DE2658558A1

DE2658558A1 - Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2658558A1
Application number: DE19762658558
Authority: DE
Inventors: E Dr Etschenberg; Ulrich Dipl Chem Dr Hoerlein; F Prof Dr Hoffmeister; H Dr Jacobi
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-12-23
Filing date: 1976-12-23
Publication date: 1978-06-29
Also published as: JPS5379896A; FR2375235A1

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

5090 Leverkusen, Bayerwerk

KS-kl

Ia-(Pha)

22. Bez. 1976

Diazabicyclo(3,3,1)nonane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Mittel mit Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.

Über ähnliche 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane existiert bereits ein umfangreiches Schrifttum (Russian Chem. Rev. _34, 439 (1965), Ann. Ist. Super. Sani ta _4, 157 (1968), Russian Chem. Rev. A2, 19O (1973)). Für einige Derivate solcher Bicyclen sind pharmakologische Wirkungen beschrieben, z. B. eine antiarrhythmische Wirkung in der DOS 2 428 792, eine geringe lokalanaesthetische Wirkung in J. Chem. soc. (London) 1951, 1706 sowie analeptische und strychninähnliche Wirkungen in Gazz. Chim. Ital. _87, 109 (1957) und J. Org. Chem. 26, 1961.

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Die Erfindung betrifft 3,7-Diazacyclo-(3_#3,1)-nonan^ β g g ^ 5 der allgemeinen Formel (I)

/8
R¹ -CO-N⁷V

in welcher

R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl oder für einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Heteroaryloxyalkyl- oder Heteroarylmercaptoalkylrest steht,

3

R und R gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl stehen oder für gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylreste stehen oder gemeinsam eine Alkylenkette bilden und

4
R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht,

sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 3,7-Diazabicyclo-(3„3,1)-nonanen der Formel(I)

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dadurch gekennzeichnet, daß man Dinitrile der Formel (II)

0 CN

R⁴-

0 CN

in welcher

2 3 4
R₇R und R die obengenannte Bedeutung besitzen

mit Säuren in Gegenwart von Wasser zu 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonanen der allgemeinen Formel

O. . O

O O

in welcher

2 3 4

R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen

umsetzt und Bisverbindungen der Formel (II) durch Reduktion in basische 3,7-Diazabicyclo-(3j3,1)-nonane der allgemeinen Formel (IV)

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in welcher

2 3 4
R ,.R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen

überführt und anschließend die sekundäre Aminogruppe in der Formel (IV) mit Säurederivaten der Formel (V)

R¹-COX (V)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und

X für einen austretenden Rest steht

acyliert.

2 3 Für den Fall,daß R und R nicht identisch sind entsteht bei der Umsetzung der Nitrile der Verbindung (II) ein Gemisch aus den Stereoisomeren der Formeln (lila) und (IHb)

R-N R

<f

R-N R

-R NH

Cf Ό (Ilia) (IIIb)

Dieses Isomerengemisch kann direkt auf der Stufe der Tetraoxoverbindungen (lila und IIIb) nach bekannten Methoden in

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die Stereoisomeren aufgetrennt werden. Ebenso ist es möglichr das Isomerengemisch der Tetraoxoverbindung zunächst zu reduzieren und die Isomerentrennung dann an den basischen 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonanen der Formel (IVa und IVb)

4 /2

R-N R-

³ NH R⁴-NR³

-R NH

J \

•RTJH

(IVa) (IVb)

durchzuführen.

Die Trennung der Isomeren erfolgt nach bekannten Methoden, wie z, B. Fraktionierung in wäßrigen Lösungen bei unterschiedlichem pH (bevorzugt für die Verbindungen IHa und IHb) oder fraktionierte Salzfällung (bevorzugt für Verbindungen IVa und IVb) oder durch Fraktionierung mittels Säulenchromatographie. Als Füllmaterial für die Säulenchromatographie seien beispielhaft Kieselgel und Aluminiumoxid genannt.

Die Reduktion der Tetraoxoverbindungen der Formel (III) erfolgt nach an sich bekannten Methoden (Literatur: J. Amer. Chem. Soc. J8, 2582 (1956) und Israel. J. Chem. 4, 39 (1966)). Besonders vorteilhaft ist es als Reduktionsmittel Metallhydride z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid unter gleichzeitiger Anwesenheit von Lewis-Säuren zu verwenden.

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Es ist überraschend, daß die erfindungsgemäßen 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane der Formel (I) eine starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem, insbesondere eine starke zentralanalaetische Wirkung aufweisen, nachdem in der Literatur bei Verbindungen ähnlicher Körperklasse ausdrücklich keine Wirkung festgestellt worden ist (J. Med. Chem. 19, 184 (1976)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit sowohl im Hinblick auf ihre starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem, als auch im Hinblick auf die Neuartigkeit der Stoffklasse eine Bereicherung der Pharmazie dar. Aufgrund der Neuartigkeit der Stoffklasse sind sie besonders geeignet bei Unverträglichkeiten oder Gewöhnungserscheinungen bereits bekannte Mittel ähnlicher Wirkung zu substituieren.

Falls nicht ausdrücklich anders angegeben, bedeutet gegebenenfalls substituiertes Alkyl geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl.

Gegenfalls substituiertes Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise mono- und bicyclisches Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3,5 oder 6,Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo-D.. 2.17-heptyl und Bicyclo-£L2.2i7-octyl.

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Gegebenenfalls substituiertes Aryl steht vorzugsweise für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Aralkyl bedeutet gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6, Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien genannt gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenäthyl.

Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht vorzugsweise für heteroaromatische 5- bis 7-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige Ringe mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien genannt Piperidyl, Chinolinyl, Furyl, Thiophenyl, Pyrazolyl und Chinolinyl.

Gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl steht vorzugsweise für einen der obengenannten Heteroarylreste der noch einen Alkylenrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2,Kohlenstoffatomen trägt.Beispielhaft seien genannt Pyridyl-3-methy1, Pyridyl-2-äthyl, Thiophen-3-methyl und Benzothiophen.

Gegebenenfalls substituiertes Aryloxyalkyl steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenoxyalkyl oder Naphthoxyalkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlen-

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stoffatomen im Alkylrest.

Arylmercaptoalkyl steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylthioalkyl Oder Naphthylthioalkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2,Kohlenstoffatomen im Alkylrest. .

Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryloxyalkyl steht vorzugsweise für einen Rest, der einen der obengenannten Heteroarylringe enthält der über einen Sauerstoffatom mit einer Alkylgruppe von 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen verbunden ist. Beispielhaft seien genannt Pyridyloxyäthyl und Pyridyloxymethyl.

Gegebenenfalls substituiertes Heteroarylmercaptoalkyl steht vorzugsweise für einen Rest, der einen der obengenannten Heteroarylringe enthält und über eine Schwefelbrücke mit einer Alkylenkette mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffen verknüpft ist. Beispielhaft sei genannt Pyridylmercaptoäthyl.

2 3

Wenn die Substituenten R und R gemeinsam eine Alkylenkette bilden enthält diese Alkylenkette vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2, 4 oder 5 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien genannt Äthylen, Propylen, Butylen, 2-Methylbutylen, Pentylen und 3-Äthylpentylen.

Die vorgenannten Substituenten, insbesondere die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppierung können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien

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beispielhaft aufgeführt Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Tr i fluorine thy I, Cyano, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy und Alky!mercapto, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzen. Beispielhaft seien genannt Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Methy!mercapto und Äthylmercapto.

Der austretende Rest X in der Formel (V) steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, die Nitril- oder die Azidgruppe

Als Lösungsmittel bei der erfindungsgemäßen Umsetzung werden vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel oder Gemische derselben mit Wasser eingesetzt. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, Benzol oder Toluol; Äther wie Diäthyläther oder Dioxan; Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Pyridin; Aceton

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Für die Umsetzung der Nitri!verbindungen der Formel (II) zu den Tetraoxoverbindungen der Formel (III) verwendet man vorzugsweise hochprozentige Säure-Wassergemische wobei als Säuren anorganische Säuren besonders vorteilhaft sind. Beispielhaft seien genannt Schwefelsäure, Phosphorsäure

Die erfindungsgemäß erhältlichen Säureadditionssalze der Formel (I) erhält man vorzugsweise durch Umsetzung der basischen Verbindung (I) mit Säuren welche physiologisch unbedenkliche Salze bilden. Als Beispiele solcher Salze seien genannt Halogenide, insbesondere Chloride, Fumarate, Naphthalxnsulfonate, Sulfate, Phosphate, Citrate, Malinate, Tartrate

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Dinitrile der Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Literatur: Org. Synth. .39, 52)

Die Reaktionstemperaturen können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 200°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die ümsetzungskomponenten vorzugsweise in äquivalenten Mengen eingesetzt. Bei der Reduktion der Tetraoxoverbindungen zu Verbindungen der Formel (IV) wird das Reduktionsmittel vorzugsweise in einem Überschuß von 200 bis 500 % eingesetzt.

Außer denen in den Herstellungsbeispielen genannten sind die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Interesse:

3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-butyramid

3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1) -nonan-7-tetrahydrobenζamid

3-Methyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-benzamid

3-Äthyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)nonan-7-phenylacetamid

3-Äthyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-benzamid

3-Äthyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-phenylacetamid

3-Äthyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-o-chlorbenzamid

3-Äthyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-o-chlorbenzamid

3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-nicotinsäureamid

3-Methyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-jO-thenoylamid

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3-Äthyl-9,9-tetramethyl-3,7-diazabicyclo-(3,3, 1)-nonan-7-nicotinsäureamid

3-Äthyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-oc-thenoylamid

3,9-Dimethyl-9-pheny1-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-o-chlörbenzainid (aus IVa)

3,9-Dimethyl-9-pheny1-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-o-chlorbenzamid (aus IVb)

3,9-Dimethyl-9-phenyl-3, ^-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-nicotihsäureamid (aus IVa)

3,9-Dimethyl-9-phenyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-nicotinsäureainid (aus IVb)

3,9-Dimethyl-9-phenyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-c/--thenoylainid (aus IVa)

3,9-Dimethyl-9-phenyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan 7-c/--thenoylamid (aus IVb)

3-Äthyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-o-chlorphenoxyacetaitiid

3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-o-chlorphenoxyacetamid

3,9-Dimethyl-9-phenyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-o-chlorphenoxyacetamid (aus IVa)

3,9-Dimethyl-9-phenyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan-7-o-chlorphenoxyacetamid (aus IVb)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Insbesondere weisen sie zentralanalgetische Wirkungen auf. Sie können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Ver-

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Wendung inerter, nichttoxischer,pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die terapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Werkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoff seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaury!sulfat).

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Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös .

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Cacliumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/ oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

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Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.

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Herstellungsbeispiele Beispiel 1

C JSi_x. -CH₀ -CO-N 6 5 2 \

X>

1 -Methyl-4,4-pentamethylen-3,5-dicyan-2,6-dioxopiperdin (Beiist. 21/ ¹¹J 288, Formel II) setzt man analog J. Amer. Chem. Soc. 80, 3915 (1958) zu 2,4,6,8-Tetraoxo-3-methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan (Fp. 262°C; Formel (III)) um und reduziert diese analog Israel J. Chem. A, 39 (1966) mit LiAlH₄ zu 3 Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3, T) -nonan (Formel (IV) vom Kp._ _,. 96-101°, hygroskopische Kristalle vom Fp. 51 - 52 C (Petroläther).

In eine Lösung von 12,5 g 3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3, T) -nonan und 7,5 g Dimethylanilin in 100-ml Toluol tropft man bei 20°C eine Lösung von 9,8 g Phenacetylchlorid in 100 ml Toluol ein. Nach 15 Stunden setzt man verdünnte Natronlauge zu, trennt die Toluolschicht ab, dampft sie i. V. ein und destilliert. Man erhält 12,5 g Base der obigen Formel, deren Fumarat bei 228 - 23O°C schmilzt (Methanol/Äther).

Beispiel 2

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mel als Hydrochlorid vom Fp. 231-233°C in 6O %-Ausbeute

Analog Beispiel 1 (ohne Dxmethylanilin) erhält man aus 3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan und o-Chlorphenoxyacetylchlorid die Verbindung obiger Forxiel als Hydrochli
(Alkohol/Äther).

Beispiel 3

N-CH,

Analog Beispiel 1 (mit Dxmethylanilin) erhält man aus 3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan und Benzoylchlorid die Verbindung obiger Formel vom Kp·_ο

KJ

198-208 C i
hol/Äther) .

Beispiel 4

198-208 C in 82 %-Ausbeute. Hydrochlorid Fp. 244 C (Alko

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Analog Beispiel 1 (mit Dimethylanilin) erhält man aus 3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyelo-(3,3,1)-nonan und o-Chlorbenzoylchlorid die Verbindung obiger Formel als Hydrochlorid vom Fp. 257-159°C (Alkohol/Äther). Ausbeute 55 % der Theorie.

Beispiel 5

-CO-/ )Q

Man erhitzt 10 g 1-Methy1-4,4-tetramethylen-SyS-dicyan-2,6-dioxopiperdin (Fp. 152 (verd. Alkohol), hergestellt analog Org. Synth. 3j)f 52) unter Rühren in einem Gemisch aus 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und 50 ml 85 %-Phosphorsäure 30 Min. auf 120 C. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser saugt man das Rohprodukt ab, löst es in Chloroform und dampft die organische Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Methanol und etwas Äther verrieben. Ausbeute an 2,4,6,8-Tetraoxo-3-methyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)· nonan Fp. 249-25O°C; Formel (III) 74 % der Theorie.

Analog zu Beispiel 1 wird die Tetraoxo-Verbindung zu 3-Methyl=9,9-tetramethylene-3,7-diazabicyclo- (3,3,1) -nonan vom Kp._ ₀₂ 92-94°C reduziert. Ausbeute 55 % der Theorie.

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Analog zu Beispiel 1 erfolgt auch die Umsetzung mit Phenacetylchlorid (bei Gegenwart von Dimethylanilin). Die Verbindung obiger Formel wurde als Hydrochlorid vom Fp. 211-213 C (Alkohol/Ester) isoliert. Ausbeute 61 % der Theorie.

Beispiel 6

,-CO-N

CH₃—C₆Hp

-CH.

Man erhitzt 100 g 1,4-Dimethyl-4-phenyl-3,5-dicyan-2,6-dioxopiperidin (Fp. 178-179°C (Alkohol)); hergestellt analog Org. Synth. ]&_, 52) in 800 ml 70 %iger Schwefelsäure bis zur klaren Lösung und wenige Minuten langer auf 140°C und gießt das Gemisch auf Eiswasser.

Das abgesaugte Isomerengemisch der beiden 2,4,6,8-Tetraoxo-S/iJ-dimethyl-i^-phenyl-S^-äiazabicyclo-(3,3,1) -nonane (Formeln IHa und IHb) wird mehrfach mit Ammoniakwasser vom pH 9,5 (Lyphanpapier) extrahiert. Ein Isomeres geht dabei in Lösung, das andere bleibt ungelöst zurück. Das lösliche Isomere wird durch CO₂~Einleiten bis pH 8 ausgefällt und durch Umfallen mit Ammoniakwasser/C0 zwischen pH 9,5 und 8 gereinigt. Die Konformation entspricht der Formel IHa bzw. der obigen Formel. Ausbeute 24,6 g vom Fp. 244-245°C.

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Das bei pH 9,5 unlösliche Isomere wird durch ein- bis zweimaliges Umfallen mit Ammoniak/CO- zwischen pH 11 und 9,5 gereinigt. Die. Konformation entspricht der Formel IHb. Ausbeute 37,7 g vom Fp. 316 - 317°C.

Die Tetraoxo-Verbindung vom Fp. 244-245 C liefert bei der LiAlH.-Reduktion analog Beispiel 1 3,9-Dimethyl-9-phenyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan der Konfiguration IVa vom Kp--₀"₀₅ 122-127°C, Fp. 65°C (wenig Äther) Ausbeute 76 % der Theorie.

Bei der Umsetzung der Base der Konformation IVa mit Phenylessigsäurechlorid in Toluol erhält man die Verbindung obiger Formel als Hydrochlorid vom Fp. 271 - 273°C (Alkohol/ Äther) in 68 % Ausbeute.

Beispiel 7

C₆H₅-CH₂-CO-K

Die Tetraoxo-Verbindung vom Fp. 316-317°C der Konformation Illb (siehe Beispiel 6) liefert bei der LiAlH.-Reduktion 3,9-Dimethyi-9-phenyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan der Konformation IVb vom Kp. _{Q Q5} 125-128⁰C, Fp. 96,5 - 98⁰C (Petroläther).

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Bei der Umsetzung der Base der Konformation IVb mit Phenylessigsäurechlorid in Toluol erhält man die Verbindung obiger Formel als Hydrochlorid vom Fp. 277-279°C (Alkohol/ Äther) in 85 %-Ausbeute.

Beispiel 8

C₆H₅-CO-N CH₃--C₍

Setzt man die in Beispiel 6 beschriebene Base der Konformation IVa mit Benzoylchlorid in Toluol um, so erhält man die Verbindung der obigen Formel als Hydrochlorid vom Fp. 274-276°C (Alkohol/Äther) in 75 %-Ausbeute.

Beispiel 9

^C6^H5

-CO-N \

H₃ U-CH₃

Setzt man die in Beispiel 7 beschriebene Base der Konformation IVb mit Benzoylchlorid in Toluol um, so erhält man die Verbindung der obigen Formel als Hydrochlorid vom Fp. 276 - 278°C (Alkohol/Äther). Ausbeute 73 % der Theorie.

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Beispiel 10

CH., - .

:CH-CH„-CO-N YJ N-

CH^ Λ L J

Analog Beispiel 1 (mit Dimethylanilin) erhält man aus 3-Methyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)-nonan und Isovaleroylchlorid in Toluol die Verbindung obiger Formel vom Kp. 214-224°C, deren Fumarat (Isopropanol/ Äther) bei 176 C schmilzt. Ausbeute 71 % der Theorie.

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Claims

Patentansprüche: 2 6 5 8 5 5 S

in welcher

-1

R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl oder für einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Heteroaryloxyalkyl- oder Heteroarylmercaptoalkylrest steht,

R und R^ gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl stehen oder für gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylreste stehen oder gemeinsam eine Alkylenkette bilden und

R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht,

sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze .
2. Verfahren zur Herstellung von 3,7-Diazabicyclo(3,3,1)nonanen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Dinitrile der Formel (II)

Le A 17 676 - 23 -

809828^0291

f..

C-;

ORIGINAL INSPECTED

O CN

CN

in welcher

2 3 4
R , R und R die obengenannte Bedeutung besitzen

mit Säuren in Gegenwart von Wasser zu 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazaMcyclo-(3,3,1 )-nonanen der allgemeinen Formel

(III)

Λ. Μ J.\. JL

7 %

O O

in welcher

2 3 4
R ,.R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen

umsetzt und Bisverbindungen der Formel (II) durch Reduktion in basische 3,7-Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane der allgemeinen Formel (IV)

Le A 17 676 -Zk-

η ρ ρ ? g / η ? 9 ι

in welcher

2 3 R ,R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen

überführt und anschließend die sekundäre Aminogruppe in der Formel (TV) mit Säurederivaten der Formel (V)

R¹-COX (V)

in welcher

R . die oben angegebene Bedeutung hat und X für einen austretenden Rest steht acyliert.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein DiazaMcyclo-(3,3,1 )■ nonan gemäß Anspruch
4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß man DiazaMcyclo-(3,3,1)-nonane gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen mischt.

Le A 17 676