SU931107A3

SU931107A3 - Способ получени рацемических или оптических активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана

Info

Publication number: SU931107A3
Application number: SU802954159A
Authority: SU
Inventors: Сантаи Чаба; Сабо Лайош; Калауш Дьердь; Данчи Лайош; Кеве Тибор; Дрекслер Ференц
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1979-08-06
Filing date: 1980-08-05
Publication date: 1982-05-23
Also published as: BE884567A; SE438858B; ES8106526A1; US4343738A; NO802345L; AU534494B2; JPS5636488A; GB2058756B; IT1132533B; DK337180A; PH15612A; NL8004350A; AU6110380A; ZA804302B; FI802410A; FI70021C; IL60587A; ATA396480A; CH647779A5; SE8005560L

Description

Изобретение относится к получению новых производных алкалоида рода Vinca rosea, а именно рацемических или оптически активных бромпроиэводных 14-оксообщих формул

и 16, обладающие ценньми фармакологическими свойствами и являющиеся полупродуктами в Синтезе терапевтически активных производных эбурнана.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения рацемических или оптически активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана общих формул 1а и Гб, рацемический или оптически активный 14^-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан общей формулы являющихся ценными полупродуктами для получения терапевтически активных производных эбурнана, например галогенированных эфиров винкаминовой кислоты. Кроме того, производные „ формул 1а и 16 обладают сосудорас- ²⁰ширяющим действием.

Известен способ бромирования ароматических углеводородов с помощью свободного брома в присутствии кис- ₂₅лот Льюиса [1].

Использование известного метода позволяет получать не описанные в литературе бромпроивводные 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана формул 1а

и о=<	TJ	®г	11
но¹	н	Ί ч

или его соль обрабатывают элементар-ным бромом в присутствии кислоты Льюиса, и- полученные соединения формул 1а и 16 разделяют и ввделяют или в виде рацемической смеси, или в виде оптически активных изомеров известными методами.

Используемые в качестве исходных продуктов соединения общей формулы получены известным кислоты Льюиса в проΙΓ могут быть методом (2].

В качестве цессе желательно использовать хлорное железо (III), хлористый цинк, хлористый алюминий, четыреххлористое олово.

Полученные по предлагаемому способу рацемические или оптически активные соединения общих формул Та или 16 или их кислые аддитивные ,соли можно при желании подвергнуть последующей очистке, например, путем перекристаллизации. Растворители для перекристаллизации следует выбирать с учетом растворимости и кристаллизуемое™ соответствующих соединений.

Соединения общих формул 1а или 16 получают по предлагаемому способу в виде чистых, хорошо идентифиί цируемых продуктов.

П.р и м е р 1. (+)-9-Бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан- (ЗсС, 17оС) и (+)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан- (3οί, 17α.) .

а) 1,30 г (4,01 моль) (+)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана- (За!, 17об) (т.пл. 19.3-195°С) растворяют в 15 мл ледяной уксусной'кислоты.Полученныйt раствор смешивают с 1,1 г гексагидра-30 та хлористого железа (III) и затем при постоянном перемешивании медленно (со скоростью 0,5 мл/мин) приливают к нему по каплям при комнатной температуре 5 мл 1 М раствора брома в ледяной уксусной кислоте. После окончания приливания смесь перемешивают в течение еще 9 ч при ком- натной температуре. Полученную суспензию разбавляют затем 200 мл воды, и с помощью 25%-ного водного раствора гидроокиси аммония устанавливают ее pH равным 5. Из смеси затем проводят экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и 60 мл. Органические фазы объединяют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-нъ®4 водным раствором гидрата окиси аммония до pH 10. Смесь встряхивают в делительной воронке, отделяют дихлорметановый слой, трижды промывают его водой порциями по 100 мл, высушивают с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме досуха. Полученные в качестве остатка 1,4 г сырого продукта подвергают разделению с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, проводимой на пластине 20x20 см с слоем силикагеля Merck P^F2544 366‘- толщиной 1,5 мм. В качестве подвижной фазы используют смесь бензола и ацетонитрила в соотношении 10:3. В результате на хроматограмме образуются три пятна, которые поотдельности элюируют, и проводят кристаллизацию из полученных элюатов.

Из верхнего пятна получают 0,15 г (±)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана-(3et, 17ос) (11% от теоретического выхода)· Т.пл. 202-203°С. Формула С_2оН₂^BrN₂Og ; мол.вес. 40333.

ИК-спектр (в КВГ) : ·3 ,ηαχ = 3410 см’ (-ОН), 1685 см“¹ (амид-СО).

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): δ :0,97 (t, ЗН, 6:7,21-8,64 (m, ^с<а-н Сц-н

-СН_а) ;

ЗН, ароматич.Н) ,8 Гц ,6 Гц ,9 Гц г

г t

ppm,	^ХК, 12	=7
ppm,	^X11,10	=7
PPm,	110,11	=1
: 404,	403,	402
374,	360,	358
332,	330 ,	317
301,	277,	275
15 3,	140.

401,

347,

315,

180, (орто) (орто) (мета) 376 , 345 , 303, 167 ,

Из среднего пятна получают 0,63 г (46,1% от теоретического выхода) (+)-11-бром-14-оксо-15-оксй-Е-гомоэбурнана-(Зоб, 17«) . Т.пл. 195-197^йС. Формула С_1о Hj^BrNiOj.; мол. вес. 403,33

ИК-спектр (в KBr): ^ max= 3350 см'¹(-ОН), 1680 см¹ (амид-СО).

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): 6: 0,95 (t, ЗН, -СН_а);

S: 7,25-7,69 (ш, ЗН, ароматич С₉_ц=7,25 ррш С_{0-н= 8/39 ррш

С_<2_н=8,69 ppm

М_с (m/е) :

Н)

' ^I10,12 ⁼	1,9	Гц (М€	эта)
• ^X10,9 ⁼	7,7	Гц (орто)
r ^X<M2 ⁼	0,3	Гц (пара)
404, 403,	402	, 401,	376
374, 360,	358	, 347,	345
332, 330,	317	, 315,	30 3
301, 277,	“275	, 180,	167
153, 140.
пятна получают 0,2	г

Г г г г

Из нижнего (+)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана- (ЗоС, 17оС) - непрореагировавшего исходного соединения. *

б) 1,3 г (4,01 моль) (±)-14-оксо-^15-окси-Е-гомоэбурнана- (За, 17ού) (т.пл. 193-195°С) растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты, раствор смешивают с 1,1 г гексагидрата хлористого железа (III) , и добавляют к нему при комнатной температуре при постоянном перемешивании 5 мл 1М раствора брома в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч и затем водного помощью гидрата трижды проводят из него экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и 60 мл. Органические фазы объединяют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-ным водным раствором гидрата окиси аммония до pH 10. После встряхивания в делительной воронке фазы разделяют, органическую фазу трижды промывают водой порциями по 100 мл, высушивают с помощью беэводразбавляют 200 мл воды. pH раствора устанавливают с 25%-ного водного раствора окиси аммония равным 5 и ного сульфата магния, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Получаемый в качестве остатка сырой продукт (1,5 г) подвергают разделению с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на пластине 20x20 см со слоем силикагеля Merck Р^254 + 366 толщиной 1,5 мм. В качестве подвижной фазы используют смесь бензола и ацетонитрила в соотношении 10:3. Образующиеся пятна элюируют и продукты получают кристаллизацией из метанола.

Из верхнего пятна (продукт с большей величиной Яр получают 0,2134 г (13,2% от теоретического выхода) (+)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана-(3<х, 17<х) . Все изученные физико-химические свойства полученного продукта идентичны со свойствами продукта с наибольшей величиной R|, описанного в пункте а).

Из среднего пятна (продукт с меньшей величиной Rp получают 0,6684 г (41,4% от теоретического . выхода) (+)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана-(3oG 17ы), физикохимические свойства которого идентичны свойствам продукта со средней величиной Rj, описанного в пункте а) .

В результате реакции в качестве побочных продуктов образуются также 9-бром-14,15-ДИОксо-Е-гомоэбурнан-(3ot,17ot) и 11-бром-14,15-диоксо-Е-гомоэбурнан-(ЗоС, 17ос) в количестве около 5%. Эти побочные продукты также были идентифицированы с помощью тонкослойной хроматографии.

Пример 2. (±)-3(S), Г/ (S) -9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан и ( + )-3(S)> 17(S)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан.

1,45 г (4,02 ммоль) (+)-3(S), 17 (S)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнангидрохлорида (т.пл· 240-242°С; [<*1 р = +37,8° (с=1, в пиридине) растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты, раствор смешивают с 1,1 г гексагидрата хлористого железа (Ш) и .медленно (со скоростью 0,5 мл/мин) добавляют к полученной смеси по каплям при постоянном перемешивании и комнатной температуре 5 мл'1М раствора брома в ледяной уксусной кислоте. После окончания добавления брома смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 9 ч, разбавляют ее затем 200 мл воды и с помощью 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммония устанавливают ее pH равным 5. Из полученного раствора проводят экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и 60 мл. После разделения органические экстракты объединяют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-ным вод— ным раствором гидрата окиси аммония до pH 10, После встряхивания в делительной воронке дихлорметановую фазу отделяют, трижды промывают водой порциями по 100 мл, высушивают с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и упаривают 'фильтрат в вакууме досуха. Образующиеся в качестве остатка 1,4 г сырого продукта подвергают разделению с помощью . препаративной тонкослойной хроматографии на пластине 20x20 см со слоем силикагеля Merck pF₂5₄ « 566 толщиной 1,5 мм с использованием в качестве подвижной фазы смеси бензола и ацетонитрила в соотношении 10:3. Образующиеся пятна элюируют и проводят кристаллизацию продукта из метанола.

Из пятна с большей величиной R| получают 0,2 г (+)-3(S), 17 (S)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана (12,3% от теоретического выхода). Т.пл. 104-105°С, (oijp = +43,7° (с = =1, в хлороформе). Формула С_2о Hj-jBrN^Oj ; мол. вес. 403,33.

ИК-спектр (в КВг) :·9,_πσχ=3410 см*

I (-ОН) , 1690 см*’ ( >С=0) .

Из пятна с меньшей величиной R* получают 0,8 г (49,4% от теоретического выхода) (+)—3—(S), 17(S)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана. Т.пл. 117-119^аС; [o'] = +18,3^Q (с = = 1, в хлороформе). Формула СадH₂jBrN₂O₂; мол.вес. 403,33.

ИК-спектр (в KBr):0_тах= 3350 см (-ОН), 1680 σΜ*·*(>0=0).

Claims

Изобретение относитс к получени новых производных алкалоида рода Vinca rosea, а именно рацемических или оптически активных бромпроизвод ных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана общих формул ЯВЛЯ101ЦИХСЯ ценными полупродуктами дл получени терапевтически активных производных эбурнанаг например галогенированных эфиров винкаминовой кислоты. Кроме того, производны формул 1а и 16 обладают сосудорасшир ющим действием. Известен способ бромировани аро матических углеводородов с помощью свободного брома в присутствии кислот Льюиса 1. Использование известного метода позвол ет получать не описанные в литературе бромпроиэводные 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана формул Та и 16, обладающие Ценньми фармакологическими свойствами и вл ющиес полупродуктами в Синтезе терапевтически активных производных эбурнана. Цель изобретени - расширение арсенала средств воздействи на живой организм. Цель достигаетс тем, что согласно способу получени рацемических или оптически активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана общих формул 1а и Гб, рацемический или оптически активный 14;-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан общей формулы Н Ч или его соль обрабатывают элементарным бромом в присутствии кислоты Льюиса, и- полученные соединени формул 1а и 16 раздел ют и вьадел ют или в виде рацемической смеси, или в виде оптически активных изомеров известными методами. Используемые в качестве исходных продуктов соединени общей формулы 1Г могут быть получены известным методом 2 . В качестве кислоты Льюиса в процессе желательно использовать хлорное железо (III) , хлористый цинк, хлористый алюминий, четыреххлористое олово. Полученные по предлагаемому способу рацемические или оптически активные соединени общих формул Та или 16 или их кислые аддитивные .соли можно при желании подвергнуть последующей очистке, например, путем перекристаллизации. Растворители дл перекристаллизации следует выбирать с учетом растворимости и кристаллизуемости соответствующих соединений. Соединени общих формул 1а или 16 получают по предлагаемому способу в виде чистых, хороию идентифи ( цируемых продуктов. П.р и м е р 1. (+)-9-Бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан- (ЗоС, I7ot и (+) -И-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан- (3od, 17ot) . а) 1,30 г (4,01 моль) (±)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана- (За, 17вб) (т.пл. 19.3-195°С) раствор ют в 15 м лед ной уксуснойкислоты.Полученный раствор смешивают с 1,1 г гексагидр та хлористого железа (III) и затем при посто нном перемешивании медлен но (со скоростью 0,5 мл/мин) приливают к нему по капл м при комнатной температуре 5 мл 1 М раствора брома в лед ной уксусной кислоте. После окончани приливани смесь перемешивают в течение еще 9 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию разбавл ют затем 200 мл воды и с помощью 25%-него водного раство ра г идроокиси аммони устанавливают ее рН равным 5. Из смеси затем провод т экстракцию дихлорметаном порци ми 100, 80 и 60 мл. Органичес кие фазы объедин ют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-нь водным раствором гидрата окиси аммони до рН 10. Смесь встр хивают в делительной воронке, отдел ют дихлорметановый слой, трижды промывают его водой порци ми по 100 мл, высушивают с помощью безводного сул фата магни , фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме досуха. Полученные в качестве остатка 1,4 г сырого продукта подвергают разделению с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, проводимой на пластине 20x20 см с слоем силикагел Merck P 254 366 толщиной 1,5 мм. В качестве подвижной фазы используют смесь бензола и ацетрнитрила в со .отношении 10:3. В результате на хроматограмме образуютс три п тна которые поотдельности элюируют, и ровод т кристаллизацию из полученых элюатов. Из верхнего п тна получают 0,15 г (±)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомобурнана- (3et, 17ос) (11% от теоретиеского выхода). Т.пл. 202-203°С. ормула ; мол.вес. 4033 . ИК-спектр (в KBi) -9,о,х 3410 см (-ОН) , 1685 (амид-СО) . ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): :0,97 (t, ЗН, -СН) ; :7,21-8,64 (т, ЗН, ароматич.Н). {0. ррп, 8 Гц (орто) , ,, 7,21 ррп, 7,6 Гц (орто) , 2-н 8,64 ррт, « 1,9 Гц (мета). Mg(m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. Из среднего п тна получают 0,63 г (46,1% от теоретического выхода) (+)-11-бром-14-оксо-15-оксй-Е-гомоэбурнана- (3й, 17oi.) . Т.пл. 195-197 С. Формула Cjo Hj BrNiOa; мол.вес. 403,33, ИК-спектр (в KBr) 3350 см (-ОН), 1680 СМ- (амид-СО). ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): : 0,95 (t, ЗП, -СНз); S: 7,25-7,69 (т, ЗН, ароматич. Н) . С9.,25 ррт, 1 (мета), С{о-н 8/39 ррт, ,, 7,7 Гц (орто), ,69 ррт, 1()а ОЗ Гц (пара). М« (ш/е): 404, 03, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. Из нижнего п тна получают 0,2 г (+)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана- (ЗЛ, 17йС) - непрореагировавшего исходного соединени . ч б) 1,3 г (4,01 моль) (±)-14-оксо- 15-окси-Е-гомоэбурнана- (ЗоС, 17об) (т.пл. 193-195°С) раствор ют в 15 мл лед ной уксусной кислоты, раствор смешивают с 1,1 г гексагидрата хлористого железа (III) , и добавл ют к нему при комнатной температуре при посто нном перемешивании 5 мл 1М раствора брома в лед ной уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч и затем разбавл ют 200 мл воды. рН водного раствора устанавливают с помощью 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммони равным 5 и трижды провод т из него экстракцию дихлорметаном порци ми 100, 80 и 60 мл. Органические фазы объедин ют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-ным водным раствором гидрата окиси аммони до рН 10. После встр хивани в делительной воронке фазы раздел ют, органическую фазу трижды промывают водой порци ми по .100 мл, высушивают с помощью безводного сульфата магни , фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха Получаемый в качестве остатка сы(Юй продукт (1,5 г) подвергают разделению с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на пластине 20x20 см со слоем силикагел Merck pf254+ 366 толщиной 1,5 мм. В качест ве подвижной фазы используют смесь бензола и ацетонитрила в соотношени 10:3. Образующиес п тна элюируют и продукты получают кристаллизацией из метанола. Из верхнего п тна (продукт с большей величиной R) получают 0,2134 г (13,2% от теоретического выхода) (+)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана- (3od, 17л) . Все изу ченные физико-химические свойства полученного продукта идентичны со свойствами продукта с наибольшей величиной R|, описанного в пункте а Из среднего п тна (продукт с меньшей величиной Н) получают 0,6684 г (41,4% от теоретического . выхода) (+)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана- (ЗоС, 17ы), физикохимические свойства которого идентичны свойствам продукта со средней величиной Rf, описанного в пункте а) . В результате реакции в качестве побочных продуктов образуютс также 9-бром-14 ,15-Диоксо-Е-гом6збурнан- (ЗоС,17о) и 11-бром-14,15-диоксо-Е-гомоэбурнан- (ЗоС,17оС) в количестве около 5%. Эти побочные продукты так же были идентифицированы с помощью тонкослойной хроматографии. пример 2. (±)-3(S), 1/(S) -9-бром-14-оксо-15-Ькси-Е-гомоэбурнан и (+)-3(S) 17(S)- l-бpoм-14-oкco-15-oкcи-E-гoмoэбypнaн . 1,45 г (4,02 ммоль) (+)-3(S), 17(S)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан гидрохлорида (т.пл- 240-242°С; ot +37,8°(, в пиридине) раст вор ют в 15 мл лед ной уксусной кислоты, раствор смешивают с 1,1 г гексагидрата хлортстого железа (ГП и .медленно (со скоростью 0,5 мл/мин добавл ют к полученной смеси по капл м при посто нном перемешивании и комнатной температуре 5 мл1М раствора брома в лед ной уксусной кислоте. После окончани добавлени брома смесь перемешивают при комнат ной температуре в течение еще 9 ч, разбавл ют ее затем 200 мл воды и с помощью 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммони устанавливают ее рН равным 5. Из полученного раст вора провод т экстракцию дихлорметаном порци ми 100, 80 и 60 мл. Пос ле разделени органические экстракты объедин ют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-ным водным раствором гидрата окиси аммони до рН 10. После встр хивани в делительной воронке дихлорметановую фазу отдел ют, трижды промывают водой порци ми по 100 МП, высушивают с помощью безводного сульфата магни , фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме досуха. Образу Ьщиес в качестве остатка 1,4 г сырого продукта подвергают разделению с помощью . препаративной тонкослойной хроматографии на пластине 20x20 см со слоем силикагел Merck pF254 $6 толщиной 1,5 мм с использованием в качестве подвижной фазы смеси бензола и ацетонитрила в соотношении 10:3. Образукнциес п тна элюируют и провод т кристаллизацию продукта из метанола. Из п тна с большей величиной Н получают 0,2 г (+)-3(S), 17 (S)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана (12,3% от теоретического выхода). Т.пл. 104-105°С, o +43,7° (с 1, в хлороформе). Формула CjoHj-jBrNjOj ; мол. вес. 403,33. ИК-спектр (в КВг) :-9, см (-ОН) , 1690 ( ) . Из п тна с меньшей величиной R| получают 0,8 г (49,4% от теоретического выхода) (+)-3-(S), 17(S)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана . Т.пл. 117-119 С; +18,3 (с 1, в хлороформе). Формула СпоHfljBrN-Ort; мол.вес. 403,33. ИК-спектр (в КВг):0„дх 3350 см ( -ОН), 1680 см- ( ) . Формула изобретени Способ получени рацемических или оптически активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана формул 1а и.16: Вг Н 1а отличающийс тем, что, рацемический или юптически активный 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан формулы tl: ( или его соль обрабатывают элементарным бромом в присутствии кислоты Льюиса и полученные соединени формул 1а и 16 раздел ют и выдел ют или в виде рацемической смеси, или в виде оптически активных изомеров. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе , .., „ „ „ 1. Каррер П. Курс органической Зсимии. Л., I960, с. 512. 2. е. Fzantay Синтез алкалоидов vihca и родственных соединений. Ч. 2 - Стереоселективный и энантиоселективный синтез винкамина Tetrah 33, 1977, 1803.