JPH06239863A - メトトレキセート誘導体 - Google Patents
メトトレキセート誘導体Info
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- JPH06239863A JPH06239863A JP35491993A JP35491993A JPH06239863A JP H06239863 A JPH06239863 A JP H06239863A JP 35491993 A JP35491993 A JP 35491993A JP 35491993 A JP35491993 A JP 35491993A JP H06239863 A JPH06239863 A JP H06239863A
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- JP
- Japan
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- compound
- general formula
- formula
- methotrexate
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていてもよく、水
素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を示
す。）で示される化合物、およびこの化合物を有効成分
として含有する抗リウマチ剤。 【効果】本発明の化合物は、抗リウマチ作用と毒性のバ
ランスが優れたものであるため抗リウマチ剤として有用
である。
素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を示
す。）で示される化合物、およびこの化合物を有効成分
として含有する抗リウマチ剤。 【効果】本発明の化合物は、抗リウマチ作用と毒性のバ
ランスが優れたものであるため抗リウマチ剤として有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なメトトレキセー
ト誘導体、さらに詳しくは、抗リウマチ剤として有用な
新規なメトトレキセート誘導体に関する。
ト誘導体、さらに詳しくは、抗リウマチ剤として有用な
新規なメトトレキセート誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】メトトレ
キセートは、古くから白血病の治療薬として用いられて
きたが、１９５１年Ｇｕｂｎｅｒらがアミノプテリンを
慢性関節リウマチ（ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告
してから、ＲＡの治療薬として注目されおもに欧米で使
用されてきた。比較的最近になって、用法、用量の詳細
な検討が実施され、低用量メトトレキセート療法が比較
的副作用が少なく、しかも優れた有効性を発揮すること
が明らかになってきた。しかしメトトレキセート服用に
より生ずる肝障害や肺繊維化等の副作用も無視できない
ため、さらに副作用が少なく、かつ効力の優れた薬物の
登場が望まれている。
キセートは、古くから白血病の治療薬として用いられて
きたが、１９５１年Ｇｕｂｎｅｒらがアミノプテリンを
慢性関節リウマチ（ＲＡ）や乾癬に用いて有効性を報告
してから、ＲＡの治療薬として注目されおもに欧米で使
用されてきた。比較的最近になって、用法、用量の詳細
な検討が実施され、低用量メトトレキセート療法が比較
的副作用が少なく、しかも優れた有効性を発揮すること
が明らかになってきた。しかしメトトレキセート服用に
より生ずる肝障害や肺繊維化等の副作用も無視できない
ため、さらに副作用が少なく、かつ効力の優れた薬物の
登場が望まれている。
【０００３】これまでに、Ｎ１０にメチル基以外のアル
キル基が導入されているメトトレキセート誘導体として
は、例えば下記式
キル基が導入されているメトトレキセート誘導体として
は、例えば下記式
【化２】 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，８６２（１９７
９））や式
９））や式
【化３】 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，８７７（１９８
２））等が知られているが、満足な活性を示すものでは
なかった。
２））等が知られているが、満足な活性を示すものでは
なかった。
【０００４】本発明者は、この種のメトトレキセート誘
導体において、抗リウマチ剤として薬効と副作用のバラ
ンスのより優れた化合物を求めて鋭意研究し、本発明を
なすに至った。
導体において、抗リウマチ剤として薬効と副作用のバラ
ンスのより優れた化合物を求めて鋭意研究し、本発明を
なすに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は下記一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていてもよく、水
素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を示
す。）で示されるメトトレキセート誘導体およびその塩
に関する。また本発明は、この化合物を有効成分として
含有する抗リウマチ剤を提供するものである。
素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を示
す。）で示されるメトトレキセート誘導体およびその塩
に関する。また本発明は、この化合物を有効成分として
含有する抗リウマチ剤を提供するものである。
【０００６】本発明の化合物は、ＷＯ９２／９４３６号
公報にその上位概念の一般式として記載されているが、
実際に製造した例は知られていない文献未記載の新規化
合物であり、例えば以下のようにして合成される。
公報にその上位概念の一般式として記載されているが、
実際に製造した例は知られていない文献未記載の新規化
合物であり、例えば以下のようにして合成される。
【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていてもよく、水
素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を示し、
Ａは保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を示し、
Ａは保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【０００７】一般式（１）の化合物と一般式（２）の化
合物から一般式（３）の化合物を得る反応は通常用いら
れているアミド結合生成反応により行われ、例えば、一
般式（１）の化合物を塩化チオニル、オキサリルクロリ
ド等の酸ハロゲン化剤に懸濁し、触媒量のジメチルホル
ムアミド等の共存下、室温で攪拌することにより得られ
る酸ハロゲン化物をジクロロメタン等の溶媒に溶解した
ものを、氷冷下または水冷下で一般式（２）の化合物の
水溶液に加え、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機塩の存在下、室温で攪拌するこ
とにより行う。
合物から一般式（３）の化合物を得る反応は通常用いら
れているアミド結合生成反応により行われ、例えば、一
般式（１）の化合物を塩化チオニル、オキサリルクロリ
ド等の酸ハロゲン化剤に懸濁し、触媒量のジメチルホル
ムアミド等の共存下、室温で攪拌することにより得られ
る酸ハロゲン化物をジクロロメタン等の溶媒に溶解した
ものを、氷冷下または水冷下で一般式（２）の化合物の
水溶液に加え、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機塩の存在下、室温で攪拌するこ
とにより行う。
【０００８】式中、Ａで示される保護基としては、アシ
ル基などアミノ基の保護基が挙げられ、好ましくは、カ
ルボベンゾキシ基、トシル基、アセチル基等が挙げられ
る。一般式（１）の化合物は例えば、国際公開ＷＯ９２
／９４３６号公報記載の方法により得られる。
ル基などアミノ基の保護基が挙げられ、好ましくは、カ
ルボベンゾキシ基、トシル基、アセチル基等が挙げられ
る。一般式（１）の化合物は例えば、国際公開ＷＯ９２
／９４３６号公報記載の方法により得られる。
【０００９】一般式（３）の化合物は通常の方法により
脱保護され一般式（４）の化合物へと変換される。例え
ば保護基がカルボベンゾキシ基、トシル基の場合には、
アニソールやフェノール等を臭化水素−酢酸溶液に溶解
した溶液に一般式（３）の化合物を加え、１０℃から６
０℃好ましくは室温で攪拌することにより行う。また、
保護基がカルボベンゾキシ基の場合には一般式（３）の
化合物をメタノールやエタノールあるいは、酢酸などの
溶媒に溶解させ、パラジウム−炭素を加えた後、水素雰
囲気下室温で攪拌することにより行ってもよい。
脱保護され一般式（４）の化合物へと変換される。例え
ば保護基がカルボベンゾキシ基、トシル基の場合には、
アニソールやフェノール等を臭化水素−酢酸溶液に溶解
した溶液に一般式（３）の化合物を加え、１０℃から６
０℃好ましくは室温で攪拌することにより行う。また、
保護基がカルボベンゾキシ基の場合には一般式（３）の
化合物をメタノールやエタノールあるいは、酢酸などの
溶媒に溶解させ、パラジウム−炭素を加えた後、水素雰
囲気下室温で攪拌することにより行ってもよい。
【００１０】一般式（４）の化合物と一般式（５）の化
合物から一般式（６）の化合物を得る反応は、一般式
（４）の化合物と一般式（５）の化合物をジメチルアセ
トアミドやジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃から
１００℃好ましくは５０℃から７０℃で攪拌することに
より行う。特にＲ１、Ｒ２が水素原子である場合は、さ
らにメタノールやエタノール等の溶媒に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液などのアルカリ水溶液を加え、０℃から６
０℃好ましくは１５℃から３５℃で攪拌することにより
目的物を得る。式中Ｘで示されるハロゲン原子として
は、臭素原子、塩素原子等が挙げられる。
合物から一般式（６）の化合物を得る反応は、一般式
（４）の化合物と一般式（５）の化合物をジメチルアセ
トアミドやジメチルホルムアミド等の溶媒中、０℃から
１００℃好ましくは５０℃から７０℃で攪拌することに
より行う。特にＲ１、Ｒ２が水素原子である場合は、さ
らにメタノールやエタノール等の溶媒に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液などのアルカリ水溶液を加え、０℃から６
０℃好ましくは１５℃から３５℃で攪拌することにより
目的物を得る。式中Ｘで示されるハロゲン原子として
は、臭素原子、塩素原子等が挙げられる。
【００１１】本発明の化合物は以下の方法でも合成でき
る。
る。
【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一でも異なっていてもよ
く、水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を
示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
く、水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を
示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１２】一般式（５）の化合物と一般式（７）の化
合物から一般式（８）の化合物を得る反応は、一般式
（４）の化合物と一般式（５）の化合物から一般式
（６）の化合物を得る反応と同様の方法で行う。一般式
（７）の化合物は例えば、国際公開ＷＯ９２／９４３６
号公報記載の方法により得られる。一般式（８）の化合
物と一般式（２）の化合物から一般式（６）の化合物を
得る反応は、通常用いられているアミド結合生成反応に
より行われる。
合物から一般式（８）の化合物を得る反応は、一般式
（４）の化合物と一般式（５）の化合物から一般式
（６）の化合物を得る反応と同様の方法で行う。一般式
（７）の化合物は例えば、国際公開ＷＯ９２／９４３６
号公報記載の方法により得られる。一般式（８）の化合
物と一般式（２）の化合物から一般式（６）の化合物を
得る反応は、通常用いられているアミド結合生成反応に
より行われる。
【００１３】本発明の化合物は通常の方法により塩とし
て得ることもできる。用いられる塩としては例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩など有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩などの金属塩があげられ、好ましくは無
機酸塩または有機酸塩であり、さらに好ましくは、臭化
水素酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
て得ることもできる。用いられる塩としては例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩など有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩などの金属塩があげられ、好ましくは無
機酸塩または有機酸塩であり、さらに好ましくは、臭化
水素酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
【００１４】本発明の化合物を含有する薬剤は経口的に
または非経口的に投与することができるが、経口投与、
関節腔内などへの局所投与等が好ましい。投与量は、患
者の体重、症状などにより異なるが通常０．０１から１
００ｍｇ／日／人が好ましい。本発明の化合物を含有す
る薬剤の剤形としては注射剤等のような液剤、錠剤、カ
プセル剤、散剤等があげられる。
または非経口的に投与することができるが、経口投与、
関節腔内などへの局所投与等が好ましい。投与量は、患
者の体重、症状などにより異なるが通常０．０１から１
００ｍｇ／日／人が好ましい。本発明の化合物を含有す
る薬剤の剤形としては注射剤等のような液剤、錠剤、カ
プセル剤、散剤等があげられる。
【００１５】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物
は、メトトレキセートおよび既存のメトトレキセート誘
導体に比べ、抗リウマチ作用と毒性のバランスが優れた
ものであるため抗リウマチ剤として有用である。
は、メトトレキセートおよび既存のメトトレキセート誘
導体に比べ、抗リウマチ作用と毒性のバランスが優れた
ものであるため抗リウマチ剤として有用である。
【００１６】
【実施例】以下に、本発明の化合物について、実施例に
基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例
によって制限されるものではない。
基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例
によって制限されるものではない。
【００１７】
【参考例１】Ｎ−（４−カルボベンゾキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合
成 ４−カルボベンゾキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸（２．０ｇ）に塩
化チオニル（１０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。次に反応液を減圧下で濃縮乾固した。得られた固形
物をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させ、この溶液
にＬ−α−アミノアジピン酸ジメチルエステル塩酸塩
（１．４ｇ）の水溶液（２５ｍｌ）、次いで炭酸カリウ
ム（３．４ｇ）を順次加え、一夜攪拌した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムを用
い有機物を抽出した。さらにクロロホルム層を１Ｎ塩酸
で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用い乾燥し、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１００：１を用い、標記化合物（２．３５
ｇ）を得た。
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−カルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノアジピン酸ジメチルエステルの合
成 ４−カルボベンゾキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボン酸（２．０ｇ）に塩
化チオニル（１０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。次に反応液を減圧下で濃縮乾固した。得られた固形
物をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させ、この溶液
にＬ−α−アミノアジピン酸ジメチルエステル塩酸塩
（１．４ｇ）の水溶液（２５ｍｌ）、次いで炭酸カリウ
ム（３．４ｇ）を順次加え、一夜攪拌した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムを用
い有機物を抽出した。さらにクロロホルム層を１Ｎ塩酸
で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用い乾燥し、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：
メタノール＝１００：１を用い、標記化合物（２．３５
ｇ）を得た。
【００１８】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ値） １．６−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６７（３
Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，
ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），５，２３（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（５
Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
＝７．１Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６７（３
Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，
ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），５，２３（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（５
Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
【００１９】
【参考例２】Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミノア
ジピン酸ジメチルエステルの合成 アニソール（１５ｇ）の３０％臭化水素−酢酸溶液（２
００ｍｌ）に参考例１の化合物（１４．８ｇ）を加え、
室温で４時間攪拌した。次に反応液に大量のエーテルを
加えたところ、赤褐色の油状物質が沈澱した。大部分の
エーテル層を除き油状物質をクロロホルムに懸濁させ、
この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、標記化合物
（７．６ｇ）を得た。
ベンゾチアジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミノア
ジピン酸ジメチルエステルの合成 アニソール（１５ｇ）の３０％臭化水素−酢酸溶液（２
００ｍｌ）に参考例１の化合物（１４．８ｇ）を加え、
室温で４時間攪拌した。次に反応液に大量のエーテルを
加えたところ、赤褐色の油状物質が沈澱した。大部分の
エーテル層を除き油状物質をクロロホルムに懸濁させ、
この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、標記化合物
（７．６ｇ）を得た。
【００２０】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ，δ
値） １．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．６８（５
Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，
ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４
１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）
値） １．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．６８（５
Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，
ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４
１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）
【００２１】
【実施例１】Ｎ−（１−（（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミ
ノアジピン酸ジメチルエステルの合成 参考例２の化合物（７．６ｇ）と６−ブロモメチル−
２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩イソプロパノ
ール付加物（８．２ｇ）をジメチルアセトアミド（１２
０ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で１３時間攪拌した。冷却
後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒で抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノ
ール＝１０：１を用い、標記化合物（５．８ｇ）を得
た。
テリジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミ
ノアジピン酸ジメチルエステルの合成 参考例２の化合物（７．６ｇ）と６−ブロモメチル−
２，４−ジアミノプテリジン臭化水素酸塩イソプロパノ
ール付加物（８．２ｇ）をジメチルアセトアミド（１２
０ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で１３時間攪拌した。冷却
後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒で抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム：メタノ
ール＝１０：１を用い、標記化合物（５．８ｇ）を得
た。
【００２２】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ，δ
値） １．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６８（３
Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，
ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（２
Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），
８．６７（１Ｈ，ｓ）
値） １．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６８（３
Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，
ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（２
Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），
８．６７（１Ｈ，ｓ）
【００２３】
【実施例２】Ｎ−（１−（（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミ
ノアジピン酸の合成 実施例１の化合物（５．８ｇ）をエタノール（３００ｍ
ｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（３２．２ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで
反応液を減圧下に乾固させた。得られた固形物を水（１
００ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ塩酸を用いｐＨ＝３．７に
調整し冷所で２時間放置した。析出した沈澱を濾取し、
標記化合物（４．５ｇ）を得た。
テリジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミ
ノアジピン酸の合成 実施例１の化合物（５．８ｇ）をエタノール（３００ｍ
ｌ）に溶解し、３５℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（３２．２ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで
反応液を減圧下に乾固させた。得られた固形物を水（１
００ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ塩酸を用いｐＨ＝３．７に
調整し冷所で２時間放置した。析出した沈澱を濾取し、
標記化合物（４．５ｇ）を得た。
【００２４】１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ値） １．５−１．９（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９６（２
Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，
ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
＝７．１Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９６（２
Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，
ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
【００２５】
【実施例３】Ｎ−（１−（（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミ
ノアジピン酸 臭化水素酸塩（２／３水和物）の合成 実施例２で得られた化合物（１００ｍｇ）を２．４％の
臭化水素酸（１０ｍｌ）に懸濁させ、湯浴にて６０℃ま
で加温し溶解させた。次に綿栓濾過し、濾液を室温まで
冷却し一晩放置した。析出した針状の結晶を濾取し、真
空加熱乾燥し標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
テリジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−７−カルボニル）−Ｌ−α−アミ
ノアジピン酸 臭化水素酸塩（２／３水和物）の合成 実施例２で得られた化合物（１００ｍｇ）を２．４％の
臭化水素酸（１０ｍｌ）に懸濁させ、湯浴にて６０℃ま
で加温し溶解させた。次に綿栓濾過し、濾液を室温まで
冷却し一晩放置した。析出した針状の結晶を濾取し、真
空加熱乾燥し標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
【００２６】１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ値） １．４２−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９
７（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．８４（２
Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．８Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ），８．
２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，
ｓ） 元素分析値 Ｃ：４３．７６ Ｈ：４．３１ Ｎ：１
８．７３ Ｓ：５．１２Ｂｒ：１３．４３ 計算値 Ｃ：４３．７３ Ｈ：４．３７ Ｎ：１
８．５４ Ｓ：５．３１Ｂｒ：１３．２２ 分子式 Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ６Ｓ・ＨＢｒ・２／３
Ｈ２Ｏ
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９
７（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．８４（２
Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．８Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ），８．
２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，
ｓ） 元素分析値 Ｃ：４３．７６ Ｈ：４．３１ Ｎ：１
８．７３ Ｓ：５．１２Ｂｒ：１３．４３ 計算値 Ｃ：４３．７３ Ｈ：４．３７ Ｎ：１
８．５４ Ｓ：５．３１Ｂｒ：１３．２２ 分子式 Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ６Ｓ・ＨＢｒ・２／３
Ｈ２Ｏ
【００２７】
【試験例】リウマチ患者由来滑膜細胞の増殖抑制試験 ＲＡ患者由来滑膜細胞 ２．５×１０３個を各種濃度の
被験薬物と共に、９６ｗｅｌｌのｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌ
ａｔｅを用いて培養した。培養開始３日後に各ｗｅｌｌ
中に１μＣｉの３Ｈ−ＵｄＲを加えて、さらに２日間培
養した。培養終了後、細胞内への３Ｈ−ＵｄＲの取り込
みをシンチレーションカウンターで測定した。なお用い
た薬物は下記のものである。
被験薬物と共に、９６ｗｅｌｌのｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌ
ａｔｅを用いて培養した。培養開始３日後に各ｗｅｌｌ
中に１μＣｉの３Ｈ−ＵｄＲを加えて、さらに２日間培
養した。培養終了後、細胞内への３Ｈ−ＵｄＲの取り込
みをシンチレーションカウンターで測定した。なお用い
た薬物は下記のものである。
【化７】 結果を図１に示す。図１から明らかなように、本発明の
化合物は対照化合物より優れた滑膜細胞の増殖抑制作用
を持つことが確認された。
化合物は対照化合物より優れた滑膜細胞の増殖抑制作用
を持つことが確認された。
【００２８】
【発明の効果】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物
は優れた抗リウマチ作用を持ち、メトトレキセートと比
較して毒性が低いので抗リウマチ剤として有用である。
は優れた抗リウマチ作用を持ち、メトトレキセートと比
較して毒性が低いので抗リウマチ剤として有用である。
【図１】被験薬物のそれぞれの濃度における細胞増殖率
を示す。
を示す。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていてもよく、水
素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を示
す。）で示される化合物およびその塩。 - 【請求項２】請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化
合物およびその塩のうち少なくとも１種をを有効成分と
して含有する抗リウマチ剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35491993A JP3359722B2 (ja) | 1992-12-25 | 1993-12-24 | メトトレキセート誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36202792 | 1992-12-25 | ||
| JP4-362027 | 1992-12-25 | ||
| JP35491993A JP3359722B2 (ja) | 1992-12-25 | 1993-12-24 | メトトレキセート誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06239863A true JPH06239863A (ja) | 1994-08-30 |
| JP3359722B2 JP3359722B2 (ja) | 2002-12-24 |
Family
ID=26580178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35491993A Expired - Fee Related JP3359722B2 (ja) | 1992-12-25 | 1993-12-24 | メトトレキセート誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3359722B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997033866A1 (fr) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Ube Industries, Ltd. | COMPOSES DE β-ANILINOETHANETHIOL, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES 3,4-DIHYDRO-2H-1,4-BENZOTHIAZINE A PARTIR DE CEUX-CI |
| WO2000000492A1 (fr) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | DERIVE D'ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE EN POUDRE FINE, PREPARATIONS SOLIDES ORALES CONTENANT LEDIT DERIVE ET PROCEDE DE TRAITEMENT DE POUDRES EN VRAC |
-
1993
- 1993-12-24 JP JP35491993A patent/JP3359722B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997033866A1 (fr) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Ube Industries, Ltd. | COMPOSES DE β-ANILINOETHANETHIOL, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES 3,4-DIHYDRO-2H-1,4-BENZOTHIAZINE A PARTIR DE CEUX-CI |
| WO2000000492A1 (fr) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | DERIVE D'ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE EN POUDRE FINE, PREPARATIONS SOLIDES ORALES CONTENANT LEDIT DERIVE ET PROCEDE DE TRAITEMENT DE POUDRES EN VRAC |
| US6383520B1 (en) * | 1998-06-26 | 2002-05-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fine powder of L-α-aminoadipic acid derivative, oral solid preparations containing the same, and method for treatment of bulk powders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3359722B2 (ja) | 2002-12-24 |
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