JP3145533B2 - 新規メトトレキセート誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なメトトレキセー
ト誘導体、更に詳しくは、抗リウマチ剤として有用な新
規なメトトレキセート誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】メトトレ
キセートは古くより白血病の治療薬として用いられてき
たが、１９５１年Ｇｕｂｎｅｒらが慢性関節リウマチ
（ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告して以来ＲＡの治
療薬として欧米で使用されてきた。比較的最近になっ
て、用法、用量の詳細な検討が実施され、低用量メトト
レキセート療法が比較的副作用が少なく、しかも優れた
有効性を発揮することが明らかになってきた。しかしメ
トトレキセート服用により生ずる肝障害や肺繊維化等の
副作用も無視できないため、さらに副作用が少なく、か
つ効力の優れた薬物の登場が望まれている。

【０００３】本発明者らは、メトトレキセート誘導体に
おいて抗リウマチ作用面でより優れた化合物を求めて鋭
意研究をし、本発明をなすに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）

【化２】 式中、Ａは−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表
される基を示し；Ｒ^１は水素原子または炭素数１乃至４
の低級アルキル基を示し（但しＡが−ＣＨ_２ＣＨ_２−の
時は、Ｒ^１は炭素数１乃至４の低級アルキル基を示
す）；Ｒ^２は水素原子または炭素数１乃至４の低級アル
キル基を示し；ｎは１から４までの整数を示し；Ｒ^３は
一般式ＣＯＯＲ^４（ここでＲ^４は水素原子または炭素数
１乃至４の低級アルキル基を示す）で表される基または
式ＳＯ_３Ｈで表される基を示す；で示されるメトトレキ
セート誘導体を提供するものである。

【０００５】本発明の化合物は、いずれも文献未載の新
規化合物であり、例えば以下の様にして合成される。 （方法Ａ）

【化３】 （方法Ｂ）

【化４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｎは前記と同じ意味を
示し、Ａ^１は保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）

【０００６】一般式（１）の化合物から一般式（２）の
化合物を得る反応は、一般式（１）の化合物を無水酢酸
中還流させることにより行う。

【０００７】一般式（２）の化合物から一般式（３）の
化合物を得る反応は、例えば一般式（２）の化合物の酢
酸溶液に一般式Ｘ_２で示されるハロゲンを反応させるこ
とにより行う。一般式Ｘ_２としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等が挙げられる。

【０００８】一般式（３）の化合物から一般式（４）の
化合物を得る反応は、一般式（３）の化合物とシアン化
銅を例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルプロピレンウ
レア、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の溶媒中
１００℃〜２５０℃好ましくは２００℃で反応させるこ
とにより行う。

【０００９】一般式（４）の化合物から一般式（５）の
化合物を得る反応は、一般式（４）の化合物と濃塩酸ま
たは５０％−水酸化ナトリウム水溶液等を反応させるこ
とにより行う。

【００１０】一般式（５）の化合物と一般式（６）の化
合物から一般式（７）の化合物を得る反応は、例えば水
酸化ナトウリム水溶液中に一般式（５）の化合物とエー
テルを加えた後、一般式（６）の化合物のエーテル溶液
を加えることにより行う。式中、Ａ^１で示される保護基
としては、例えばｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、アセチル基等が挙げられる。

【００１１】一般式（７）の化合物から一般式（８）の
化合物を得る反応は、一般式（７）の化合物を塩化チオ
ニル、オキサリルクロリド等の酸ハロゲン化剤に懸濁
し、触媒量のジメチルホルムアミド等の共存下、室温で
攪拌することにより行う。

【００１２】一般式（８）の化合物と一般式（９）の化
合物から一般式（１０）の化合物を得る反応は、一般式
（８）の化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解したも
のに、一般式（９）の化合物の水溶液を加え、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基の共存下、室温で攪拌することにより行う。

【００１３】一般式（１０）の化合物から一般式（１
１）の化合物を得る反応は、アニソールやフェノール等
を臭化水素−酢酸溶液に溶解した溶液に、一般式（１
０）の化合物を加え、１０℃〜６０℃好ましくは室温で
攪拌することにより行う。また、Ａ^１がカルボベンゾキ
シ基の場合、この一般式（１０）の化合物から一般式
（１１）の化合物を得る反応は、一般式（１０）の化合
物をメタノールやエタノール、酢酸等の溶媒に溶解さ
せ、パラジウム−炭素を加えた後、水素雰囲気下室温に
て攪拌することにより行ってもよい。

【００１４】一般式（１１）の化合物と一般式（１２）
の化合物から一般式（１３）の化合物を得る反応は、一
般式（１１）の化合物と一般式（１２）の化合物をジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中０
℃〜１００℃好ましくは５０℃〜６０℃で攪拌して行
う。特にＲ^２およびＲ^４が水素原子である場合は、さら
にメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の溶
媒に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、０℃〜６０
℃好ましくは３５℃で攪拌して目的物を得る。

【００１５】一般式（１３）の化合物から一般式（１
４）の化合物を得る反応は、一般式（１３）の化合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液等の溶媒に溶解しニトロソジ
スルホン酸カリウム水溶液等の共存下攪拌すること、ま
たは一般式（１３）の化合物をジオキサン等に懸濁しジ
クロロジシアノベンゾキノン等の共存下攪拌すること、
または酢酸マンガン（ＩＩＩ）の酢酸溶液に一般式（１
３）の化合物を加え攪拌することにより行う。

【００１６】（方法Ｂ）において、一般式（５）の化合
物と一般式（１２）の化合物から一般式（１５）の化合
物を得る反応は、一般式（５）の化合物と一般式（１
２）の化合物をジメチルアセトアミドやジメチルホルム
アミド等の溶媒中、０℃〜１００℃、好ましくは、４０
℃〜５５℃で攪拌することにより行う。

【００１７】一般式（１５）の化合物と一般式（９）の
化合物から一般式（１３）の化合物を得る反応は、一般
式（１５）の化合物をジエチルリン酸シアニドやジシク
ロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール等の共存下、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中攪拌
した後に、一般式（９）の化合物を加え、０℃〜２００
℃好ましくは１０℃〜８０℃で攪拌することにより行
う。または、一般式（１５）の化合物にトリエチルアミ
ンを加え、次いでクロルギ酸イソブチルを加え、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリジノン等の溶媒中攪拌し、一般式（９）の化合物を
加え、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜０℃で
攪拌することにより行う。特にＲ^２が水素原子である場
合には、更にメタノールやエタノール等の溶媒中、１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液を加え、０℃〜６０℃好まし
くは室温で攪拌して目的物を得る。

【００１８】

【作 用】本発明により得られた一般式（Ｉ）で示され
る化合物は、抗リウマチ作用を持つ。この作用は、以下
に示す実験例「ヒト末梢血を用いたリンパ球の増殖抑制
作用」を調べることにより確認した。

【００１９】

【実験例】

「ヒト末梢血由来リンパ球の増殖抑制作用」 （方 法）ヒト末梢血よりＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ^Ｒ
を用いてリンパ球を分離し、適度に希釈した薬物とその
リンパ球１０^５個をＰＨＡ（０．３μｇ／ｍｌ）ととも
に２日間９６穴ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅ中で培養し
た。培養終了後の５時間前に^３Ｈ−ＵｄＲ（１μＣｉ／
ｗｅｌｌ）を加えリンパ球への^３Ｈ−ＵｄＲの取り込み
をシンチレーションカウンターにて測定した。（ここで
ＰＨＡはｐｈｙｔｏｈａｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ、Ｕ
ｄＲはｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅを示す。）なお、用い
た薬物は下記のものである。

【００２０】

【化５】

【００２１】（結果、考察）図１に、薬剤非添加ＰＨＡ
刺激リンパ球の^３Ｈ−ＵｄＲ取り込みを１００％とした
割合を示した。図１から明らかなように、本発明の化合
物は対照化合物より優れたリンパ球の増殖抑制作用（抗
リウマチ作用）を持つことが確認された。

【００２１】

【実施例】

【参考例１】１−アセチル−７−メチルインドリンの合成

【００２２】７−メチルインドリン（１０．２ｇ）の無
水酢酸（２５ｍｌ）溶液を、３０分間還流した。反応液
を冷却後、氷水（２５０ｍｌ）中にあけ、析出した結晶
を吸引濾過し、加熱真空乾燥し、目的物（１１．７ｇ）
を得た。

【００２３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：２．
２４（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｓ）．

【００２４】

【参考例２】５−ブロモ−１−アセチル−７−メチルインドリンの合
成

【００２５】参考例１の化合物（１１．５ｇ）の酢酸
（７０ｍｌ）溶液に、室温下臭素（３．１ｍｌ）を滴下
し、１時間攪拌した。反応液を氷水（６００ｍｌ）中に
あけ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を加え脱色した。析出物を吸引濾
過し、熱メタノールに溶解し再結晶して、目的物（１
０．８ｇ）を得た。

【００２６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：２．
２４（６Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１４
（２Ｈ，ｓ）．

【００２７】

【参考例３】５−シアノ−１−アセチル−７−メチルインドリンの合
成

【００２８】窒素雰囲気下参考例２の化合物（１０．８
ｇ）とシアン化銅（５．５ｇ）のＮ−メチルピロリジノ
ン（５０ｍｌ）懸濁液を、約２００℃で４時間加熱し
た。冷却後、反応液を冷アンモニア水（１００ｍｌ）中
にあけ、析出物を吸引濾過した。析出物をアンモニア水
で青色が消えるまで洗浄した後、熱クロロホルム（５０
ｍｌ）に溶解した。吸引濾過後、濾液を水、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮し粗結晶を得た。これをアセトニトリルで再結晶
し、目的物（４．９ｇ）を得た。

【００２９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：２．
２４（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｓ）．

【００３０】

【参考例４】７−メチルインドリン−５−カルボン酸の合成

【００３１】参考例３の化合物（４．９ｇ）と濃塩酸
（６０ｍｌ）の混合物を３時間還流し、冷却後氷水（２
００ｍｌ）中にあけ、水酸化ナトリウム水溶液を用いて
ｐＨ＞１２とし吸引濾過した。濾液を冷却下塩酸を用い
てｐＨ〜４とし、析出物を濾取し、水洗、加熱真空乾燥
して目的物（３．４ｇ）を得た。

【００３２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ値）：
２．０５（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２
（２Ｈ，ｓ），１１．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００３３】

【参考例５】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−７−メチルインドリン
−５−カルボン酸の合成

【００３４】窒素雰囲気下水酸化ナトリウム（０．８４
ｇ）の水溶液中に、参考例４の化合物（３．３ｇ）を加
え、エーテル（６０ｍｌ）を加え氷冷した。次いで水酸
化ナトリウム（３．３ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）と、ベ
ンジルオキシカルボニルクロライド（６．８ｍｌ）のエ
ーテル溶液を同時に滴下した後、室温下で４時間攪拌し
た。エーテル層を分離し、水層をエーテルで洗浄し、氷
冷下３Ｎ塩酸にてｐＨ１〜２とした。析出した結晶を吸
引濾過し、水洗後、加熱乾燥し目的物（５．３ｇ）を得
た。

【００３５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ値）：
２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１６
（２Ｈ，ｓ），７．３２（５Ｈ，ｓ），７．５５（２
Ｈ，ｓ）．

【００３６】

【参考例６】Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−７−メチルイン
ドリン−５−カルボニル）−Ｌ−α−アミノアジピン酸
ジメチルエステルの合成

【００３７】参考例５の化合物（２．６ｇ）に塩化チオ
ニル（１５ｍｌ）を加え懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて２時
間攪拌した。次に反応液を減圧下に濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、
この溶液にＬ−α−アミノアジピン酸ジメチル塩酸塩
（２．４ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）と炭酸カリウム
（２．３ｇ）を加え、さらに炭酸カリウムを用い反応液
のｐＨを約１０とした後、室温にて激しく一夜攪拌し
た。ジクロロメタン層を分取し１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的物
（４．２ｇ）を得た。

【００３８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：１．
５−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２−２．６（２Ｈ，
ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，
ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５−
５．０（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（５Ｈ，ｓ），
７．４４（２Ｈ，ｓ）．

【００３９】

【参考例７】Ｎ−（７−メチルインドリン−５−カルボニル）−Ｌ−
α−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成

【００４０】参考例６の化合物（４．２ｇ）のアニソー
ル（４．２ｍｌ）溶液に、３０％−臭化水素−酢酸（４
２ｍｌ）溶液を加えて室温にて４時間攪拌した。次に反
応液に約４００ｍｌのエーテルを加えたところ赤褐色の
油状物質が沈澱した。大部分のエーテル層を除き油状物
質をクロロホルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、目的物をクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去し目的物（２．６ｇ）を得た。

【００４１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，δ値）：１．
５−２．１（４Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．
３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．３
−４．８（１Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｓ）．

【００４２】

【実施例１】Ｎ−｛１−〔（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル〕−７−メチルインドリン−５−カルボニル｝−
Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成

【００４３】参考例７の化合物（２．６ｇ）と６−ブロ
モメチル−２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩イ
ソプロパノール付加物（３．０ｇ）をジメチルアセトア
ミド（２０ｍｌ）に懸濁し６０℃で１２時間攪拌した。
冷却後、反応液に水を加え攪拌し炭酸水素ナトリウムに
てｐＨ〜８とし、不溶物を濾取した。クロロホルム層を
まとめて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下にて留
去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノール＝９
９：１〜９５：５の混合溶媒を用い目的物（２．６ｇ）
を得た。

【００４４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ，
δ値）：１．５−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３−２．７
（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８−３．９
（４Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．６−５．１（１Ｈ，ｍ），４．７７（２
Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，
ｓ）．

【００４５】

【実施例２】Ｎ−｛１−〔（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル〕−７−メチルインドリン−５−カルボニル｝−
Ｌ−α−アミノアジピン酸の合成

【００４６】実施例１の化合物（２．６ｇ）をエタノー
ル（４００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）
の混合溶媒に溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（１５ｍｌ）を加え、３５℃で３時間、室温で一夜
攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた黄色固形物
を水（５０ｍｌ）に溶解し、活性炭処理、セライト濾過
した。濾液を氷冷下１Ｎ−塩酸でｐＨ＝２の調整し、析
出した沈殿物を濾取した。水洗、アセトン洗浄後、真空
乾燥して目的物（１．４ｇ）を得た。

【００４７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ値）：
１．４−２．０（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），
６．８７（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４
９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．７２（１Ｈ，ｓ）．

【００４８】

【実施例３】Ｎ−｛１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドール−５−カルボニル｝−Ｌ−α−アミ
ノアジピン酸の合成

【００４９】［製造法１］Ｎ−｛１−［（２，４−ジア
ミノ−６−プテリジニル）メチル］インドリン−５−カ
ルボニル｝−Ｌ−α−アミノアジピン酸（１１．０ｍ
ｇ）の５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）
に、ニトロソジスルホン酸カリウム（フレミー塩）（５
１．２ｍｇ）を含む水溶液（１．０ｍｌ）を氷冷下滴下
し、室温で５時間攪拌した。次いで、反応液に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加えた後、高速
液体クロマトグラフィーに付した。カラムはＹＭＣ Ｐ
ａｃｋＡ−３２２ ＯＤＳタイプを、また溶出溶媒とし
てはメタノール：０．１Ｍギ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
４．５）＝２５：７５の混合液を用い、流速：２．５ｍ
ｌ／ｍｉｎ、カラム温度：室温、検出波長：３０３ｎ
ｍ，注入容量２００μｌの条件下で目的物（３．９ｍ
ｇ）を分取した。

【００５０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ値）：
１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８
３（１Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），４．１８（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ），
６．６２（１Ｈ，ｍ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），
８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）

【００５１】［製造法２］Ｎ−｛１−［（２，４−ジア
ミノ−６−プテリジニル）メチル］インドリン−５−カ
ルボニル｝−Ｌ−α−アミノアジピン酸（２０ｍｇ）の
ジオキサン懸濁液（２０ｍｌ）に、ジクロロジシアノベ
ンゾキノン（１８ｍｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌し
た。減圧下に溶媒を留去した後、残渣に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５．０ｍｌ）を加え、次いで、製造法
１と同様な条件下で高速液体クロマトグラフィーに付
し、目的物（７．７ｍｇ）を分取した。

【００５２】［製造法３］酢酸マンガン（ＩＩＩ）（１
５ｍｇ）の酢酸溶液（１０ｍｌ）に、Ｎ−｛１−
［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］イ
ンドリン−５−カルボニル｝−Ｌ−α−アミノアジピン
酸（２０ｍｇ）の酢酸溶液（１０ｍｌ）を滴下し、８０
℃で１時間攪拌した。減圧下に酢酸を留去した後、残渣
に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７．０ｍｌ）を加
え、次いで、製造法１と同様な条件下で高速液体クロマ
トグラフィーに付し、目的物（７．９ｍｇ）を分取し
た。

【００５３】

【実施例４】Ｎ−｛１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドール−５−カルボニル｝−Ｌ−ホモシス
テイン酸アンモニウム塩の合成

【００５４】Ｎ−｛１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］インドリン−５−カルボニル｝−
Ｌ−α−アミノアジピン酸の代わりにＮ−｛１−
［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］イ
ンドリン−５−カルボニル｝−Ｌ−ホモシステイン酸ア
ンモニウム塩（１０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の製
造法１と同様の操作を行うことにより、目的物（４．４
ｍｇ）を得た。

【００５５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ値）：
２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｍ），５．５６（２
Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｍ），７．６−７．８（３
Ｈ，ｍ），８，１７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，
ｓ），８．８２（１Ｈ，ｍ）

【００５６】

【実施例５】Ｎ−｛１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］インドール−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミ
ン酸（化合物１）の合成

【００５７】Ｎ−｛１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］インドリン−５−カルボニル｝−
Ｌ−α−アミノアジピン酸の代わりにＮ−｛１−
［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］イ
ンドリン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸（１
１．０ｍｇ）を用いて、実施例３の製造法１と同様の操
作を行うことにより、目的物（３．９ｍｇ）を得た。

【００５８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ値）：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２−２．５（２Ｈ，
ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ），
６．６２（１Ｈ，ｍ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），
８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．５
６（１Ｈ，ｓ）

【００５９】

【実施例６】Ｎ−｛１−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
メチル］−７−メチルインドール−５−カルボニル｝−
Ｌ−α−アミノアジピン酸の合成

【００６０】Ｎ−｛１−［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］−７−メチルインドリン−５−カ
ルボニル｝−Ｌ−α−アミノアジピン酸（２０ｍｇ）を
用いて、実施例３の製造法１と同様の操作を行うことに
より、目的物（８．４ｍｇ）を得た。

【００６１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ値）：
１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），
２．６２（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｍ），５．７
８（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３，４Ｈ
ｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１
Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）

【００６２】

【図面の簡単な説明】 図１は、被験薬物のそれぞれの濃度における^３Ｈ−Ｕｄ
Ｒの取り込み量（割合）を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 475/08 A61K 31/519 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−で
   表される基を示し；Ｒ^１は水素原子または炭素数１乃至
   ４の低級アルキル基を示し（但しＡが−ＣＨ_２ＣＨ_２−
   の時は、Ｒ^１は炭素数１乃至４の低級アルキル基を示
   す）；Ｒ^２は水素原子または炭素数１乃至４の低級アル
   キル基を示し；ｎは１から４までの整数を示し；Ｒ^３は
   一般式ＣＯＯＲ^４（ここでＲ^４は水素原子または炭素数
   １乃至４の低級アルキル基を示す）で表される基または
   式ＳＯ_３Ｈで表される基を示す；で示される化合物。