DE2628189A1

DE2628189A1 - 3-phenylindoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2628189A1
Application number: DE19762628189
Authority: DE
Inventors: Geb Lacasse Lise A Hughes; Rudolf Kubela; Vaclav Musil
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1976-06-23
Publication date: 1977-01-20
Also published as: JPS5212162A; US4138494A; FR2315270B1; FR2315270A1; GB1550230A; US4080330A; CA1072086A; US4153789A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D-8 MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON 089/177061

1263/WK/rm

Delmar Chemicals Limited, Ville LaSaIIe, Kanada

3-Phenylindoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue substituierte und unsubstituierte 3-Phenylindoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Bestimmte 3-substituierte Indoline sind bereits bekannt. Zu ihrer Herstellung sind verschiedene Methoden angewendet -worden. Obgleich somit bereits einige 3-Phenylindoline bekannt sind, sind jedoch alle diese Verbindungen entweder ebenfalls

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in 2-Stellung substituiert oder/und sie tragen in 3-Stellung einen weiteren Substituenten. Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Indoline dadurch gekennzeichnet, daß sie in 2-Stellung unsubstituiert sind und daß sie in 3-Stellung nur durch einen Fhenylrest substituiert sind.

Somit werden durch die Erfindung 2-unsubstituierte 3-Phenylindoline in Betracht gezogen, die auch durch verschiedene Reste, beispielsweise Alkyl- und Acylgruppen, 1- (d.h. N-) substituiert sein können. Unter den Rahmen der Erfindung fallen auch die nicht-toxischen Säureadditionssalze der neuen 3-Phenylindoline, die basischen Stickstoff enthalten. Die Erfindung zieht auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Phenylindoline in Betracht, bei dem eine direkte Reduktion eines 3-Phenylindols unter ausgewählten Bedingungen vorgesehen ist. Durch pharmakologische Tierversuche wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Eigenschaften besitzen, was eine mögliche Verwendbarkeit unter anderem für die Kontrolle der Blutkoagulierung, als Lokalanästhetikum, als Darmrelaxantium, sowie als antihistaminisches und hypoglykämisehes Mittel anzeigt. Diese Verbindungen haben im allgemeinen einen annehmbaren niedrigen Toxizitätswert.

Gegenstand der Erfindung sind daher neue 3-Phenylindoline der allgemeinen Formel I:

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in der R^ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy und/oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei sich der Substituent R₁ nur in 5-, 6- oder 7-Stellung befindet, R^₅ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C-R# steht, in der Rr eine Aminogruppe, eine durch

Niedrigalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl monosubstituierte Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Azido oder Alkanoyl substituiert ist, oder eine

Amino alkyl gruppe der Formel -R^-Nv bedeutet, in der R,-

R₇

für eine geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe steht, Rg und Ry unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl, das durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen oder Halogenatome substituiert ist, bedeuten oder wobei die Gruppen Rg und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom oder einem weiteren Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern bilden und wobei das weitere Stickstoffatom gegebenenfalls eine Niedrigalkylgruppe trägt, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

Es wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I bei C-, ein Assymetriezentrum haben, so daß diese Verbindungen als optische Isomeren vorliegen können. Die hierin angegebene allgemeine Formel soll sämtliche dieser Isomeren

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entweder abgetrennt oder in Form von racemischen Gemischen umfassen.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Halogen" soll Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor und E¹IuOr, bedeuten. Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrig-" soll organische Gruppen bezeichnen, die höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzen. Beispiele für Niedrigalkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek,- und tert.-Butyl sowie die verschiedenen Pentyl- und Hexylisomeren. Beispiele für Niedrigalkenyl sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Vinyl), 1-Isobutenyl und 1-Hexenyl. Beispiele für nicht-cyclische Aminogruppen der Formel -NRgRy sind Amino, Methylamino, Dimethylamine, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, Pentylamino, Isopentylamino und Hexylamino, auch Phenylamino, (1^!- Methylphenyl)amino, (1',6'-Dimethy!phenyl)amino, (1'-Chlorphenyl)amino, (1',6'-Dichlorphenyl)amino und Piperidinylarnino.

Beispiele für cyclische Aminogruppen der Formel -g₇ d.h. im Falle, daß -NRgR₇ ein heterocyclischer Ring ist, sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, das am Stick stoff in 4-Stellung durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, und Morpholino.

Die neuen erfindungsgemäßen 3-Phenylindoline werden durch Reduktion geeigneter 3-Phenylindole hergestellt.

Im allgemeinen werden nur die N-unsubstituierten 3-Phenyl indoline durch Reduktion der entsprechenden Indole herge-

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stellt. Die N-substituierten Verbindungen der Formel I werden aus den N-unsubstituierten Indolinen der Formel I erhalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia:

in der FL und R_? die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem stark sauren Medium ein 3-Phenylindol der Formel II:

II

in der R₁ und Rp die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.

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Die erforderlichen Bedingungen können geeigneterv/eise in der Weise vorgesehen v/erden, daß man die Reaktion in Gegenwart eines starken Protonierungsmittels, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure oder o-Phosphorsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, AluminiumtrJchlorid und Zinkdichlorid, in Gegenwart einer organischen Säure, z.B. Eisessig, Propionsäure, Trifluoressigsäure und Ameisensäure, durchführt.

Die Reduktion des Indols zu dem entsprechenden Indolin kann katalytisch unter Anwendung einer Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Platin oder Palladium, durchgeführt werden. Beispiele für solche reduzierende Systeme sind Fluorborsäure/Platinoxid und Fluorborsäure/Palladium-Holzkohle in niedrigen Alkoholen als Lösungsmittel.

Alternativ kann auch ein stark saures chemisches Reduktionssystem angewendet werden, z.B. Bortrifluorid/Zinkstaub/Eisessig und Zinkstaub/Salzsäure.

Die N-substituierten Verbindungen der Formel I werden geeigneterweise unter Verwendung der unsubstituierten Verbindungen der Formel Ia als Ausgangsmaterialien hergestellt. So können z.B. Verbindungen der Formel Ib:

,Ib

609883/1286 . ~^?~

in der R^, Rp und R. die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in der Weise hergestellt v/erden, daß man ein 3-Phenylindolin der Formel Ia mit einem reaktiven Derivat der Formel III:

X - C - R/, III

ti ^H

in der X eine reaktive Gruppe, z.B. eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Äthergruppe bedeutet, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umsetzt. So wird z.B. im allgemeinen ein Esterausgangsstoff der Formel III zusammen mit einem Kondensierungsmittel, z.B. Carbodiimid, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet.

Alternativ kann eine Verbindung der Formel Ib auch aus einer anderen Verbindung der Formel Ib hergestellt werden. So können z.B. Verbindungen, bei denen R^ eine HaIogenoalkylgruppe ist (wobei der Rest -C-Ri in das Molekül

in der Weise eingeführt worden ist, v/ie sie unmittelbar oben beschrieben wurde), mit einem Alkalimetallazid oder

einem Amin der Formel HNv (worin Rg und R₇ die oben

im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben) zu den entsprechenden Azido- oder Aminoalkylenverbindungen umgesetzt werden.

Weiterhin können solche Verbindungen selbst als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von weiteren Verbindungen

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der Formel Ib angewendet werden. So können z.B. solche Azidoverbindungen in die entsprechenden primären Aminoverbindungen durch Reduktion in bekannter Weise umgewandelt v/erden. Primäre und sekundäre Amine der Formel I, die in einer oder mehreren Stufen hergestellt worden sind, können gewünschtenfalls nach Standardarbeitsweisen weiteralkyliert werden, wodurch die entsprechend weiteralkylierten Verbindungen erhalten werden.

Die 1-Carbamoylverbindungen der Formel Ib können in einfacher Weise in der Weise erhalten werden, daß man die entsprechende N-unsubstituierte Verbindung der Formel Ia mit einem anorganischen, z.B. einem Alkalimetallisocyanat, wie Kalium- oder Natriurcisocyanat, oder einem organischen Isocyanat der Formel RNCO, in der R Niedrigalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet, umsetzt, Beispiele für letztere organische Isocyanate sind Methylisocyanat, Äthylisocyanat, Phenylisocyanat, (1'-Methylphenyl)isocyanat, 1·,6'-Dimethylisocyanat, 1'-Chlorphenylisocyanat und 1',6'-Dichlorphenylisocyanat.

Weiterhin.liefert die Umsetzung der gleichen Verbindungen der Formel Ia mit einem Diketen Verbindungen der Formel Ib, die in 1-Stellung durch den Acetoacetylrest substituiert sind.

Wenn weiterhin Verbindungen der Formel I, bei denen R, die Gruppe -COR^ ist und R^ für Halogen steht, gewünscht werden, dann können diese Verbindungen aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R^ Wasserstoff ist, durch Halogenierung erhalten v/erden. So kann z.B. eine 5-halogenierte, z.B. eine 5-chlorierte Verbindung der For-

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mel I, in der R^ die Gruppe -COR/, ist, aus der entsprechenden 5-unsübstituierten Verbindung durch Umsetzung mit elementarem Chlor, z.B. Chlor in Essigsäure, erhalten werden.

Wie bereits ausgeführt wurde, können die Verbindungen gemäß der Erfindung in zwei isolieren Formen vorliegen. Die oben beschriebenen Verfahren liefern racemische Gemische der zwei möglichen Isomeren. Wenn das als Produkt der jeweiligen Reaktion erhaltene Isomergemisch aufgrund des unerwünschten Vorliegens von einem Isomeren nicht einsetzbar ist, dann können die Isomeren durch Standardarbeitsweisen aufgelöst werden, die im allgemeinen Unterschiede der physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften zwischen den Isomeren, z.B. der relativen Löslichkeiten etc., ausnützen.

Einige der 3-Fnenylindoline der Formel I, d.h. diejenigen, die basisch sind, bilden mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze. Auch diese Salze sollen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Von besonderem Interesse sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die gewöhnlich besser zu handhaben sind als die freien Verbindungen der Formel I. Beispiele für Säuren, die solche Salze bilden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure. Diese Salze werden nach Standardarbeitsweisen hergestellt, bei denen man gewöhnlich die freie Base mit einer

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äthanolischen Lösung der gewünschten Säure behandelt. Das Säureadditionssalz wird im allgemeinen in Form eines kristallinen Feststoffs erhalten.

Die Ausgangsmaterialien, nämlich die 3-Hienylindole der Formel II:

II

in der R₁ und R~ die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch ähnliche Verfahren wie Verfahren, die bekannte Verbindungen liefern, hergestellt werden. Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel II durch die Fischer-Indolsynthese hergestellt werden. Bei dieser Synthese erfolgt eine Reaktion eines (gegebenenfalls substituierten) Phenylhydrazins mit einem gegebenenfalls substituierten Ehenylacetaldehyd in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder Lewis-Säure, z.B. Zinkchlorid. Die Reaktion läuft auf dem ¥ege über ein Phenylhydrazon-Zwischenprodukt in folgender Weise ab:

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N-NH₂ + H-C-CH₂

I V

H O

R,

.CH₂

R₂

In dem Schema haben
tungen.

und Rp die oben angegebenen Bedeu-

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Phenylindole können auch durch eine Modifizierung des obigen Verfahrens hergestellt werden, bei der man ein gegebenenfalls substituiertes Phenylhydraζinhydrochlorid, beispielsweise einen Dimethyl- oder Diäthylacetal eines Phenylacetaldehyds, in Alkohol umsetzt.

Die verschiedenen Ausgangsstoffe, die erforderlich sind, um die N-unsubstituierten 3-Phenylindoline in die entsprechenden N-substituierten Verbindungen umzuwandeln, z.B. Verbindungen der Formeln III und IV, sind bekannte Verbindungen.

Wie bereits ausgeführt wurde, besitzen die erfindungsgemäßen neuen 3-Phenylindoline, insbesondere die N-unsubstituierten Verbindungen oder diejenigen, bei denen der N-Substituent ein basisches Stickstoffatom trägt, verwertbare biologische Eigenschaften. Sie haben allgemein eine durch Standardtests bestimmte Aktivität, die auf verschiedene mögliche Anwendungsmöglichkeiten hinweisen. So haben z.B. viele der Verbindungen der Formel I, wenn sie topisch bei Standardtests mit Meerschweinchen aufgebracht werden, eine mögliche Einsetzbarkeit als Lokalanästhetika.

Die N-unsubstituierten 3-Phenylindoline der eingeschränkten Formel Ia, z.B. das 3-Phenylindolin selbst, sowie Verbindungen der Formel Ic:

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Ic

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in der FL, Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R,- für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylen steht und einer der Substituenten Rg und R₇ Wasserstoff und der andere Niedrigalkyl ist oder beide Substituenten Rg und R₇ Niedrigalkyl sind oder beide Substituenten Rg und R,-, zusammen mit dem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom eine Morpholinogruppe bilden, geben aufgrund von Standardblättchen-Aggregationstests (J. Lab. & Clin. Med., 64, 548 bis 559 (1964)) Anlaß zu der Vermutung, daß sie dazu geeignet sind, um die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern.

In d«^r nachstehenden Tabelle sind die entsprechenden Testergebnisse für einige der obigen Verbindungen zusammengestellt. Zum Vergleich wurden Ergebnisse, die bei dem gleichen Test mit bekannten Arzneimitteln, nämlich Aspirin und Adenosin, erhalten wurden, mit aufgenommen. Testwerte von mehr als 50 werden als pharmakologisch signifikant angesehen.

Verbindung Dosis Ergebnis

A.	3-Hienylindolin	1	100
	N-(Dimethylaminoacetyl)-3-phenyl- indolin	5	80
	N-(2·-Dimethylamino-2·-methylacetyl)- 3-phenylindolin	5	100
	Aspirin	5	78

B.

N-(2-Methylamino)propionyl-3-phenyl-5-chlorindolin 50 54

N-(2-Methylamino)-acetyl-3-phenyl-

5-chlorindolin 100 78

Adenosin 100 78

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Schließlich werden durch die Erfindung noch Arzneimittel in Betracht gezogen, die als Wirkstoff v/enigstens eine aktive Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden vorzugsweise peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Vorteilhafterweise wird das Arzneimittel in Dosiseinheitsform hergestellt, die der gewünschten Verabreichungsweise entspricht. Die Dosiseinheitsform kann z.B. eine Tablette, Kapsel, Pille, ein Pulver, ein Paket, ein Granulat, eine Oblate, ein Elixier, ein Suppositorium oder eine abgemessene Menge einer Suspension, einer Lösung oder eines Sirups oder Mehrfachformen der vorstehenden Zubereitungsformen sein. Die hierin verwendete Bezeichnung "Dosierungseinheitsform" soll physikalisch gesonderte Einheiten bezeichnen, die als einheitliche Dosen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgewählte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet worden ist, daß sie den gewünschten therapeutischen Effekt bewirkt. Der Wirkstoff liegt dabei im Gemisch oder in einer ähnlichen Form mit einem pharmazeutischen Träger vor. Die Menge des Wirkstoffs ist so, daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich sind oder daß im Falle von auftrennbaren Einheiten, z.B. gekerbten Tabletten, mindestens ein Bruchteil davon, z.B. die Hälfte oder ein Viertel einer solchen auftrennbaren Einheit, für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.

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Gewöhnlich enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, und in einer Menge von nicht mehr als 95 Gew.-%. Üblicherweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel, wenn sie in Dosierungseinheitsform vorliegen, 0,5 mg bis 350 mg, vorzugsweise 5 bis 250 mg Wirkstoff gemäß der Formel I.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise einer Verbindung der eingeschränkten Formeln der Formel I, z.B. der Formel Ia, Ib und Ic, oder aus einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, vermischt mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder durch einen Träger in Form einer Kapsel, eines Briefchens, einer Oblate, eines Papiers oder dergleichen eingeschlossen oder eingekapselt, . Ein Träger, der auch als Vehikel, Streckmittel oder Verdünnungsmittel für den therapeutischen Wirkstoff dient, kann ein Feststoff, ein Halbfeststoff oder eine sterile Flüssigkeit sein.

Einige Beispiele für Träger, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Weizen-, Mais- oder Kartoffelstärke, Gummi akazia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromöl, Alginate, Tranganth, Gelatine, Sirup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitmonolaurat und Methyl- und Propylhydroxybenzoate. Die Auswahl des Trägers bestimmt sich durch die bevorzugte Verabreichungsform, die Löslichkeit der Verbindung und durch die pharmazeutische Standardtechnik. In dieser Hin-

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sicht wird auf "Remington's Practice of Pharmacy" von E.W. Martin und E.F. Cook verwiesen. Im Falle von Tabletten kann ein Schmiermittel eingearbeitet werden, um ein Anhaften der pulverförmigen Komponenten an den Pressgesenken und Stempeln der Tablettierungsmaschine zu verhindern. Für solche Zwecke können z.B. Talk, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate sowie Polyäthylenglycole "Carbowachse" (Warenzeichen) mit geeignetem Molekulargewicht verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich zu dem 3-Phenylindolin als Wirkstoff einen oder mehrere physiologisch aktive Bestandteile enthalten, die gewünschte Komplementäreffekte zeigen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Konfektionierungsbeispiel 1

Für die perorale Verabreichung können mit Zucker beschichtete Tabletten mit folgender Zusammensetzung verwendet werden, wobei die Tabletten in üblicher Weise hergestellt werden.

Bestandteile	Menge (mg)
N-Chloracetyl-3-phenylindolin	100
Lactose	60
Stärke	50
Zucker	75
Talk	5
Gummi arabicum	VJI

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Konfektionierungsbeispiel 2

In üblicher Weise hergestellte Kapseln können die folgende Zusammensetzung haben:

Bestandteile Menge (mg)

3-Phenylindolin 250

Magnesiumstearat 5

Lactose 145

Beispiel 1

3-Phenylindolin und sein Monohydrochlorid:

Ein Gemisch aus 50 g 3-Phenylindol, 500 ml Eisessig, 100 ml Bor-i.rxfluoridätherat und 100 g Zinkstaub wurde unter heftigem Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden kontinuierlich abdestilliert, bis die Temperatur 100⁰C erreicht hatte. Die Rückflußperiode hatte 90 min gedauert. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Zink und Zinksalze zu entfernen, und der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit 500 ml Wasser verdünnt. Tropfenv/eise wurden unter Abkühlen 200 ml 50%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit 125 ml 18%iger wäßriger Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 9 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus den vereinigten Ätherextrakten wurden 30,1 g

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eines dunklen Öls erhalten, das beim Destillieren bei 150⁰C/ 0,45 nun Hg 26,2 g des gewünschten 3-Phenylindolins als hellgelbes viskoses Öl ergaben.

Das Monohydrοchlorid des 3-Phenylindolins hatte einen Fp. von 140 bis 141°C.

Beispiel 2
3-Phenylindolin:

8,0 g 3-Phenylindol wurden in 120 ml 96?oigem Äthanol auftaust und mit 60 ml 48%iger Fluorborsäure versetzt. Zu dein Gemisch wurden 0,4 g Platinoxid gegeben und dieses wurde bei 2,11 kg/cm bei Raumtemperatur 4 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde auf ein Drittel seines Volumens eingeengt. Es wurde mit 5O?oiger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert. 6,7 g eines dunklen Öls, das aus den Ätherextrakten nach Entfernen des Lösungsmittels erhalten worden war, wurden auf Silicagel chromatographiert, wodurch 4,1 g 3-Phenylindolin als hellgelbes viskoses Öl erhalten wurden.

Beispiel 3
3-Phenylindolin:

Ein Gemisch aus 4,0 g 3-Phenylindol, 80 ml 86%igem Äthanol, 35 ml 48%iger Fluorborsäure und 0,25 g 10% Pd/C wurde 18 h bei 4,22 kg/cm² und 60⁰C hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 2 aufgearbeitet, wodurch 1,9 g reines 3-Hienylindolin erhalten wurden.

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Beispiel 4
3-Phenylindolin:

1,3 g 3-Phenylindol wurden in 100 ml 20%iger wäßriger Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wurde auf 60°C unter heftigem Rühren erhitzt und mit 20 g Zinkstaub in kleinen Mengen über einen Zeitraum von 45 min versetzt. Nach beendigter Zugabe des Zinkstaubs wurde das Reaktionsgemisch auf 100⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 h lang gehalten. Es wurde heiß filtriert und das Filtrat wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und das gewünschte Produkt wurde mit Äther extrahiert und sodann durch Säulenchromatographie mit Silicagel gereinigt. Das 3-Phenylindolin wurde mit einer Ausbeute von 0,8 g als gelbes viskoses Öl erhalten.

Beispiel 5
3-p-Chlorphenylindolin:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden 3»5 g 3-p-Chlorphenylindol, 35 ml Eisessig, 7 ml Bortrifluoridätherat und 7 g Zinkstaub miteinander umgesetzt und das Produkt wurde v/ie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Auf diese Weise wurden 1,5 g des gewünschten 3-p-Chlorphenylindolins als gelbes Öl erhalten.

Beispiel 6
N-Acetyl-3-phenylindolin:

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1,0 g 3-Phenylindolin wurden in 10 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur aufgelöst. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen, leicht mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht," mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung des Methj^lenchlorids wurde der Rückstand aus Cyclohexan uinkristallisiert, wodurch 1,15 g des gewünschten N-Acetyl-3-phenylindolins erhalten wurden. Der Fp. betrug 106 bis 107°C.

Beispiel 7
N-Chloracetyl-3-phenylindolin:

Eine Lösung von 11,1 g 3-Phenylindolin in 60 ml Aceton wurde auf 0⁰C abgekühlt. 5,1 ml Chloracetylchlorid wurden zugesetzt und das Gemisch wurde in eine eiskalte Lösung von 10 g Natriumacetat in 50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde sodann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und der zurückgehiiebene Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab eine Ausbeute von 13,0 g des gewünschten N-Chloracetyl-3-phenylindolins mit einem Fp. von 76 bis 78⁰C.

Beispiel 8
N-Chloracetyl-3-p-chlorphenylindolin;

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 ergaben 1,5 g 3-p-Chlorphenylindolin 1,8 g rohes N-Chloracetyl-3-chlorphenylindolin. Die Umkristallisation des rohen Produkts aus Äthanol lieferte 1,3 g des gewünschten reinen Produkts, das einen Fp. von 97 bis 98°C hatte.

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Beispiel 9
N-Acryloyl-3-phenylindolin:

Ein Gemisch aus 4,0 g 3-Phenylindolin, 40 ml Benzol, 5 ml Triethylamin und 4,0 g Acryloylchlorid wurde 15 min bei 10 bis 15 C gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit Wasser gewaschen und die Benzollösung wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. 4,1 g Harz, das aus Äther kristallisiert wurde, lieferten 2,3 g des gewünschten N-Acryl oyl-3-phenylindolins, das einen Fp. von 77 bis 78°C hatte.

Beispiel 10

N-Chloracetyl-3-phenyl-5-chlorindolin

2,7 g N-Chloracetyl-3-phenylindolin wurden unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 0,77 g Chlor in 10 ml Eisessig, die auf 15°C abgekühlt worden war, gegeben. Die Temperatur des Gemisches, die auf 33°C angestiegen war, wurde auf Raumtemperatur erniedrigt und das Gemisch wurde eine weitere h lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Die Flüssigkeit wurde von dem gummiartigen Rückstand abdekantiert. Dieser wurde sodann aus Äthanol kristallisiert, wodurch 1,9 g kristallines N-Chloracetyl-3-phenyl-5-chlorindolin mit einem Fp. von 107 bis 109°C erhalten wurden.

Beispiel 11

N-(3-Brompropionyl)-3-phenylindolin:

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Eine Lösung von 9,1 ml 3-Brompropionylchlorid in 10 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise zu einer Lösung von 10,0 g 3-Phenylindolin und 10 ml Triäthylamin in 100 ml trockenem Benzol, abgekühlt auf 10⁰C, gegeben. Das ausgefällte Triäthylaminhydrοchlorid wurde abfiltriert und das Benzol wurde aus dem Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch 5,6 g des gewünschten N-(3-Brompropionyl)-3-phenylindolins mit einem Fp. von 98 bis 99°C erhalten wurden.

Beispiel 12
N-(2-Brompropionyl)-3-phenylindolin:

Eine Lösung von 3,0 g 2-Brompropionylchlorid in 5 ml Benzol wurde tropfenweise bei 10⁰C zu einem Gemisch aus 3,0 g 3-Phenylindolin und 3,0 ml Triäthylamin in 30 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde sodann mit Wasser gewaschen und die Benzolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, wodurch 4,9 g des gewünschten N-(2-Brompropionyl)-3-phenylindolins als Harz erhalten wurden.

Beispiel 13
N-Acetoacetyl-3-phenylindolin:

Eine Lösung von 2,0 g Diketen in 10 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise bei 10 bis 15°C zu einer Lösung von

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3,84 g 3-Phenylindolin in 35 ml trockenem Benzol gegeben. Die Lösung wurde sodann bei Raumtemperatur 90 min lang gerührt und die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wodurch 4,2 g N-Acetoacetyl-3-phenylindolin erhalten wurden. Eine weitere Umkristallisation aus Äthanol lieferte ein reineres Produkt mit einem Fp. von 88 bis 89°C.

Analyse für C₁₈H₁₇NO₂(279,33)

berechnet: C 77,39 H 6,13 N 5,01

gefunden: C 77,64 H 6,02 N 5,16,

ScJGpiel 14
N-Azidoacetyl-3-phenylindolin:

Eine Lösung von 4,0 g N-Chloracetyl-3-phenylindolin und 1,1 g Natriumazid in 70 ml 80%igem wäßrigen Äthanol wurde 1 h lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Eindampfen des Lösungsmittels lieferte 2,8 g des angestrebten N-Azidoacetyl-3-phenylindolins mit einem Fp. von 72 bis 73°C.

Beispiel 15
N-Aminoacetyl-3-phenylindolin:

Ein Gemisch aus 1,7 g N-Azidoacetyl-3-phenylindolin, gelöst in 60 ml Methylalkohol·, und 0,5 g 5% Pd/C wurde bei Raumtemperatur 16 h lang bei einem Druck von 3,52 kg/cm hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das LS-

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sungsmittel wurde entfernt, wodurch ein farbloses Harz erhalten wurde, das unter Verwendung von äthanolischer Salzsäure in üblicher Weise zu 1,5 g kristallinem Hydrochlorid umgewandelt wurde. Die Umkristallisation aus Äthanol lieferte das reine Hydrochlorid, das einen Fp. von 259 bis 260⁰C hatte.

Analyse für C₁₆H₁₇N₂OCl (288,78)

berechnet: C 66,54 H 5,935 N 9,70 Cl 12,23

gefunden: C 66,42 H 5,96 N 9,45 Cl 11,95-

Beispiel 16
N-Dimethylaminoacetyl-3-phenylindolin:

2,0 g N-Chloracetyl-3-phenylindolin wurden zu einer gesättigten Lösung von Dimethylamin in 50 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt und sodann wurde das Dimethylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wodurch 2,1 g weißer kristalliner Rückstand mit einem Fp. von 101 bis 103°C erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde durch übliche Behandlung mit methanolischer Salzsäure zu N-Dimethylaminoacetyl-3-phenylindolinhydrochlorid umgewandelt. Das N-Dimethylaminoacetyl-3-phenylindolinhydrochlorid hatte einen Fp. von 235 bis 243°C.

Analyse für C₁₈H₂₁ClN₂O (316,83)

berechnet: C 68,23 H 6,68 N 8,84 Cl 11,19 gefunden: C 68,12 H 6,21 N 8,70 Cl 11,00.

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Beispiel 17
N-[i-(4~Methylpiperazino)acetyl]-3-phenylindolin:

Ein Gemisch aus 1,2 g N-Methylpiperazin und 3,0 g N-Chloracetyl-3-phenylindolin in 30 ml Benzol wurde 2,5 h lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration entfernt. Nach dem Trocknen betrug die Ausbeute an rohem N-[i-(4-Methylpiperazino)acetyl]-3-phenylindolin, Fp. 214 bis 217°C, 3,0 g. Die Umkristallisation aus Äthanol lieferte reines N-[1-(4-Methylpiperazino)acetyl]-3-phenylindolin. Es hatte einen Fp. von 229 bis 230⁰C.

Analyse für C₂₁H₁₆N₃ClO (371,90)

berechnet: C 67,81 H 7,04 N 11,298 Cl 9,53

gefunden: C. 67,56 H 7,10 N 11,19 Cl 9,83.

Beispiel 18

N-(3,3-Dimethylacryloyl)-3-phenylindolin:

Die Arbeitsweise des Beispiels 16 wurde unter Verwendung von 1,95 g 3-Phenylindolin und 1,5 g 3,3-Dimethylacryloyl chlorid wiederholt. Auf diese Weise wurden 1,6 g des gewünschten N-(3,3-Dimethylacryloyl)-3-phenylindolins mit einem Fp. von 97 bis 98°C erhalten.

Beispiel 19
N-(2-Methylamino)propionyl-3-phenylindolin:

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Eine Lösung aus 3,0 g N-(2-Brompropionyl)-3-phenylindolin in 30 ml Benzol wurde mit Methylamin gesättigt. Die Lösung wurde sodann 16 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde nach Entfernen des Lösungsmittels mit methanolischer HCl in bekannter Weise behandelt. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 1,6 g des gewünschten N-(2-Methylamino)propionyl-3-phenylindolinhydrochlorids mit einem Fp. von 218 bis 219°C erhalten v/urden.

Analyse für C₁₈H₂₁ClN₂O (316,83)
berechnet: C 68,23 H 6,68 N 8,84 gefunden: C 68,28 H 6,84 N 8,25.

Beispiel 20
N-(3-Dimethylamino)-propionyl-3-phenylindolin:

1,0 g N-(3-Brompropionyl)-3-phenylindolin in 60 ml 65?6igem wäßrigen Äthanol wurden auf 50⁰C erhitzt. Gasförmiges Dimethylamin wurde kontinuierlich in die Lösung 1 h lang eingeleitet. 75 ml Wasser wurden zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 0,8 g Harz erhalten. Dieses wurde in 0,8 g kristallines N-(3-Dimethylamino)propionyl-3-phenylindolin umgewandelt. Das mit methanolischer HCl in bekannter Weise erhaltene Hydrochlorid hatte nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 223 bis 224°C.

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Beispiel 21
N-Carbamoyl-3-phenylindolin:

Ein Gemisch aus 2,3 g 3-Phenylindolinhydrochlorid in 23 ml Wasser und 0,81 g Kaliumisocyanat in 23 ml Äthanol wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag -wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute an N-Carbamoyl-3-phenylindolin betrug 0,9 g. Das Produkt hatte einen Fp. von 144 bis 145⁰C.

Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen allgemeinen Arbeitsweisen, jedoch unter entsprechender Auswahl der Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen der folgenden eingeschränkten Formel I hergestellt. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann befindet sich der Substituent Rp in der Formel in para-Stellung. Für diejenigen Verbindungen, die basischen Stickstoff enthalten, ist der Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids angegeben, wenn nichts anderes angegeben ist.

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Bei spiel Nr.	^R1	.R₂	^R3	Schmelz punkt
22	F	F	H	135-137°C
23	CH₃O	Cl	H	203-205⁰C
24	H	m-F	H	132-135°C
25	Br	H	-CO-CH₂Cl	121-123°C
26	Cl	H	-C-CH₃- I O	119-120⁰C
27	Cl	H	-COCH₂CH₂-Br	95-97°C
28	H	H	-COCH=CH-CH₃	92-94⁰C
9Q	Cl	H	-COCH=CH-CH 3	124-125⁰C

30	Cl	H	-CONH₂	152-154	⁰C
31	H	Ή	-CO-CH₂NH-CH₃	266-268	⁰C
32	H	H	-CO-CH₂NH-CH^³	' 284-285	⁰C
33	H	H	-CO-CH₂-NH-_nC_ltH₉	224-225	⁰C

-CO-CH₂-NH

210-211⁰C

-CO-

243-246°C

Br

-CO-CH₂N<

CH₃ CH₃

250-253⁰C -29-

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37 HH -CO-CH-NH-CH-CH<™³ 262-263°C

CH₃

38 HH -CO-CH-nC;"³ ' 240-241⁰C

CH₃

39 HH

40 HH

41 Cl H

42 HH

⁴³ Cl H -COCH₂CH₂-NH-ChC^JJ³ 199-200⁰C

OH ₃

^{44 G1 H} -COCH₂CH₂NH-CH₃ 224-225°C

45 Cl H -CO-CH-CH₃ 242-244⁰C

COCH 2 CH ₂NH-ChQJ	173-174°C
CH₃
COCH-NH-CHiC^iJ³ Ln ₃	240-241⁰C
-COCH₂NH-CH₃	285° (Z)
-COCH₂N^²"⁵ ^C₂Hj	68-69°C (Base)
13 I₃

46 HH -COCH₂-CH-NH-CH₃ 156-158°C

CH₃

⁴7 HH -CO-CH₂-CH-NH-Ch₂CH₃ 153-155°C

CH₃

48 H H -CO-CH₂-CH-N^³ 197 ⁰C

I ^H₃

CH₃

-30-809883/1 286

57 HH

49 HH -CO-CH₂-CH-NH-CH^³ 191°C

CH₃

50 Cl H -CO-CH₂-CH-NC"³ 183-185°C

CH₃ ^CH3 <^Z>

51 Cl H -CO-CH₂-CH-NH-CH₃ 185°C

CH₃

52 Cl H -CO-CH₂-CH-NH-CH₂Ch₃ 175-177°C

CH₃

53 Cl H f^Ha 134-135°C

-CO-CH-NH-CH₃

54 CH₃O Cl -COCH₂CH₂N(^³ 229-230⁰C

^NCXl 3

55 FH -COCH₂NC""³ 238⁰C

Cn 3

56 FH -COCH₂NC"³ 239-240°C

-C0-CH₂nQd 234-236°C

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58 HH -CO-CH₂N^) 208-210⁰C

59 HH -CO-CH₂NQ 230-231⁰C

60 HH -CO-CH₂N^) 179-180⁰C

61 HH -CO-CH-nQo 244-245 ⁰C

CH₃

/-V

62	H	H	-COCH₂CH₂N^O	239-240⁰C
63	H	H	-coch₂ch₂nQ	237-238°C
64	Cl	H	-COCH ζ nQ	260-261°C
65	Cl	H - \	-COCH 2-nQo	239-240⁰C
66	Cl	H	-coch₂ch₂nQ	244-245°C
67	H	H	-CO-CH₂-CH-N^O ι —	169°C (d)
			CH₃-
68	Cl	H	CH₃ -co-ch-nQ	220-222⁰C

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Weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Substanzen:

Ri

Beispiel Nr.	^R1	R₂	^R3
69	6-Cl	m-OCH₃	H
70	6-Br	m-CH₃	H
71	5-CH₃	m-Cl	H
72	5-OCzH₅	C-CH₃	H
73	5-OCH₃	a-C₂Hs	H
74	7-Cl	" H	H
75	7-Br	p-Cl	H
76	7-Cl	P-CH₃	H
77	5-CH₂CH₃	p-Br	H
78	6-CH₃	H	H
79	5-Cl	p-Cl	-C-C₂H₁₄N₃

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Claims

2628Ί89

Patentansprüche 1.7 3-Phenylindoline der allgemeinen Formell

in der R. und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy und/oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei sich der Substituent R₁ nur in 5-, 6- oder 7-Stellung befindet, R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C-R/, steht, in der R; eine Ami no gruppe, eine durch

Il H- H-

Niedrigalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl monosubstituierte Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Niedrxgalkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Azido oder Alkanoyl substituiert ist, oder eine

Aminoalkylgruppe der Formel -Rc-N. bedeutet, in der

für eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe steht, Rg und Ry unabhängig voneinander Viasserstoff, Niedrigalkyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl, das durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen oder Halogenatome substituiert ist, bedeuten oder wobei die Gruppen Rg und R₇ zu-

-34-

609883/1286

sammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom oder einem weiteren Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern bilden und wobei das weitere Stickstoffatom gegebenenfalls eine Niedrigalkylgruppe trägt, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R^ Halogen ist und in 5-Stellung des Rings angeordnet ist und daß Rp Wasserstoff oder Halogen ist.
3- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R^ eine Gruppe der Formel -C-R^

ist, in der R» eine Aminoalkylgruppe der Formel Rc-N..

bedeutet, in welcher Rg und R₇ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffoder Sauerstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern bilden, wobei jedes zweite Stickstoffatom gegebenenfalls einen Niedrigalkylsubstituenten trägt.
4. 3-Phenylindoline nach Anspruch 1 gemäß der allgemeinen Formel Ia:

Ia

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in der R^ und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy und/oder Niedrigalkyl bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
5· 3-Phenylindoline nach Anspruch 1 gemäß der allgemeinen Formel Ic:

Ic

in der R^ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R,- für geradkettiges oder verzweigtkettiges Niedrigalkylen steht und einer der Substituenten Rg und R₇ Wasserstoff und der andere Niedrigalkyl ist oder wobei beide Substituenten Rg und R₇ Niedrigalkyl sind oder wobei beide Substituenten Rg und R₇ mit dem Stickstoff- und einem Sauerstoffatom Morpholino bilden, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
6. 3-Fhenylindolin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
7. N-(2-Dimethylaminoacetyl)-3-phenylindolin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

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8. N- ( 2'-Dimethylamino)-3-methylacetyl-3-phenylindolin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
9. N-(2-Methylamino)propionyl-3-phenyl-5-ehlorindolin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
10. N-(3-Dimethylamino)propionyl-3-phenylindolin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
11. N-(2-Methylamino)propionyl-3-phenyl-5-chlörindolin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
12. N-(N-Dimethylaminoacetyl)-3-phenyl-5-fluorindolin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia:

• · · · * JLu

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in der R^ und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkyl bedeuten, sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeich net, daß man in einem stark sauren Medium ein 3-Phenylindol der Formel II:

II Ri

in der R^ und R2 die oben im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und daß man sodann gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls eine freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß man es in Gegenwart eines starken Protonierungsmittels oder einer Lewis-Säure durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das Indol der Formel II in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Platin oder Palladium verwendet.

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262ΒΪ89
17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das Xndol der Formel II durch ein stark saures chemisches Reduktionssystem reduziert.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man als Reduktionssystem Bortrifluorid/Zinkstaub/Eisessig oder Zinkstaub/Salzsäure verwendet. .
19» Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß man eine 5-unsubstituierte Verbindung der Formel I durch Halogenierung in bekannter Weise in die entsprechende 5-halogensubstituierte Verbindung umwandelt .
20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch ge k e η η zeichnet, daß man in einer weiteren Stufe die so gebildete Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel III:

X-C-R/, III

in der R^ eine Aminogruppe, eine durch Niedrigalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl monosubstituierte Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Azido oder Alkanoyl substituiert ist, oder eine Aminoalkyl-

gruppe der Formel -Rc-N. bedeutet, In der R^ für eine

geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe steht, Rg

609883/1286 ~³⁹~

ORiGINAL INSPECTED

und Ry unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl, das durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen oder Halogenatome substituiert ist, steht oder die Gruppen Rg und Ry zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoff- oder einem weiteren Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern bilden, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls ein Niedrigalkyl trägt und wobei X für eine reaktive Gruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, um eine Verbindung der Formel Ib:

in der R^, Rp und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu bilden.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch g e k e η η zeichnet, daß X für Halogen steht.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch zeichnet, daß X für Chlor steht.

g e k e η η -

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23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 5-unsubstituierte Verbindung der Formel I durch Halogenierung in bekannter Weise in das entsprechende 5-halogensubstituierte Produkt umwandelt.
24. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die so gebildete Verbindung der Formel Ib, bei der R^ ein Halogenalkylrest ist, mit

einem Amin der Formel H-N.. , in der Rg und R₇ die in

^R7

Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen haben, zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ib umsetzt, bei der R^ ein Aminoalkylrest ist.
25- Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die so gebildete Verbindung der Formel Ib, bei der R^ ein Azidoalkylrest ist, in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden N-Aminoniedrigalkanoylverbindung reduziert.
26. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer weiteren Stufe die so gebildete Verbindung der Formel Ia mit einem Isocyanat der Formel RNCO, in der R für· ein Alkalimetallkation, Niedrigalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht, zu einer N-Carbamoylverbindung der Formel I umsetzt.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß man als Isocyanat Natrium- oder Kaiiumisο cyanat verwendet.

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28. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer weiteren Stufe die so gebildete Verbindung der Formel Ia mit Diketen zu der entsprechenden N-Acetoacetylverbindung umsetzt.

29· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthält.

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