DE2503436A1

DE2503436A1 - 2-substituierte 4,5-diphenylthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2503436A1
Application number: DE19752503436
Authority: DE
Inventors: Enzo Marchetti
Original assignee: Serono Laboratories Inc
Current assignee: Serono Laboratories Inc
Priority date: 1974-01-31
Filing date: 1975-01-28
Publication date: 1975-08-07
Also published as: SE7501010L; NO750278L; FR2259603B1; NL7501086A; ZA75494B; ATA55975A; FR2259603A1; CH587836A5; BE825097A; JPS50121269A; AU7747875A; GB1490771A; IL46476A0; ES434151A1; CA1036600A; AT339898B; DK33175A; IL46476A

Description

■ /

KRAUS & WEISERT

PATENTANWÄLTE DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPI ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D-8 MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON O89/17 7O 61

1077-WK/öo

Serono Laboratories, Inc., Boston, Mass., USA

2-substituierte 4,5-Diphenylthiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arznei-

mittel

Die Erfindung betrifft eine Reihe von 4,5-Diphenylthiazolverbindungen, die in 2-Stellung des Thiazolrings substituiert sind.

Die Erfindung betrifft insbesondere 2-substituierte Amino- und Aminoalkyl-4,5-diphenylthiazole, die eine chemotherapeutische Aktivität besitzen. Die Erfindung betrifft auch die entsprechenden Zwischenprodukte.

In der FR-PS 1 526 370 werden 2-(Arylamino)thiazole beschrieben, von denen es heißt, daß sie als Photoleiter für elektrophotographische Schichten geeignet sind.

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In der ZA-PS 6 706 327 werden substituierte Thiazol-2-(und 4-)-yl-carbonsäuren und -ester beschrieben, die als entzündungshemmende Mittel therapeutisch einsetzbar sein sollen.

Schließlich werden in den GB-PSen 1 152 627 und 1 284 entzündungshemmende und analgetische 2-substituierte Amino- und Aminoalkyl-4,5-diphenyloxazole beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Klasse von substituierten Thiazolverbindungen, nämlich 2-substituierte 4,5-Diphenylthiazole der allgemeinen Formel:

C_r H_ -. C —N

⁵ H Il (χ)

C. H^-C C-A-X
6 5 \ /

worin X ein Halogenatom oder die Gruppe:

12
bedeutet, in welcher R und R Wasserstoff, C^- bis Ca-Alkyl, CL- bis Cλ-Hydroxyalkyl, C^- bis C^-Acyl und/oder Acyloxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden und A für eine Alkylengruppe oder eine Einfachbindung steht, wobei Jedoch A

-3-

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keine Einfachbindung darstellen kann, wenn X Halogen ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein OO-Phenylacetophenonderivat der allgemeinen Formel:

' C, H_ - CH - NH - CO' - -A - X '

⁶⁵I (ix)

C. Η_ε - CO
6 5

worin A und X die angegebene Bedeutung haben, mit P₂Sr zu einer Verbindung der Formel I eyclisiert.

Dieses Verfahren ist ein Einstufenverfahren und geht von ohne weiteres verfügbaren Ausgangsmaterialien aus. Darüber hinaus schreitet die Cyclisierung mit P₂ ^S5 S^erade voran und führt direkt mit hoher Ausbeute zu dem gewünschten Produkt. Die Cyclisierungsreaktion kann in der Weise ausgeführt werden, daß man die innig miteinander vermischten Ausgangsstoffe erhitzt, überschüssiges P₂Sc mit Wasser oder Alkohol zersetzt, mit einem Wasser- oder Alkohol-unmischbaren Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel verdampft.

Die unter Verwendung von PpS₅ durchgeführte Cyclisierungsreaktion setzt spontan ein und verläuft exotherm. Um niedrige Ausbeuten und die Bildung von pechartigen Nebenprodukten zu vermeiden, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise abgeschreckt, sobald die Reaktion anläuft. Weitere Verfahrensmaßnahmen, die gegebenenfalls durchgeführt werden können, gehen aus den weiter unten angegebenen Beispielen hervor.

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Vom funktioneilen Gesichtspunkt her gesehen können die neuen Verbindungen der obigen Formel I in zwei breite Klassen, die durch die folgenden allgemeinen Formeln I¹ und I" dargestellt werden können, aufgeteilt werden:

^C6 te-	^H5	-c —■ Il	N H	A-N,	\ 2
^C6	Λ	- C \ χ	C -
		S
^C6		_ Q Il	N Ii	A -	Hal
^C6	^H5	- C \ V	C .-
		S

ii")

1 In den obigen Formeln I¹ und I" haben die Symbole A, R

und R die oben angegebenen Bedeutungeil und Hai steht für ein Halogenatom.

Die Verbindungen der Formel I¹ zeigen ausweislich durch Tests mit Labortieren eine pharmakologische Aktivität. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine starke inhibierende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation, die oftmals mit einer signifikanten hypocholesterinischen Aktivität einhergeht, charakterisiert.

Entzündungshemmende und analgetische Aktivitäten sind entweder nur geringfügig ausgeprägt oder fehlen ganz.

Beispiele für Alkylengruppen, die in der obigen Formel I* durch A angegebenen werden, sind: Methylen, 1,2-

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Äthylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen und dergleichen.

Beispiele für Alkyl- und Hydroxyalkylgruppen, die durch

12
R und R angegeben werden, sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl und dergleichen.

Beispiele für heterocyclische Aminogruppen, die gebildet

12
werden, wenn R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie haften, zusammengenommen sind, sind: Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino und dergleichen.

Die Verbindungen der obigen Formel I^M sind z.B. als Zwischenprodukte für eine Alternativsynthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I¹ geeignet. Diese wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel I" mit einem Amin der Formel:

NH (III)

12
worin R und R die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionszeit und die -temperaturen sind nicht kritisch.

- C«

Die Reaktionsprodukte werden gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser zur Ausfällung des Produkts verdünnt, mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel vorzugsweise unter vermindertem Druck entfernt.

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Die Verbindungen der Formel II, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen I durch Cyclisierung mit PoSc verwendet werden, werden in herkömmlicher Weise hergestellt, indem man Desylamin mit einem Acylhalogenid der Formel:

Hal -CO-A-X (IV)

worin A und X die angegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I, worin A eine Einfachbindung bedeutet, können auch in der Weise hergestellt werden, daß man ein Amin der Formel III mit einem 2-Halogen-4,5-diphenylthiazol, z.B. 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol, 2-Brom-4,5-diphenylthiazol und dergleichen, umsetzt.

Hierbei handelt es sich um eine herkömmliche Reaktion der organischen Chemie, die durchgeführt wird, indem man die Ausgangsstoffe mehrere Stunden bei Atmosphärendruck oder bei Überdruck in einem abgeschlossenen Rohr in Gegenwart oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels erhitzt. Als Akzeptor für den während der Reaktion gebildeten Chlorwasserstoff kann eine organische Base, z.B. ein tertiäres Amin, vorhanden sein.

Ester, Diester und Esteramide der Verbindungen der Formel I» können durch herkömmliche Maßnahmen erhalten werden. Im allgemeinen wird eine Acylierung der Verbindungen der Formel I¹ unter Verwendung des entsprechenden Säurehalogenids oder -anhydride durchgeführt. Acylierte Derivate von Verbindungen der Formel I· werden hierin als in den Rahmen dieser Erfindung fallend angesehen.

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Auch Additions salze von Verbindungen gemäß der Erfindung werden als in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallend angesehen. Für therapeutische Zwecke werden naturgemäß pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugt·

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Verbindung 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol, die als Ausgangsmaterial in mehreren Beispielen verwendet wird, wurde gemäß Acta Chem. Scand. 7(2), 374 bis 376 (1953), in der Weise hergestellt, daß zunächst Desylchlorid mit Kaliumsulfocyanat zu Desylsulfocyanat umgesetzt wurde, das sodann mit HpSCh in Eisessig zu 2-Hydroxy-4,5-diphenylthiazol cyclisiert wurde. Das erhaltene Thiazol wurde hierauf mit POCl-x behandelt, wodurch reines 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol nach Umkristallisation aus 50%igem Aceton erhalten wurde.

Beispiel 1

5,4 g 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol und 17,4 g Morpholin wurden 8 std am Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt, wodurch 2-Morpholino-4,5-diphenylthiazol ausgefällt wurde.

Der Niederschlag wurde abgetrennt und durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt. Ausbeute = 4,95 g (7796), Fp. = 116 bis 118⁰C.

Analyse: Berechnet für C₁₉H₁₈ON₂S: C 70,78%; H 5,62% Gefunden: C 70,46%; H 5,53%.

Beispiel 2

2,71 g 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol, 10,5 g Diethanolamin

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und 0,5 g Kupferpulver wurden 8 std am ölbad auf 160 bis 17O°C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Zugabe von Petroläther in eine kristalline Masse umgewandelt und sodann aus einem Äthanol/Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert.

Auf diese Weise wurden 2,5 g 2-Bis(2-hydroxyäthyl)amino-4,5-diphenylthiazol (73,5%) mit einem Fp. von 112 bis 113°C erhalten.

Analyse: Berechnet für C₁QH₂₀O₂N₂S: C = 67,03%; H = 5,92% Gefunden: C = 67,11%; H = 5,69%.

Beispiel 3

10,8 g 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol wurden zu einer Lösung von 25 g Methylamin in 200 ml Benzol gegeben und 8 std in einem abgeschlossenen Gefäß auf 120 bis 130⁰C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser in einem Scheidetrichter gewaschen und die Benzolschicht wurde abgetrennt. Sie wurde mit Holzkohle entfärbt, über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der durch Zugabe von Petroläther kristallisiert wurde.

Das auf diese Weise erhaltene 2-Methylamino-4,5-diphenylthiazol wurde aus einem Äthanol/Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wodurch 4,1 g (38,7%) eines reinen Produkts mit einem Fp. von 177 bis 178⁰C erhalten wurden.

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Analyse: Berechnet für

Gefunden:

C 72,14%; H 5,29% C 72,38%; H 5,09%.

Beispiel 4

10,8 g 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol, 24 g Äthanolamin und 1 g Kupferpulver wurden auf einem ölbad auf 120 bis 13Q°C erhitzt und bei dieser Temperatur 5 std lang belassen. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Äthanol/Äther/Petroläther-Gemisch kristallisiert, wodurch 2-(2-Hydroxyäthyl)amino-4,5-diphenylthiazol erhalten wurde. Ausbeute - 45%, Fp. = 113 bis 115°C. ■

Analyse: Berechnet für Gefunden:

C 68,89%; H 5,44% C 68,60%; H 5,16%.

Beispiel 5

2,9 g 2-(2-Hydroxyäthyl)amino-4,5-diphenylthiazol und 10 ml Essigsäureanhydrid wurden 6 std am Rückfluß erhitzt. Die überschüssigen Ausgangsstoffe wurden abdestilliert und der ölige Rückstand wurde in Petroläther suspendiert, wodurch eine kristalline Masse erhalten wurde, die aus einem Äthanol/Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert wurde. Ausbeute = 2 g (52,6%), Fp· = 106 bis 108°C.

Die Analyse bestätigte, daß das diacetylierte Derivat der Ausgangsverbindung, d.h. 2-/N-Acetyl-N-(2-acetoxy)-äthyl7amino-4,5-diphenylthiazol, erhalten worden war.

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Analyse: Berechnet für C₂₁H₂₀O₃N₂S: C 66,29%; H 5,30% Gefunden: C 66,07%; H 5,28%.

Beispiel 6

Es wurde wie im Beispiel 5 verfahren, wodurch, ausgehend von2-rMethylamino-4,5-diphenylthiazol und Essigsäureanhydrid, 2-(N-Methyl-N-acetyl)amino-4,5-diphenylthiazol erhalten wurde.

Das erhaltene monoacetylierte Derivat schmolz bei 148 bis 150⁰C.

Analyse: Berechnet für C₁₈H₁^ON₂S: C 70,10%; H 5,23% Gefunden: C 69,88%; H 5,52%.

Beispiel 7

8,13 g 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol wurden zu einer Lösung von 22 g Diethylamin in 100 ml Benzol gegeben und 6 std in einem abgeschlossenen Gefäß auf 120⁰C erhitzt.

'Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser in einem Scheidetrichter gewaschen und die Benzolschicht wurde abgetrennt. Sie wurde über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der in 100 ml Petroläther aufgelöst wurde.

Die Lösung wurde mit Holzkohle entfärbt und abgekühlt, wodurch 6 g (65%). kristallines 2-Diäthylamino-4,5-diphenylthiazol mit einem Fp. von 115 bis 116⁰C nach Umkristallisation aus einem Äthanol/Äther/Petroläther-Gemisch erhalten wurden.

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Analyse: Berechnet für C₁₉H₂₀N₂S: C 73,98%; H 6,53% Gefunden: C 73,74%; H 6,22%.

Beispiel 8

Es wurde wie im Beispiel 7 verfahren, wobei, ausgehend von 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol und Isopropylamin, mit der Ausnahme, daß die Ausgangsstoffe 10 std bei 100⁰C in einem abgeschlossenen Gefäß gehalten wurden, 2-Isopropylamino-4,5-diphenylthiazol erhalten wurde.

Das erhaltene Produkt schmolz bei 116 bis 118⁰C nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Analyse: Berechnet für C₁₈H₁₈N₂S'H₂O: C 69,65%; H 6,49% Gefunden: C 69,90%; H 6,17%.

Beispiel 9

5,4 g 2-Chlor-4,5-diphenylthiazol und 14., 2. g Pyrrolidin wurden 8 std am Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt, wodurch 2-Fyi^>rolidino-4,5-diphenylthiazol ausgefällt wurde.

Der Niederschlag wurde gewonnen und durch Kristallisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Ausbeute = 4,9 g (80%), Fp. = 116 bis 117⁰C.

Analyse: Berechnet für C₁₉H₁₈N₂S: C 74,47%; H 5,92% Gefunden: C 74,21%; H 5,70%.

Beispiel 10

a) o6--Phenyl-oC/-chloracetamidoacetophenon:

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9,9 g DesylaminhydrοChlorid und 3,7 ml Chloracetylchlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol in einem 250-ml-Kolben wurden 4 std am Rückfluß erhitzt.

Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft, wodurch 10,5 g (88,4$) o6-Phenyl-o(/-chloracetamidoacetophenon mit einem Fp. von 117 bis 119° C nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhalten wurden.

Analyse: Berechnet für C₁₆H₁^O₂NCl: C 66,78%; H 4,90% Gefunden: C 66,32%; H 4,79%.

b) oC -Phenyl-oG-morpholinoacetamidoacetophenon:

14,4 g <^-Phenyl-<X/-chloracetamidoacetophenon und 21,7 g Morpholin wurden 4 std am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der mit Äther extrahiert wurde.

Die Ätherschicht wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 70%igen Äthanol aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa O⁰C und Stehenlassen bei dieser Temperatur über einen Zeitraum von etwa 48 std wurde kristallines <X/-Phenyl-cx^-morpholinoacetamidoacetophenon erhalten. Ausbeute = 13,2 g (78,2%), Fp. = 116 bis 118°C nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Analyse: Berechnet für C₂₀H₂₂O₃N₂: C 70,98%; H 6,55% Gefunden: C 70,81%; H 6,65%.

c ) 2-Morpholinomethyl-4,5-diphenyl thiazolhydrochlorid:

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10 g 06-Phenyl-oC-morpholinoacetamidoacetophenon wurden innig mit 6,66 g P₂ ^S5 vermischt. Das Gemisch wurde in einem ölbad allmählich auf 150 bis 170°C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 std lang gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Gegenwart von Wasser verrührt, um nicht-umgesetztes Phosphorpentasulfid vollständig zu zersetzen. Das Gemisch wurde sodann mit 20%iger NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Na₂SO^ getrocknet, mit Holzkohle entfärbt, gefiltert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und durch Zugabe von äthanolischer HCl in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Ausfällung von 2-Morpholinomethyl-4,5-diphenylthiazolhydrochlorid wurde vervollständigt, indem wasserfreier Äther zugesetzt wurde und abgekühlt wurde. Es wurden auf diese Weise 4,5 g (40,490 Produkt mit einem Fp. von 238 bis 242°C (Zers.) nach der Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol erhalten. ,

Analyse: Berechnet für C₂₀H₂₁ON₂ClS: C 64,41%; H 5,67% Gefunden: C 64,29%; H 5,11%.

Beispiel 11

Nach dem Verfahren des Beispiels 10 (b) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei von -oC-Phenyl-¹^- chloracetamidoacetophenon und dem entsprechenden Amin ausgegangen wurde:

1) ^'-Phenyl-oC'-pyrrolidinoacetamidoacetophenon, Fp. 142-143°C,

2) oc -Phenyl-cX/ -piperidinoacetamidoacetophenon, Fp. 107-109⁰C,

3) o^-Phenyl-06-dimethylaminoacetamidoacetophenon, Fp. 119-120⁰C,

4) oc-phenyl-tfG-isopropylaminoacetamidoacetophenon, Fp. 111-113°C

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Bei der Herstellung der Verbindungen 3 und 4 wurde die Reaktion bei Raumtemperatur unter Verwendung von Benzol als Reaktionsmedium durchgeführt.

Beispiel 12

Das Verfahren des Beispiels 1O(c) wurde wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen, ausgehend von dem entsprechenden oC-Phenyl-oO-aminoacetamidoacetophenon, erhalten wurden:

1) 2-Pyrrolidinomethyl-4,5-diphenylthiazolhydrochlorid, Fp. 242 bis 243°C,

2) 2-Piperidinomethyl-4,5-diphenylthiazolhydrochlorid, Fp. 230 bis 235°C_f

3) 2~Isopropylaminomethyl-4,5-diphenylthiazolhydrochlorid, Fp. 210 bis 212°C,

4) 2 -Methylaminomethyl-4,5-diphenylthiazolhydrochlorid, Fp. 122 bis 124⁰C.

Die akute Toxizität wurde bei Ratten sowohl durch perorale als auch i.p-Verabreichung nach einer Fastenperiode von 16 std bestimmt. Es wurde festgestellt, daß sämtliche Tsstverbindungen bis zu Dosen von 300 mg/kg p.o. bzw. 100 mg/kg i.p. nicht toxisch waren.

Beispiel 13

a) 2-Chlormethyl-4,5-diphenylthiazol:

14,4 g oO-Phenyl-iX^-chloracetamidoacetophenon wurden innig mit 11 g Pp^S5 vermischt. Das Gemisch wurde auf einem ölbad auf 150 bis 170⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur

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-IC
I _• —

1 std gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der feste Rückstand in Gegenwart eines 1:1-Gemisches (Gewicht/Gewicht) aus Wasser und Äthanol verrührt, um das nicht-umgesetzte Phosphorpentasulfid vollständig zu zersetzen. Das Gemisch wurde weiter mit Wasser verdünnt und sodann mit 20%iger NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Die Ätherschicht wurde über Na₂SO^ getrocknet, mit Holzkohle entfärbt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurden 6 g (Ausbeute 42%) rohes 2-Chlormethyl-4,5-diphenylthiazol erhalten. Fp. = 46 bis 48°C nach Umkristallisation aus einem Äther/Petroläther-Gemisch.

b) 2-Morpholinomethyl-4,5-diphenylthiazol:

6 g 2-Chlormethyl-4,5-diphenylthiazol und 9,14 g Morpholin wurden 4 std am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt.

Das abgeschiedene öl wurde mit Äther extrahiert und die Ätherschicht wurde über Na^SCL· getrocknet und im Hochvakuum zur Trockene eingedampft.

Der ölige Rückstand wurde in der minimalen Menge von absolutem Äthanol wieder aufgelöst, mit 30%iger äthanolischer HCl angesäuert und durch Zugabe von wasserfreiem Äther kristallisiert.

Durch Filtration wurden 6,65 g kristallines 2-Morpholinomethyl-4,5-diphenylthiazol (Ausbeute 85%) erhalten. Der Schmelzpunkt und die Analyse waren in genauer Übereinstimmung mit den Werten des Beispiels 10(c).

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Die Beispiele 10 und 13 zeigen, daß identische Produkte der Formel I' nach zwei Alternativwegen hergestellt werden können, nämlich durch (a) Cyclisierung einer Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe

R¹

bedeutet, unter direktem Erhalt einer Verbindung der Formel I¹ und (b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel II, worin X ein Halogenatom bedeutet, und anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit der Formel I" mit einem Amin der Formel III.

Γη vitro wurde die Inhibierungsaktivität auf die Thrombozytenaggregation bei einem thrombozytenreichen Kaninchenplasma bestimmt, das in der Weise hergestellt worden war, daß man das Blut in einem Kunst stoff zentr if ugi err ohr, das genügend 3,S%ige Natriumzitratlösung enthielt, daß beim Vermischen mit dem Blut eine Konzentration von 0,38 g/100 ml erhalten wurde, sammelte und anschließend 20 min bei 100 g zentrifugierte.

1 ml aliquote Teilchen des auf diese Weise hergestellten Plasmas wurde in ein Thrombozytenaggregationsmeter gebracht, das an eine potentiometrische Aufnahmeeinrichtung angeschlossen war. Die Untersuchung erfolgte nach Born, Nature (London), 194, 927 (1962). Gemische aus Plasma und der Testverbindung wurden 10 min bei 37°C inkubiert, bevor sie mit den Aggregationsmitteln (ADP, Collagen) versetzt wurden.

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Nach der Methode von O'Brien et al., Thromb. Diath. Haemorrhag. 16, 751 (1966$), wurden die Kurven abgelesen. Es wurden die Neigung und die maximale Übertragung aufgenommen und als prozentuale Veränderung, bezogen auf die Kontrollversuche, ausgedrückt. Im Falle der collageninduzierte Thrombozytenaggregation wurde auch die Verzögerungszeit (Reaktionszeit) in see von der Zugabe des Aggregationsmittels bis zum Wendepunkt der Kurve gemessen und als prozentuale Veränderung wie oben ausgedrückt.

Zu Vergleichszwecken wurden bekannte. Antiaggregationsmittel, wie Acetylsalicylsäure und Adenosin, bei den gleichen Bedingungen wie die Testverbindungen untersucht.

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt. Negative Zahlen der Neigung und der ^prozentualen Veränderungen der maximalen Übertragung zeigen eine Antif)££regationsaktivität an. Positive Zahlen der prozentualen Veränderung in der Verzögerungszeit zeigen an, daß die Verbindung dazu wirksam ist, um bei dem durch Collagen induzierten Thrombozytenaggregationstest die "Reaktionszeit" zu verlängern. " ".

Tabelle I

Durch ADP (5 ii g/ml) induzierte Thrombozytenaggregation

Verbindung Konzentration Veränderung der Veränderung des Beispiels u g/ml maximalen über- der Neigung, %

' tragung, %

2 100 -11,7 -1,95

2 200 -40,3 -40,5

10(c) 100 - 8,71 - 4,55

10(c) 200 -12,8 -10,0

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Fortsetzung Tabelle I

Verbindung
des Beispiels

Konzentration jx g/ml

Veränderung der
maximalen übertragung, %

Veränderung der Neigung, %

1
1.
Adenosin

100 200 100

-12,5
-33,2
-72,3

-11,8 -31,8 -52,5

Tabelle II

Durch Collagen (40 ug/ml) induzierte Thrombozyten-

aggregation

Yarbindung Konzentra- des Bei- tion, ug/ml spiels '	5	Veränderung der maxima len Übertra gung, %	Veränderung der Nei gung, %	Veränderung der Verzö gerungszeit (Reaktions zeit), %
2	2,5	-82,4	-92,2	+136,6
2	1,25	-76,3	-89,3	+108,2
2	5	-84,3	-97,7	+119,5
10(c)	2,5	-84,7	-93,8	+ 29,8
10(c)	1,25	-63,0	-80,4	- 7,14
10(c)	5	-24,9	-23,6	+ 51,6
1	2,5	-62,2	-77,7	+118,5
1	1,25	-60,8	-74,9	+ 85,0
1	5	-24,1	-38,8	+ 16,2
Acetylsalicyl- säure	2,5	-61,6	-74,2	- 49,0
η	1,25	-41,9	-52,0	+ 15,5
π	+ 6,70	+10,6	+ 7,3

Bei hypercholesterinämi sehen Ratten, die die angegebenen Tagesdosen der Testverbindungen 2 Tage lang erhalten hatten,

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■wurde die hypocholesterinämische Aktivität bestimmt. Sodann wurde das Cholesterin im Blut untersucht und mit den Kontrollproben verglichen. Die Verbindung des Beispiels 1O(c) ergab bei einer peroralen Verabreichung in einer Dosis von 200 mg/kg eine 17%ige Abnahme der Cholesterinmenge, verglichen mit dem Kontroll versuch. Bei der gleichen peroralen Dosis wie oben ergab die Verbindung des Beispiels 2 eine 22%ige Abnahme.

Die entzündungshemmende Aktivität wurde plethysmometrisch durch Messung des Rattenpfotenödemvolumens, das durch Brauhefe bei Ratten induziert worden war, denen per os 1 std vor Injektion des ödeminduzierenden Mittels die Tetstverbindung verabreicht worden war, gemessen. Bei den behandelten Tieren (100mg/kg p.o.) wurde im Vergleich zu den KontrOliversuchen keine signifikante Verminderung des ödemvolumens festgestellt.

Die analgetische Aktivität wurde nach der Methode der heißen Platte ermittelt. Bei keiner der Testverbindungen zeigte eich bei einer peroralen Verabreichung einer Dosis von 100 bis 200 mg/kg eine analgetische Wirkung. Der bevorzugte Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Verbindungen ist per os. Das folgende Beispiel zeigt eine typische Herstellungsart von Kapseln.

Beispiel 14

Es wird ein Gemisch hergestellt, das die folgenden Verhältnismengen der in Gewichtsteilen ausgedrückten Streckmitteln enthält:

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Glycocoll	2,5
Lactose	5
Talk	2,5
Magnesiumstearat	1

Das obige Gemisch wird mit genügenden Mengen der Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 10(c) vermischt, daß Kapseln mit 25, 100 und 200 mg der jeweiligen Wirkstoffe erhalten werden, und in Gelatinekapseln für die perorale Verabreichung eingefüllt. ^

-21-

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Claims

Patentansprüche

1. 2-substituierte 4,5-Diphenylthiazole der allgemeinen Formel:

6 5\

C— N

C H^-C Ο.

worin X ein Halogenatom oder die Gruppe

1 2

bedeutet, in welcher R und R Wasserstoff, Cj- bis C^- Alkyl, C₁- bis C^-Hydroxyalkyl, C^- bis C^-Acyl und/oder Acyloxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden und A für eine Alkylengruppe oder eine Einfachbindung steht, wobei jedoch A keine Einfachbindung darstellen kann, wenn X Halogen ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Gruppe

-22-

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bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Hydrochlorid ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.

5. 2-Morpholino-4,5-diphenylthiazol.

6. 2-Bis(2-hydroxyäthyl)amino-4,5-diphenylthiazol.

7. 2-Methylamino-4,5-diphenylthiazol.

8. 2-(2-Hydroxyäthyl)amino-4,5-diphenylthiazol.

9. 2-/R-Acetyl-N-(2-acetoxy)äthyl7amino-4,5-diphenylthiazol .

10. 2-(N-Methyl-N-acetyl)amino-4,5-diphenylthiazol.

11. 2-Diäthylamino-4,5-diphenylthiazol.

12. 2-Isopropylamino-4,5-diphenylthiazol.

13. 2-Pyrrolidino-4,5-diphenylthiazol.

14. 2-Morpholinomethyl-4,5-diphenylthiazol.

15. 2-Pyrrolidinomethyl-4,5-diphenylthiazol.

16. 2-Piperidinomethyl-4,5-diphenylthiazol.

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17. a-Isopropylaminomethyl-^S-diphenylthiazol.

18. Z-Methylaminomethyl-^S-diphenylthiazol.

19. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,5-Diphenylthiazolen der allgemeinen Formel:

C, E_c - C N

Il Κ

C. H_c - C C-A-X

⁶⁵V

worin A und X die in Anspruch 1 angegebene! Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein dC/ -Phenylacetophenonderivat der allgemeinen Formel:

C₆ H₅ ~ CH - NH - CO

worin A und X die angegebenen Bedeutungen haben, mit PpS cyclisiert.

d.O. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet, daß man, wenn X in der Formel I Halogen bedeutet, das erhaltene Produkt der Formel I" weiter mit einem Amin der Formel:

HN (III)

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zu einem Thiazol der Formel:

H - C — N

i /

, H - C C- A-n' (I¹)

6 5 \ / \ ₂

S R

worin die Symbole A, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

21. Verfahren zur Herstellung einer Thiazolverbindung der allgemeinen Formel:

CH-C — N

I U₁

1 worin A eine Einfachbindung bedeutet und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel:

' ■ (in)

V ■

mit einem 2-Halogen-4,5-diphenylthiazol umsetzt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man das Amin der Formel III mit 2-Ch!or-4,5-diphenylthiazol umsetzt.

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23. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch g e k e n.n zeichnet, daß man, wenn X in der Formel I die Gruppe

1 2

und mindestens einer der Subetituenten R und R Viiuratoff oder Hydroxyalkyl sind, das erhalten· Produkt weiter alt eine« Acylierungaaittel ueeetzt, \m eine Verbindung der For«·! I' zu erhalten, bei der alndestens einer

1 2

der Substituenten R und R Acyl bzw. Acyl oxy alkyl ist.

24. Arzneimittel, dadurch g e k e η η ζ eich -net₇ daß es neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wenigstens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18 enthält.

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