DE69531543T2 - N,n'-bis(chinolin-4-yl)-diamin derivate, deren herstellung und deren verwendung als antimalaria-mittel - Google Patents

N,n'-bis(chinolin-4-yl)-diamin derivate, deren herstellung und deren verwendung als antimalaria-mittel Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Diamine, nämlich N,N'-Bis(chinolin-4-yl)diaminderivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Diese neuen Verbindungen weisen nicht nur gegen Chloroquin-sensitive, sondern auch gegen Chloroquin-resistente Malariaerreger sehr gute Wirksamkeiten auf. Aus diesem Grund sind sie sehr gut zur Vorbeugung von Malaria und deren Behandlung geeignet, insbesondere wenn die Erreger gegen Chloroquin resistent sind.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die neuen Bischinolinderivate der allgemeinen Formel I sowie pharmazeutisch verwendbare Salze davon an sich und als pharmazeutisch aktive Substanzen, die Herstellung dieser Verbindungen und Salze, Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten, die Herstellung solcher Medikamente und die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglicher Salze bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Erkrankungen, insbesondere von Malaria, bzw. zur Herstellung solcher Medikamente.
  • In Formel I bedeutet A eine Cyclohexan-1,3-diyl-, 2-Methylcyclohexan-1,3-diyl-, Cyclohexan-1,4-diyl-, Dicyclohexylmethan-4,4'-diyl-, Cyclopentan-1,3-diyl-, Phenylen-1,4-, Phenylen-1,3- oder Phenylen-1,2-gruppe und n und m bedeuten 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
    (7-Chlorchinolin-4-yl)-[2-(7-chlorchinolin-4-yl-aminomethyl)benzyl]amin,
    (7-Chlorchinolin-4-yl)-[3-(7-chlorchinolin-4-yl-aminomethyl)benzyl]amin,
    (7-Chlorchinolin-4-yl)-[4-(7-chlorchinolin-4-yl-aminomethyl)benzyl]amin,
    ±-trans-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-cyclohexan-1,4-diamin,
    cis-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-cyclohexan-1,4-diamin,
    cis-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-cyclohexan-1,3-diamin,
    ±-trans-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-cyclohexan-1,3-diamin,
    cis,cis-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-2-methylcyclohexan-1,3-diamin,
    N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-phenylen-1,3-diamin,
    cis-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-cyclopentan-1,3-diamin,
    (7-Chlorchinolin-4-yl)-[3-(7-chlorchinolin-4-ylaminomethyl)-cyclohexylmethyl]amin und
    N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)dicyclohexylmethan-4,4'-diamin.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können gemäß der Erfindung hergestellt werden durch
    • a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00020001
      wobei X eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Diamin der allgemeinen Formel H2N-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2 IIIwobei n, m und A die vorstehende Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon, und
    • b) gegebenenfalls, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Bischinolinderivate der allgemeinen Formel I werden gemäß Variante a) des Verfahrens gemäß der Erfindung durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II mit den entsprechenden Diaminen der allgemeinen Formel III hergestellt. α,α'-Diamino-o-xylol, α,α'-Diamino-m-xylol, α,α'-Diamino-p-xylol, ±-trans-Cyclohexan-1,4-diamin, cis-Cyclohexan-1,4-diamin, cis-Cyclohexan-1,3-diamin, ±-trans-Cyclohexan-1,3-diamin, cis,cis-2-Methylcyclohexan-1,3-diamin, Phenylen-1,3-diamin, cis-Cyclopentan-1,3-diamin, 1,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan, 4,4'-Diaminodicyclohexylmethan oder trans-2-Buten-1,4-diamin können zum Beispiel als Diamin verwendet werden. Statt der freien Diamine können auch deren Säureadditionssalze verwendet werden.
  • Eine geeignete Verbindung der Formel II ist zum Beispiel 4,7-Dichlorchinolin.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise unter einer Schutzgasatmosphäre in einem Temperaturbereich von 100–200°C und in einem Lösungsmittel ausgeführt, wobei Phenol, N-Methyl-2-pyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid, Ethoxyethanol oder Acetonitril bevorzugt sind. Die Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Triethylamin, beeinflusst die Umsetzung günstig, aber ist nicht unbedingt notwendig. Wenn das Säureadditionssalz eines Diamins verwendet wird, ist die Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Triethylamin, erforderlich. Die Reaktionszeit kann zwischen 2 und 28 Stunden variieren.
  • Die Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Verfahrensvariante b) wird zweckmäßigerweise durch Zugeben einer Säure ausgeführt. Salzsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure sind wegen der physiologischen Verträglichkeit der entsprechenden Salze besonders bevorzugt. Zweckmäßige Lösungsmittel, die besonders geeignet sind, sind: Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan.
  • Die Diamine und Chinolinderivate, die als Ausgangsmaterialien für Verfahrensvariante a) erforderlich sind, sind Handelsprodukte oder können gemäß an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Wie früher erwähnt, weisen die Bischinolinderivate der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung und deren pharmazeutisch verwendbare Salze außerordentlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
  • Die folgenden Tabellen 1 bis 3 zeigen deren Wirksamkeit nicht nur gegen Chloroquinresistente, sondern auch Chloroquin-sensitive Malariaerreger.
  • Testverfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit gegen Plasmodium falciparum in vitro
  • Die Zubereitungen werden an intraerythrozytären Stadien von Plasmodium falciparum aus asynchronen Kulturen gemäß dem Verfahren von Desjardins et al. geprüft (R. E. Desjardins et al: Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilution technique, Antimicrob. Agents Chemother. 16, 710–718 (1979)).
  • Das Kulturmedium besteht aus RPMI 1640 mit dem Zusatz von 25 mM HEPES, 25 mM NaHCO3, 100 μg/ml Neomycin und 105 Humanserum (A+). Human-A+-Erythrozyten werden als Plasmodium falciparum-Wirtszellen verwendet. Die Parasiten werden bei 37°C in einer Atmosphäre aus 3% O2, 4% CO2, 93% N2 und 95% relativer Feuchtigkeit erhalten.
  • Um die Wirksamkeit zu bestimmen, werden die Zubereitungen in Dimethylsulfoxid gelöst, in dem Kulturmedium auf eine geeignete Ausgangskonzentration vorverdünnt und anschließend auf den Mikrotiterplatten im zweiten Stadium über 6 bis 7 Schritte austitriert. Nach Zusatz der Parasitenkultur (0,7% Parasitämie in 2,5% Erythrozytensuspension) werden die Testplatten unter den vorstehend angegebenen Bedingungen 48 h–72 h inkubiert. Das Parasitenwachstum in den unterschiedlichen Zubereitungskonzentrationen wird unter Verwendung des [G-3H]-Hypoxanthineinbaus im Vergleich zu unbehandelten Kontrollkulturen auf denselben Testplatten bestimmt. Die 50%ige Wachstumshemmung (IC50) wird gemäß Logit-Regressionsanalyse aus der erhaltenen Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet.
  • Die Zubereitungen werden mindestens an einem Chloroquin-resistenten und einem Chloroquin-sensitiven Plasmodium falciparum-Stamm geprüft. Zusätzliche sensitive und resistente Stämme werden zur weiteren Charakterisierung eingeschlossen.
  • Testverfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit gegen Plasmodium berghei in vivo
  • Die Zubereitungen werden an mit Malariaerregern (Plasmodium berghei) infizierten Mäusen geprüft. Männliche Albinomäuse (IBM:MORO(SPF), FUELLINSDORF), die etwa 25 g wiegen, werden als Versuchstiere verwendet. Sie werden in klimatisierten Räumen bei 21–22°C in Gruppen von 5 Tieren pro Käfig gehalten. Sie erhalten ad libitum ein Diätfutter mit einem geringen PABA-Gehalt (NAFAG FUTTER© Nr. 9009 PAB-45, PABA-Gehalt 45 mg/kg) und Trinkwasser. Am ersten Tag des Versuchs (D0) werden die Versuchstiere mit Plasmodium berghei (Stamm ANKA) infiziert. Dafür wird heparinisiertes Blut einer Spendermaus mit etwa 30% Parasitämie verwendet, das mit physiologischer Kochsalzlösung so verdünnt wird, dass es 108 parasitierte Erythrozyten pro ml enthält. 0,2 ml dieser Suspension werden den zu behandelnden Mäusen und den Kontrollmäusen intravenös (i.v.) injiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren erreicht die Parasitämie am dritten Tag nach der Infektion (D + 3) normalerweise 30–40% und die Versuchstiere sterben zwischen den Tagen +5 und +7.
  • Die zu prüfenden Substanzen werden in destilliertem Wasser oder in einem Gemisch aus 7% Tween 80, 3% Alkohol (96%ig) und Wasser gelöst oder suspendiert. Üblicherweise werden 0,25 ml dieser Lösung oder Suspension einmal subkutan und peroral an Gruppen von 5 Versuchstieren verabreicht. Die Behandlung wird 24 Stunden nach der Infektion ausgeführt. 10 Kontrolltiere werden in der gleichen Weise mit Lösungsmittel- oder Suspensionsmedium pro Versuch behandelt.
  • Alle Substanzen werden in einem ersten Versuch in einer Einzeldosierung von 10 mg/kg geprüft. Nur diejenigen Substanzen, die in diesem Versuch (10 mg/kg) eine Parasitämiereduktion von 90% gezeigt haben, werden für die Titration verwendet. Geeignete Verdünnungen der Testsubstanz können verwendet werden, um eine genaue Titration der Wirksamkeit zu erhalten.
  • 48 Stunden nach der Behandlung (D + 3) werden Blutausstriche von allen Tieren unter Verwendung von Blut aus Schwanzvenen hergestellt und werden mit Giemsa angefärbt. Die durchschnittliche Erythrozyteninfektionsrate (Parasitämie in %) bei den Kontrollgruppen sowie bei den Gruppen, die mit den Testverbindungen behandelt worden sind, wird durch Auszählen unter einem Mikroskop bestimmt. Der Unterschied in den durchschnittlichen Werten der Infektionsraten der Kontrollgruppe (100%) und der behandelten Gruppen wird berechnet und als Prozentsatz an Reduktion (GI%) ausgedrückt. Der ED50- oder ED90-Wert wird mathematisch mittels des JMP-Programms (nichtlineare Anpassung) bestimmt. Der ED50- (ED90-)Wert in mg/kg ist die Dosis, die nach einmaliger Verabreichung die durchschnittliche Erythrozyteninfektionsrate um 50% (90%) im Vergleich zur Kontrollgruppe verringert.
  • Tabelle 1: In vitro gemessene Werte für die Wachstumshemmung Chloroquin-sensitiver Stämme des humanpathogenen Plasmodium falciparum (IC50-Werte in ng/ml)
    Figure 00050001
  • Tabelle 2: In vitro gemessene Werte für die Wachstumshemmung Chloroquin-resistenter Stämme des humanpathogenen Plasmodium falciparum (IC50-Werte in ng/ml) und das Verhältnis der durchschnittlichen IC50-Werte für resistente Stämme und der durchschnittlichen Werte für sensitive Stämme als Maß der Resistenz gegenüber der Testsubstanz ("Resistenzindex").
    Figure 00060001
  • Tabelle 3: In vivo gemessene Wirksamkeit gegen Plasmodium berghei bei Mäusen. GI% ist der Prozentsatz Parasitämiereduktion nach einmaliger, peroral (po) oder subkutan (sc) verabreichter Dosis von 10 mg/kg Testsubstanz; ED50 ist die effektive peroral verabreichte Dosis der Testsubstanz
    Figure 00070001
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, z. B. in Form pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können zum Beispiel als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch üblicherweise im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können außerdem Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es ein Verfahren zu deren Herstellung ist, welches das Zusammenbringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon und gegebenenfalls einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
  • Gemäß der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung oder Vorbeugung von Malaria bzw. zur Herstellung entsprechender Medikamente verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen varrieren und wird natürlich den individuellen Anforderungen in jedem einzelnen Fall angepasst werden. Im Fall oraler Verabreichung liegt die Dosierung in einem Bereich von etwa 10 mg bis etwa 2,5 g pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, obgleich die obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn dies für angezeigt befunden wird.
  • In den folgenden Beispielen, welche die vorliegende Erfindung veranschaulichen, aber ihren Bereich in keiner Weise beschränken sollen, sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Die 250 MHz-1H-NMR-Spektren wurden bei Raumtemperatur gemessen; chemische Verschiebungen δ (ppm) relativ zu δ (TMS) = 0,0 ppm.
  • Beispiel 1
  • (7-Chlorchinolin-4-yl)-[2-(7-chlorchinolin-4-yl-aminomethyl)benzyl]amin
  • 2,67 g 4,7-Dichlorchinolin, 1,47 g α,α'-Diamino-o-xyloldihydrochlorid und 3,8 ml Triethylamin werden bei 140°C unter Argon 5 Stunden umgesetzt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml 2 N NaOH und 100 ml Essigester zugesetzt, eine kleine Menge (0,68 g) eines unlöslichen kristallinen Produkts wird abfiltriert und die organische Phase wird abgetrennt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand wird mit den abfiltrierten Kristallen vereint und aus 25 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 0,45 g Amin als farbloses Produkt erhalten, das in 5 ml heißem Methanol gelöst wird. Das Dimethansulfonat kristallisiert nach Zusatz von 0,13 ml Methansulfonsäure aus. Es werden 0,56 g erhalten, Schmp.: > 250°C.
    Elementaranalyse: C26H20Cl2N4·2(CH3SO3H)·0,5H2O
    Berechnet: C 51,35%, H 4,39%, Cl 10,64%, N 8,40%, S 9,62%
    Gefunden: C 51,14%, H 4,32%, Cl 10,68%, N 8,20%, S 9,64%
  • Beispiel 2
  • (7-Chlorchinolin-4-yl)-[3-(7-chlorchinolin-4-yl-aminomethyl)benzyl]amin
  • 3,96 g 4,7-Dichlorchinolin und 1,36 g α,α'-Diamino-m-xylol werden bei 140°C in 4 g Phenol unter Argon 24 Stunden umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 20 ml Essigester und 30 ml Wasser behandelt und durch Zugeben einer kleinen Menge konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Das Produkt, welches dadurch auskristallisiert, wird unter Saugen abfiltriert und in 200 ml 2 N NaOH und 50 ml Essigester verrieben. Das abgetrennte kristalline Amin wird in 80 ml 0,5 N HCl suspendiert und auf einem Dampfbad durch Zugabe von Ethanol (75 ml) in Lösung gebracht. 3,14 g Dihydrochlorid kristallisieren nach dem Kühlen aus, Schmp.: > 250°C.
    Elementaranalyse: C26H20Cl2N4·2HCl·H2O
    Berechnet: C 56,75%, H 4,40%, Cl 25,77%, N 10,18%
    Gefunden: C 56,54%, H 4,23%, Cl 25,79%, N 9,89%.
    1H-NMR in DMSO-d6, δ (ppm): 3,35 (s, 2H [H2O]), 4,79 (d, 4H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,69 (dd, 2H, J = 2,5 und 9 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 8,38 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,59 (d, 2H, J = 9 Hz), 10,23 (t, 2H, 7 = 6 Hz).
  • Beispiel 3
  • (7-Chlorchinolin-4-yl)-[4-(7-chlorchinolin-4-yl-aminomethyl)benzyl]amin
  • 2,9 g 4,7-Dichlorchinolin, 1 g α,α'-Diamino-p-xylol und 1,3 g Triethylamin werden bei 120°C in 10 ml Ethoxyethanol unter Argon 16 Stunden umgesetzt. Nach dem Abkühlen werden 40 ml Wasser und 40 ml Essigester zugesetzt und das Gemisch wird mittels konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Das Produkt, welches sich dadurch abtrennt, wird in 150 ml 2 N NaOH mit Zusatz von 100 ml Essigester verrieben, wobei 0,8 g kristallines Amin erhalten werden. 0,84 g kristallines Dihydrochlorid, Schmp.: > 250°C, werden daraus durch Kochen in 15 ml 1 N HCl und 10 ml Ethanol erhalten.
    Elementaranalyse: C26H20Cl2N4·2HCl
    Berechnet: C 58,67%, H 4,17%, Cl 26,64%, N 10,53%
    Gefunden: C 56,40%, H 4,22%, Cl 26,93%, N 10,38%
    1H-NMR in DMSO-d6 + D2O, δ (ppm): 4,57 (s, 4H), 5,54 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,56 (dd, 2H, J = 2 und 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 2 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 9 Hz)
  • Beispiel 4
  • +-trans-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)cyclohexan-1,4-diamin
  • Analog zu Beispiel 3 werden aus 2,28 g ±-trans-Cyclohexan-1,4-diamin und 7,92 g 4,7-Dichlorchinolin 2 g Dihydrochlorid erhalten; farblose Kristalle aus Methanol-Wasser, Schmp.: > 250°C.
    Elementaranalyse: C24H22Cl2N4·2HCl
    Berechnet: C 55,49%, H 4,74%, Cl 27,79%, N 10,98%
    Gefunden: C 55,51%, H 4,63%, Cl 28,03%, N 10,98%
  • Beispiel 5
  • cis-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)cyclohexan-1,4-diamin
  • Das Dihydrochlorid, farblose Kristalle aus Methanol-Wasser, Schmp.: > 260°C, wird analog zu Beispiel 3 aus cis-Cyclohexan-1,4-diamin und 4,7-Dichlorchinolin erhalten.
    Elementaranalyse: C24H22Cl2N4·2HCl
    Berechnet: C 55,49%, H 4,74%, Cl 27,79%, N 10,98%
    Gefunden: C 55,76%, H 4,73%, Cl 27,57%, N 10,83%
    1H-NMR in DMSO-d6; δ (ppm): 1,86 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 6,63 (d, 2H) 7,14 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 8,48 (d, 2H).
  • Beispiel 6
  • cis-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)cyclohexan-1,3-diamin
  • 23,2 g cis-Cyclohexan-1,3-diamin und 80,5 g 4,7-Dichlorchinolin werden bei 150°C in 400 ml N-Methyl-2-pyrrolidon unter Argon für 24 Stunden umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat wird mit 600 ml Wasser behandelt. Das abgetrennte Rohprodukt wird in 400 ml Wasser und 100 ml Eisessig eingebracht. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 200 ml Essigester extrahiert und dann durch Zugabe von 600 ml 2 N NaOH auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Das abgetrennte kristalline Diamin wird aus 270 ml Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 20,1 g reines Produkt erhalten werden. Dieses wird in 200 ml siedendem Acetonitril mit 6,4 ml Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat umgewandelt. 19,5 g farbloses kristallines Salz, Schmp.: > 250°C, werden erhalten.
    Elementaranalyse: C24H22Cl2N4·2 CH3SO3H)
    Berechnet: C 49,60%, H 4,80%, Cl 11,26%, N 8,90%, S 10,18%
    Gefunden: C 49,50%, H 5,00%, Cl 11,34%, N 8,77%, S 10,21%
    1H-NMR in DMSO-d6 + D2O, δ (ppm): 1,6–2,45 (multiples m, 8H), 2,52 (s, 6H), 4,15 (m, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,76 (dd, 2H, J = 2 und 8,5 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 2 Hz), 8,46 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,56 (d, 2H, J = 8,5 Hz)
  • Beispiel 7
  • ±-trans-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)cyclohexan-1,3-diamin
  • Analog zu Beispiel 6 werden aus 8,5 g ±-trans-Cyclohexan-1,3-diamin-bis-trifluoracetat, 10,1 g Triethylamin und 9,9 g 4,7-Dichlorchinolin 1,6 g reines Diamin erhalten. Dieses wird in 16 ml heißem Isopropanol gelöst. Das Dihydrochlorid kristallisiert nach der Zugabe von 1,6 ml 4,8 N isopropanolischer Salzsäure aus. 1,04 g farbloses Kristallisat werden erhalten, Schmp.: > 250°C.
    1H-NMR in DMSO-d6 + D2O, δ (ppm): 1,84 (breites m, 6H), 2,24 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,02 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 2 und 9,5 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 2 Hz), 8,55 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,86 (d, 2H, J = 9,5 Hz).
  • Beispiel 8
  • cis,cis-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-2-methyl-cyclohexan-1,3-diamin
  • Analog zu Beispiel 3 werden aus 3,36 g cis,cis-2-Methylcyclohexan-1,3-diamindihydrochlorid, 10,38 g 4,7-Dichlorchinolin und 5,3 g Triethylamin 1,23 g reines Diamin erhalten. Aus einer heißen Lösung in 10 ml Eisessig kristallisieren nach der Zugabe von 0,7 ml Methansulfonsäure 1,23 g farbloses Dimethansulfonat aus, das aus Methanol umkristallisiert wird; Schmp.: > 250°C.
    Elementaranalyse: C25H24Cl2N4·2(CH3SO3H)
    Berechnet: C 50,39%, H 5,01%, Cl 11,02%, N 8,71%, S 9,96%
    Gefunden: C 50,28%, H 4,97%, Cl 11,11%, N 8,53%, S 10,03%
    1H-NMR in DMSO-d6, δ (ppm): 0,90 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,5–2,2 (multiples m, 6H), 2,44 (s, 6H), 2,64 (m, 1H), 4,402 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (dd, 2H, J = 2 und 9,5 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 2 Hz), 8,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,80 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 8,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 13,9 (breit, 2H).
  • Beispiel 9
  • N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)phenylen-1,3-diamin
  • 0,54 g Phenylen-1,3-diamin und 2 g 4,7-Dichlorchinolin werden in 20 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst und auf 140°C erhitzt, während 16 Stunden gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung zu 60 ml Essigester zugesetzt. Die Kristalle, die sich dadurch abscheiden, werden unter Saugen abfiltriert und aus HCl-gesättigter Methanollösung umkristallisiert. Es werden 0,77 g erhalten: Schmp.: > 280°C
    Elementaranalyse: C24H16C12N4·2HCl
    Berechnet: C 57,17%, H 3,60%, Cl 28,12%, N 11,11%
    Gefunden: C 57,08%, H 3,61%, Cl 27,98%, N 10,90%
    1H-NMR in DMSO-d6, δ (ppm): 7,04 (d, 2H), 7,51 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,90 (dd, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,63 (d, 2H), 8,78 (d, 2H), 10,92 (s, 2H).
  • Beispiel 10
  • cis-N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)cyclopentan-1,3-diamin
  • 3,6 g reines Diamin werden aus 2,62 g cis-Cyclopentan-1,3-diamin, 4 g 4,7-Dichlorchinolin und 2 g Triethylamin analog zu Beispiel 6 erhalten. 2,5 g Dimethansulfonat, Schmp.: > 250°C, kristallisieren nach Zugeben von 0,5 ml Methansulfonsäure und 20 ml Diethylether aus einer Lösung von 2 g Base in 20 ml Eisessig aus.
    Elementaranalyse: C23H20Cl2N4·2(CH3SO3H)
    Berechnet: C 48,78%, H 4,59%, Cl 11,52%, N 9,10%, S 10,42%
    Gefunden: C 48,62%, H 4,37%, Cl 11,13%, N 8,86%, S 10,23%
    1H-NMR in DMSO-d6, δ (ppm): 1,95–2,3 (multiples m, 5H), 2,39 (s, 6H), 2,85 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 7,01 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,81 (dd, 2H, J = 2 und 9 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 2 Hz), 8,62 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 9,16 (d, 2H, J = 8 Hz), 13,87 (breit, 2H).
  • Beispiel 11
  • (7-Chlorchinolin-4-yl)-[3-(7-chlorchinolin-4-yl-aminomethyl)cyclohexylmethyl]amin
  • Analog zu Beispiel 3 werden aus 10 g 1,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan, 27,9 g 4,7-Dichlorchinolin und 19,6 g Triethylamin 6,8 g kristallines Diamin erhalten. Dieses wird in 175 ml Methanol unter Verwendung von 4,9 ml Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat umgewandelt, das aus 43 ml Wasser, 17 ml Aceton und 175 ml Diethylether umkristallisiert wird. Es werden 5,6 g farbloses kristallines Produkt erhalten, Schmp 92–95°C.
    Elementaranalyse: C26H26Cl2N4·2,2(CH3SO3H)
    Berechnet: C 50,05%, H 5,18%, Cl 10,48%, N 8,28%, S 10,42%
    Gefunden: C 50,15%, H 5,36%, Cl 10,70%, N 8,34%, S 10,16%
  • Beispiel 12
  • N,N'-Bis-(7-chlorchinolin-4-yl)-dicyclohexylmethan-4,4'-diamin
  • 6,3 g farbloses, kristallines Dihydrochlorid, Schmp.: > 250°C, werden aus 4,2 g 4,4'-Diaminodicyclohexylmethan und 7,92 g 4,7-Dichlorchinolin erhalten.
    Elementaranalyse: C31H34Cl2N4·2HCl·0,5H2O
    Berechnet: C 59,62%, H 6,13%, Cl 22,71%, N 8,97%
    Gefunden: C 59,60%, H 5,86%, Cl 23,22%, N 9,05%
  • Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Zwischenprodukte können, soweit sie nicht im Handel erhältlich sind, in der folgenden Weise hergestellt werden:
  • Beispiel 13
  • α,α'-Diamino-o-xylol (siehe Beispiel 1)
  • 12,3 g α,α'-Dibromxylol und 17,3 g Kaliumphthalimid werden in 390 ml N,N-Dimethylformamid bei einer Badtemperatur von 150°C 24 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Zwischenprodukt unter Saugen abfiltriert, mit Essigester gewaschen, getrocknet und dann in 200 ml Ethanol mit 4,6 ml Hydrazinhydrat unter Rückfluss umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension mit 50 ml 25%iger Salzsäure behandelt, filtriert und auf 1/3 ihres Volumens eingeengt. Nach wiederholter Filtration wird das Gemisch durch die Zugabe konzentrierter Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 14 eingestellt und eingedampft. Das Produkt wird aus dem Rückstand mit 300 ml Methylenchlorid herausgelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 25 ml Isopropanol aufgenommen und das Dihydrochlorid des Produktes wird mit 20 ml 3,26 N isopropanolischer Salzsäure kristallisiert. Es werden 2,64 g farblose Kristalle erhalten; Schmp.: > 250°C.
    1H-NMR in DMSO-d6, δ (ppm): 4,16 (s, 4H), 7,44 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,67 (s, 6H)
  • Beispiel 14
  • ±-trans-Cyclohexyl-1,3-diamin und cis-Cyclohexyl-1,3-diamin (siehe Beispiele 6 und 7)
  • 50 g Phenylen-1,3-diamin in 508 ml 1 N NaOH werden mit 222 g Di-tert.-butyldicarbonat, gelöst in 500 ml Dioxan, behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und danach im Vakuum eingedampft. 700 ml Wasser werden dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wird mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und fünfmal mit jeweils 500 ml Essigester extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus 1200 ml Hexan und 850 ml tert.-Butylmethylether umkristallisiert. 88,1 g Bis-BOC-derivat, Schmp.: 145–148°C, werden erhalten. Dieses wird an 30 g Rh/C in 4 l Methanol bei 50 bar und 65°C hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus 1800 ml Methanol umkristallisiert. Es wird eine erste Kristallfraktion von 33 g und nach Einengen des Filtrats auf etwa 800 ml eine zweite Kristallfraktion von 5,6 g erhalten. Weitere 14,4 g werden nach Aufkochen des abfiltrierten Katalysatorrückstands mit 900 ml Methanol erhalten. Die drei Kristallisate bestehen aus reinem cis-N,N'-Bis-BOC-cyclohexan-1,3-diamin; Schmp.: 232°C (Zers.); insgesamt 53 g.
  • Aus der Mutterlauge der vorstehenden Kristallisation werden nach Abdampfen und Umkristallisation aus 160 ml Hexan und 17 ml Essigester 10 g trans-N,N'-Bis-BOCcyclohexan-1,3-diamin als farblose Kristalle erhalten; Schmp.: 131–132°C.
  • cis-Cyclohexan-1,3-diamin: 93,4 g BOC-Derivat werden in 500 ml Trifluoressigsäure eingebracht, während mit Eis gekühlt wird. Nach 4 ständigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Trifluoressigsäure abgedampft, der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst, konzentrierte Natriumhydroxidlösung wird zugesetzt, bis der pH-Wert 14 erreicht hat, und das Gemisch wird wieder zur Trockne eingedampft. Das cis-Cyclohexan-1,3-diamin wird dann mit 500 ml Dichlormethan aufgenommen und wird nach Abdampfen des Lösungsmittels als Öl (23,2 g) isoliert.
    1H-NMR in DMSO-36, δ (ppm): 0,70–0,91 (m, 3H), 1,14 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,5 (m, 2H) ±-trans-Cyclohexan-1,3-diamin: 22,9 g BOC-Derivat werden in 100 ml Trifluoressigsäure eingebracht, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gelassen, eingedampft und der Rückstand wird aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert. 8,5 g ±-trans-Cyclohexan-1,3-diamintrifluoracetat, Schmp. 200°C (Sintern), werden erhalten.
    1H-NMR in DMSO-d6, δ (ppm): 1,5–1,8 (m, 6H), 1,88 (t, 2H), 3,49 (m, 2H)
  • Beispiel 15
  • cis,cis-2-Methylcyclohexan-1,3-diamin (siehe Beispiel 8)
  • cis,cis-2-Methylcyclohexan-1,3-diamin wird in Analogie zu Beispiel 15 aus 2,6-Diaminotoluol nach Umwandlung in das Bis-BOC-derivat, Hydrierung an Rh/C und Abspaltung der BOC-Schutzgruppen als Öl erhalten.
    1H-NMR in DMSO-d6, δ (ppm): 0,76 (d, 3H, J = 7,5 Hz), 1,21 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,65 (m, 2H)
  • Beispiel 16
  • cis-Cyclopentan-1,3-diamin (siehe Beispiel 10)
  • 88,7 g Diethyl-2,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxylat (hergestellt gemäß P. G. Gassman und K. T. Mansfield, Organic Synthesis 49, 1–6) werden mit 16,8 g Natrium in 150 ml Tetrahydrofuran und 1,5 l flüssigem Ammoniak reduziert. Nach Zusatz von 39,2 g Ammoniumchlorid wird das Ammoniak abgedampft und der Rückstand wird mit 250 ml Dichlormethan und 250 ml 2 N Salzsäure aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei 50 ml Portionen Methylenchlorid zurückgewaschen und die organischen Phasen werden vereint und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 600 ml Toluol und 300 ml Hexan umkristallisiert. 78 g cis-Cyclopentan-1,3-diaminbisethylcarbamat (Schmp.: 110–111°C) werden erhalten.
  • 33 g Biscarbamat werden in 1 l 33%igem HBr in Eisessig 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das abgetrennte Produkt wird unter Saugen abfiltriert und mit fünf 50 ml Portionen Aceton gewaschen. 27,8 g cis-Cyclopentan-1,3-diamindihydrobromid (Schmp. > 250°C) werden erhalten.
    Elementaranalyse: C5H12N2·2HBr
    Berechnet: C 22,92%, H 5,39%, Br 61,00%, N 10,69%
    Gefunden: C 23,08%, H 5,35%, Br 61,14%, N 10,63%
  • Beispiel A
  • (7-Chlorchinolin-4-yl)-[2-(7-chlorchinolin-4-yl-aminomethyl)benzyl]amin kann als Wirkstoff gemäß an sich bekannter Verfahren formuliert werden, wobei pharmazeutische Zubereitungen der folgenden Zusammensetzung erhalten werden: 1. 500 mg Tabletten
    Wirkstoff 500 mg
    Lactose pulv. 149 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Dioctylnatriumsulfosuccinat 1 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 30 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
    700 mg
    2. 50 mg Tabletten
    Wirkstoff 50 mg
    Lactose pulv. 50 mg
    Mikrokristalline Cellulose 82 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 15 mg
    200 mg
    3. 100 mg Kapsel
    Wirkstoff 100,0 mg
    Lactose pulv. 104,7 mg
    Maisstärke 70,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 10,0 mg
    Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,3 mg
    Talk 12,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    300,0 mg
    4. 500 mg Zäpfchen
    Wirkstoff 500 mg
    Zäpfchenmasse auf 2000 mg
    5. 100 mg Zäpfchen
    Wirkstoff 100 mg
    Triglycerid mittlerer Kettenlänge 300 mg
    400 mg

Claims (9)

  1. N,N'-Bis(chinclin-4-yl)diaminderivate der allgemeinen Formel
    Figure 00180001
    wobei A eine Cyclohexan-1,3-diyl-, 2-Methylcyclohexan-1,3-diyl-, Cyclohexan-1,4-diyl-, Dicyclohexylmethan-4,4'-diyl-, Cyclopentan-1,3-diyl-, Phenylen-1,4-, Phenylen-1,3- oder Phenylen-1,2-gruppe bedeutet und n und m gleich oder verschieden sein können und 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei n und m die Bedeutung 0 oder 1 haben.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, welche (7-Chlorchinolin-4-yl)-[2-(7-chlorchinolin-4-ylaminomethyl)benzyl]amin, (7-Chlorchinolin-4-yl)-[3-(7-chlorchinolin-4-ylaminomethyl)benzyl]amin, (7-Chlorchinolin-4-yl)-[4-(7-chlorchinolin-4-ylaminomethyl)benzyl]amin, ±-trans-N,N'-Bis(7-chlorchinolin-4-yl)cyclohexan-1,4-diamin, cis-N,N'-Bis(7-chlorchinolin-4-yl)cyclohexan-1,4-diamin, cis-N,N'-Bis(7-chlorchinolin-4-yl)cyclohexan-1,3-diamin, ±-trans-N,N'-Bis(7-chlorchinolin-4-yl)cyclohexan-1,3-diamin, cis,cis-N,N'-Bis(7-chlorchinolin-4-yl)-2-methylcyclohexan-1,3-diamin, N,N'-Bis(7-chlorchinolin-4-yl)phenylen-1,3-diamin, cis-N,N'-Bis(7-chlorchinolin-4-yl)cyclopentan-1,3-diamin, (7-Chlorchinolin-4-yl)-[3-(7-chlorchinolin-4-ylaminomethyl)cyclohexylmethyl]amin und N,N'-Bis(7-chlorchinolin-4-yl)dicyclohexylmethan-4,4'-diamin sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
  5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen gegen nicht nur Chloroquin-resistente, sondern auch Chloroquinsensitive Malariaerreger.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00190001
    wobei X eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Diamin der allgemeinen Formel H2N-(CH2)n-A-(CH2)mNH2 IIIwobei n, m und A die vorstehende Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon, und b) gegebenenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  7. Medikament, welches eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial enthält.
  8. Medikament gemäß Anspruch 7 zur Behandlung oder Vorbeugung von Malaria.
  9. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Medikamenten gegen Malaria.
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