml diklor-metan. Opløsningen rystes med 40 ml 5%s vandig natriumkarbonat-2j- opløsning og den organiske fase fraskilles, tørres over vandfrit magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Den olieagtige remanens opløses i 80 ml ætanol, der tilsættes en opløsning af 1,00 g kaliumhydroxyd 1 4 ml vand og reaktionsblandingen henstår ved stuetemepratur i 3,5 timer.
3q Derefter afdampes opløsningsmidlet i vakuum, den olie agtige remanens opløses i 16 ml vand og opløsningen udrystes med 2 x 8 ml benzen.
Der sættes 32 ml iseddikesyre til den vandige fase, blandingen afkøles i et isbad og der tilsættes dråbevis en 2^ opløsning af 2,00 g natriumnitrit i 4 ml vand i løbet af 10 minutter. Blandingen henstår ved stuetemperatur i en time og 24
DK 153149 B
derefter reguleres blandingens pH-værdi til 9 med en 30%s vandig natriumhydroxydopløsning under intens afkøling med is. Den resulterende blanding ekstraheres med 3 x 50 ml ætylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 20 ml vand, 5 tørres over vandfrit magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes i vakuum til frembringelse af 4,00 g fast remanens.
Denne faste remanens omkrystalliseres fra 20 ml diklor-metan til frembringelse af 3,44 g af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med den der vindes ifølge ek-10 sempel 1. Dette svarer til et udbytte på 65%, beregnet på de 5,00 g af perkloratblandingen der bruges som udgangsmateriale.
15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling alf farmakologisk aktive hydroxyaminoeburnanderivater med den almene formel 5 ^ kJsAi> R10ØC — NH É2
10 OH 1 2 hvor R og R hver for sig betegner en alkylgruppe, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf eller optisk aktive isomerer af forbindelserne eller de-15 res syreadditionssalte* kendetegnet ved at man omsætter et racemisk eller optisk aktivt octahydroindo-lokinolizinmonoesterderivat med den almene formel Cu3l Å HOOC \ CH-CH9 '„2 1 / 2 R R 00C ^ 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med et nitroseringsmiddel i surt medium, hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse med formel I til et 30 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt og/eller opsplitter en vundet racemisk forbindelse I eller dens syreadditionssalt i de optisk aktive isomerer.
2. Octahydroindolokinolizinmonoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved den i krav 1 angiv-35 ne fremgangsmåde, kendetegnet ved at de har den almene formel VII DK 153149 B ørt?] , i I J HOOC \ CH—CH~ *2 1 / IR R OOC ' 1 2 hvor R og R hver for sig betegner en alkylgrup- 10 pe, eller udgøres af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller/og optisk aktive isomerer deraf. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79RI713A HU181495B (en) | 1979-05-31 | 1979-05-31 | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
HURI000713 | 1979-05-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK232080A DK232080A (da) | 1980-12-01 |
DK153149B true DK153149B (da) | 1988-06-20 |
DK153149C DK153149C (da) | 1988-10-31 |
Family
ID=11001097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK232080A DK153149C (da) | 1979-05-31 | 1980-05-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4345082A (da) |
JP (1) | JPS55162784A (da) |
AT (1) | AT373252B (da) |
AU (1) | AU540977B2 (da) |
BE (1) | BE883576A (da) |
CA (1) | CA1148157A (da) |
CH (1) | CH646970A5 (da) |
DD (2) | DD151939A5 (da) |
DE (1) | DE3020695A1 (da) |
DK (1) | DK153149C (da) |
ES (4) | ES8105731A1 (da) |
FI (1) | FI801757A (da) |
FR (2) | FR2457867A1 (da) |
GB (2) | GB2072660B (da) |
GR (1) | GR68469B (da) |
HU (1) | HU181495B (da) |
IL (1) | IL60058A (da) |
IT (1) | IT1147741B (da) |
NL (1) | NL8002959A (da) |
NO (2) | NO801627L (da) |
NZ (1) | NZ193795A (da) |
PT (1) | PT71328A (da) |
SE (2) | SE446003B (da) |
SU (2) | SU927116A3 (da) |
YU (1) | YU145480A (da) |
ZA (1) | ZA802888B (da) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4446139A (en) * | 1979-05-31 | 1984-05-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives |
HU183207B (en) * | 1980-09-10 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing apovincaminic acid esters |
HU183234B (en) * | 1980-10-17 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan |
HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
US5122607A (en) * | 1989-06-21 | 1992-06-16 | Richter Gedeon Vegyesczeti Gyar Rt. | Racemic and optically active octahydro-indolo(2,3-a) tetrahydropyranyl (2,3-c) quinolizine diester derivatives and process for preparing the same |
FR2648816B1 (fr) * | 1989-06-21 | 1993-02-05 | Richter Gedeon Vegyeszet | Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-(2,3-a)-quinolizine et leurs sels et procede pour les preparer |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU163143B (da) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
US4035370A (en) * | 1971-11-03 | 1977-07-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alkaloid esters |
HU172068B (hu) * | 1975-06-13 | 1978-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob asimmetricheskogo sinteza oktagidro-indolo/2,3-a/ khinolizidinov |
HU174502B (hu) * | 1976-12-30 | 1980-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina |
HU175527B (hu) * | 1977-03-28 | 1980-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob dlja totalsinteze slozhnykh efirov apovinkaminnojj kisloty i gomologov |
HU180514B (hu) * | 1977-05-26 | 1983-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására |
FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
-
1979
- 1979-05-31 HU HU79RI713A patent/HU181495B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-12 IL IL60058A patent/IL60058A/xx unknown
- 1980-05-14 ZA ZA00802888A patent/ZA802888B/xx unknown
- 1980-05-14 CH CH378580A patent/CH646970A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 NZ NZ193795A patent/NZ193795A/xx unknown
- 1980-05-22 NL NL8002959A patent/NL8002959A/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-27 GB GB8104950A patent/GB2072660B/en not_active Expired
- 1980-05-27 GR GR62053A patent/GR68469B/el unknown
- 1980-05-27 GB GB8017318A patent/GB2051794B/en not_active Expired
- 1980-05-27 IT IT67826/80A patent/IT1147741B/it active
- 1980-05-29 DD DD80221446A patent/DD151939A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 DD DD80232903A patent/DD201592A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 PT PT71328A patent/PT71328A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 DK DK232080A patent/DK153149C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 US US06/154,329 patent/US4345082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-30 DE DE19803020695 patent/DE3020695A1/de active Granted
- 1980-05-30 ES ES491992A patent/ES8105731A1/es not_active Expired
- 1980-05-30 JP JP7162580A patent/JPS55162784A/ja active Granted
- 1980-05-30 YU YU01454/80A patent/YU145480A/xx unknown
- 1980-05-30 BE BE0/200842A patent/BE883576A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 SU SU802927202A patent/SU927116A3/ru active
- 1980-05-30 FI FI801757A patent/FI801757A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-30 FR FR8012011A patent/FR2457867A1/fr active Granted
- 1980-05-30 AU AU58921/80A patent/AU540977B2/en not_active Ceased
- 1980-05-30 CA CA000353141A patent/CA1148157A/en not_active Expired
- 1980-05-30 NO NO801627A patent/NO801627L/no unknown
- 1980-05-30 SE SE8004079A patent/SE446003B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 AT AT0287880A patent/AT373252B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-10 ES ES499286A patent/ES8205411A1/es not_active Expired
- 1981-02-10 ES ES499287A patent/ES499287A0/es active Granted
- 1981-02-10 ES ES499288A patent/ES8202008A1/es not_active Expired
- 1981-04-16 SU SU813269604A patent/SU1005663A3/ru active
- 1981-06-18 FR FR8112057A patent/FR2479828B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-03-05 SE SE8501069A patent/SE461653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 NO NO852308A patent/NO852308L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
IL100449A (en) | History of N-Noble -1-) 4-Aminophenyl (-7 8-Methylenedioxy-H2-5 3-Benzodiazepine Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
DK153149B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
US3250778A (en) | Intermediates for and synthesis of vitamin b and related compounds | |
HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
RO108347B1 (ro) | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA | |
US4285950A (en) | 10-halo-E-homoeburnane derivatives, a process for the preparation thereof, a process for the use thereof as vasodilators, and vasodilating compositions thereof | |
US4549020A (en) | Eburnane oxime ethers | |
US4052404A (en) | Indolo (2,3-α)quinolizines | |
CA1300146C (en) | 12b-substituted 1-hydroxymethyl-octahydroindolo¬2,3-a|- quinolizine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4446139A (en) | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives | |
GB2051054A (en) | Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof | |
US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
US3573323A (en) | 1,2,3,4,5,10-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
JPH07504678A (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 | |
CA1195978A (en) | Hydroxyamino-eburnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
EP0050492A1 (en) | 1,1-Disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-E-homo-eburnane derivatives | |
US3536724A (en) | Cassenic and isocassenic acid esters | |
US2924600A (en) | Certificate of correction | |
US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
FI73429B (fi) | Som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hydroxiamino-eburnanderivat anvaendbara indolokinolizinderivat. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |