SU1005663A3 - Способ получени эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина - Google Patents

Способ получени эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина Download PDF

Info

Publication number
SU1005663A3
SU1005663A3 SU813269604A SU3269604A SU1005663A3 SU 1005663 A3 SU1005663 A3 SU 1005663A3 SU 813269604 A SU813269604 A SU 813269604A SU 3269604 A SU3269604 A SU 3269604A SU 1005663 A3 SU1005663 A3 SU 1005663A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ethyl
ethanol
dichloromethane
general formula
perchlorate
Prior art date
Application number
SU813269604A
Other languages
English (en)
Inventor
Сантаи Чаба
Сабо Лайош
Калауш Дьердь
Шапи Янош
Данчи Лайош
Кеве Тибор
Газдар Мария
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1005663A3 publication Critical patent/SU1005663A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Изобретение относится к способу получения новых производных октагидроиндолохинолизинового эфира формул и/или 16 ?!00С <!К1оос
К1ООС. _ . хС-СНт 1
К00С7 * сн2 сн ‘ к ΟΟ^'^ΟΟΚ . 2
R ι где к и означают алкильные группы с 1-4 атомами углерода, а так же их солей или оптически активных изомеров, которые могут быть ис2 пользованы в качестве биологически активных соединений.
В литературе известна реакция алки^ пирования олефинами в присутствии основного катализатора £1 ].
Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения эфира октагидроиндолохинолизина общей формулы 1 а и/или 16 соединение гексагидрсиндолохинолизина общей формулы
имеет указанные значения;.
X - означает остаток кислоты, подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы
C00R4 (N1) CH1=C 4 4
COOR' где R* имеет указанное значение, в присутствии основного катализатора, и полученный промежуточный гексагидро· индолохинолизиновый эфир общей фор-
1005663 . 4 кие как дихлорметан или хлороформ, кроме того, спирты, предпочтительно алифатические спирты с 1-6 атомами углерода, например трет-бутанол, а также ацетонитрил.
Взаимодействие осуществляют в присутствии основного катализатора. В качестве такового пригодны алифатические или циклические органические амины (диэтйламин, триэтиламин, пиперидин, пиридин) или каталитические количества алкоголятов щелочных металлов ( например, трет-бутилат калия). Реакцию проводят предпочтительно при комнатной температуре. Время реакции зависит от температуры реакции и лежит в интервале от нескольких часов до нескольких дней.
Соотношение, в котором соединения общей формулы 1Уа и 1У6 образуются в реакционной смеси, зависит от количества соответствующего реагента общей формулы III. Следует избегать слишком большого избытка соединения общей формулы III.
Промежуточные соединения общей формулы 1уа, 1У6 и 1Ув являются биологически активными соединениями. Из них могут быть получены соответствующие основания в результате известной щелочной обработки. Изобретение охватывает также получение оснований. Для последующих стадий реакции, однако целесообразно вводить соединения общей формулы 1Уа и 1У6 в виде их солей .
Для каталитического гидрирования соединений общей формулы IVa и/или (Уб в качестве катализаторов гидрирования применяют металлы, например, палладий, платину, никель, железо, медь, кобальт, хром, цинк, молибден, вольфрам, а также их окислы и сульфиды. Применяемые катализаторы предварительно могут быть нанесены на поверхность носителя. В качестве носителя применяют, например уголь (в первую очередь, животный уголь), однако пригодны также двуокись кремния, сульфаты и карбонаты щелочноземельных металлов. Чаще всего применяют палладий на активированном угле или никель Ренея, однако выбор наиболее подходящего катализатора всегда зависит от свойств вещества, которое должно быть прогидрировано, и условий реакции. Каталитическое гидрирование осуществляют в присутствии инертного по отношению к компонентам
I · - — *>
’ ή ‘ где к , R и X имеют указанные значения , каталитически гидрируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей и/или их оптических изомеров.
Согласно способу получения эфира промежуточного гексагидроиндорохинолизина общей формулы 1У а и/или IV6, где R? и R2· - алкильные группы с }5
1-4 атомами углерода, X - остаток кислоты, или их оптически активных изомеров соединения гексагидроиндолохинолизина формулы 11, где имеет ука- ί занное значение, X - остаток кислоты, подвергают взаимодействию с диэфиром· .метиленмалоновой кислоты общей формулы 111, где R имеет указанное значение; в присутствии основного катализатора и целевой продукт выделяют в св°|5 бодном виде или в виде солей и/или их оптических изомеров.
В качестве основного катализатора применяют триэтиламин или каталитическое количество третичного бутилата калия.
Взаимодействие соединений общей формулы II и ill осуществляют в инертном органическом растворителе. В качестве органического растворителя подходят, например, в соответствующем случае, галогенированные углеводороды, предпочтительно галогенированные алифатические углеводороды, та30 реакции растворителя, который хорошо растворяет вещество, подлежащее гидрированию. В качестве растворителя пригодны, например, вода, алифатические спирты с 1-6 атомами углерода, галогенированные алифатические углеводороды с 1-6 атомами углеро'да, этилацетат, диоксан, ледяйая уксусная кислота или смесь указанных растворителей. При применении в качестве ката-10 лизатора окиси платины работают предпочтительно в нейтральной или слабо . кислой среде. Если применяют никель
Ренея, то целесообразно, чтобы реакционная среда была нейтральной. Тем пература и давление каталитического гидрирования зависят от исходных •соединений, так же, как и время реакции. Предпочтительно гидрировать при комнатной температуре при атмос-. 20 ферном давлении до поглощения стехиометрического количества водорода.
Если гидрируют чистое соединение общей формулы 1Уа или соединение общей формулы !Уб (т.е. не смесь обоих)^5 то получается соответствующее соединение общей формулы 1а или 16. Если же исходные соединения IVa и I Уб находятся в смеси, то при гидрировании получают смесь соответствующих соеди нений общей формулы I а и I в .
Пример 1.(1) -1о0~Этил-1 β-(2’,2' -диэтоксикарбонил-этил)-1 ,2,3, 4,6,7,12,12Ь</ -октагидроиндоло(2,3_а) • хинолинин и (1)-1 о(-этил-1|Н2\2 ', 4*,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,1 2,12bcl-oκτaгидpoиндoлo(2,3a)xинoлизин.
Суспензию из 10,00 г (28,4 ммоль)
1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин-40 доло(2,3_а) хинолизин-5-иум-перхлората в 60 мл дихлорметана и 3,6 мл (2,60 г; 25,7 ммоль) триэтиламина при перемешивании смешивают с раствором 8,0 мл (8,4.г; 48,8 ммоль) диэтилово-*5 го эфира метиленмалоновой кислоты в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 дней.
Растворитель отгоняют в, вакууме и оставшееся после испарения окрашенное в оранжевый цвет масло трижды растирают с 30 мл эфира и трижды с 30 мл . петролейного эфира.
Таким образом, получают,в виде масла смесь из 1-этил-1-(2 1,2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,3-а)-хинолизин~5-иум35
1005663 4 , перхлората и 1-этил-1-2 (2, 2* 4, 4-тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3, 4,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,3_а )’ хинолизин-5~иум-перхлората, которую без очистки можно применять в последующих стадиях реакции.
ИК-спектр (в КВг): 3260 (индол-NH), 1735, 1715 (СО), 1615, 1520 (С-Ю см~1 18 г маслянистой смеси растворяют в смеси, состоящей из 200 мл этанола и 50 мл дихлорметана, и гидрируют в присутствии 8 г предварительно прогидрированного 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают сначала трижды этанолом порциями по 3 мл, затем трижды дихлорметаном порциями по 30мл. Фильтрат соединяют с промывной жидкостью и испаряют в вакууме досуха. , Остаток после испарения' кристаллизуют из 50 мл этанола. Продукт промывают этанолом и затем высушивают. Таким образом получают 9,0 r(±)-1<V-этил-1р>-(21,2* ,4* ,4--тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ы. -όκтагидроиндоло-(2,3~а)хинолизин-перхлората, что соответствует выходу 45,3%, считая на 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло-( 2,3-а)хинолизин-5-иум-перхлорат. Т.пл. 21б-218ЬС (этанол).
Рассчитано, %: С 56,68; Н 6,63; 4,01 .
НСРО (Мол.вес.699,18). Найдено, %: С 57,00; Н 6,55;
4,10.
Гидрохлорид соединения плавится при 211-212°С (этанол). *
Масс-спектр (m/е, %): 426 (М -172’, 6), 425 (3),(0,3) 397 (0,3), 381 (2), ‘ 353 (1), 267 (100), 253 (3), 197 (8), 185 (6), 184 )6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 .(5)., 127 .(10·), 9? (10) .
(±)-1</-этил-1р»-(2’ ,2' ,4* ,4’-тетра(этоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12^ 12в с£октагидроиндоло(2,3~а)-хинолиновое основание получают растворением перхлората или гидрохлорида в дихлорметане при встряхивании с 5%-ным раствором карбоната натрия, органическую -фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния и испаряют в вакууме.
4Н-ПМР (СОС?Э,'(Г): 7,86 (1Н, индол-МН), 4,30-3,85 <8Н, 0-СНр, •1,45-1,0 (15Н; Ш, CH2-CH%).
1G05
Из этанольного маточника (t) -Н-этил-1Р-(2' ,21 ,Φ ,4' -тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло(2,3_а) хинолизин-перхлората отгоняют этиловый спирт. Остаток 5 после отгонки растворяют в 30 мл дихлорметана. Раствор встряхивают с 20 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом ю магния и затем испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилового спирта, раствор подкисляют этанольным раствором соляной кислоты до pH 5, и затем осаждают гидрохлорид добавле- ,5 нием 10 мл эфира. Продукт отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают.
Получают 4 г (±)-1о/-этил-1 (2 ’,2 j
-диэтоксикарбонил-этил)-!,2,3,4,6,7, 12,12в αί-октагидроиндоло(2,3~а)хинолизин-гйдрохлорида, что соответствует выходу 30,4%, считая на 1-этил-1 ,2, 3,4,6,7“гексагидро-12Н индоло(2,3-а) хинолизин-5“иум-перхлорат. 7.пл. 202204°С (эфир). ·.
ИК-спектр (КВг): 330Q (индол-NH), 1720 (СО) см*·.
Масс-спектр (ш/е, %): 426 (М+, 15), 425 (12), 411 (1), 397.(1), 381 30 (8), 365 (0,5), 363 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (Ю), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 (3). 35 (*) -Ιοί-Этил-1(^-( 2 ' ,2' -диэтоксикарбонил-этил)-! ,2,3,4,6,7,12,12βαί-окта· гидроиндоло (2,3~а) хинолиновое основание получают растворением гидрохлорида в дихлорметане, раствор встряхи- 40 вают с 5%“ным водным раствором карбоната натрия, органическую фазу отделяют, высушивают над твердым сульфатом магния, фильтруют и затем испаряют досуха. 45
4Ц-ПМР (СПС?,, (Г): 7,82 (1Н, индол-NH) ,7,2-6,85 (4Н, т, аром.), 3,90 (4Н, q, j = 7,3 ср. 9 , O-CH-J, 1,2ОЛ (9Н,Ш, СИ*).
Полученное описанным способом ;(^)1</-этил~1 (2 ,,’2ί-диэтоксикарбонил-этил )-1 ,2,3,4,6,7,1 2,12в cL-окта гидроиндоло (2,3-а)хинолизиновое основание обрабатывают тонкослойной хроматографией (К 60, -366-254, бен- 55 зол: метанол - 14:3, элюируют ацетоном ). После элюирования и испарения элюирующей жидкости остаток после ис
663 8 парения перекристаллизовывают из этанола. Продукт с большим значением рефракции Rf является (.1) -1о(-этил,-1р>т(2’ ,2' тдиэтоксикарбонил-этил)-1 ,2,3,4,6,7,12,12в о/-октагидро-индоло (2,3~а) хинолизином.
Выход: 0,2.5 г, т.е. 2%, считая на 1-этил-1,2,3,4,6,7~гексагидро-1 2Н-индоло(2,3_а)хинолизин-5_иум-перхлора т.
. Т.пл. 127~128°С (этанол).
ИК-спектр (КВГ): 3280 (индол-NH), 1730, 1705 (СО) смЛ
Масс-спектр (уп/е, %): 426 1М^, 18) 425 (7,1) , 41 1 (0,8), 397 (0,8), 381.) (4,2), 366 (0,9), 353 (1 ,8)„ 337 (0,8), 355 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).
; П р и м. е р 2. (±)-1о/-Этил-1 р>-(2 . 2 -диэтоксикарбонил-этиЛ)-1,2,3,4, 6,7,12,12во(.-октагидро-индоло(2,3-а ) хинолизин и(±)-1<£-этил-1 f>(2f ,2’ ,4f ,
4.1 тетраэтоксикарбонил-бутйл)-1 ,2,3, 4,6,7,12, Τ2θ<=Ζ -октагидроиндоло(2,3~а) хинолизин.
5,00 г (14,2 моль) 1-этил-1,2,3, 4,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,3_а) хинолизин-иум-перхлората суспензируют в смеси, состоящей из 30 мл дихлорметана и 0,080 г/0,715 ммоль) трет-бутилата калия. К суспензии при перемешивании добавляют раствор 0,03 мл (3,12 г; 18,4 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение одного дня.
Затем растворитель отгоняют в .вакууме и оставшееся после-испарения ; органическое масло растирают трижды с 5 мл петролейного эфира. Получают 9 г смеси, состоящей из 1-этил-12*-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индоло-(2,3_а)-хинолизин-5-иум-перхлората и.; 1 -этил~1 Ч. 21 ,2 1,4 -тетраэтоксикарбонилбутил) -1 ,2,3,4,6,7тексагидро-1 2Ниндоло(2,3_а)хинолизин-5“иум-перхлората в виде масла. Ее без дополнительной очистки можно применять в последующей стадии реакции.
ИК-спектр (КВт): 3260 (индол-NH),, J735, 17Т5 (СО], 1615, 1520 (C-N) см.
г полученного масла растворяют в смеси из 10 г этанола и 25 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 6 г предварительно прогидрированного 10%-ного палладия на угле.
Проэта8 г тетраэтокс икарбонил-бутил)-1,2,3,4,6,7,12
После поглощения желаемого количества водорода катализатор отфильтровывают из раствора и промывают сначала трижды этанолом порциями по 3 мл; затем трижды дихлорметаном порциями по-10 мл. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью, испаряют в вакууме досуха и остаток после испарения кристаллизуют из 30 мл этанола, дукт отфильтровывают, промывают нолом и затем высушивают.
I
Таким образом получают, смесь (±) -Ы-этил-1р>-( 2^2^4^,6/JIUKL икс! рииншгиу I ИЛ/ - I , ΙΖ-,
12в оС-октагидроиндоло(2,3_з)хинолит зин-перхлората и (±)-1с(“Этил^1р>-(2 \ 2’-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6, 7,12,12ва(октагидроиндоло(2,3~а) хинолизин-перхлората, которая плавится при 181-185°С.
• Смесь солей без выделения, и разделения можно применять в последующей стадии реакции в виде раствора, полученного после отфильтровывания катализатора..
Чтобы установить состав смеси перхлоратов, 0,8 г смеси растворяют в 6 мл дихлорметана и встряхивают раствор с 4 мл 5%_ного водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают над твердым.сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме досуха. Остаток после испарения разделяют с помощью тонкослойной хроматографии (окись · алюминия типа Т, текущая жидкость дихлорметан и бензол в соотношении 20:.-1, элюирующая жидкость - дихлорметан и мет.анол 20:1) на составные части.
Соединение с большим значением рефракции Rj растворяют в 1,2 мл этилового спирта и раствор подкисляют спиртовым раствором (этанольным) соляной кислоты до pH 5. Гидрохлорид осаждают добавлением 1,2 мл эфира, отфильтровывают , промывают эфиром и затем высушивают. Получают 0,46 r(t) -1<Z-этил-1β-(2 J 21-диэтоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12в -^/-октагидроиндоло (2, 3_а) хинолизин гидрохлорида, который плавится при 302-204вС (этиловый спирт, .эфир). Выход 70,5%.
Из соединения с меньшим значением рефракции получают с 70%-ной вод ~ ной перхлорной кислотой перхлорат и затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,26 г (26%)(t)-1oi-этил-1|5-(2 (,21 ,41 ,4' -тетраэтоксикар·· to
IS <>
бонил-бути’л)-1,2,3,4,6,7,12,12в ct-окта· гидроиндоло(2,3_а)хинолизин-перхлора- . та, который плавится при 21б-218°С (этиловый спирт) . *
Пример 3 .(Λ) -1<А-Этил-1 β>-12 , 21 ,-диэтоксикарбонил-этил1-1,2,3,4 , 6,7,12,12во1октагидроиндоло (2,3~а)хинолизин.
600 мл (1 ммоль) полученного аналогично примерам 1 и 2 (-к) -lcZ-этил-.. -1f>-(2 ' ,2f ,4 ’,4' -тетраэтоксикарбонилбут иг. )-1-,2 ,3,4,6,7,12,12в et-о кт а гидро индол о (2,3~а)хинолизина растворяют в 8 мл этанола*. К раствору добавляют раствор 120 мл гидроокиси калия в смеси, состоящей из 1 мл воды и 1 мл этанола. Реакцию проводят с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюминия типа Т, текущая жидкость дихлорметан и бензол 3‘. 1, * значение диэтоксикарбонилэтильного производного больше, чем у'тетраэтоксикарбонилбутильного производного) и осуществляют ее в течение 20 мин. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой до значения pH 6 м и.отгоняют растворитель в вакууме. Остаток после испарения растворяют в 8 мл воды, раствор подщелачивают 5%-ным водным раствором соды до значения pH 9 и затем трижды экстрагируют 5 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме. Полученное в качестве остатка после испарения масло растворяют в 3 мл этанола и раствор смешивают с солянокислым . этанолом. Полученный гидрохлорид осаждают эфиром.
Получают 0,25 г (53%) (±)-1с(-этил-ф-(21,2f -диэтоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12вс/-октагидроиндоло- (2,За) хинолизин-гидрохлорида, который плавится при 201-204°С.
ИК-спекчр (КВг): 3300 (индол-NH), 1720 (СО) см?

Claims (1)

1 ( Ml где R имеет указанное значение, в присутствии основного катализатора и полученный промежуточный гексагидр индолохинолизиновый эфир общей формулы IV а и/или IV б . U..H-Cll2 К . In leooc /. R . й , где R , R и X имеют указанные значени , ката 1итически гидрируют и целевой про дукт выдел ют в свободном виде или в виде солей и/или их оптических изомеров . Согласно способу получени  эфира промех уточного гeкcaгидpoиндoJ;1Oxинoлизина общей формулы 1У а и/или 1.6, где R и R - алкильные группы с l-t атомами углерода, X - остаток кис лоты, или их оптически активных изомеров соединени  гексагидроиндолохино лизина формулы (I, где R имеет указанное значение, X - остаток кислоты подвергают взаимодействию с диэфиром метиленмалоновой кислоты общей формулы III, где R имеет указанное значение j в присутствии осйовного катализа тора и целевой продукт выдел ют в сво бодном виде или в виде солей и/или их оптических изомеров. В качестве основного катализатора примен ют триэтиламин или каталитичес кое количество третичного бутилата кали . Взаимодействие соединений общей формулы II и ii) осуществл ют в инерт ном органическом растворителе. В качестве органического растворител  подход т, например, в соответствующем случае, галогенированные углеводо роды, предпочтительно .галогенированные алифатические углеводорюды, та63 кие как дихлорметан или хлороформ, кроме того, спирты, предпочтительно алифатические спирты с 1-6 атомами углерода, например трет-бутанол, а также ацетонитрил. Взаимодействие осуществл ют в присутствии основного катализатора. В качестве такового пригодны алифатические или циклические органические амины (диэтйламин, триэтиламин, пиперидин , пиридин) или каталитические количества алкогол тов щелочных металлов (например, трет-бутилат кали ). Реакцию провод т предпочтительно при комнатной температуре. Врем  реакции зависит от температуры реакции и лежит в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соотношение, в котором соединени  общей формулы 1Уа и IV6 образуютс  в реакционной смеси, зависит от количества соответствующего реагента общей формулы III. Следует избегать слишком большого избытка соединени  общей формулы III. Промежуточные соединени  общей формулы (Va, 1Уб и 1Ув  вл ютс  биологически активными соединени ми. Из них могут быть получены соответствующие основани  в результате известной щелочной обработки. Изобретение охватывает также получение оснований. Дл  последующих стадий реакции, однако, целесообразно вводить соединени  общей формулы 1Уа и 1Уб в виде их соДл  каталитического гидрировани  соединений общей формулы 1Уа и/или 1Уб в качестве катализаторов гидрироаани  примен ют металлы, например, палладий, платину, никель, железо, медь, кобальт, хром, цинк, молибден, вольфрам, а также их окислы и сульфиды . Примен емые катализаторы предварительно могут быть нанесены на поверхность носител . В качестве носител  примен ют, например уголь (в первую очередь, животный уголь), однако пригодны также двуокись кремни , сульфаты и карбонаты щелочноземельных металлов. Чаще всего примен ют палладий на активированном угле или никель Рене , однако выбор наиболее подход щего катализатора всегда зависит от свойств вещества, которое быть прогидрировано, и условий реакции. Каталитическое гидрирование осуществл ют в присутствии инертного по отношению к компонентам 100 реакции растворител , который хорошо раствор ет вещество, подлежащее гидрированию . В качестве растворител  пригодны, например, вода, алифатические спирты с 1-6i атомами углерода, галогенированнме алифатические углеводороды с 1-6 атомами углерода, этил ацетат, диоксан,  ед Иа  уксусна  кислота или сиесь указанных растворителей . При применении в качестве ката лизатора окиси платины работают предпочтительно в нейтральной или слабо кислой среде. Если примен ют никель Рене , то целесообразно, чтобы реакционна  среда была нейтральной. Температура и давление каталитического гидрировани  завис т от исходных -соединений, так же, как и врем  реакции . Предпочтительно гидрировать при комнатной температуре при атмос-. ферном давлении до поглощени  стехиометрического количества водорода. Если гидрируют чистое соединение общей формулы 1Уа или соединение общей формулы 1Уб (т.е. не смесь обоих то получаетс  соответствующее соеди нение общей формулы 1а или 16. Если же исходные соединени  IVa и 1Уб наход тс  в смеси, то при гидрировании получают смесь соответствующих соединений общей формулы I а и I в. .-. ..... .. 1- .. , Пример 1Л) -1о6-Этил-1 - (2(2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3, ,6,7,12,12bo -октагидроиндоло(2,3-а хинолинин и (,г)-1о -этил-1| -(2,2, 4 ,4 -тетраэтоксикарбонил-бутил)1 ,2,3,,6,7,1 2,121)о1-октагидроиндоло (2,3 а хинолизин. Суспензию из 10,00 г (28,4 ммоль 1-ЭТИЛ-1 ,2,3,,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлората в 60 мл дихлорметана и 3,6 мл (2,60 г; 25,7 ммоль) триэтиламина при перемешивании смешивают с раствором 8,0 мл (8,.г; 48,8 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель отгон ют в, вакууме и оставшеес  после испарени  окрашенное в оранжевый цвет масло трижды растирают с 30 мл эфира и трижды с 30 мл .петролейного эфира. Таким образом, получают в виде мае ла смесь из 1-этил-1-(2,2 -диэтоксикарбонил-этил )-1,2,3,4,Г1,7-гоксагидро -12Н-индоло(2,3-а)-хинолиг.ин-5-иум3 1-ЭТИЛ-1-2 {2/ 21 перхлората и -тетраэтоксикарбонил-бутил)-1,2,3 ,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,3-а ) хинолизин-5 иум-перхлората, которую без очистки можно примен ть в последующих стади х реакции. ИК-спектр (в 32бО (индол-NH). 1735, 1715 (СО), 1615, 1520 (С-М) смЧ 18 г масл нистой смеси раствор ют в смеси, состо щей из 200 мл этанола и 50 мл дихлорметана, и гидрируют в присутствии 8 г предварительно прогидрированного 10%-ного паллади  . на угле в качестве катализатора. После поглощени  теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают сначала трижды этанолом порци ми по 3 мл, затем трижды дихлорметаном порци ми по 30 мл. Фильтрат соедин ют с промывной жидкостью и испар ют в вакууме досуха. . Остаток после испарени  кристаллизуют из 50 мл этанола. Продукт промывают этанолом и затем высушивают. Та«им образом .получают 9,0 r(±)-l4t-этил-1р - (2,2 ,it ,-тeтpaэтoкcикapбoнил-бyтил )-1,2,3,,6,7,12,12bti-6ктaгидpoиндoлo- ( 2,3-а)хинолизин-перхлората , что соответствует выходу 45,3, счита  на 1-этил-1,2,3,t,6,7-гексагидро-12Н-индоло-{2 ,3-а)хинолизин-5-иум-перхлорат . Т.пл. 21б-218 С (этанол).. Рассчитано, %: С 56,68; Н 6,63; ,01. СззН4бНрв (Мол.вес.699,18Х Найдено, %: С 57,00; Н 6,55; 1,10. Гидрохлорид соединени  п плавитс  211-212°С (этанол). при Масс-спектр (т/е, %): 426 (м -172; 6), 425 (3)ЛО,3) 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 197 (8), 185 (6), 184 )6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10). (±)-1а -этил-1{Ь-С2,2,4,4-тетраэтоксикарбонил-бутил -1 ,2,3,4,6,7,12. 12в оСоктагидроиндоло(2,)-хинолиновое основание получают растворением перхлората или гидрохлорида в дихлорметане при встр хивании с раствором карбоната натри , органическую -фазу отдел ют, высушивают над твердым сульфатом магни  и испар ют в вакууме.. Н-ПМР (CDC,f): 7,86 (1Н, индол-|4Н ) , 4,30-3,85 ( ПН, т, О-СИ), 1,45-1,0 (15Him, ). 71С Из этанольного маточника (,-) - d-этил-1/5-{2 ,2 ,, -тетраэтоксикарбонил-бутил )-1 ,2 ,3 ,,7,12,12в-октагидроиндоло () хинолизин-перхлората отгон ют этилооый спирт. Остаток после отгонки раствор ют в 30 мл дихлорметана . Раствор встр хивают с 20 мл водного раствора карбоната натри а, органическую фазу отдел ют , высушивают над твердым сульфатом магни  и затем испар ют в вакууме. Ос таток раствор ют в 10 мл этилового спирта, раствор подкисл ют этанольным раствором сол ной кислоты до рН S, и затем осаждают гидрохлорид добавлением 10 мл эфира. Продукт отфильтровы вают $ промывают эфиром и затем высу- шивают. i-i Получают 4 г (±)1с/-этил-1 р (2 ,2 -диэтоксикарбонил-этил )-7,2,314,6,7, 12,12всз -октагидроиндоло(2,3-а)хиноли зин-гйдрохлорида, что соответствует выходу 30,4, счита  на 1-этил-1,2, 3,4,6,7-гексагидро-12Н индоло(2,3-а) хинолизин-5-иум-перхлорат. Т.пл. 202204°С (эфир). ИК-спектр (КВг): 330Q (индол-NH), 1720 (СО) см-. Масс-спектр (т/е, ) : 426 (М, 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 363 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12) 185 (8), 184 (7), 170 (10), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 14з (3), 127 (1), 124 (3). ( -1с -Этил-1|Ь-(2 ,2 -диэтоксикарбонил-этил )-1 ,2,3,4,6,7,12,12во. -окта гидрриндоло (2,3-а)хинолиновое основание получают растворением гидрохлорида в дихлорметане, раствор встр хивают с водным раствором карбонага натри , органическую фазу отдел  ют, высушивают над твердым сульфатом магни , фильтруют и затем испар ют досуха. -«И-ПИР (CDCE:j, (Г): 7,82 (1Н, индолН И ),7,2-6,85 (4Н, т, аром.), 3,90 (4Н, q, j 7,3 cp.S , 0-CH,j.), 1,20 ,S (9Н,Я1, СН,,). Полученное описанным способом 1)1о1-этил-1|Ь-(2 ,2 -диэтоксикарбонил-этил )-1,2,3,4,6,7,12,12в ci-октагидроиндоло (2,3-а)хинолизиновое основание обрабатывают тонкослойной хроматографией (К 60, -366-254, бензол: метанол - 14:3, элюируют ацетоном ). После элюировани  и испарени  элюирующей жидкости остаток после ис6638 парени  перекристаллизовывают из эта .пола. Продукт с большим значением рефракции R  вл етс  С -1о -этип ,-1(г(2 ,2 гдиэтоксикарбонил-этил/-1 ,2,3,,7,12,12в о -октагидро-индоло (2,) хинолизином. Выход: 0,Г.5 г, т.е. 2%, на 1-ЭТИЛ-1 ,2,, 6,7 гекеагидро-1 2Н-индоло ( 2, jfxинoлизин-5 иyм-пepхлорат . Т.пл. Т27-128 С (этанол). ИК-спектр UBh): 3280 (индол-NH ), 1730, 1705 (СО) ctr . . ( м 18) Масс-спектр (т/е, %}: 426 7,1, ill (0,8), 397 (0,8), 381,) (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8),, 337 (0,8), 355 (0,5), 307 (0,6), 2б7 (100). р 2.()-1о/-Этил-1р--(2 . П р и м, е 2 -диэтоксикарбонил-этиЛ)-1 ,2,3 ,4, 6,7,12,12оо/.-октагидро-индоло(2,3-а } хинолизин и(±)-1о(.-этил-1р)(2,2 ,4, 4. тетраэтоксикарбонил-бутил)-1 ,2,3, 4,6,7,12,}2eoi-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин. 5,00 г (14,2 моль) 1-ЭТИЛ-1,2,3, 4,6,7-гексаридро-12Н-индоло(2,3-а) хинолизин-иум-перхлората суспензируют в смеси, состо щсгй из 30 мл дихлорметана и 0,080 г/0,715 ммоль) трет-бутилата кали . К суспензии при перемешивании добавл ют раствор 0,03 мл (3,12 г; 18,4 ммоль) диэтилового эфира метиленмалоновой кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение одного дн . Затем растворитель отгон ют в .вакууме и оставшеес  после-испарени  ; органическое масло растирают трижды с 5 мл петролейного эфира. Получают 9 г смеси, состо щей из 1-этил-1-(2 , (. / 2 -диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индоло-(2,3-а -хинолизин-5-иум-перхлората и.;1-этил-14 .,2 ,2 ,4 ,4 -тетраэтоксикарбонилбутил )-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Ниндоло (2,3-а)хинолизин-5-иум-перхлората в виде масла. Ее без дополнительной очистки можно примен ть в последующей стадии реакции. ИК-спектр (КВг): 32бО (индол-МН),. 735, 17Т5 (СО, 1615, 1520 (C-N) см. 9 г полученного масла раствор ют в смеси из 10 г этанола и 25 мл дихлорметана и гидрируют в присутствии 6 г предварительно прогидрированного 10 -ного паллади  на угле . 100 После поглощени  желаемого количества водорода катализатор отфильтровывают из раствора и промывают сначала трижды этанолом порци ми по 3 мл; затем трижды дихлорметаном порци ми по-10 мл. Фильтрат объедин ют с промывной жидкостью, испар ют в вакууме досуха и остаток после испарени  кристаллизуют из 30 мл этанола. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом и затем высушивают. Таким образом получают, смесь 8 г (± -1 ог-этил-1fV( 2 , 2 , it,6-тетраэтоксикарбонил-бутил}- ,2,3,,6,7,12, 12в (-октагидроиндоло(2,3-а)хиноли7 зин-перхлората и (±)-1(-этил-1р -(2 , 2-диэтоксикарбонил-этил)-1,2,3,,6, 7,12,12во октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-перхлората , котора  плавитс  при 181-185 С. Смесь солей без выделени , и разделени  можно примен ть в последующей стадии реакции в виде раствора, полученного после отфильтровывани  катализаторал . Чтобы установить состав смеси перхлоратов , 0,8 г смеси раствор ют в 6 мл дихлорметана и встр хивают раствор с мл 5 -ного водного раствора карбоната натри . Органическую фазу отдел ют, высушивают над твердым.суль фатом магни , отфильтровывают и фильт рЗт испар ют в вакууме досуха. Остаток после испарени  раздел ют с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюмини  типа Т, текуща  жидкость дихлорметан и бензол в соотношении 20:.-1, элюирующа  х идкость - дихлорметан и метэнол 20:1) на составные части . Соединение с большим значением рефракции Я{ раствор ют в 1,2 мл этилового спирта и раствор подкисл ют спиртовым раствором (этанольным) сол  ной кислоты до рН 5. Гидрохлорид осаж дают добавлением 1,2 мл эфира, отфиль ровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 0,16 г(±)- iL-этил-1 Р- (2, 2 -диэтоксикарбонилэтил )-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2в -c.-oктaгидpdиндoло (2,3-а)хинолизин гидрохлорида, кото рый плавитс  при 302-20 С (этиловь1Й спирт, .эфир). Выход 70,5%. Из соединени  с меньшим значением рефракцииR получают с 70%-ной водной перхлорной кислотой перхлорат и затем перекристаллизовывают из этанола . Получают 0,26 г (26%)(±)-U-этил-1|У (2 ,2 ,V ,+ -тетраэтоксикар10 бонил-бутил )-1,2,3,t,6,7,12,12в J.-oKTaгидроиндоло (2 ,3-а)хинолизин-перхлора- . та, который плавитс  при 216-218 С (этиловый спирт). Пример 3.(.-Ь1-Этил-1р; -12, 2 ,-диэтоксикарбонил-этил)-1 ,2,3,, 6,7,12,12во1октагидроиндоло (2,3-а)хинолизин . 600 мл (1 ммоль) полученного аналогично примерам 1 и 2 (-t) -W-этил-1p )-(2 ,2 , ,4 -тетраэтоксикарбонилбутиг .)- ,2 ,3 , ,6,7 ,12,1 :.в ot-октагидроиндоло ( 2,3-а) хинолизина раствор ют в В мл этанола. К раствору добавл ют раствор 120 мл гидроокиси кали  в смеси , состо щей из 1 мл воды и 1 мл этанола. Реакцию провод т с помощью тонкослойной хроматографии (окись алюмини  типа Т, текуща  жидкость дихлорметан и бензол 3. 1, R{ значение диэтоксикарбонилэтильного производного больше, чем утетраэтоксикарбонилбутильного производного) и осуществл ют ее в течение 20 мин. Реакционную смесь подкисл ют уксусной кислотой до значени  рН 6 м и. отгон ют растворитель в вакууме. Остаток после испарени  раствор ют в 8 мл воды , раствор подщелачивают вод ным раствором соды до значени  рН 9 и затем трижды экстрагируют 5мл дихлорметана . Органические фазы объедин ют , высушивают над безводным сульфатом магни , отфильтровывают и растворитель отгон ют в вакууме. Полуценное в качестве остатка после испарени  масло раствор ют в 3 мл этанола и раствор смешивают с сол нокислым этанолом. Полученный гидрохлорид осаждаЮт эфиром. Получают 0,25 г (53) (±)-Ы-этил-1| - (2 ,2 -диэтоксикарбонилэтил}-1 ,2,,7,12,12вс -октагидроиндоло- (2,За) хинолизин-гидрохлорида, который плавитс  при 201-204 С. ИК-спектр (КВг): 3300 {индол-NH), 1720 (СО) Формула изобретени  1. Способ получени  эфира октагидроиндолохинолизина общей формулы 1а и/или 16
SU813269604A 1979-05-31 1981-04-16 Способ получени эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина SU1005663A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI713A HU181495B (en) 1979-05-31 1979-05-31 Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1005663A3 true SU1005663A3 (ru) 1983-03-15

Family

ID=11001097

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802927202A SU927116A3 (ru) 1979-05-31 1980-05-30 Способ получени производных оксиаминоэбурнана или их солей или оптически активных изомеров
SU813269604A SU1005663A3 (ru) 1979-05-31 1981-04-16 Способ получени эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802927202A SU927116A3 (ru) 1979-05-31 1980-05-30 Способ получени производных оксиаминоэбурнана или их солей или оптически активных изомеров

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4345082A (ru)
JP (1) JPS55162784A (ru)
AT (1) AT373252B (ru)
AU (1) AU540977B2 (ru)
BE (1) BE883576A (ru)
CA (1) CA1148157A (ru)
CH (1) CH646970A5 (ru)
DD (2) DD151939A5 (ru)
DE (1) DE3020695A1 (ru)
DK (1) DK153149C (ru)
ES (4) ES491992A0 (ru)
FI (1) FI801757A (ru)
FR (2) FR2457867A1 (ru)
GB (2) GB2072660B (ru)
GR (1) GR68469B (ru)
HU (1) HU181495B (ru)
IL (1) IL60058A (ru)
IT (1) IT1147741B (ru)
NL (1) NL8002959A (ru)
NO (2) NO801627L (ru)
NZ (1) NZ193795A (ru)
PT (1) PT71328A (ru)
SE (2) SE446003B (ru)
SU (2) SU927116A3 (ru)
YU (1) YU145480A (ru)
ZA (1) ZA802888B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4446139A (en) * 1979-05-31 1984-05-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives
HU183207B (en) * 1980-09-10 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing apovincaminic acid esters
HU183234B (en) * 1980-10-17 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
HU182411B (en) * 1981-11-03 1984-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing eburnamonine derivatives
HU186891B (en) * 1981-06-12 1985-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of apovincaminic acid
HU182380B (en) * 1981-09-30 1983-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of vincaminic acid
HU191403B (en) * 1984-04-02 1987-02-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane
FR2648816B1 (fr) * 1989-06-21 1993-02-05 Richter Gedeon Vegyeszet Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-(2,3-a)-quinolizine et leurs sels et procede pour les preparer
US5122607A (en) * 1989-06-21 1992-06-16 Richter Gedeon Vegyesczeti Gyar Rt. Racemic and optically active octahydro-indolo(2,3-a) tetrahydropyranyl (2,3-c) quinolizine diester derivatives and process for preparing the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU163143B (ru) * 1971-05-07 1973-06-28
US4035370A (en) * 1971-11-03 1977-07-12 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alkaloid esters
HU172068B (hu) * 1975-06-13 1978-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob asimmetricheskogo sinteza oktagidro-indolo/2,3-a/ khinolizidinov
HU174502B (hu) * 1976-12-30 1980-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina
HU175527B (hu) * 1977-03-28 1980-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob dlja totalsinteze slozhnykh efirov apovinkaminnojj kisloty i gomologov
HU180514B (hu) * 1977-05-26 1983-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására
FR2398746A1 (fr) * 1977-07-25 1979-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine

Also Published As

Publication number Publication date
SE8004079L (sv) 1980-12-01
ES499287A0 (es) 1982-01-01
FI801757A (fi) 1980-12-01
IT1147741B (it) 1986-11-26
AU540977B2 (en) 1984-12-13
DE3020695C2 (ru) 1991-05-16
SE461653B (sv) 1990-03-12
SU927116A3 (ru) 1982-05-07
FR2457867A1 (fr) 1980-12-26
IL60058A (en) 1984-06-29
DD151939A5 (de) 1981-11-11
GR68469B (ru) 1982-01-04
IT8067826A0 (it) 1980-05-27
NO801627L (no) 1980-12-01
DK232080A (da) 1980-12-01
US4345082A (en) 1982-08-17
FR2457867B1 (ru) 1983-07-22
YU145480A (en) 1984-02-29
PT71328A (en) 1980-06-01
GB2072660A (en) 1981-10-07
ES8202007A1 (es) 1982-01-01
HU181495B (en) 1983-07-28
NO852308L (no) 1980-12-01
BE883576A (fr) 1980-12-01
GB2051794A (en) 1981-01-21
CA1148157A (en) 1983-06-14
ES499288A0 (es) 1982-01-01
IL60058A0 (en) 1980-07-31
DD201592A5 (de) 1983-07-27
AU5892180A (en) 1980-12-04
ES8105731A1 (es) 1981-06-01
DE3020695A1 (de) 1980-12-11
GB2051794B (en) 1983-04-27
DK153149B (da) 1988-06-20
ES491992A0 (es) 1981-06-01
FR2479828A1 (ru) 1981-10-09
SE8501069D0 (sv) 1985-03-05
FR2479828B1 (ru) 1983-03-04
AT373252B (de) 1984-01-10
SE446003B (sv) 1986-08-04
GB2072660B (en) 1983-10-26
NZ193795A (en) 1983-05-10
ES499286A0 (es) 1982-06-01
CH646970A5 (de) 1984-12-28
ES8205411A1 (es) 1982-06-01
ATA287880A (de) 1983-05-15
ZA802888B (en) 1981-07-29
NL8002959A (nl) 1980-12-02
JPS55162784A (en) 1980-12-18
JPH0142952B2 (ru) 1989-09-18
DK153149C (da) 1988-10-31
ES8202008A1 (es) 1982-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6504029B1 (en) Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
SU1005663A3 (ru) Способ получени эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина
US4735944A (en) Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy
SU634674A3 (ru) Способ получени оптически активных производных эбурнаменина или их солей
US4089856A (en) 1-Ethyl-1-(alkoxycarbonylethyl)-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines
SU724084A3 (ru) Способ получени 10 -метил- или 10 -метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,03,7) деканов или их солей
DE1967178C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten
SU982541A3 (ru) Способ получени производных 15-оксиимино-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров и производных промежуточного 15-хлор-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров
CA1123445A (en) Coriolin derivatives and process for producing the same
SU931107A3 (ru) Способ получени рацемических или оптических активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана
US5202443A (en) Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
PL94163B1 (ru)
SU1189348A3 (ru) Способ получени сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты или их эпимеров,рацематов,оптически активных изомеров или их кислотных физиологически приемлемых солей
CA1195978A (en) Hydroxyamino-eburnane derivatives and a process for the preparation thereof
US3121722A (en) Process for preparing n-alkyl and n-hy-
FI73429B (fi) Som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hydroxiamino-eburnanderivat anvaendbara indolokinolizinderivat.
GB2124628A (en) 6-oxo-tetrahydropyran derivatives and cyanomethyl-azetidinones
DE2238941A1 (de) Verfahren zur herstellung von bestimmten indolbenzazepinderivaten
KR20240049674A (ko) 스테로이드계 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
EP0200436A2 (en) 12b-Substituted 1-hydroxymethyl-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine derivatives
DE2222186C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen
KR810000855B1 (ko) 2,9-디옥사트리싸이클로-[4,3,1,0^3^&#39;^7]-데칸 유도체의 제조방법
HU183988B (en) Single-step or multi-step switching field consisting switching matrices for switching apparatuses controlled by stored program preferably for telephone stations
SU493962A3 (ru) Способ получени 9 - метилстероидов
HU183986B (en) Process for preparing new octahydro-indolo/2,3-a/quinolizine monoester derivatives