DE2219171A1 - Substituierte Cycloalkyl-lactamimide - Google Patents

Substituierte Cycloalkyl-lactamimide

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DE2219171A1 DE19722219171 DE2219171A DE2219171A1 DE 2219171 A1 DE2219171 A1 DE 2219171A1 DE 19722219171 DE19722219171 DE 19722219171 DE 2219171 A DE2219171 A DE 2219171A DE 2219171 A1 DE2219171 A1 DE 2219171A1
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Description

£% TA κ.-J. woifF 1S.April i972
DR. JUR. ΗΛΝ5 CW. BEIL , FRANKFURi AM MAlN-HOCHSt DElONSiKASStM
Unsere Nr. 17 812
Ki chard s on-ke rre11 Inc. New York, ü. Y"., V.üt.A.
Substituierte Cycloalkyl-lactamimide,
Lie vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Cycloalkyl-lactamimide, üie eine oder mehrere der folgenden priarniakologischeri Wirkungen· zeigen, nämlich hypoglykämische, hypotensive, Anticoagulier- und diuretische wirkung.
üie neuen erfiuüun^sgeinäiJen Verbindungen können durch folgende l'Orrael 1 wieuer^egeben v;erden
BAD ORIGINAL.
209848/1167
2213171
(CH2)n
CH-N=C ' (CH2 )η Formel I
R1
in welcher Y einen Tnienylrest, Cycloalkylrest mit 5 "bis Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder durch Halgen wie KLuor, Chlor, Brom oder Jod, niedriges Alkyl mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen oder niedrige Alkoxyreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Z Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, α Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, κ Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen wie Chlor, i'luor, Brom oder Jod, m eine Zahl von 3 bis 6 und η eine Zahl von 3 bis 11 bedeuten. In den Bereich vorliegender Erfindung fallen auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie die einzelnen geometrischen und optischen Isomeren, falls diese möglich sind, ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die die neuen Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, sie besitzen eine oder mehrere biologische. Wirkungen, durch die sie als Hiaruiazeutika brauchbar v/erden. Als ähnliche Verbindungbekannt war 1 -I«ie thyl-2-/"~( trans-2-phenylcyclopropyl )-iiuiiio7-pyrrolidin aus Beispiel 1o aer PK-Pb 1 576 111. ^ie genannte Pateritscnrift offenbart lediglich ein Verfanren zur Herstellung der genannten sowie verwandter Verbindungen, <L ibt
BAD ORIGINAL
^09848/1167
jedoch keine Verwendung dafür an.
Der Einheitlichkeit halber wurden sämtliche in vorliegender LeSchreibung offenbarten Verbindungen als substituierte 2-Iminoperhydroazacarbocyclen bezeichnet, die durch Formel I wiedergegeben werden. "Bekanntlich können jedoch Verbindungen dieses Typus als Säureadditionssalze auch durch die tautomere l'Ormel II dargestellt werden:
Anion
Formel II
uiese i'automerie wurde von it. Kwok und P. iranc, J. ürg. ühem. 32, 74-Ο (1967) diskutiert. Strukturen dieser i-'Ormel könnten anders benannt werden. In Lösung, unter den Bedingungen der therapeutischen Verwendung, hängt der hengenanteil jeder tautomeren i'orm bzw. die Ladungsverteilung zwischen den beiden stickstoffatomen von verschieden Faktoren einschließlich der Art der bubstituenten, dem pH-Wert des Milieus und dgl. ab. Der Gleichgewichtszustand wird zweckmäßig durch folgende i'ormel III wiedergegeben
209848/1167 bad original
R
ι
G OH-H-Ό (°Η2)η
H %'} ^v Formel III
SeliDstverständlich bezieht sich, die vorliegende Beschreibung auf sämtliche Verbindungen, ,auch wenn si em der einen oder anderen tautomeren Form wiedergegeben oder benannt sind.
Bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung entsprechen folgender formel IV
Y1Z InL
Cli-N= 0 (01Vn' 'Formel IV
in welcher Y1 einen Thienylrest, Cyclohexylrest oder Rienylrest, Z Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, m1 eine Zahl von 3 bis 5 n1 eine Zahl von 4 bis 7 bedeuten.
Als Beispiele für Cycloalkylreste entsprechend dem Symbol Y, welches in den Formeln I, II oder III verwendet ist, seien der Cyclopentylrest, Cyclohexylrest und Cycloheptylrest genannt.
Als Beispiele für niedrige Alkylreste K und R sowie solche
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2213171
Alkylreste, die als üubstituenten an Phenylresten Y vorhanden sein können, seien der Methyl-, Äthyl·-, Propyl- und Butylrest genannt. Als Beispiele für niedrige Alkylreste, die als Substituenten an Phenylresten Y vorliegen können, seien der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyrest angeführt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind z.B. folgende:
Hexahydro-2-/~(trans-2-phenylcyclopentyl)-imino7azepin-hydrochlorid,
2-/""2-( jjp-Chlorphenylγ-cyclopentyl)-imin£7hexahydroazepinhydrοchlorid,
5-tert.-Butylhexahydro-2-2f"(cis-2-phenylcyclopent"yl)-imino7-azepin-hydrochlorid,
Hexahydro-2-/~"2-( -(^o-toiyl j-cyclohexyl)-imino7azepin-hydrochlorid und
2-/~~2-(ίm-Anisyl j-cyclohexyl)-imino7hexahydroazepin-hydrochlorid, wobei als bevorzugte Beispiele genannt seiaenj
Hexahydro-2-/~(2-phenylcyclopentyl)-imino7-azepin-hydrochlorid, Hexahydro-2-/~(2-phenylcycloheptyl)-imin£7-azepin-hydrochlorid, 2-/~(2-Gyclohexylcyclopentyl)-imin£7-hexahydroazepin-hydrochlorid 2-/~(2-Phenylcyclopentyl)-imin£7-piperidin-hydrochlorid, Üctahydro-2-/~(2-phenylcyclopentyl)-imin£7-azonin-hydrοchlorid, Hexahydro-2-/""(2- ^_2-thienyl "y-cyclopentyl)-imin£7-azepinhydrochlorid,
2-/~(2-Gyclohexylcyclopentyl)-imin£7-piperidin-hydrochlorid und 2-(Hexahydroazepin-2-ylidenaniino)-1-phenylcyclopentanol-hydrochlorid.
Pharmazeutisch zulässige üäureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basen sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Als anorganische Säuren kommen z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl. infrage. Geeignete organische Säuren sind
/ insbesondere das cis-Isomer
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z.B. Carbonsäuren v/ie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, !Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hy droxy-Hiale insäur e, Benzoesäure, liydroxybenzoe säure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und dgl., oder Sulfonsäuren wie z.B. Methansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure und dgl.
Ls wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung und ihre Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls die getrennten optischen und geometrischen Isomeren eine oder mehrere der folgenden Aktivitäten, nämlich hypoglykämische, diuretische, Anticoagulier- und hypotensive wirkung besitzen und in i'orm pharmazeutischer Zubereitungen zur oralen oder parenterialen Verabreichung verwendet werden können. Die "irkstoffmenge in der Einheitsdosis kann innerbäLb eines breiten Bereichs schwanken, der etwa 1,o bis etwa 1oo mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis erlaubt. Der angestrebte Effekt kann beispielsweise bei einem Patienten von 7o kg Körpergewicht erzielt werden durch Einnahme von 25 bis 5oo mg des Wirkstoffs ein· bis viermal täglich.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend illustriert. Die Verbindung von Beispiel 5 zeigt in vitro eine 89^ige Inhibierung der aurch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem menschlichem Plasma, bei Zusatz von 1oo /Ug/ml Plasma. Werden 25 mg/kg Körpergewicht der Verbindung von Beispiel 1 oral an liatten verfüttert, so wird die prozentuale Urinausscheidung in Millilitern über 5 Stunden um 118^o über die der Vergleichstiere erhöht. Wird die Verbindung von Beispiel 19 oral in einer Menge von 1oo mg/kg Körpergewicnt verabreicht, so erfolgt eine 34>ige reduktion der Plasmaglucose gegenüber
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.den Ver^lexchstieren. Beim Carrageenin-Abszess-Test resultiert "bei oraler Verabreichung von 5oo mg/kg Körpergewicht der Verbindung von Beispiel 22 an Ratten eine Abnahme des Abszessgewichts um
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man einen Überschuß eines Lactimäthers der Formel
niedr.Alkyl O C (CH0)^
mit einem primären Amin der Formel
γ—c CH—im
analog der Vorschrift von K.jü. Benson und T.Jj. Cairns, J.Am. Chem. boc. 7jo, 2115-8 (1948) umsetzt. In den obigen Formeln besitzen n, k , Y, Z und m die obige Bedeutung, unter einem niedrigen Alkylrest werden Methyl, Äthyl oder dgl. verstanden. Die Umsetzung kann in G-egenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt einen niedrigen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder dgl., jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und dgl. eingesetzt werden. Dem ileaktionsgemisch kann
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ein basischer oder saurer Katalysator, beispielsweise ein tertiäres Amin oder Chlorwasserstoff, zugegeben werden. Im allgemeinen bevorzugt man, das Amin als Hydrochlorid in der Reaktion einzusetzen. Me Reaktionstemperaturen können zwischen -4o und 18o G liegen, wobei der bevorzugte Bereich sich zwischen etwa 15 und etwa 25 C befindet. Die .Reaktionszeit schwankt zwischen etwa 1 Stunde und etwa 6o Tagen, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, dem primären Amin und insbesondere dem Ausmaß der sterischen Hinderung des Amins, da stark sterisch gehinderte Amine sehr langsam reagieren.
Die zur Reaktion geeigneten Lactimäther können aus im Handel erhältlichen entsprechenden Lactamen in bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Lactams mit Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder dgl. bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in 2 bis 24 Stunden den entsprechenden G-Methy1-lactimäther.
Me erfindungsgemäß einzusetzenden Amine können nach-verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden. Die substituierten Cycloalkylamine können aus dem entsprechenden Nitroderivat oder dem Oxim (C. Kaiser et al., J.Med.Pharm.Chem., £, 1243 (1962) ) durch Reduktion erhalten werden. Ferner kann man die Cyclohexylcycloalkylamine durch Hydrierung der entsprechenden Phenylcycloalkylaminderivate herstellen. Gemäß der Leuckart-reaktion wird das entsprechend substituierte Cycloalkanon mit Ammoniumformiat auf eine Temperatur zwischen 18o und 2oo°C 2 bis 12 Stunden erhitzt, wobei man das gewünschte substituierte Cycloalkylamin erhält. Die substituierten Cycloalkanone können durch eine Grignard-Reaktion hergestellt werden, bei der man ein entsprechendes Aryl- oder Cyclo-
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alkylmagnesiumhalogenid mit dem entsprechenden Gycloalkanon umsetzt unter Bildung des entsprechend substituierten Cycbalkalens, das anschließend in an sich "bekannter Weise mit Wasserstoffperoxyd behandelt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch unter Verwendung eines Komplexes aus dem entsprechenden Lactam mit Phosphoroxychlorid, Phosgen, Bortrifluorid-ätherat, Dimethylsulfat, Halogenwasserstoff oder einer Kombination von zwei oder mehreren dieser Reagentien hergestellt werden. Der zunächst .gebildete Komplex wird mit dem entsprechenden primären Amin in einem aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol oder einem polyhalogen!erten aliphatischen Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Tetrachloräthylen oder dgl. umgesetzt. Die Reaktionatemperaturist durch den Siedepunkt des Lösungsmittels begrenzt, gelegentlich empfiehlt es sich jedoch, die Heaktion bei Raumtemperatur oder i unter Kühlung auf 0 bis der Art der Ausgangsmaterialien,
oder i unter Kühlung auf 0 bis -4o°C durchzuführen, je nach
Beispiel 1
Hexahydro-2-/""( cis-2-phenylcyclopentyl)-imino7-azepin-hydrochlorid.
Lin Gemisch aus 4,ο g cis-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorid (F. 2o5-2o6°C) und 5,ο ml O-Methylcaprolactim wurde bei Kaumtemperatur unter gelegentlichem Rühren 6 Tage stehen gelassen. Um eine rührbare Aufschlämmung aufrecht-zuerhalten, wurden wenige Tropfen Äthanol zugesetzt, dann wurde das Gemisch abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde mit Äther
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- 1ο -
gewaschen und aus Aceton/Methanol umkristallisiert, dabei wurde das gewünschte P:
(Zersetzung) erhalten.
wurde das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 181,5 Ms 183,5°C
Beispiel 2
Hexahydro-2-/""(trans-2-phenylcyclopentyl)-imino7-azepinhydrochlorid.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des cis-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorids durch die moläquivalente Menge trans-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorid (F. 147-1490C) so erhält man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 192-195°C.
Beispiel 3
2-/~(cis-2-Cyelohexylcyclopentyl)-imino7-hexahydroazepinhydrochlorid.
(A) Unter Verwendung eines Rhodium/Kohle-Katalysators wurden in einer Parr-Sehüttelvorrichtung 12,6 g cis-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorid (F. 2o4-2o6°C) in loo ml Wasser hydriert. Nach 2o Stunden war die theoretische Vfasserstoffmenge aufgenommen worden, der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und der resultierende Niederschlag wurde in Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Kückstand destilliert, Kp6 1oo-1o2°C. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt und aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, dabei erhielt man 4,4 g cis-2-(Cyclohexyl)-cyclopentylamin-hydrochlorid vom
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Schmelzpunkt 174-176°C.
(B) Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt unter Ersatz des cis-2-Phenylcyclopent3rlamin-hydrochlorids durch die entsprechende Menge cis-2-Cyclohexylcyclopentylamin-hydrochlorid und Anwendung einer Reaktionszeit von 29 Tagen, Dabei wurde die '-L'i te !verbindung vom Schmelzpunkt 179-1 So0C erhalten.
Beispiel 4
2-/~( trans-2-Oyclohexylcyclopentyl) -imimjij-iiexahydroazepinhydrοchlorid.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3A, jedoch unter Ersatz des cis-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorids durch die entsprechende Menge trans-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorid (F. 142-143°G), so erhält man das Hydrochlorid des trans-2-Cyclohexylcyclopentylamins vom Schmelzpunkt 199-2oo°C. wiederholt man nun das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von trans-2-Cyclohexylcyclopentylamin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial, so erhält man bei einer Reaktionszeit von 38 Tagen das gewünschte Produkt vom F. 2o8-21o°G.
Beispiel 5
2-/~2- {p-Chlorphenyl^f -cyclopentyl)-imin£7-hexahydroazepinhydrochlorid.
Aus 575 g p-Ghlorphenylbromid und 78 g Magnesiumspänen in 2,6 1 ¥ wasserfreien Äthers wurde p-Ghlorphenylmagnesiumbromid
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hergestellt, dem eine Lösung von 252 g Cyclopentanon in 1 1 Äther zugetropft wurde. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann durch vorsichtige Zugabe von verdünnter Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhielt man 316 g 1-(p-Chlorphenyl)-cyclopenten vom Schmelzpunkt 71-73°C. Dieses Zwischenprodukt wurde in 2,9 1 Essigsäure, welche 6 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, gelöst. Der Lösung wurden 133 g 5o'/oiges Wasserstoffperoxyd zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur während der Zugabe bei 3o-35 C gehalten wurde. Dann wurde das .aeaktionsgernisch über Nacht gerührt und anschliei3end mit Wasser versetzt, das Produkt wurde in Äther extraniert. Der extrakt wurde gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei das rohe 2-(p-Chlorphenyl)-cyclopentanon zurückblieb , das bei der Destillation 14o g Produkt vom Kp Λ 135-154 C ex-gab.
ο '
Das Oxim vom Schmelzpunkt 154-155 0 wurde unter Verwendung von uaney-Nickel in alkoholischem Ammoniak zum 2-(p-Chlorphenyl)-cyclopentylamin reduziert, das anschließend in sein Hydrochloric! vom F. 226-2280G überführt wurde. ha.cn. der Vorschrift von Beispiel 1 wurde daraus dann die iitelverbindung vom Schmelzpunkt 253-255°C hergestellt.
Beispiel 6
Wiederholt man das Verfahren'von Beispiel 1, jedoch unter Lrsatζ des Ü-Methylcaprolactims durch die entsprechende kenge U-hethylänantholactim, U-kethylcaprylolactim, U-Methylvalerolactim oder ü-l<iethyl-5-tert.-butylcaprolactim, so erhält man folgende Verbindungen:
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0ctahydro-2-^~(eis-2-phenyleyclopentyl)-imin£7-azocin--hydrochlorid,
0etahydro-2-/~(cis-2-phenylcyclopentyl)-imin£7-azonin-hydrochlorid, ϊ. 2o7-2o9°C,
2-/~(cis-2-Phenylcyclopentyl)-imin£7-piperidin-hydrochlorid, P. 173-1760C,
5-tert.-Butylhexahydro-2-/~(cis-2-phenylcyclopentyl)-imino7-azepin-hydrochlorid, Έ. 291-293°C.
Beispiel 7
Hexahydro-2-/~(trans-2-phenylcyclohexyl)-imin£7-azepin-hydrochlorid.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch Tinter Ersatz des cis^-Phenylcyclopentylarain-hydroehlorids durch die entsprechende Menge trans-2-Phenylcyclohexylamin-hydrochloridx (F. 251-2570C)1SO erhält man bei einer Reaktionszeit von 38 Tagen die 'i-'itelverbindung vom Schmelzpunkt 236-239°C.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 erhält "bei Ersatz des cis-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorids durch die entsprechende Menge des Hydrochloride eines der in der folgenden Tabelle I aufgeführten Amine die ebenfalls in Tabelle I angegebenen Produkte. Die in den Beispie3ei8 bis 12 verwendeten Amine sind von W.F. Trager et al., J.ürg.Chem. 2J_, 3oo6-1o (1962) beschrieben, die Amine der Beispiele 13 und 14 sind aus ft. Mousseron und M. Mousseron-Canet, CR. Acad. Sei. 239. 5o2 (1954) bekannt. Die Amine der Beispiele 15 und 16 wurden durch Reduktion von 2-(m-Anisyl)-cyclohexanon-oxim und 2-(p-Anisyl)-cyclohexanon-oxim (W.C. und R.B. Wildman, J.Org. Chem. _1_7, 581 (1952_)_ ) erhalten, die Amine der Beispiele 17 und 18 wurden durch Reduktion des 2-Cyclopentylcyclopentanon-
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oxims (H.Cristol et al., Bull Soc.Chim.France 1958, 556) hergestellt.
Tabelle I
Beisp.
Nr. Amin Produkt
2-(o-Tolyl)-cyclohexylamin Hexahydro-2-/"~2- ( { o-tiyl} cyclohexyl) -imino7-a-zepinhydrochlorid
2-(p-Tolyl)-cyclohexylamin' Hexahydro-2-/~2-( Iptolyl "1J -cyclohexyl;-imin£7-azepin-hydr ο chlorid ""
1o 2-(p~Ohlorphenyl)-cyclohexylamin 2-/""2-( { o-Chlorphenyl \ cyclohexyl)-imino/hexahydro· azepin-hydrochlorid
11 2-(m-Chlorphenyl)-cyclohexylamin
12 2-(p-Ghlorphenyl)-cyclohexylamin
13 cis-2-Gyclopentylcyclohexylamin 2-/~2-( { m-Chlorphenyl } cyclohexyl)-imino7-hexahydroazepin-hydroOhlorid
2-£~2- ( { p-Chlorphenyl \ -cyclohexyl)-imino/-hexahydroazepin-hydroOhlorid
2-/~2-( {cis-2-CyclopentylJ-cyclohexyl)~imin£7hexahydroazepin-hydrochlorid
14 trans-2-Cyclopentylcyclohexylamin 2-/"2-( (trans-2-Gyclopentyl \-cyclohexyl)-imin£7-hexahydroazepinhydr'ochlorid
2098A8/1
Tabelle I (Portsetzung)
Beisp.
Nr.
Amin
Produkt
2-(m_Anisyl)-cyclohexylamin 2-/~2-( I m-Anisyl^ -cyclohexyl )-imin£7-hexahydroazepin-hydrοchTorid
2-(p-Anisyl)-cyclohexylamin 2-/~"2-( {Anisyl^ -cyclohexyl )-imin£7-hexahydroazepin-hydrochlorid
17 cis-2-(Cyclopentyl)-cyclo-
pentylamin
18 trans-2-(Cyclopentyl)-cyclo-
pentylamin
2-/ 2-( { cis-2-Cyclopen-^ tyl ^r -cyclopentyl)-imino7-
hexaliydroazepin-hydrocholrio
2-/""2-( ( trans-2-Cyclopentyly -cyclopentyl)-imin£7-hexahydroazepinhyarö'chlorid
Beispiel 19
Hexahydro-2-/~(2- (2-thienyl } -cyclopentyl)-imino_7-azepinhydrochlorid.
2-(2-Tnienyl)-cyclopentylamin-hydrochlorid (ϊ1. 168-1720G) v/urde nach der Vorschrift der U.S.-Patentschrift 2 52o 516 hergestellt, und dann gemäß Beispiel 1 umgesetzt, wobei man
die gewünschte
hielt.
-itelverbindung vom Schmelzpunkt 144-151 G er-
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Beispiel 2o
eis- und trans-Hexahydro-2-/~(2-phenylcycloheptyl)-imino7-azepin-hydrochlorid.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des cis-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorids durch die entsprechende Menge eis- oder trans-2-Phenylcycloheptylaminhydrochlorid (l·1. 229-23o°C bzw. 199-2o1°C), so erhält man bei neaktionszeiten von 2o bzw. 21 Tagen die gewünschten Produkte, nämlich die cis-Verbindung vom Schmelzpunkt 234-235°( und die trans-Verbindung vom Schmelzpunkt 2o7-211°G.
Beispiel 21
2-J/~"(cis-2-Cyclohexylcyclopentyl)-imin£7-piperidin-hydrochlorid,
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter ersatz der Ausgangsmaterialien durch die entsprechenden Mengen an cis-2-(Cyclohexyl)-cyclopentylamin-hydrochlorid und
G-Methylvalerolactim, so erhält man die i'itelverbindung vom Schmelzpunkt 195,5-197°C
Beispiel 22
2-/~(cis-2-Phenylcyclopentyl)-iminio7-a2acyclotridecan-hydrochlorid.
Zu 21,7 g 2-rAzacyclotridecanon in 2oo ml trockenen Benzols wurden 15,3 g Phosphoroxychlorid zugetropft. Das Gemisch wurde bei liaumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann wurden 19,ö g
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cis-2-Phenylcyclopentylamin-hydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur noch 2 Stunden gerührt und dann 24 Stunden am Rückfluß gekocht, sodann wurde die resultierende homogene Lösung mit 2n-Natriumhydroxydlösung, 2n-Salzsäure und gesättigter JWatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.. I)as resultierende ölige Produkt kristallisierte aus Aceton und wurde aus Methanol/Aceton umkristallisiert j Schmelzpunkt der l'itelverbindung 156-159. 0C.
Beispiel 23
V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch unter ersatz des 2-Azacyclotridecanons durch eine entsprechende Menge I\f-Kethyl-2-pyrrolidon oder 3-Chlor-caprolactam, so erhält man folgende Produkte:
N-Methyl-2-/"(cis-2-phenylcyclopentyl)-imin£7-pyrrolidinhydroChlorid;
5-Ghlor-2-/~(cis-2-phenylcyclopentyl)-imin£7-hexahydroazepinhydroChlorid.
Beispiel 24
ü-Kethylvalerolactim.
Zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von 1oo g Valerolactam in 35o ml trockenen Benzols wurden 125 g jJimethylsulfat zugetropft. .Dann wurde das Gemisch über Nacht am Rückfluß gekocnt und anschließend mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung behandelt, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
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])as Produkt wurde "bei 2o mm destilliert,'Kp 55-57°C.
Beispiel 25
Wiederholt man das Verfahren von -Beispiel 24, jedoch unter Ersatz des Valerolactams durch die entsprechende Menge ünantholactam, Üaprylolactam, 5 -tert.-Butylcaprolactam oder Caprolactam, so erhält man folgende Verbindungen:
Ü-Methylönantholactim, Kp9 = 46-53 C;
f ο 0-.taethylcaprylolacteim, Kp0 5 = 44-46 G;
U-Methyl-5-tert.-butylcaprolactim, Kp = 76-79°C; O-Methylcaprolactim, Kp1,. = 6o-65 G.
I j , O
Beispiel 26
2-(Hexahydroazepin-2-ylidenamino)-1-phenylcyclopentanolhydrochlorid.
Line Lösung von 73,5 g (o,75 Hol) 1,2-Cyclopentandion in
4oo ml Äther wurde zu 1,5 Hol Phenyllithium in 1,2 1 Äther zugegeben, dann wurde das Gemisch unter Stickstoff 1/2 Stunde gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von Masser wurde die .atherphase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abgedunstet. Oer Kückstand wurde bei vermindertem J^ruck destilliert und ergab 77,2 g 2-üydroxy-2-phenylcyclopentanon, Kp1 5 = 122-1260O, n^ 1,5551. Das üxim wurde in bekannter weise daraus hergestellt, P. 11o-112 G,
wurde durch Hydrierung über itaney-iMickel in 2obigem alkoholischem Ammoniak reduziert. Nach dem Entfernen des Katalysators, Abdampfen des Lösungsmittels und Zugabe von SaIz-
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säure wurde das 2-Hy.droxy-2-phenylcyclopentylamin»hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198-199°C erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter .Ersatz des cis-2-:Phenyleyclopentylamin-hydrochlorids durch die entsprechende Menge 2-Hydroxy-2-phenylcyclopentylaminhydrochlorid, so erhält man bei einer .Reaktionszeit von 47 Tagen das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 261-2620C.
Beispiel 27
1oo mg
15 mg
55 ,5 mg
1 ,5 mg
Tabletten-Formulierung kann aus folgenden Bestandteilen hergestellt sein: ^0 TMetu
(a) 2-/_""( 2-Oyclohexylcyclopentyl)-imin£7-hexahydroazepin-hydrochlorid "~
(b) V/eizenstärke
(c) Lactose
(d) Magnesiumstearat
Das beim Vermischen von Lactose mit der Stärke erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt, dieses Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 15o mg verpreßt.
Analog können andere Formulierungen hergestellt werden, indem man das 2-/"(2-0yclohexylcyclopentyl)-imin£7-hexahydroazepin durch andere erfindungsgemäße Verbindungen ersetzt.
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Claims (14)

  1. Patentansprüche
    worin Y einen Thienylrest, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kolilens t off atomen, Phenylrest oder durch Halogenatome, niedx'iges Alkyl mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen oder niedrige Alkoxyreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Z Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe/K Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    -ι
    K Wasserstoff, halogen oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 3 bis und η eine ganze Zahl von 3 bis 11 darstellen, oder (B) pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y einail'hienylrest, ■ Gyclohexylrest oder Phenylrest, m eine Zahl von 3 bis 5, η eine Zahl von 4 bis 7 und ίί.-i Wasserstoffatome bedeuten.
    [_und
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, in der Z ein wasserstoffatom ist.
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  4. 4. Hexahydro-2-/~(2-phenylcyclopentyl)-imin£7-azepin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
  5. 5. Hexahydro-2-/~(2-phenylcycloheptyl)-imino7-azepin oder ein pharmazeutisch·zulässiges Säureadditionssalz davon.
  6. 6. 2-/""(2-C!yclohexylcyclopentyl)-irain£7-hexahydroazepin oder ein pharmazeutisch zxilässiges Säureadditionssalz davon.
  7. 7. 2-/~(cis-2-Oyclohexylcy'clopentyl)-imin£7-hexahydroazepin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
  8. 8. 2-/~(2-Mienylcyclopentyl)-imino7-piperidin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
  9. 9. 0ctahydro-2-/~"(2-phenylcyclopentyl)-imin£7-azonin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
  10. 10. riexahydro-2-/~(2- -{_2-thienyl ^ -cyclopentyl_}_-imin£7-azepin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
  11. 11. 2-/ (2-Cyelohexylcyclopentyl)-imin£7-piperidin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z die Hydroxylgruppe ist,
  13. 13. 2-(Hexahydroazepin-2-ylidenamino)-1-phenylcyclopentanol oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (A) der iJ'ormel
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    R J
    f /λ
    Y_ C : CH-N=O (°H2^n
    V.
    oder (B) eines pharmazeutisch zulässigen üäureadditionssalzes davon, worin Y einen Thienylrest, Cycloalkylrest mit 5 Ms Kohlenstoffatomen, Phenylrest oder durch Halogen, niedriges Alkyl mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen oder niedrige Alkoxyreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Z Wasserstoff oder eine hydroxylgruppe, it Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen,
    •j
    K Wasserstoff, Halogen oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 3 Ms 6 und η eine ganze Zahl von 5 Ms 11 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Überschuß eines lactimäthers der i'ormel
    niedr.Alkyl-O-C
    in der K und η die obige !Bedeutung besitzen, mit einem primären Amin der i'Ormel
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    2219T71
    Z I
    Y-G CH-NH0
    C.
    oder einem Salz davon, worin Y, Z und m uie oMge Be deutung besitzen, umsetzt.
    Für: Richardson-I'ierrell Inc. New York, HJ., V.St.A.
    Dr. W. Beil
    ( Re ent sanv/alt)
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