JPH0616669A - 新規メトトレキセート誘導体 - Google Patents
新規メトトレキセート誘導体Info
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- JPH0616669A JPH0616669A JP6458193A JP6458193A JPH0616669A JP H0616669 A JPH0616669 A JP H0616669A JP 6458193 A JP6458193 A JP 6458193A JP 6458193 A JP6458193 A JP 6458193A JP H0616669 A JPH0616669 A JP H0616669A
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Abstract
(57)【要約】
【構 成】
〔A;−CH2CH2−,−CH=CH−,R1;H,
C1−4アルキル基(Aが−CH2CH2−の時はR1
はC1−4アルキル基)、R2;H,C1−4アルキル
基、n;1から4までの整数、R3;COOR4,SO
3H〕で示される化合物。 【効 果】この化合物は強い抗リウマチ作用があるの
で、抗リウマチ剤として有用である。
C1−4アルキル基(Aが−CH2CH2−の時はR1
はC1−4アルキル基)、R2;H,C1−4アルキル
基、n;1から4までの整数、R3;COOR4,SO
3H〕で示される化合物。 【効 果】この化合物は強い抗リウマチ作用があるの
で、抗リウマチ剤として有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なメトトレキセー
ト誘導体、更に詳しくは、抗リウマチ剤として有用な新
規なメトトレキセート誘導体に関する。 【0002】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】メトトレ
キセートは古くより白血病の治療薬として用いられてき
たが、1951年Gubnerらが慢性関節リウマチ
(RA)や乾癬に用いて有効性を報告して以来RAの治
療薬として欧米で使用されてきた。比較的最近になっ
て、用法、用量の詳細な検討が実施され、低用量メトト
レキセート療法が比較的副作用が少なく、しかも優れた
有効性を発揮することが明らかになってきた。しかしメ
トトレキセート服用により生ずる肝障害や肺繊維化等の
副作用も無視できないため、さらに副作用が少なく、か
つ効力の優れた薬物の登場が望まれている。 【0003】本発明者らは、メトトレキセート誘導体に
おいて抗リウマチ作用面でより優れた化合物を求めて鋭
意研究をし、本発明をなすに至った。 【0004】 【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
(I) 【化2】 式中、Aは−CH2CH2−または−CH=CH−で表
される基を示し;R1は水素原子または炭素数1乃至4
の低級アルキル基を示し(但しAが−CH2CH2−の
時は、R1は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示
す);R2は水素原子または炭素数1乃至4の低級アル
キル基を示し;nは1から4までの整数を示し;R3は
一般式COOR4(ここでR4は水素原子または炭素数
1乃至4の低級アルキル基を示す)で表される基または
式SO3Hで表される基を示す;で示されるメトトレキ
セート誘導体を提供するものである。 【0005】本発明の化合物は、いずれも文献未載の新
規化合物であり、例えば以下の様にして合成される。 (方法A) 【化3】 (方法B) 【化4】(式中、R1、R2、R3およびnは前記と同じ意味を
示し、A1は保護基を示し、Xはハロゲン原子を示す) 【0006】一般式(1)の化合物から一般式(2)の
化合物を得る反応は、一般式(1)の化合物を無水酢酸
中還流させることにより行う。 【0007】一般式(2)の化合物から一般式(3)の
化合物を得る反応は、例えば一般式(2)の化合物の酢
酸溶液に一般式X2で示されるハロゲンを反応させるこ
とにより行う。一般式X2としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等が挙げられる。 【0008】一般式(3)の化合物から一般式(4)の
化合物を得る反応は、一般式(3)の化合物とシアン化
銅を例えば、N−メチルピロリジノン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルプロピレンウ
レア、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の溶媒中
100℃〜250℃好ましくは200℃で反応させるこ
とにより行う。 【0009】一般式(4)の化合物から一般式(5)の
化合物を得る反応は、一般式(4)の化合物と濃塩酸ま
たは50%−水酸化ナトリウム水溶液等を反応させるこ
とにより行う。 【0010】一般式(5)の化合物と一般式(6)の化
合物から一般式(7)の化合物を得る反応は、例えば水
酸化ナトウリム水溶液中に一般式(5)の化合物とエー
テルを加えた後、一般式(6)の化合物のエーテル溶液
を加えることにより行う。式中、A1で示される保護基
としては、例えばp−トルエンスルホニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、アセチル基等が挙げられる。 【0011】一般式(7)の化合物から一般式(8)の
化合物を得る反応は、一般式(7)の化合物を塩化チオ
ニル、オキサリルクロリド等の酸ハロゲン化剤に懸濁
し、触媒量のジメチルホルムアミド等の共存下、室温で
攪拌することにより行う。 【0012】一般式(8)の化合物と一般式(9)の化
合物から一般式(10)の化合物を得る反応は、一般式
(8)の化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解したも
のに、一般式(9)の化合物の水溶液を加え、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基の共存下、室温で攪拌することにより行う。 【0013】一般式(10)の化合物から一般式(1
1)の化合物を得る反応は、アニソールやフェノール等
を臭化水素−酢酸溶液に溶解した溶液に、一般式(1
0)の化合物を加え、10℃〜60℃好ましくは室温で
攪拌することにより行う。また、A1がカルボベンゾキ
シ基の場合、この一般式(10)の化合物から一般式
(11)の化合物を得る反応は、一般式(10)の化合
物をメタノールやエタノール、酢酸等の溶媒に溶解さ
せ、パラジウム−炭素を加えた後、水素雰囲気下室温に
て攪拌することにより行ってもよい。 【0014】一般式(11)の化合物と一般式(12)
の化合物から一般式(13)の化合物を得る反応は、一
般式(11)の化合物と一般式(12)の化合物をジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中0
℃〜100℃好ましくは50℃〜60℃で攪拌して行
う。特にR2およびR4が水素原子である場合は、さら
にメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の溶
媒に1N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、0℃〜60
℃好ましくは35℃で攪拌して目的物を得る。 【0015】一般式(13)の化合物から一般式(1
4)の化合物を得る反応は、一般式(13)の化合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液等の溶媒に溶解しニトロソジ
スルホン酸カリウム水溶液等の共存下攪拌すること、ま
たは一般式(13)の化合物をジオキサン等に懸濁しジ
クロロジシアノベンゾキノン等の共存下攪拌すること、
または酢酸マンガン(III)の酢酸溶液に一般式(1
3)の化合物を加え攪拌することにより行う。 【0016】(方法B)において、一般式(5)の化合
物と一般式(12)の化合物から一般式(15)の化合
物を得る反応は、一般式(5)の化合物と一般式(1
2)の化合物をジメチルアセトアミドやジメチルホルム
アミド等の溶媒中、0℃〜100℃、好ましくは、40
℃〜55℃で攪拌することにより行う。 【0017】一般式(15)の化合物と一般式(9)の
化合物から一般式(13)の化合物を得る反応は、一般
式(15)の化合物をジエチルリン酸シアニドやジシク
ロヘキシルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール等の共存下、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、N−メチルピロリジノン等の溶媒中攪拌
した後に、一般式(9)の化合物を加え、0℃〜200
℃好ましくは10℃〜80℃で攪拌することにより行
う。または、一般式(15)の化合物にトリエチルアミ
ンを加え、次いでクロルギ酸イソブチルを加え、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピ
ロリジノン等の溶媒中攪拌し、一般式(9)の化合物を
加え、−20℃〜50℃、好ましくは−10℃〜0℃で
攪拌することにより行う。特にR2が水素原子である場
合には、更にメタノールやエタノール等の溶媒中、1N
−水酸化ナトリウム水溶液を加え、0℃〜60℃好まし
くは室温で攪拌して目的物を得る。 【0018】 【作 用】本発明により得られた一般式(I)で示され
る化合物は、抗リウマチ作用を持つ。この作用は、以下
に示す実験例「ヒト末梢血を用いたリンパ球の増殖抑制
作用」を調べることにより確認した。 【0019】 【実験例】 「ヒト末梢血由来リンパ球の増殖抑制作用」 (方 法)ヒト末梢血よりFicoll−PaqueR
を用いてリンパ球を分離し、適度に希釈した薬物とその
リンパ球105個をPHA(0.3μg/ml)ととも
に2日間96穴culture plate中で培養し
た。培養終了後の5時間前に3H−UdR(1μCi/
well)を加えリンパ球への3H−UdRの取り込み
をシンチレーションカウンターにて測定した。(ここで
PHAはphytohaemagglutinin、U
dRはdeoxyuridineを示す。)なお、用い
た薬物は下記のものである。 【0020】 【化5】【0021】(結果、考察)図1に、薬剤非添加PHA
刺激リンパ球の3H−UdR取り込みを100%とした
割合を示した。図1から明らかなように、本発明の化合
物は対照化合物より優れたリンパ球の増殖抑制作用(抗
リウマチ作用)を持つことが確認された。 【0021】 【実施例】 【参考例1】1−アセチル−7−メチルインドリンの合成 【0022】7−メチルインドリン(10.2g)の無
水酢酸(25ml)溶液を、30分間還流した。反応液
を冷却後、氷水(250ml)中にあけ、析出した結晶
を吸引濾過し、加熱真空乾燥し、目的物(11.7g)
を得た。 【0023】1H−NMR(CDCl3,δ値):2.
24(3H,s),2.25(3H,s),2.99
(2H,t,J=7Hz),4.06(2H,t,J=
7Hz),7.01(2H,s). 【0024】 【参考例2】5−ブロモ−1−アセチル−7−メチルインドリンの合
成 【0025】参考例1の化合物(11.5g)の酢酸
(70ml)溶液に、室温下臭素(3.1ml)を滴下
し、1時間攪拌した。反応液を氷水(600ml)中に
あけ、Na2S2O3を加え脱色した。析出物を吸引濾
過し、熱メタノールに溶解し再結晶して、目的物(1
0.8g)を得た。 【0026】1H−NMR(CDCl3,δ値):2.
24(6H,s),2.98(2H,t,J=7H
z),4.06(2H,t,J=7Hz),7.14
(2H,s). 【0027】 【参考例3】5−シアノ−1−アセチル−7−メチルインドリンの合
成 【0028】窒素雰囲気下参考例2の化合物(10.8
g)とシアン化銅(5.5g)のN−メチルピロリジノ
ン(50ml)懸濁液を、約200℃で4時間加熱し
た。冷却後、反応液を冷アンモニア水(100ml)中
にあけ、析出物を吸引濾過した。析出物をアンモニア水
で青色が消えるまで洗浄した後、熱クロロホルム(50
ml)に溶解した。吸引濾過後、濾液を水、1N水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮し粗結晶を得た。これをアセトニトリルで再結晶
し、目的物(4.9g)を得た。 【0029】1H−NMR(CDCl3,δ値):2.
24(3H,s),2.27(3H,s),3.05
(2H,t,J=7Hz),4.08(2H,t,J=
7Hz),7.30(2H,s). 【0030】 【参考例4】7−メチルインドリン−5−カルボン酸の合成 【0031】参考例3の化合物(4.9g)と濃塩酸
(60ml)の混合物を3時間還流し、冷却後氷水(2
00ml)中にあけ、水酸化ナトリウム水溶液を用いて
pH>12とし吸引濾過した。濾液を冷却下塩酸を用い
てpH〜4とし、析出物を濾取し、水洗、加熱真空乾燥
して目的物(3.4g)を得た。 【0032】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
2.05(3H,s),2.96(2H,t,J=8H
z),3.54(2H,t,J=8Hz),7.42
(2H,s),11.83(1H,br s) 【0033】 【参考例5】N−ベンジルオキシカルボニル−7−メチルインドリン
−5−カルボン酸の合成 【0034】窒素雰囲気下水酸化ナトリウム(0.84
g)の水溶液中に、参考例4の化合物(3.3g)を加
え、エーテル(60ml)を加え氷冷した。次いで水酸
化ナトリウム(3.3g)の水溶液(15ml)と、ベ
ンジルオキシカルボニルクロライド(6.8ml)のエ
ーテル溶液を同時に滴下した後、室温下で4時間攪拌し
た。エーテル層を分離し、水層をエーテルで洗浄し、氷
冷下3N塩酸にてpH1〜2とした。析出した結晶を吸
引濾過し、水洗後、加熱乾燥し目的物(5.3g)を得
た。 【0035】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
2.22(3H,s),3.02(2H,t,J=7H
z),4.10(2H,t,J=7Hz),5.16
(2H,s),7.32(5H,s),7.55(2
H,s). 【0036】 【参考例6】N−(1−ベンジルオキシカルボニル−7−メチルイン
ドリン−5−カルボニル)−L−α−アミノアジピン酸
ジメチルエステルの合成 【0037】参考例5の化合物(2.6g)に塩化チオ
ニル(15ml)を加え懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて2時
間攪拌した。次に反応液を減圧下に濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、
この溶液にL−α−アミノアジピン酸ジメチル塩酸塩
(2.4g)の水溶液(50ml)と炭酸カリウム
(2.3g)を加え、さらに炭酸カリウムを用い反応液
のpHを約10とした後、室温にて激しく一夜攪拌し
た。ジクロロメタン層を分取し1N−塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的物
(4.2g)を得た。 【0038】1H−NMR(CDCl3,δ値):1.
5−2.1(4H,m),2.2−2.6(2H,
m),2.29(3H,s),3.00(2H,t,J
=7Hz),3.64(3H,s),3.76(3H,
s),4.14(2H,t,J=7Hz),4.5−
5.0(1H,m),5.18(2H,s),6.67
(1H,d,J=8Hz),7.32(5H,s),
7.44(2H,s). 【0039】 【参考例7】N−(7−メチルインドリン−5−カルボニル)−L−
α−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成 【0040】参考例6の化合物(4.2g)のアニソー
ル(4.2ml)溶液に、30%−臭化水素−酢酸(4
2ml)溶液を加えて室温にて4時間攪拌した。次に反
応液に約400mlのエーテルを加えたところ赤褐色の
油状物質が沈澱した。大部分のエーテル層を除き油状物
質をクロロホルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、目的物をクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去し目的物(2.6g)を得た。 【0041】1H−NMR(CD3OD,δ値):1.
5−2.1(4H,m),2.15(3H,s),2.
38(2H,t,J=7Hz),3.05(2H,t,
J=7Hz),3.60(2H,t,J=7Hz),
3.66(3H,s),3.73(3H,s),4.3
−4.8(1H,m),7.46(2H,s). 【0042】 【実施例1】N−{1−〔(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル〕−7−メチルインドリン−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成 【0043】参考例7の化合物(2.6g)と6−ブロ
モメチル−2,4−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩イ
ソプロパノール付加物(3.0g)をジメチルアセトア
ミド(20ml)に懸濁し60℃で12時間攪拌した。
冷却後、反応液に水を加え攪拌し炭酸水素ナトリウムに
てpH〜8とし、不溶物を濾取した。クロロホルム層を
まとめて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下にて留
去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、溶出溶媒としてクロロホルム:メタノール=9
9:1〜95:5の混合溶媒を用い目的物(2.6g)
を得た。 【0044】1H−NMR(CDCl3+CD3OD,
δ値):1.5−2.2(4H,m),2.3−2.7
(2H,m),2.40(3H,s),2.8−3.9
(4H,m),3.69(3H,s),3.78(3
H,s),4.6−5.1(1H,m),4.77(2
H,s),7.46(2H,s),8.75(1H,
s). 【0045】 【実施例2】N−{1−〔(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル〕−7−メチルインドリン−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸の合成 【0046】実施例1の化合物(2.6g)をエタノー
ル(400ml)とテトラヒドロフラン(500ml)
の混合溶媒に溶解し、さらに1N−水酸化ナトリウム水
溶液(15ml)を加え、35℃で3時間、室温で一夜
攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた黄色固形物
を水(50ml)に溶解し、活性炭処理、セライト濾過
した。濾液を氷冷下1N−塩酸でpH=2の調整し、析
出した沈殿物を濾取した。水洗、アセトン洗浄後、真空
乾燥して目的物(1.4g)を得た。 【0047】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
1.4−2.0(4H,m),2.23(2H,t,J
=7Hz),2.34(3H,s),2.97(2H,
t,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8H
z),4.32(1H,m),4.72(2H,s),
6.87(2H,s),7.44(1H,s),7.4
9(1H,s),8.14(1H,d,J=8Hz),
8.72(1H,s). 【0048】 【実施例3】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル]インドール−5−カルボニル}−L−α−アミ
ノアジピン酸の合成 【0049】[製造法1]N−{1−[(2,4−ジア
ミノ−6−プテリジニル)メチル]インドリン−5−カ
ルボニル}−L−α−アミノアジピン酸(11.0m
g)の5%炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0ml)
に、ニトロソジスルホン酸カリウム(フレミー塩)(5
1.2mg)を含む水溶液(1.0ml)を氷冷下滴下
し、室温で5時間攪拌した。次いで、反応液に5%炭酸
水素ナトリウム水溶液(1.0ml)を加えた後、高速
液体クロマトグラフィーに付した。カラムはYMC P
ackA−322 ODSタイプを、また溶出溶媒とし
てはメタノール:0.1Mギ酸ナトリウム緩衝液(pH
4.5)=25:75の混合液を用い、流速:2.5m
l/min、カラム温度:室温、検出波長:303n
m,注入容量200μlの条件下で目的物(3.9m
g)を分取した。 【0050】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
1.58(2H,m),1.74(1H,m),1.8
3(1H,m),2.21(2H,t,J=7.8H
z),4.18(1H,m),5.57(2H,s),
6.62(1H,m),7.6−7.8(3H,m),
8.12(1H,s),8.17(1H,d,J=6.
0Hz),8.57(1H,s) 【0051】[製造法2]N−{1−[(2,4−ジア
ミノ−6−プテリジニル)メチル]インドリン−5−カ
ルボニル}−L−α−アミノアジピン酸(20mg)の
ジオキサン懸濁液(20ml)に、ジクロロジシアノベ
ンゾキノン(18mg)を加え、80℃で3時間攪拌し
た。減圧下に溶媒を留去した後、残渣に5%炭酸水素ナ
トリウム水溶液(5.0ml)を加え、次いで、製造法
1と同様な条件下で高速液体クロマトグラフィーに付
し、目的物(7.7mg)を分取した。 【0052】[製造法3]酢酸マンガン(III)(1
5mg)の酢酸溶液(10ml)に、N−{1−
[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]イ
ンドリン−5−カルボニル}−L−α−アミノアジピン
酸(20mg)の酢酸溶液(10ml)を滴下し、80
℃で1時間攪拌した。減圧下に酢酸を留去した後、残渣
に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(7.0ml)を加
え、次いで、製造法1と同様な条件下で高速液体クロマ
トグラフィーに付し、目的物(7.9mg)を分取し
た。 【0053】 【実施例4】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル]インドール−5−カルボニル}−L−ホモシス
テイン酸アンモニウム塩の合成 【0054】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プ
テリジニル)メチル]インドリン−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸の代わりにN−{1−
[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]イ
ンドリン−5−カルボニル}−L−ホモシステイン酸ア
ンモニウム塩(10.0mg)を用いて、実施例3の製
造法1と同様の操作を行うことにより、目的物(4.4
mg)を得た。 【0055】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
2.0−2.2(2H,m),2.56(2H,t,J
=7.3Hz),4.36(1H,m),5.56(2
H,s),6.61(1H,m),7.6−7.8(3
H,m),8,17(1H,s),8.58(1H,
s),8.82(1H,m) 【0056】 【実施例5】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル]インドール−5−カルボニル}−L−グルタミ
ン酸(化合物1)の合成 【0057】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プ
テリジニル)メチル]インドリン−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸の代わりにN−{1−
[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]イ
ンドリン−5−カルボニル}−L−グルタミン酸(1
1.0mg)を用いて、実施例3の製造法1と同様の操
作を行うことにより、目的物(3.9mg)を得た。 【0058】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
1.9−2.0(2H,m),2.2−2.5(2H,
m),4.38(1H,m),5.57(2H,s),
6.62(1H,m),7.6−7.8(3H,m),
8.14(1H,s),8.25(1H,m),8.5
6(1H,s) 【0059】 【実施例6】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル]−7−メチルインドール−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸の合成 【0060】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プ
テリジニル)メチル]−7−メチルインドリン−5−カ
ルボニル}−L−α−アミノアジピン酸(20mg)を
用いて、実施例3の製造法1と同様の操作を行うことに
より、目的物(8.4mg)を得た。 【0061】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
1.5−1.9(4H,m),2.17(2H,m),
2.62(3H,s),4.05(1H,m),5.7
8(2H,s),6.66(1H,d,J=3,4H
z),7.33(1H,s),7.59(1H,d,J
=3.4Hz),7.89(1H,m),7.92(1
H,s),8.44(1H,s) 【0062】
ト誘導体、更に詳しくは、抗リウマチ剤として有用な新
規なメトトレキセート誘導体に関する。 【0002】 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】メトトレ
キセートは古くより白血病の治療薬として用いられてき
たが、1951年Gubnerらが慢性関節リウマチ
(RA)や乾癬に用いて有効性を報告して以来RAの治
療薬として欧米で使用されてきた。比較的最近になっ
て、用法、用量の詳細な検討が実施され、低用量メトト
レキセート療法が比較的副作用が少なく、しかも優れた
有効性を発揮することが明らかになってきた。しかしメ
トトレキセート服用により生ずる肝障害や肺繊維化等の
副作用も無視できないため、さらに副作用が少なく、か
つ効力の優れた薬物の登場が望まれている。 【0003】本発明者らは、メトトレキセート誘導体に
おいて抗リウマチ作用面でより優れた化合物を求めて鋭
意研究をし、本発明をなすに至った。 【0004】 【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
(I) 【化2】 式中、Aは−CH2CH2−または−CH=CH−で表
される基を示し;R1は水素原子または炭素数1乃至4
の低級アルキル基を示し(但しAが−CH2CH2−の
時は、R1は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示
す);R2は水素原子または炭素数1乃至4の低級アル
キル基を示し;nは1から4までの整数を示し;R3は
一般式COOR4(ここでR4は水素原子または炭素数
1乃至4の低級アルキル基を示す)で表される基または
式SO3Hで表される基を示す;で示されるメトトレキ
セート誘導体を提供するものである。 【0005】本発明の化合物は、いずれも文献未載の新
規化合物であり、例えば以下の様にして合成される。 (方法A) 【化3】 (方法B) 【化4】(式中、R1、R2、R3およびnは前記と同じ意味を
示し、A1は保護基を示し、Xはハロゲン原子を示す) 【0006】一般式(1)の化合物から一般式(2)の
化合物を得る反応は、一般式(1)の化合物を無水酢酸
中還流させることにより行う。 【0007】一般式(2)の化合物から一般式(3)の
化合物を得る反応は、例えば一般式(2)の化合物の酢
酸溶液に一般式X2で示されるハロゲンを反応させるこ
とにより行う。一般式X2としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等が挙げられる。 【0008】一般式(3)の化合物から一般式(4)の
化合物を得る反応は、一般式(3)の化合物とシアン化
銅を例えば、N−メチルピロリジノン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルプロピレンウ
レア、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の溶媒中
100℃〜250℃好ましくは200℃で反応させるこ
とにより行う。 【0009】一般式(4)の化合物から一般式(5)の
化合物を得る反応は、一般式(4)の化合物と濃塩酸ま
たは50%−水酸化ナトリウム水溶液等を反応させるこ
とにより行う。 【0010】一般式(5)の化合物と一般式(6)の化
合物から一般式(7)の化合物を得る反応は、例えば水
酸化ナトウリム水溶液中に一般式(5)の化合物とエー
テルを加えた後、一般式(6)の化合物のエーテル溶液
を加えることにより行う。式中、A1で示される保護基
としては、例えばp−トルエンスルホニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、アセチル基等が挙げられる。 【0011】一般式(7)の化合物から一般式(8)の
化合物を得る反応は、一般式(7)の化合物を塩化チオ
ニル、オキサリルクロリド等の酸ハロゲン化剤に懸濁
し、触媒量のジメチルホルムアミド等の共存下、室温で
攪拌することにより行う。 【0012】一般式(8)の化合物と一般式(9)の化
合物から一般式(10)の化合物を得る反応は、一般式
(8)の化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解したも
のに、一般式(9)の化合物の水溶液を加え、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基の共存下、室温で攪拌することにより行う。 【0013】一般式(10)の化合物から一般式(1
1)の化合物を得る反応は、アニソールやフェノール等
を臭化水素−酢酸溶液に溶解した溶液に、一般式(1
0)の化合物を加え、10℃〜60℃好ましくは室温で
攪拌することにより行う。また、A1がカルボベンゾキ
シ基の場合、この一般式(10)の化合物から一般式
(11)の化合物を得る反応は、一般式(10)の化合
物をメタノールやエタノール、酢酸等の溶媒に溶解さ
せ、パラジウム−炭素を加えた後、水素雰囲気下室温に
て攪拌することにより行ってもよい。 【0014】一般式(11)の化合物と一般式(12)
の化合物から一般式(13)の化合物を得る反応は、一
般式(11)の化合物と一般式(12)の化合物をジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中0
℃〜100℃好ましくは50℃〜60℃で攪拌して行
う。特にR2およびR4が水素原子である場合は、さら
にメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の溶
媒に1N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、0℃〜60
℃好ましくは35℃で攪拌して目的物を得る。 【0015】一般式(13)の化合物から一般式(1
4)の化合物を得る反応は、一般式(13)の化合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液等の溶媒に溶解しニトロソジ
スルホン酸カリウム水溶液等の共存下攪拌すること、ま
たは一般式(13)の化合物をジオキサン等に懸濁しジ
クロロジシアノベンゾキノン等の共存下攪拌すること、
または酢酸マンガン(III)の酢酸溶液に一般式(1
3)の化合物を加え攪拌することにより行う。 【0016】(方法B)において、一般式(5)の化合
物と一般式(12)の化合物から一般式(15)の化合
物を得る反応は、一般式(5)の化合物と一般式(1
2)の化合物をジメチルアセトアミドやジメチルホルム
アミド等の溶媒中、0℃〜100℃、好ましくは、40
℃〜55℃で攪拌することにより行う。 【0017】一般式(15)の化合物と一般式(9)の
化合物から一般式(13)の化合物を得る反応は、一般
式(15)の化合物をジエチルリン酸シアニドやジシク
ロヘキシルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール等の共存下、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、N−メチルピロリジノン等の溶媒中攪拌
した後に、一般式(9)の化合物を加え、0℃〜200
℃好ましくは10℃〜80℃で攪拌することにより行
う。または、一般式(15)の化合物にトリエチルアミ
ンを加え、次いでクロルギ酸イソブチルを加え、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピ
ロリジノン等の溶媒中攪拌し、一般式(9)の化合物を
加え、−20℃〜50℃、好ましくは−10℃〜0℃で
攪拌することにより行う。特にR2が水素原子である場
合には、更にメタノールやエタノール等の溶媒中、1N
−水酸化ナトリウム水溶液を加え、0℃〜60℃好まし
くは室温で攪拌して目的物を得る。 【0018】 【作 用】本発明により得られた一般式(I)で示され
る化合物は、抗リウマチ作用を持つ。この作用は、以下
に示す実験例「ヒト末梢血を用いたリンパ球の増殖抑制
作用」を調べることにより確認した。 【0019】 【実験例】 「ヒト末梢血由来リンパ球の増殖抑制作用」 (方 法)ヒト末梢血よりFicoll−PaqueR
を用いてリンパ球を分離し、適度に希釈した薬物とその
リンパ球105個をPHA(0.3μg/ml)ととも
に2日間96穴culture plate中で培養し
た。培養終了後の5時間前に3H−UdR(1μCi/
well)を加えリンパ球への3H−UdRの取り込み
をシンチレーションカウンターにて測定した。(ここで
PHAはphytohaemagglutinin、U
dRはdeoxyuridineを示す。)なお、用い
た薬物は下記のものである。 【0020】 【化5】【0021】(結果、考察)図1に、薬剤非添加PHA
刺激リンパ球の3H−UdR取り込みを100%とした
割合を示した。図1から明らかなように、本発明の化合
物は対照化合物より優れたリンパ球の増殖抑制作用(抗
リウマチ作用)を持つことが確認された。 【0021】 【実施例】 【参考例1】1−アセチル−7−メチルインドリンの合成 【0022】7−メチルインドリン(10.2g)の無
水酢酸(25ml)溶液を、30分間還流した。反応液
を冷却後、氷水(250ml)中にあけ、析出した結晶
を吸引濾過し、加熱真空乾燥し、目的物(11.7g)
を得た。 【0023】1H−NMR(CDCl3,δ値):2.
24(3H,s),2.25(3H,s),2.99
(2H,t,J=7Hz),4.06(2H,t,J=
7Hz),7.01(2H,s). 【0024】 【参考例2】5−ブロモ−1−アセチル−7−メチルインドリンの合
成 【0025】参考例1の化合物(11.5g)の酢酸
(70ml)溶液に、室温下臭素(3.1ml)を滴下
し、1時間攪拌した。反応液を氷水(600ml)中に
あけ、Na2S2O3を加え脱色した。析出物を吸引濾
過し、熱メタノールに溶解し再結晶して、目的物(1
0.8g)を得た。 【0026】1H−NMR(CDCl3,δ値):2.
24(6H,s),2.98(2H,t,J=7H
z),4.06(2H,t,J=7Hz),7.14
(2H,s). 【0027】 【参考例3】5−シアノ−1−アセチル−7−メチルインドリンの合
成 【0028】窒素雰囲気下参考例2の化合物(10.8
g)とシアン化銅(5.5g)のN−メチルピロリジノ
ン(50ml)懸濁液を、約200℃で4時間加熱し
た。冷却後、反応液を冷アンモニア水(100ml)中
にあけ、析出物を吸引濾過した。析出物をアンモニア水
で青色が消えるまで洗浄した後、熱クロロホルム(50
ml)に溶解した。吸引濾過後、濾液を水、1N水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮し粗結晶を得た。これをアセトニトリルで再結晶
し、目的物(4.9g)を得た。 【0029】1H−NMR(CDCl3,δ値):2.
24(3H,s),2.27(3H,s),3.05
(2H,t,J=7Hz),4.08(2H,t,J=
7Hz),7.30(2H,s). 【0030】 【参考例4】7−メチルインドリン−5−カルボン酸の合成 【0031】参考例3の化合物(4.9g)と濃塩酸
(60ml)の混合物を3時間還流し、冷却後氷水(2
00ml)中にあけ、水酸化ナトリウム水溶液を用いて
pH>12とし吸引濾過した。濾液を冷却下塩酸を用い
てpH〜4とし、析出物を濾取し、水洗、加熱真空乾燥
して目的物(3.4g)を得た。 【0032】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
2.05(3H,s),2.96(2H,t,J=8H
z),3.54(2H,t,J=8Hz),7.42
(2H,s),11.83(1H,br s) 【0033】 【参考例5】N−ベンジルオキシカルボニル−7−メチルインドリン
−5−カルボン酸の合成 【0034】窒素雰囲気下水酸化ナトリウム(0.84
g)の水溶液中に、参考例4の化合物(3.3g)を加
え、エーテル(60ml)を加え氷冷した。次いで水酸
化ナトリウム(3.3g)の水溶液(15ml)と、ベ
ンジルオキシカルボニルクロライド(6.8ml)のエ
ーテル溶液を同時に滴下した後、室温下で4時間攪拌し
た。エーテル層を分離し、水層をエーテルで洗浄し、氷
冷下3N塩酸にてpH1〜2とした。析出した結晶を吸
引濾過し、水洗後、加熱乾燥し目的物(5.3g)を得
た。 【0035】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
2.22(3H,s),3.02(2H,t,J=7H
z),4.10(2H,t,J=7Hz),5.16
(2H,s),7.32(5H,s),7.55(2
H,s). 【0036】 【参考例6】N−(1−ベンジルオキシカルボニル−7−メチルイン
ドリン−5−カルボニル)−L−α−アミノアジピン酸
ジメチルエステルの合成 【0037】参考例5の化合物(2.6g)に塩化チオ
ニル(15ml)を加え懸濁液とし、さらにこの懸濁液
に触媒量のジメチルホルムアミドを添加し室温にて2時
間攪拌した。次に反応液を減圧下に濃縮乾固した。得ら
れた固形物をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、
この溶液にL−α−アミノアジピン酸ジメチル塩酸塩
(2.4g)の水溶液(50ml)と炭酸カリウム
(2.3g)を加え、さらに炭酸カリウムを用い反応液
のpHを約10とした後、室温にて激しく一夜攪拌し
た。ジクロロメタン層を分取し1N−塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的物
(4.2g)を得た。 【0038】1H−NMR(CDCl3,δ値):1.
5−2.1(4H,m),2.2−2.6(2H,
m),2.29(3H,s),3.00(2H,t,J
=7Hz),3.64(3H,s),3.76(3H,
s),4.14(2H,t,J=7Hz),4.5−
5.0(1H,m),5.18(2H,s),6.67
(1H,d,J=8Hz),7.32(5H,s),
7.44(2H,s). 【0039】 【参考例7】N−(7−メチルインドリン−5−カルボニル)−L−
α−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成 【0040】参考例6の化合物(4.2g)のアニソー
ル(4.2ml)溶液に、30%−臭化水素−酢酸(4
2ml)溶液を加えて室温にて4時間攪拌した。次に反
応液に約400mlのエーテルを加えたところ赤褐色の
油状物質が沈澱した。大部分のエーテル層を除き油状物
質をクロロホルムに懸濁させ、この懸濁液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、目的物をクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去し目的物(2.6g)を得た。 【0041】1H−NMR(CD3OD,δ値):1.
5−2.1(4H,m),2.15(3H,s),2.
38(2H,t,J=7Hz),3.05(2H,t,
J=7Hz),3.60(2H,t,J=7Hz),
3.66(3H,s),3.73(3H,s),4.3
−4.8(1H,m),7.46(2H,s). 【0042】 【実施例1】N−{1−〔(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル〕−7−メチルインドリン−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合成 【0043】参考例7の化合物(2.6g)と6−ブロ
モメチル−2,4−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩イ
ソプロパノール付加物(3.0g)をジメチルアセトア
ミド(20ml)に懸濁し60℃で12時間攪拌した。
冷却後、反応液に水を加え攪拌し炭酸水素ナトリウムに
てpH〜8とし、不溶物を濾取した。クロロホルム層を
まとめて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下にて留
去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、溶出溶媒としてクロロホルム:メタノール=9
9:1〜95:5の混合溶媒を用い目的物(2.6g)
を得た。 【0044】1H−NMR(CDCl3+CD3OD,
δ値):1.5−2.2(4H,m),2.3−2.7
(2H,m),2.40(3H,s),2.8−3.9
(4H,m),3.69(3H,s),3.78(3
H,s),4.6−5.1(1H,m),4.77(2
H,s),7.46(2H,s),8.75(1H,
s). 【0045】 【実施例2】N−{1−〔(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル〕−7−メチルインドリン−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸の合成 【0046】実施例1の化合物(2.6g)をエタノー
ル(400ml)とテトラヒドロフラン(500ml)
の混合溶媒に溶解し、さらに1N−水酸化ナトリウム水
溶液(15ml)を加え、35℃で3時間、室温で一夜
攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた黄色固形物
を水(50ml)に溶解し、活性炭処理、セライト濾過
した。濾液を氷冷下1N−塩酸でpH=2の調整し、析
出した沈殿物を濾取した。水洗、アセトン洗浄後、真空
乾燥して目的物(1.4g)を得た。 【0047】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
1.4−2.0(4H,m),2.23(2H,t,J
=7Hz),2.34(3H,s),2.97(2H,
t,J=8Hz),3.56(2H,t,J=8H
z),4.32(1H,m),4.72(2H,s),
6.87(2H,s),7.44(1H,s),7.4
9(1H,s),8.14(1H,d,J=8Hz),
8.72(1H,s). 【0048】 【実施例3】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル]インドール−5−カルボニル}−L−α−アミ
ノアジピン酸の合成 【0049】[製造法1]N−{1−[(2,4−ジア
ミノ−6−プテリジニル)メチル]インドリン−5−カ
ルボニル}−L−α−アミノアジピン酸(11.0m
g)の5%炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0ml)
に、ニトロソジスルホン酸カリウム(フレミー塩)(5
1.2mg)を含む水溶液(1.0ml)を氷冷下滴下
し、室温で5時間攪拌した。次いで、反応液に5%炭酸
水素ナトリウム水溶液(1.0ml)を加えた後、高速
液体クロマトグラフィーに付した。カラムはYMC P
ackA−322 ODSタイプを、また溶出溶媒とし
てはメタノール:0.1Mギ酸ナトリウム緩衝液(pH
4.5)=25:75の混合液を用い、流速:2.5m
l/min、カラム温度:室温、検出波長:303n
m,注入容量200μlの条件下で目的物(3.9m
g)を分取した。 【0050】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
1.58(2H,m),1.74(1H,m),1.8
3(1H,m),2.21(2H,t,J=7.8H
z),4.18(1H,m),5.57(2H,s),
6.62(1H,m),7.6−7.8(3H,m),
8.12(1H,s),8.17(1H,d,J=6.
0Hz),8.57(1H,s) 【0051】[製造法2]N−{1−[(2,4−ジア
ミノ−6−プテリジニル)メチル]インドリン−5−カ
ルボニル}−L−α−アミノアジピン酸(20mg)の
ジオキサン懸濁液(20ml)に、ジクロロジシアノベ
ンゾキノン(18mg)を加え、80℃で3時間攪拌し
た。減圧下に溶媒を留去した後、残渣に5%炭酸水素ナ
トリウム水溶液(5.0ml)を加え、次いで、製造法
1と同様な条件下で高速液体クロマトグラフィーに付
し、目的物(7.7mg)を分取した。 【0052】[製造法3]酢酸マンガン(III)(1
5mg)の酢酸溶液(10ml)に、N−{1−
[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]イ
ンドリン−5−カルボニル}−L−α−アミノアジピン
酸(20mg)の酢酸溶液(10ml)を滴下し、80
℃で1時間攪拌した。減圧下に酢酸を留去した後、残渣
に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(7.0ml)を加
え、次いで、製造法1と同様な条件下で高速液体クロマ
トグラフィーに付し、目的物(7.9mg)を分取し
た。 【0053】 【実施例4】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル]インドール−5−カルボニル}−L−ホモシス
テイン酸アンモニウム塩の合成 【0054】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プ
テリジニル)メチル]インドリン−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸の代わりにN−{1−
[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]イ
ンドリン−5−カルボニル}−L−ホモシステイン酸ア
ンモニウム塩(10.0mg)を用いて、実施例3の製
造法1と同様の操作を行うことにより、目的物(4.4
mg)を得た。 【0055】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
2.0−2.2(2H,m),2.56(2H,t,J
=7.3Hz),4.36(1H,m),5.56(2
H,s),6.61(1H,m),7.6−7.8(3
H,m),8,17(1H,s),8.58(1H,
s),8.82(1H,m) 【0056】 【実施例5】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル]インドール−5−カルボニル}−L−グルタミ
ン酸(化合物1)の合成 【0057】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プ
テリジニル)メチル]インドリン−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸の代わりにN−{1−
[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]イ
ンドリン−5−カルボニル}−L−グルタミン酸(1
1.0mg)を用いて、実施例3の製造法1と同様の操
作を行うことにより、目的物(3.9mg)を得た。 【0058】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
1.9−2.0(2H,m),2.2−2.5(2H,
m),4.38(1H,m),5.57(2H,s),
6.62(1H,m),7.6−7.8(3H,m),
8.14(1H,s),8.25(1H,m),8.5
6(1H,s) 【0059】 【実施例6】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)
メチル]−7−メチルインドール−5−カルボニル}−
L−α−アミノアジピン酸の合成 【0060】N−{1−[(2,4−ジアミノ−6−プ
テリジニル)メチル]−7−メチルインドリン−5−カ
ルボニル}−L−α−アミノアジピン酸(20mg)を
用いて、実施例3の製造法1と同様の操作を行うことに
より、目的物(8.4mg)を得た。 【0061】1H−NMR(DMSO−d6,δ値):
1.5−1.9(4H,m),2.17(2H,m),
2.62(3H,s),4.05(1H,m),5.7
8(2H,s),6.66(1H,d,J=3,4H
z),7.33(1H,s),7.59(1H,d,J
=3.4Hz),7.89(1H,m),7.92(1
H,s),8.44(1H,s) 【0062】
【図面の簡単な説明】
図1は、被験薬物のそれぞれの濃度における3H−Ud
Rの取り込み量(割合)を表す。
Rの取り込み量(割合)を表す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式(I) 【化1】 式中、Aは、−CH2CH2−または−CH=CH−で
表される基を示し;R1は水素原子または炭素数1乃至
4の低級アルキル基を示し(但しAが−CH2CH2−
の時は、R1は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示
す);R2は水素原子または炭素数1乃至4の低級アル
キル基を示し;nは1から4までの整数を示し;R3は
一般式COOR4(ここでR4は水素原子または炭素数
1乃至4の低級アルキル基を示す)で表される基または
式SO3Hで表される基を示す;で示される化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP06458193A JP3145533B2 (ja) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | 新規メトトレキセート誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7510692 | 1992-02-13 | ||
JP4-75106 | 1992-02-13 | ||
JP06458193A JP3145533B2 (ja) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | 新規メトトレキセート誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0616669A true JPH0616669A (ja) | 1994-01-25 |
JP3145533B2 JP3145533B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=26405670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP06458193A Expired - Fee Related JP3145533B2 (ja) | 1992-02-13 | 1993-02-12 | 新規メトトレキセート誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3145533B2 (ja) |
-
1993
- 1993-02-12 JP JP06458193A patent/JP3145533B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3145533B2 (ja) | 2001-03-12 |
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LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |