JPH01102078A

JPH01102078A - ビスピジン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤

Info

Publication number: JPH01102078A
Application number: JP63235124A
Authority: JP
Inventors: Wilfried Lubisch; ウイルフリート・ルービツシユ; Fritz Binnig; フリツツ・ビンニング; Philipsborn Gerda Von; ゲルダ・フオン・フイリツプスボルン
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-21
Publication date: 1989-04-19
Also published as: DE3886327D1; EP0308843A3; DE3732094A1; EP0308843A2; US4959373A; EP0308843B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ファウグハンーウィリアムスによる第■群の
抗不整脈剤として有用な新規なビスピジン誘導体に関す
る。

抗不整脈剤はファウグハンーウィリアムスの分類によれ
ば次の４群に分けられる。■、ナトリウム拮抗剤、■、
アドレナリン作用β受容体遮断剤、皿カリウム路抑制物
質、■、カルシウム拮抗剤。

ビスピジン誘導体は抗不整脈剤として既知である（　Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２２．１１４２（１９７９
）、ＥＰ−Ａ６２１９９及びＤＥ−Ａ２７２６５７１参
照）。これはその作用機構によって、大部分が第１群の
ナトリウム拮抗剤に属する。これに対しアムバシライド
（ＥＰ−Ａ６２１９９）は第■群の作用も有する。

第■群の抗不整脈剤はしばしば治療上優れている。なぜ
ならばこの剤は、そうしないと治療抵抗性の不整脈の場
合に治療効果を奏するからである。第■群の抗不整脈剤
は心電図（ＥＫＧ　）におけるＱＴ−期間を、ＰＱ−期
間に影響を与えずにかつ強い心拍低下を起こさずに延長
する。これらは例えば欧州特許１６４１６５号、１７８
８７４号及び１５８７７５号明細書により知られている
。

本発明者らは、次式％式％〔８％Ｒ１及びＲ３は同一でも異なってもよく、Ｈ，０
１〜Ｃ４−アルキル基、ハロゲン原子又はＣ８〜Ｃ１−
アルコキシ基を意味し、Ｒ２はＹが−Ｃ−であると・き
は０１〜Ｃ４−アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＮ、０
１〜Ｃ４−アルコキシ基、−ＮＨ３０ｔＣＨｓ、−ＣＦ
、、ＮＨ−７セｆｋ　又＆！　−ＮＲ’Ｒｓを意味しく
　Ｒ４及１びＲ１はＣ１〜Ｃ６−アルキル基である）、
Ｙが一〇−ＮＨ−であるときは０１〜Ｃ４−アルキル基
、ハロゲンに子、　ＣＮ−Ｃｔ〜Ｃ４−アルコキシ基、
　ＮＨ３０ｔＣＨｓ、−ＣＦ、、ＮＨ−アセチル又は−
ＮＲ・ＲＩＧを意味しくＲ′１は０１〜Ｃ４−アルキル
基、Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基である）、
さらにＲ２はＸが田、でないときはＮ０２又はＮＨ，で
あってもよく、Ｘは−ＣＨ，−５−ｃ（ｏ）−又は−Ｃ
（Ｒ’）ＯＲ’　−（Ｒ’はＨ又はＣ１〜Ｃ２−アルキ
ルであり、ＲａはＨｓ　Ｃ１〜Ｃ２−アルキル基、）１
０ゲン原子又はＣ８〜Ｃ４−アルコキシ基である）、Ｙ
は−ｃ（ｏ）−又は−ＣＯＮＨ−１そして２はＣ８〜Ｃ
４−アルキレン基（オレフィン性不飽和及び／又は分岐
状であってもよい）を意味する〕で表わされる新規なビ
スピジン誘導体、ならびにその生理的に容認される塩が
優れた薬効を有することを見出した。

ＲａはＨ，Ｘは−ＣＨ，−又は−ＣＯ−１Ｙは−ＣＯＮ
Ｈ−１本発明の化合物は、例えば下記の反応武人ないし
Ｃにより製造できる。

反応式Ａ：西独持分２７２６５７１号明細書により既知１７）Ｎ−
モノベンジルビスピジンは、対応して置換されたベンゾ
イルクロリドを常法により反応させてアミドとなし、ベ
ンジル基を水素化により脱離し、そして生成した二級ア
ミノ基を次式（Ｒ，Ｒ”及び２は前記の意味を有し、Ａ
は脱離する基である）の化合物と反応させて０酷物質■
にすることにより得られる。求核性に脱離する基Ａは、
例えば塩素原子、臭素原子、メトキシ・基、エトキシ基
、オキシサクシンイミド基、１−イミダゾリル基又はエ
トキシカルボニルオキシ基であってよい。

反応式Ｂ：Ｒゝこれは尿素基を有する一般式■の化合物を製造するため
の多くの可能性の一つであ−る（ホウベン−フィル著メ
トーデン・デル・オルガニツシエン・ヘミ−４版Ｅ４．
５５４頁以下参照）。

こうして得られる化合物■はＡにおいて示されたように
、ベンジル基を基Ｒ及びＲ１により置換することができ
る。

Ｎ、Ｎ−ジベンジルビスピドンはＡの場合と同様に一部
脱ペンジル化され（実施例２８参照）、一般弐Ｉの化合
物に移行する。この場合ベンジル基は他の基と再び交換でき、そしてカルボニル基は例えばナトリウ
ムポラネート又はグリニヤール化合物を用いて還元でき
、生成した水酸基は常法によりエステル化又はエーテル
化される。

種々の合成法においてＲ２が一級又は二級のアミノ基で
あるときは、これを例えばアセチル化によって保護し、
そしてアセチル基を次の反応後に加水分解して脱離させ
ることができる。

得られたビスピジン誘導体は、所望により生理的に容認
される酸による酸不加塩に変えることができる。普通の
生理的に容認される酸の綜説は、フォルトシュリッチ・
デル・アルツナイミツテルフオルシュング１９６６年１
０巻２２４〜２８５頁に記載されている。

酸付加塩は常法により、例えば遊離塩基又はその溶液を
対応する酸又はその有機溶剤中の溶液と混合することに
より得られる。有機溶剤としては、例えば低級アルコー
ル例えばメタノール、エタノール又はプロパツール、低
級ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチ
ルイソブチルケトン、あるいはエーテル例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンが用いら
れる。結晶析出を改善するた許容される水溶液は、遊離
塩基を酸水済液に溶解することによって製造できる。

本発明はさらに式■の化合物を有効成分とし、そのほか
に賦形剤又は希釈剤を含有しうる局所用及び特に全身用
の治療剤特に抗不整脈剤に関する。。

式Ｉの化合物は次の実験により第■群の良好な抗不整脈
作用を有することが認められた。

実験動物として、体重３００〜ｓｏｏｇの雄性及び雌性
ピルプライト白色モルモットを使用する。１．５．！ｉ
’／ｋｌ？のウレタン腹腔内注射により動物を麻酔する
。供試物質は静脈内投与する。

ＥＫＧ−誘導期間及び心拍数を測定するため、第■四肢
誘導を記録する。測定値はＱＴ−及びＰＱ　−期間及び
心拍数である。各用量につき４〜６匹の動物を使用する
。第■群の作用の標準は、供試物質投与前の値と比較し
て、ＱＴ−期間の増加である。ＰＱ−増加及び強い心拍
減少は、標準外として役立つ。供試物質の用量（ｖ／に
９）の対数とＱＴ−期間の相対的延長（６％）との線状
関係から、ｇＤ　２０％を算出する。

第１表静脈内投与後のモルモットにおける第■群抗不整脈作用ＱＴ−期間の延長ＥＤ２０％［：ｍｙ、、ｈｒｔ　）供試物質　　　　　　　　平均値実施例　２４．６〃２１２．６／／２３　　　　　　　　　　２．４〃２６　　　　　　　　　　５．６アムバシライド　　　　　　　　６．３Ｄ−ソタロール
　　　　　　　　３．にの結果から知られるように１本
発明の物質はＱＴ−延長作用が抗不整脈剤アムバシライ
ドより明らかに優れており、一部は第■群抗不整脈剤と
して既知のＤ−ソタロール（Ｃ１１ｎ、　Ｓｃｉ、　６
９巻６３１〜６３６頁（１９８５）、。

Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　ｌ）巻１１３２〜１１４１頁（１９８４）参照）
よりも優れている。

したがって新規物質は治療抵抗性の不整脈の処置、特に
心筋梗塞後に生じ、そして「リエントリー」メカニズム
による心室性頻脈を除去するために適する（文献、Ｃａ
ｒｄｉａｃ　Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ　。

Ｐ、　Ｂｒｕｇａｄａ　、　Ｈ，Ｊ、Ｊ、　Ｗｅｌｌｅ
ｎｇ編集、ＦｕｔｕｒａＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、
　、　Ｍｏｕｎｔ　Ｋ１５ｋｏ　＊　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
　１９８７年参照）。

治療剤又は製剤の製造は、常法により行われる。すなわ
ち液状又は固形の賦形剤又は希釈剤及び普通の製剤用助
剤を使用して、希望の投与法に応じて適当な用量の有効
物質と混合して製剤化する。

水剤は経口的、非経口的又は局所的に投与される。製剤
の種類は、例えば錠剤、薄膜錠剤、イム、ローション、粉剤、液剤、乳化剤又は噴霧剤である
。

この製剤は本発明の化合物を、局所適用ではｏ、ｏｏｏ
ｉ〜１％好ましくは０．００１〜０．１％経口投与では
１〜２０１１９／に９で含有し、疾患の種類及び状態に
応じて１日１回ないし数回投与される。

普通に用いられる製剤技術上の助剤は、例えば局所適用
ではアルコール例えばエタノール、インプロパツール、
オキシエチル化ひまし油又はオキシエチル化水素化ひま
し油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレート、
ハラフィン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレンクリコール、ステアレートならび
にエトキシル化脂肪アルコールであり、全身適用では乳
糖、プロピレングリコール、エタノール、殿粉、タルク
及びポリビニルピロリドンである。本製剤はさらに場合
により抗酸化剤例エバトコフェロール、ブチル化ヒドロ
キシアニソール又はブチル化ヒト日キジドルオール、あ
るいは矯味矯臭用添加物、安定剤、乳化剤、漂白剤等を
含有しうる。ただし製剤に用いられる物質は、いずれも
無毒でありそして有効物質と融和しうろことが必要であ
る。

実施例１３−（４−アセトアミノベンゾイル）−７−ベンジル−
６，７−ジアザビシクロ（３，３，１）ノナン：！−（４−アミノベンゾイル）−７−ベンジル−３，７
−ジアザビシクロ（５，５，１Ｅノナン（ＥＰ６２１９
９参照）　８０．２１１　（０，２４モル）を、無水テ
トラヒドロフラン５００ｄに溶解し、氷冷する。これに
テトラヒドロ７ラン５ＱＷ１１に溶解した塩化アセチル
２に、５ｇ（０，５モル）を滴加したのち、室温でトリ
エチルアミン４８．６．９（０，４８モル）を滴加する
。−夜攪拌したのち真空で蒸発濃縮し、残留物を水中矧
移し、塩化メチレンで３回抽出する。−緒にした有機相
を水洗し、乾燥したのち真空蒸発する。収量７８゜１ｇ
、融点２０８℃。

実施例２７−ベンジル−５−（４−クロルベンソイル）−３，７
−シアザービシクロ（３，３，１）−ノナン塩酸塩：モノベンジルビスピジン５ｇ　（２３ｍモル）を塩化メ
チレン１００ｍ１Ｋ溶解し、２Ｍ　−ＮａＯＨ２０ｍ／
を添加する。氷冷し強く攪拌しながら、塩化メチレンｊ
Ｑｍ／に溶解した４−クロルベンゾイルクロリド４．９
．！ｉ’（２８ｍモル）を滴加する。１時間攪拌したの
ち水で希釈し、塩化メチレン相を分離し、水洗し、乾燥
したのちエーテル性ＨＣＩを添加する。得られた油状物
を酢酸エステル／エーテルから結晶化する。収量４．９
Ｉ、融点１６６℃（ｘ　２ＨＣ１）。

同様にして下記の化合物が製造される。

＆７−ベンジルー５−（２−メトキシベンゾイル）−５
，７−シアザービシクロ（３，５，１）ノナン、融点１
６２℃（Ｘ　ＨＣＩ　）。

４．７−ベンジル−５−（２−クロルベンゾイル）−３
，７−シアザービシクロ（３，３，１）ノナン、。

融点２６６℃（Ｘ２ＨＣ１）。

５．７−ベンジル−５−（４−ジメチルアミノベンゾイ
ル）　−５，７−シアザービシクロ（３，５，１）ノナ
ン、融点６６℃（Ｘ　２ＨＣ１）。

６．７−ベンジル−５−（４−メトキシベンゾイル）　
−５，７−シアザービシクロ［Ｌ５．１）ノナン、融点
１１９℃（ＸＨＣＩ）。

７．７−ヘンシル−５−（４−シアノベンゾイル）−６
，７−シアザービシクロ（ｔ、Ｌｌ）ノナン、融点１７
０℃（Ｘ　２Ｈｃ１．）。

８、７−ベラジル−５−（２−メチルベンゾイル）−３
，７−シアザービシクロ（３，５，１）ノナン、融点２
４３℃（ＸＨＣＩ）。

９．７−ヘンシル−３”−（４−ブロムベンソイル）−
３，７−シアザービシクロ（Ｌ３．１）ノナン、融点１
６６℃（Ｘ２ＨＣ１）。

１０．７−横ンジルー３−（４−メチルベンゾイル）−
３，７−シアザービシクロ（３，３，１）ノナン、融点
１６３℃（Ｘ２ＨＣ１）。

１１．７−ベンジル−５−（４−フルオルベンゾイル）
　−５，７−シアザーピシクロ［：３．３．１：）ノナ
ン、融点１３３℃（Ｘ２ＨＣ１）。

１２．７−ベンジル−５−（４−）リフルオルメチルベ
ンゾイル）−５，７−シアザービシクロ〔Ｓ、Ｓ、ｊ”
３ノナン、融点８９℃。

実施例１５Ｓ−（３−アミノベンゾイル）−７−ベンジル−３，７
−シアザービシクロ（３，３，１）ノナン：モノベンジ
ルビスビジン１０ｇ（４６ｍモル）を塩化メチレン１０
０ｄに溶解し、２Ｍ７苛性ソーダ液２０ゴを添加し、水
冷及び攪拌しなが。

ら、塩化メチレン５Ｑｍｌに溶解した３−ニトロベンゾ
イルクロリド９．！？（４８，５ｍモル）を滴加する。

１時間攪拌したのち有機相を分離し、水洗乾燥したのち
、真空で蒸発すると、７−ベンジル−６−（３−ニトロ
ベンゾイル）−３，７シジアザビシクロ（３，３，１）
ノナンが１１．５９得られる。

このニトロ誘導体１０．５１　（２ｏ、ａ　ｍ％ル）を
メタノール２５０−に溶解し、白金／炭末（５％）　ｏ
、　ｓ　ｇを添加し、水素吸収が終了するまで水素化す
る。次いで触媒を戸去し、Ｆ液を真空で蒸発濃縮する。

残留物を塩化メチレンに溶解し、２Ｍ７苛性ソーダ液及
び水で順次洗浄したのち乾燥し、エーテル性塩酸を添加
する。分離した油状物をアセトンから結晶化する。収量
９、７５．９　、融点２３５°Ｃ（Ｘ２ＨＣ’ｌ）。

同様にして次の化合物が製造される。

１４．３−（４−アミノ−２−クロルベンゾイル）−７
−ベンジル−３，７−シアザービシクロ（３，３，１）
ノナン、融点２１３℃（Ｘ２ＨＣ１）。

１５．５−（２−アミノベンゾイル）−７−ベンジル−
３，７−シアザービシクロ（３，１１）ノナン、融点１
７８℃。

実施例１６３−（４−アミノベンゾイル）−７−（４−クロルベン
ジル）　−３，７−シアザービシクロ〔３゜３．１〕ノ
ナン：５−　（４−７セ）アミノベンゾイル）　−７−ベンジ
ル−３，７−シアザービシクロ（３，５，１）ノナン（
実施例１参照）７８．０ｇ（０，２１モル）をメタノー
ル１．３１！に溶解し、パラジウム／炭末（１０％）３
．０！ｉを添加し、当モル量の水素を消費するまで水素
化する。次いで反応混合物を濾過し、Ｆ液を真空蒸発す
ると、結晶性の３−（４−アセトアミノベンゾイル）　
−５，７−シアザーピシクロ（３，３，１）ノナンが得
られる。収量５９Ｉ、融点１８６〜１８９℃。

この生成物５．０９　（１７，４ｍそル）を４−クロル
ベンジルプロミド３．６ｇ（１７，５ｍモル）及びトリ
エチルアミン５ｄとともにメタノール１００ｍＡ！に溶
解し、２５℃で６０時間攪拌する。

次いで真空蒸発し、残留物を塩化メチレンに溶解する。

有機相を２Ｍ苛性ソーダ液及び水で洗浄し、乾燥して真
空蒸発する。３−（４−アセトアミノベンソイル）−７
−（４−クロルベンジル）−３，７−シアザービシクロ
（３，３，１）ノナンが６．６１得られる。融点１８１
℃。

この生成物６．６ＪＦ（１６ｍモル）をメタノ−＃５０
１１／に溶解し、０．１Ｍ苛性ソーダ液６ｏＩＩＬｌを
添加し、１００℃に３時間加熱する。生成した沈殿を分
離し、ドルオール／エタノールから再結晶する。収量２
．３ｇ、融点２５５℃。

同様にして３−（４−アセトアミノベンゾイル）　−５
，７−シアザービシクロ（５，３，１３ノナンから、次
の化合物が製造される。

１７．３−（４−アミノベンゾイル）−７−（５−シン
ナミル）　−５，７−シアザービシクロ〔３゜３．１〕
ノナン、融点１９４℃（Ｘ２ＨＣ１）。

１８．３−（４−アミノベンゾイル）−７−（２−フェ
ニルエチル）　　５　＃　ｙ−シアサーヒシクロ（３，
３，１）ノナン、融点１６７℃。

１９．３−（４−７ミノベンゾイル）−７−（２，６−
ジクロルベンジル）　−３，７−シアザービシクロ（３
，３，１）ノナン、融点２１３℃。

実施例２０７−ベンジル−３−（メタンスルホニルアミド）−３，
７−シアザービシクロ［３，５，１］ノナン：ピリジン
５Ｑｄに溶解した６−（４−アミノでメタンスルホニル
クロリド１．９．９（１６，４ｍモル）を滴加し、同温
度で１６時間攪拌する。

次いで反応混合物を水２００ｍに注入し、析出した生成
物を傾斜して水と分離する。生成物を酢酸エステルから
再結晶する。収量４．１．９　、融点１７２℃。

実施例２１７−ベンジル−５−（４−メチルフェニルカルバモイル
＞　−Ｌ７　＝ジアザ−ビシクロ［３，３，１］ノナン
：モノベンジルビスピジン２．６ｇ（０，０１２モル）、
４−メチルフェニルイソシアネー）１．６９（０，０１
２モル）及びトリエチルアミン０．２５　ａｔをリグロ
イン２５１７に溶解し、１時間還流加熱する。生成した
沈殿を分離し、リグロイン／２−プロパノールから再結
晶する。収量２．５夕、融点１５０℃。

同様にしてモノベンジルビスビジンかう次ノ化合物が製
造される。

２２．７−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルカル
バモイル）　−３，７−シアザービシクロ〔３，５，１
）ノナン、融点１６１℃。

２５．７−ベンジル−５−（４−クロルフェニルカルバ
モイル）　−３，７−シアザービシクロ〔３゜３．１〕
ノナン、融点１７５℃。

２４．７−ベンジル−３−（フェニルカルバモイル）−
３，７−シアザービシクロ（３，３，１）ノナン、油状
物。

実施例２５Ｓ−（４−アミノフェニルカルバモイル）−７−ベンジ
ル−３，７−シアザービシクロｌｊ、３．１）ノナン：モノベンジルビスピジン５．２．９（２４ｍモル）、４
−ニトロフェニルイソシアネー）３．９５Ｆ（２４ｍモ
ル）及びトリエチルアミン０．５０　ｍｌをリグロイン
５Ｑｍに添加し、１時間還流加熱する。生成した沈殿を
分離し、メタノール／イソプロパツールから再結晶する
。収量６．７　、！ｉ’。

こうして得られたニトロ化合物５．６９　（１４゜７ｍ
モル）をメタノール１００ｍ１中に移し、白金／炭末（
５％）　０．６９を添加し、室温及び１バールで水素化
する。次いで濾過し、戸液を真空で蒸発する。収量４．
５ｇ、融点７７℃。

実施例２６３−（フェニルカルバモイル）−７−（４−クロルベン
ジル）　−３，７−シアザービシクロ〔３゜３．１〕ノ
ナン：７−ベンジル−３−（フェニルカルバモイル）−３，７
−シアザービシクロ（Ｌ５．１）ノナン１８゜７ｇ（５
５，７ｍモル）を、メタノール１７０ゴ及び氷酢酸５ｏ
ｉｌ／に溶解し、パラジウム／炭末（１０％）　ｔ　１
９を添加し、室温で当モル量の水素が消費されるまで水
素化する。次いでＦ遇し、Ｆ液を苛性ソーダ液でアルカ
リ性とし、真空で蒸発濃縮する。残留物を塩化メチレン
で３回抽出し、得られた有機相を乾燥したのち、真空で
蒸発濃縮し、氷酢酸から再結晶する。収量８、７　Ｆ　
０こうして得られたアミン３−５ｇ（１４，５ｍモル）、
　４−クロルベンジルクロリ）”　＆　２　ｇ（２０，
０ｍモル）及びトリエチルアミン５ＷＬｌをメタノール
５０ｍに溶解し、室温で６０時間攪拌する。次いで６０
℃に２時間加熱したのち、反応混合物を苛性ソーダ液で
弱アルカリ性となし、真空で蒸発濃縮する。残留物を塩
化メチレンで３回抽出し、有機相を乾燥したのち真空で
蒸発濃縮し、残留物を酢酸エステルから再結、晶１する
。

収量’ｚ、ｏｇ、融点１６１℃。

同様にして次の化合物が製造される。

２７、７−（４−ニトロベンジル）−３−（フェニルカ
ルバモイル）　−３，７−シアザービシクロ（３，５，
１１ノナン、融点１８７℃（ＸＨＣｌ　）。

実施例２８７−ベンジル−５−（４−クロルベンソイル）−３，７
−シアザービジクロ（３，３，１）　−９−ノノン：３
．７−ジペンジルー３，７−シアザービシクロ（３，３
，１）　−９−ノノン３２．０．９（０，１モル）をメ
タノール２５０ゴに溶解し、パラジウム／炭末（１０％
）１１を添加し、当モル量の水素が消費されるまで水素
化する。次いで濾過し、Ｆ液を真空で蒸発すると、３−
ベンジル−３，７−シアザービシクロ（３，３，１）　
−９−ノノンが１４゜１ｇ得られる。融点１１０℃。

こうして得られた生成物１４．０９　（６０，９ｍモル
）を塩化メチレン１００−に溶解し、　２Ｍ苛性ソーダ
液１００ｄを添加して氷冷する。これに塩化メチレンに
溶解した４−クロルベンゾイルクロリド１６．０ｇ（９
１，３ｍモル）を滴加し、３分間攪拌する。有機相を分
離し、苛性ソーダ液及び水で順次洗浄し、乾燥したのち
真空で蒸発する。収量２２，９、融点１５４℃（ＸＨＣ
Ｉ）。

実施例２９７−ベンジル−３−（４−クロルベンゾイル）−３，７
−シアザービシクロ（’　３．３．１　）　−９−ノノ
ール：実施例２８で得られたケトン１４．２　Ｉｌ（３８゜５
ｍモル）をメタノールｉ５ＱｍＡ！に溶解し、水素化硼
素ナトリウム１．５１　（３９，５ｍモル）を少量ずつ
添加し、室温で１時間攪拌したのち、１Ｍ塩酸７Ｑｍｌ
を滴加する。得られた溶液を真空蒸発濃縮し、残留物を
塩化メチレンに溶解し、苛性ソーダ液及び水で順次洗浄
し、乾燥したのち蒸発する。収量１４ｇ、融点１６７℃
。

実施例６０７−ベンジル−５−（４−クロルベンゾイル）−３，７
−シアザービシクロ（３，Ｌｌ）　−９−ノニルベンゾ
エート：前記により得られたアルコール＆０ＩＩ（８，１ｍモル
）をピリジン５Ｑｒｔｔｌに溶解し、５〜１０℃でピリ
ジｙ　５０　ｍｌ中のベンゾイルクロリドλ３ｇ（１６
，２ｍモル）の溶液を滴加する。−夜攪拌したのち、反
応混合物を水５００　ｍｌで希釈し、塩化メチレンで２
回抽出する。有機相を水洗し、乾燥したのち蒸発濃縮す
る。残留物を酢酸エステルから再結晶する。収量２．０
ｇ、融点１６５℃。

実施例３１７−ベンジル−３，７−シアザービシクロ〔３゜５．１
）　−９−ツノ７１１．３．ｌｉ＋　（４９，１ｍモル
）を塩化メチレン１００ｄに溶解し、２Ｍ苛性ソーダ液
１００ｄを添加する。これＫＯ℃で塩化メチレン３０Ｉ
Ｉ１１！中の４−ニトロベンゾイルクロリドＩ　Ｌ７Ｊ
Ｆ　（７＆７ｍ−ｖ−ｙ）の溶液を滴加し、１時間攪拌
する。有機相を分離し、苛性ソーダ液及び水で順次洗浄
し、乾燥したのち蒸発濃縮する。残留物をアセトンから
再結晶する。収量１０．５！ｉ、融点１３８℃。

実施例６２７−ベンジル−３−（４−ニトロベンゾイル）−３，７
−シアザービシクロ（３，５，１］　−９−ノノール：実施例３１により得られたケトン１＆Ｏｇ（３９６ｍモ
ル）をメタノール１５０ｄに溶解し、室温で水素化硼素
ナトリウム１．５１　（５９，６ｍモル）を少量ずつ添
加し、１時間攪拌し、次いで２Ｍ塩酸５０ｍ１を滴加し
、室温で２時間攪拌したのち、真空で蒸発濃縮する。残
留物を塩化メチレンと苛性ソーダ液の間で分配し、有機
相を分離し、苛性ソーダ液及び水で順次洗浄し、乾燥し
たのち蒸発濃縮する。残留物を酢酸エステルから結晶化
する。収量１１．５．！ｉ＋、融点２１０℃。

実施例６６７−ベンジル−３−（４−ニトロベンゾイル）−３，７
−シアザービシクロ（３，５，１１−９−ノニルベンゾ
エート：実施例３２により得られたアルコール４．０ｇ（１０，
５ｍモル）をピリジン５Ｑｒｎｌに溶解し、５〜１０℃
でベンゾイルクロリド５．０ｇ（２１ｍモル）を滴加し
、室温で３時間攪拌する。次いで反応混合物を水５００
１！／で希釈し、エーテルで２回抽出する。有機相を水
で２回洗浄し、乾燥したのち蒸発濃縮する。残留物を酢
酸エステルから再結晶する。収量＆８ｇ、融点１８０℃
。

実施例６４Ｓ−（４−７ミノベンゾイル）−７−ベンジル−３，７
−シアザービシクロ（３，３，１）　−９−ノニルベン
ゾエート：実施例３３により得られたエステル３．８ｇ（７，８ｍ
モル）をメタノール２５０１１Ｌｌに溶解し、白金／炭
末（５％）　０．１．９を添加し、室温で水素化する。

次いで一過し、ｐ液を真空で蒸発濃縮する。残留物を酢
酸エステルから再結晶する。

収量１．１１、融点９９℃。

同様の接触還元により次の化合物が製造される。

５５、３−（４−アミノベンゾイル）−７−ベンジル−
３，７−シアザービシクロｌＪ１．１）　−９−ノノン
、融点２６５℃（Ｘ　ＨＣＩ　）。

５６、５−　（４−アミノベンゾイル）−７−ベンジル
−６，７−シアザービシクロ［３，３，１］　−９−ノ
ノール、融点２６２℃（Ｘ２ＨＣ１）。

実施例３７ツーベンジル−５−（４−クロルベンゾイル）−９−エ
チル−３，７−シアザービシクロ（３，３，１）−９−
ノノール：エーテル中のマグネシウム０．７　、！ｉ！　（２７，
２ｍモル）及び臭化エチルＳ、４９からのグリニヤール
化合物に、　室８で７−ベンジル−３−（４−クロルベ
ンゾイル）　−３，７−シアザービシクロ（３，５，１
）　−９−ノノン５．０９　（１＆６ｍモル）（実施例
２８参照）及び無水テトラヒドロンラン５ｄゴからの溶
液を滴加し、１時間攪拌した、のち、水５０ＷＬｌ及び
少量の２Ｍ塩酸を用いて加水分解する。混合物を真空で
蒸発濃縮し、残留物を塩化メチレンと２Ｍ苛性ソーダ液
の間で分配し、有機相を分離し、２Ｍ苛性ソーダ液及び
水で順次洗浄し、乾燥したのち蒸発濃縮する。

収量３．４ｇ、融点７２℃。

Claims

【特許請求の範囲】次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一でも異なつてもよく、Ｈ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハロゲン原子又はＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルコキシ基を意味し、Ｒ＾２はＹが▲数
式、化学式、表等があります▼であるときはＣ＿１〜Ｃ
＿４−アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルコキシ基、−ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３、−ＣＦ
＿３、ＮＨ−アセチル又は−ＮＲ＾４Ｒ＾５を意味し（
Ｒ＾４及びＲ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基である
）、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であるとき
はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＮ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基、−ＮＨＳＯ＿２ＣＨ
＿３、−ＣＦ＿３、ＮＨ−アセチル又は−ＮＲ＾９Ｒ＾
１＾０を意味し（Ｒ＾９はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基
、Ｒ＾１＾０はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基であ
る）、さらにＲ＾２はＸがＣＨ＿２でないときはＮＯ＿
２又はＮＨ＿２であつてもよく、Ｘは−ＣＨ＿２−、−
Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ＾６）ＯＲ＾７−（Ｒ＾６はＨ
又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｒ＾７はＨ、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基又は▲数式、化学式、表等があり
ます▼であり、Ｒ＾８はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
基、ハロゲン原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基で
ある）、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＯＮＨ−、そしてＺ
はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキレン基（オレフィン性不飽和
及び／又は分岐状であつてもよい）を意味する〕で表わ
されるビスピジン誘導体、ならびにその生理的に容認さ
れる塩。