DE3879378T2 - Amid-verbindungen. - Google Patents

Amid-verbindungen.

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DE3879378T2 DE8888118158T DE3879378T DE3879378T2 DE 3879378 T2 DE3879378 T2 DE 3879378T2 DE 8888118158 T DE8888118158 T DE 8888118158T DE 3879378 T DE3879378 T DE 3879378T DE 3879378 T2 DE3879378 T2 DE 3879378T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amide, die eine antiallergische Wirkung besitzen und als antiallergische Mittel verwendbar sind. Ganz besonders betrifft sie Verbindungen der Formel:
  • in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup6;, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Alkalimetall ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup7; ist, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Alkalimetall ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup8; ist, wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Alkalimetall ist.
  • Es wurden bisher verschiedene Verbindungen, die für die Prophylaxe und die Behandlung von verschiedenen Arten von allergischen Symptomen verwendbar sind, untersucht. Bekannte Amide, die eine antiallergische Wirkung besitzen, sind zum Beispiel Tranilast [d.h. N-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)anthranilsäure] (vgl. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Band 57, Nr. 5, Seite 396, 1976) und Ethyl Lodoxamide [d.h. Diethyl-N,N'-(2-chlor-5-cyano-m-phenylen) dioxamat] (vgl. Agents and Actions, Band 1, Seite 235, 1979). Die bekannten antiallergischen Wirkstoffe sind jedoch nicht unbedingt für die Behandlung der verschiedenen Arten der allergischen Erkrankungen, besonders der Behandlung von Bronchialasthma, zufriedenstellend.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben viele Klassen von Verbindungen und ihre pharmakologischen Wirkungen intensiv untersucht, um eine Verbindung mit ausgezeichneter antiallergischer Wirkung zu finden und fanden, daß einige spezifische Amide eine ausgezeichnete antiallergische Wirkung zeigen.
  • Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue Amide bereitzustellen, die eine ausgezeichnete antiallergische Wirkung gegen verschiedene Arten von allergischen Erkrankungen besitzen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Arzneimittel bereitzustellen, das diese Amide als Wirkstoff enthält, das zur Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen allergischen Erkrankungen verwendbar ist. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung der Amide, und der Arzneimittel davon, bereitzustellen. Diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden den Fachleuten aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.
  • Die Amide der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) wie sie vorstehend erläutert wurden.
  • In der Formel (I) schließt der Niederalkylrest für R¹ Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein und er ist vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe. Die Niederalkylreste für R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; schließen Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein und sind vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe und das Alkalimetall schließt Natrium und Kalium ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Amide der Formel (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup7; ist, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetall ist, und R&sup5; ein Wasserstoffatom ist.
  • Die stärker bevorzugten Verbindungen sind Amide der Formel (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonylgruppe oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup7; ist, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder ein Natrium- oder Kaliumatom ist, und R&sup5; ein Wasserstoffatom ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:
  • 3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril,
  • 3,5-Bis(hydroxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril,
  • 3,5-Bis(methoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril, oder
  • 3,5-Bis(methoxyacetylamino)benzonitril.
  • Die Amide (I) der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Diaminoverbindung der Formel:
  • umfaßt, wobei R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup6; ist, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonylgruppe oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup7; ist, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup8; ist, wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, mit einem Säurehalogenid der Formel
  • R¹OCH&sub2;CO-Hal (III)
  • wobei R¹ ein Niederalkylrest, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe ist und Hal ein Halogenatom ist (z.B. ein Chloratom).
  • Die vorstehende Umsetzung kann in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Chloroform, usw.) in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin, Triethylamin, usw.) ausgeführt werden. Die Umsetzung geht ohne Erwärmen vonstatten, aber sie kann unter Erwärmen ausgeführt werden, um die Umsetzung vollständig durchzuführen. Im Falle der Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Acetyl- oder Propionylgruppe ist, können die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls hydrolysiert werden, um die Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist.
  • Wenn durch die vorstehende Umsetzung Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, worin ein oder mehrere Reste von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ein Wasserstoffatom sind, kann das Wasserstoffatom gegebenenfalls durch ein übliches Verfahren in ein Alkalimetall umgewandelt werden, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, worin ein oder mehrere Reste von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ein Alkalimetall sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin ein oder mehrere Reste von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ein Niederalkylrest sind, können einer Esteraustauschreaktion unterworfen werden, durch die die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden können, worin ein oder mehrere der entsprechenden Reste von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ein von dem ursprünglichen Alkylrest verschiedener Alkylrest sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine stark hemmende Wirkung gegen eine schnell auftretende allergische Reaktion und sind deshalb für die Prophylaxe und die Behandlung der schnell auftretenden Allergie, wie Bronchialasthma, Nesselsucht, allergische Rhinitis, usw., verwendbar.
  • Die antiallergische Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch den folgenden Versuch erläutert.
    • Versuch
  • Männliche Wistar-Ratten (mit etwa 200 g Gewicht) wurden durch eine intradermale Injektion von je 0,1 ml einer Ratten-Antiserum-Lösung gegen Eieralbumin in je zwei Stellen (insgesamt vier Stellen) auf beiden Seiten der Rückenmittellinie passiv sensibilisiert. Nach 48 Stunden wurde jede Ratte durch Injektion einem Gemisch (1 ml) von Eieralbumin und Evans-Blau-Lösung in die Schwanzvene ausgesetzt, um die passive Hautanaphylaxie (PCA) zu verursachen. 30 Minuten nach dem Immunitätstest wurden die Ratten geopfert, um den Blaubereich zu ermitteln und die Menge des Pigments im Blaubereich wurde nach dem Verfahren von Katayama et al. (vgl. Microbiol. Immunol., Band 22, Seite 89, 1978) gemessen. Die Versuchsverbindungen wurden den Ratten (je 6 Ratten) 30 Minuten vor der Antigenexposition mit einer Dosis von 30 mg/kg oral verabreicht. Der PCA-Hemmungsgrad der Verbindungen der Erfindung wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Versuchsverbindungen PCA Hemmungsgrad (%) 1,3-Bis(methoxyacetylamino)benzol (Verbindung in Beispiel) 3,5-Bis(methoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril 3,5-Bis(methoxyacetylamino)benzoesäure 3,5-Bis(methoxyacetylamino)-4-chlorbenzamid 1/2 Hydrat 3,5-Bis(ethoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril 3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril 3,5-Bis(hydroxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril 3,5-Bis(methoxyacetylamino)benzonitril
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch orale oder parenterale Gabe verabreicht werden, vorzugsweise werden sie durch orale Gabe verabreicht. Alternativ können die Verbindungen durch Inhalation in Form eines Aerosolsprühnebels oder mit einem Inhalationsapparat in Form eines trockenen Pulvers verabreicht werden, so daß die Verbindung direkt mit der Lunge Kontakt hat.
  • Die klinische Dosis der Verbindungen der Erfindung kann entsprechend der Art der Verbindungen, den Verabreichungswegen, der Schwere der Erkrankungen, dem Alter, dem Geschlecht und dem Körpergewicht der Patienten oder dergleichen variieren, doch liegt sie gewöhnlich beim Menschen im Bereich von 2 bis 2000 mg pro Tag. Die Dosis kann aufgeteilt und in zwei bis mehrere Male pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden den Patienten gewöhnlich in Form eines Arzneimittels verabreicht, das eine nicht-toxische und wirksame Menge der Verbindungen enthält. Das Arzneimittel wird in der Dosierungsform von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Sirups, Pulvern und ähnlichen für die orale Verabreichung, und für die parenterale Verabreichung in Form von wässrigen Lösungen für die intravenöse Injektion, oder in Form einer Ölsuspension für die intramuskuläre Injektion, verwendet. Das Arzneimittel wird gewöhnlich durch Mischen der wirksamen Verbindung (I) mit üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln hergestellt. Geeignete Beispiele für Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel sind Lactose, Glucose, Dextrin, Stärke, Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Talk, Carboxyvinylpolymerisat, Sorbitanfettsäurester, Natriumlaurylsulfat, Makrogol, Pflanzenöle, Wachs, flüssiges Paraffin, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Waser oder dergleichen.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber sie soll nicht als auf sie eingeschränkt aufgefaßt werden.
    • Beispiel 1
  • Herstellung von 1,3-Bis (methoxyacetylamino) benzol:
  • Zu einer Lösung von m-Phenylendiamin (5,41 g) in Pyridin (100 ml) wurde tropfenweise Methoxyacetylchlorid (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (9,89 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 110-111ºC
  • IR (KBr) : 3300, 1665, 1600, 1535, 1445, 1205, 1120, 985, 775, 720, 525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,25 (2H, br, s), 7,85 (1H, br, s), 7,30 (3H, m), 3,98 (4H, s), 3,48 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 57,13; H 6,39; N 11,10
  • Gefunden (%): C 57,42; H 6,37; N 11,06
    • Beispiel 2
  • Herstellung von 3,5-Bis(methoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril:
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3,5-diaminobenzonitril (3,34 g) in Pyridin (60 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (4,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene feste Substanz durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (5,1 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 173-174ºC
  • IR (KBr) : 3380, 3120, 2950, 2845, 2240, 1715, 1590, 1550, 1505, 1435, 1300, 1200, 1115, 1050, 985, 900, 880, 675, 635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,50 (2H, br, s), 8,11 (2H, s), 4,07 (4H, s), 3,41 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 50,09; H 4,53; N 13,48; Cl 11,37
  • Gefunden (%) : C 50,11; H 4,34; N 13,50; Cl 11,47
    • Beispiel 3
  • Herstellung von 3,5-Bis(methoxyacetylamino)benzoesäure:
  • Zu einer Lösung von 3,5-Diaminobenzoesäure (6,1 g) in Pyridin (80 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (8,0 ml) zugegeben und das Gemisch wurde, wie es vorliegt, 2 Stunden gerührt. Das Pyridin wurde von dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde 1N Salzsäure zugegeben und die erhaltene feste Substanz durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (8,0 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 227-229ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) : 3425, 3300, 3120, 3020, 2950, 2840, 2600, 1725, 1685, 1645, 1605, 1560, 1455, 1430, 1370, 1300, 1230, 1210, 1135, 1115, 995, 925, 875, 770, 690, 675 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,87 (1H, br, s), 9,92 (2H, br, s), 8,32-8,17 (1H), 8,04-7,90 (2H), 3,97 (4H, s), 3,35 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 52,70; H 5,44; N 9,46
  • Gefunden (%) : C 52,82; H 5,45; N 9,60
    • Beispiel 4
  • Herstellung von Ethyl-2,4-bis(methoxyacetylamino)benzoat:
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2,4-diaminobenzoat (3,6 g) in Pyridin (80 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (4,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser und Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über waserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltene ölige Substanz wurde in Ethylacetat-Hexan gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden bei -30ºC stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, wobei die Titel-Verbindung (6,0 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 90-91ºC
  • IR (KBr) : 3420, 3390, 3000, 2950, 2840, 1715, 1700, 1685, 1610, 1590, 1550, 1525, 1480, 1455, 1415, 1375, 1305, 1280, 1260, 1205, 1155, 1120, 1105, 1090, 1000, 880, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,50 (1H, br, s), 10,12 (1H, br, s), 8,86 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,55 (1H, d), 4,28 (2H, q), 4,00 (4H, s), 3,42 (3H, s), 3,34 (3H, s), 1,32 (3H, t)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 55,55; H 6,22; N 8,64
  • Gefunden (%) : C 55,57; H 6,24; N 8,64
    • Beispiel 5
  • Herstellung von 3,5-Bis(methoxyacetylamino)-4-chlorbenzamid 1/2 Hydrat:
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3,5-diaminobenzamid (2,8 g) in Pyridin (40 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (3,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene feste Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol- Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (4,0 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 208-209ºC
  • IR (KBr) : 3440, 3370, 3220, 2950, 1710, 1680, 1615, 1585, 1510, 1435, 1385, 1300, 1250, 1195, 1110, 1040, 985, 770, 660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,43 (2H, br, s), 8,11 (2H, s), 7,98 (1H, br, s), 7,40 (1H, br, S), 4,06 (4H, s), 3,42 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 46,09; H 5,06; N 12,40; Cl 10,47
  • Gefunden (%) : C 45,84; H 5,16; N 12,29; Cl 10,47
    • Beispiel 6
  • Herstellung von 3,5-Bis(ethoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril:
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3,5-diaminobenzonitril (3,3 g) in Pyridin (80 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Ethoxyacetylchlorid (4,8 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene feste Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ehtanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (4,0 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 152-153ºC
  • IR (KBr) : 3370, 3100, 2980, 2900, 2235, 1720, 1710, 1580, 1540, 1510, 1500, 1430, 1405, 1370, 1340, 1295, 1240, 1110, 1040, 1025, 950, 885, 870, 720, 670, 625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,45 (2H, br, s), 8,15 (2H, s), 4,10 (4H, s), 3,60 (4H, q), 1,21 (6H, t)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 53,02; H 5,34; N 12,37; Cl 10,43
  • Gefunden (%) : C 53,15; H 5,33; N 12,51; Cl 10,43
    • Beispiel 7
  • Herstellung von 3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril:
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3,5-diaminobenzonitril (6,7 g) in Pyridin (150 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Acetoxyacetylchlorid (9,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene feste Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt und in Chloroform gelöst und die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Die erhaltene feste Substanz wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (4,3 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 193-195ºC
  • IR (KBr) : 3420, 3330, 2240, 1755, 1710, 1585, 1520, 1435, 1370, 1270, 1250, 1230, 1195, 1090, 1055, 870 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,94 (2H, br, s), 7,95 (2H, s), 4,73 (4H, s), 2,10 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 48,99; H 3,84; N 11,43; Cl 9,64
  • Gefunden (%) : C 49,05; H 3,92; N 11,49; Cl 9,50
    • Beispiel 8
  • Herstellung von 3,5-Bis(hydroxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril:
  • 3,5 Bis(acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril (2,7 g), hergestellt nach Beispiel 7, wurde in 15%iger Ammoniaklösung in Methanol (80 ml) suspendiert und das Gemsich wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen wurde, wurden die erhaltenen rohen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (1,3 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: Zersetzung ab 228ºC
  • IR (KBr) : 3380, 3340, 3125, 2920, 2245, 1680, 1580, 1515, 1510, 1435, 1420, 1325, 1300, 1245, 1220, 1090, 1080, 1055, 995, 885, 880, 720, 710, 635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,27 (2H, s), 7,85 (2H, br, s), 4,70 (4H, s), 3,30 (2H, br, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 46,58; H 3,55; N 14,81; Cl 12,50
  • Gefunden (%) : C 46,57; H 3,73; N 14,81; Cl 12,24
    • Beispiel 9
  • Herstellung von Methyl-3,5-bis(methoxyacetylamino)-4- chlorbenzoat:
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-chlor-3,5-diaminobenzoat- dihydrochlorid (1,1 g) in Pyridin (20 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (0,8 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene feste Substanz durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (1,1 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 162-164ºC
  • IR (KBr) : 3440, 3410, 3150, 3040, 2980, 2920, 2860, 1730, 1710, 1605, 1555, 1525, 1510, 1455, 1355, 1315, 1270, 1250, 1200, 1120, 1020, 1000, 970, 915, 810, 785, 735, 675 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,41 (2H, br, s), 8,28 (2H, s), 4,07 (4H, s), 3,85 (3H, s), 3,43 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 48,78; H 4,97; N 8,13; Cl 10,28
  • Gefunden (%) : C 48,73; H 5,10; N 8,13; Cl 10,13
    • Beispiel 10
  • Herstellung von 3,5-Bis(methoxyacetylamino)-4-chlorbenzotrifluorid:
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3,5-diaminobenzotrifluorid (4,2 g) in Pyridin (80 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (4,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene feste Substanz durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (5,0 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 160-162ºC
  • IR (KBr) : 3380, 3130, 3020, 2960, 2840, 1715, 1605, 1550, 1510, 1500, 1445, 1365, 1300, 1270, 1250, 1195, 1170, 1120, 1050, 980, 920, 880, 730, 720, 660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,50 (2H, br, s), 8,08 (2H, s), 4,08 (4H, s), 3,41 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 44,02; H 3,98; N 7,90; Cl 9,99; F 16,07
  • Gefunden (%) : C 44,17; H 3,97; N 7,95; Cl 9,87; F 15,99
    • Beispiel 11
  • Herstellung von Methyl-3,5-bis(methoxyacetylamino)-benzoat:
  • Zu einer Lösung von Methyl-3,5-diaminobenzoatdihydrochlorid (7,2 g) in Pyridin (100 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (6,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser und Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Die erhaltene feste Substanz wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (5,2 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 140-141ºC
  • IR (KBr) : 3280, 2970, 2930, 2850, 1725, 1680, 1615, 1610, 1550, 1460, 1440, 1355, 1320, 1250, 1210, 1135, 1120, 1035, 1015, 990, 930, 885, 775 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,92 (2H, br, s), 8,25 (1H, t), 7,99 (2H, d), 3,98 (4H, s), 3,82 (3H, s), 3,35 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 54,19; H 5,85; N 9,03
  • Gefunden (%) : C 54,12; H 5,85; N 9,00
    • Beispiel 12
  • Herstellung von 4,6-Bis(methoxyacetylamino)-m-phthalsäure:
  • Zu einer Lösung von 4,6-Diamino-m-phthalsäure (5,4 g) in Pyridin (100 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid (5,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser und 2N Salzsäure zugegeben. Die erhaltene feste Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (5,0 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 277-281ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) : 3460, 3270, 2950, 1720, 1660, 1585, 1530, 1460, 1420, 1345, 1315, 1255, 1115, 985, 810, 680 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,00 (2H, s), 9,94 (1H, s), 8,63 (1H, s), 4,03 (4H, s), 3,42 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 49,41; H 4,74; N 8,23
  • Gefunden (%) : C 49,23; H 4,80; N 8,07
    • Beispiel 13
  • Herstellung von 3,5-Bis(methoxyacetylamino)benzonitril:
  • Zu einer Lösung von 3,5-Diaminobenzonitrilmonohydrochlorid (5,1 g) in Pyridin (100 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Methoxyacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt und danach das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde die erhaltene feste Substanz aus Ethylacetat-n- Hexan umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (3,2 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: beginnt bei 144,0ºC unter Zersetzung zu schmelzen
  • IR (KBr) : 3290, 2950, 2230, 1675, 1600, 1550, 1530, 1445, 1425, 1345, 1280, 1255, 1200, 1105, 985, 915, 865, 715 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,04 (2H, br, s), 8,28 (1H, t), 7,74 (2H, d), 4,00 (4H, s), 3,84 (6H, s)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 56,31; H 5,45; N 15,15
  • Gefunden (%) : C 56,30; H 5,52; N 15,24
    • Beispiel 14
  • Herstellung von 3,5-Bis(propionyloxyacetylamino)-4- chlorbenzonitril:
  • Zu einer Suspension von 4-Chlor-3,5-diaminobenzonitril (1,67 g) in Chloroform (80 ml) wurde Triethylamin (2,77 ml) zugegeben und dazu wurde unter Eiskühlung tropfenweise Propionyloxyacetylchlorid (3,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dazu wurde unter Eiskühlung weiter tropfenweise Propionyloxyacetylchlorid (0,8 g) zugegeben. Das Gemsich wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dazu wurde Triethylamin (0,73 ml) zugegeben. Zu dem Gemisch wurde unter Eiskühlung weiter tropfenweise Propionyloxyacetylchlorid (0,8 g) zugegeben. Nach 3- stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde Diethylether (40 ml) zu dem Gemisch zugegeben. Die erhaltene feste Sbustanz wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit einem Gemisch von Chloroform-Diethylether (1:1) und dann mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titel-Verbindung (1,2 g), die die folgenden physikalischen Eigenschaften besitzt, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: allmähliche Zersetzung ab 141ºC
  • IR (KBr) : 3410, 3270, 2230, 1760, 1690, 1580, 1530, 1430, 1170, 890, 850, 810 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,93 (2H, br, s), 7,97 (2H, s), 4,75 (4H, s), 2,43 (4H, q), 1,09 (6H, t)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet (%): C 51,59; H 4,58; N 10,62; Cl 8,96
  • Gefunden (%) : C 51,62; H 4,64; N 10,53; Cl 8,82

Claims (6)

1. Amid der Formel
in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup6; ist, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Alkalimetall ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup7; ist, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Alkalimetall ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup8; ist, wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Alkalimetall ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup7; ist, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkalimetall ist, und R&sup5; ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonylgruppe oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup7; ist, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder ein Natrium- oder Kaliumatom ist, und R&sup5; ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich
3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril,
3,5-Bis(hydroxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril,
3,5-Bis(methoxyacetylamino)-4-chlorbenzonitril, oder
3,5-Bis(methoxyacetylamino)benzonitril.
5. Verfahren zur Herstellung eines Amids gemäß Anspruch 1, das die Umsetzung einer Diaminoverbindung der Formel
umfaßt, wobei R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup6; ist, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonylgruppe oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup7; ist, wobei R&sup7; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -CO&sub2;R&sup8; ist, wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, mit einem Säurehalogenid der Formel
R¹OCH&sub2;CO-Hal
wobei R¹ ein Niederalkylrest, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe ist und Hal ein Halogenatom ist.
6. Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung allergischer Erkrankungen, das als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksam Menge eines Amids gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
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