KR100263802B1 - 항말라리아성 퀴놀린 유도체 - Google Patents

항말라리아성 퀴놀린 유도체 Download PDF

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

치료 활성 물질, 특히 말라리아에 대한 활성 물질로서 사용하기 위한 하기 화학식 (1)의 N1-아르알킬-N2-퀴놀린-4-일-디아민 유도체 및 화학식 (I)의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
A는 하기 화학식 (a) 또는 (C5-C6)-시클로알킬렌이고;
화학식 a
n은 1 내지 4이고;
R3및 R4은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
p는 0 내지 3이고;
B는 아릴이다.

Description

항말라리아성 퀴놀린 유도체{ANTIMALARIAL QUINOLIN DERIVATIVES}
본 발명은 퀴놀린 유도체, 특히 하기 화학식 (I)의 N1-아르알킬-N2-퀴놀린-4-일-디아민 유도체 및 화학식 (I)의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
A는 하기 화학식 (a) 또는 (C5-C6)-시클로알킬렌이고;
n은 1 내지 4이고;
R3및 R4은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
p는 0 내지 3이고;
B는 아릴이나;
단, B가 비치환된 페닐일 경우, A는 CH(CH3)(CH2)3가 아니고, B가 메톡시로 삼치환된 페닐일 경우, A는 CH(CH3)(CH2)2또는 CH(CH3)(CH2)3가 아니다.
이들의 모든 입체 이성질체 및 라세미체는 화학식 (I)에 포함된다.
이들 신규한 화합물은 클로로퀸-감수성 말라리아 병원균에 대해서 뿐만 아니라 클로로퀸-내성 말라리아 병원균에 대해서도 활성을 갖는다. 이런 이유로, 이들은 특히 말라리아 병원균이 클로로퀸에 내성일 경우에 말라리아를 예방하고 치료하는데 매우 적합하다.
항말라리아 활성을 갖는 클로로퀸 유도체의 유사체는 널리 공지되어 있다. 문헌[J. Med. Chem., (1971), 14, 183]에는 감수성 말라리아 균주에 대한 말라리아 활성을 갖는 특정 7-클로로-4-(치환된 아미노)퀴놀린이 기술되어 있다.
제 WO 93/07126 호 및 문헌[J. Med. Chem., (1992), 35, 2129]에는 말라리아의 클로로퀸-내성 균주에 대한 활성을 갖는 비스퀴놀린 유도체가 기술되어 있다.
4-클로로-7-요오도퀴놀린은 문헌[Chemical Abstract, (1980), 92:18031v]에 또한 언급된다. 흑종 검출을 위한 아릴-치환되지 않은 임의의 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 그 자체로서 및 치료 활성 물질로서 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물과 더불어 이들의 약학적으로 이용가능한 염, 이들 화합물 및 염의 제조 방법, 및 치료적 목적, 특히 말라리아의 예방 또는 치료를 위한 이들의 용도뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제 및 이러한 약제의 제조 방법이다.
본원에 사용되는 "저급-알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
화학식 (I)의 A가 지방족 탄화수소 쇄를 의미할 경우, 분지쇄의 예로는 -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)- 또는 -CH2C(CH3)2-가 특히 바람직하다.
"시클로알킬렌"이라는 용어는 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 통상적인 페닐; 또는 할로겐, 히드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시, CF3, 시아노, 디-저급-알킬아미노 또는 이들의 N-옥사이드, 페닐옥시, 페닐 또는 메틸설파닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐을 내포한다.
게다가, "아릴"이라는 용어는 통상적으로 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔, 또는 피리딜, 퀴놀릴 또는 푸릴과 같은 1 또는 2개의 헤테로 원자, 특히 N 및/또는 O를 갖는 일- 또는 이환식 방향족 복소환를 의미한다. 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일 또는 퀴놀린-4-일 등의 고리가 바람직하다.
R1이 염소이고, R2이 수소이고, p가 1이고, A가 -CH2-C(CH3)2-이고, B가 치환되지 않거나 일치환되거나 이치환된 벤젠 고리인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3-클로로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민,
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민,
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-히드록시-3-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민,
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-히드록시-5-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민, 및
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민.
R1이 염소이고, R2이 수소이고, p가 1 또는 2이고, A가 시클로헥산-1,2-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일이고, B가 치환되지 않거나 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 벤젠 고리인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 특히 하기와 같다:
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(벤질)-시클로헥산-1,2-디아민,
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-클로로벤질)-시클로헥산-1,2-디아민,
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3-클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2-히드록시-4-메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,5-디메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-메틸설파닐-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디에틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(비페닐-4-일)메틸-시클로헥산-1,4-디아민,
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민,
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민, 및
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,6-디플루오로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민.
화학식 (I)의 신규한 화합물은 본 발명에 따라 a) 하기 화학식 (II)의 쉬프 염기(Schiff's base)를 환원시키거나, 또는 b) 하기 화학식 (III)의 아민을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키거나, 또는 c) 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 아민과 반응시키거나, 또는 d) 하기 화학식 (VII)의 케톤 또는 알데히드를 화학식 (VI)의 아민 및 환원제와 반응시키고, 또한 e) 필요할 경우, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
X-(CH2)p-B
H2N-(CH2)p-B
상기 식들에서,
X는 이탈기이고,
Y는또는 옥소-(C5-C6)-시클로알킬이고,
다른 치환체들은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법 a)에 따라, 화학식 (II)의 쉬프 염기를 환원시킨다. 적합한 환원제는 착수소화물, 디보란, 반응성 금속 또는 포름산이다. 붕수소화나트륨과 같은 착수소화물의 사용이 특히 바람직하다. 0 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 환원 반응을 수행한다. 적합한 용매는 알콜, 또는 알콜과 염소화된 탄화수소의 혼합물이다. 에탄올 또는 에탄올-디클로메탄 혼합물은 붕수소화나트륨에 의한 환원 반응에 바람직하다. 포름산이 환원제로서 사용될 경우, 포름산 또는 다른 묽은 산은 용매로서 또한 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 방법 b)에 따라 화학식 (III)의 아민을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다. 할로겐 또는 지방족 또는 방향족 설포닐옥시기는 화학식 (IV)의 화합물에서 이탈기로서 적합하다. 편리하게, 1 내지 24시간 동안 0 내지 100℃의 온도 범위에서, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 또는 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 용매내에서 반응시킨다. 정확한 반응 조건은 상응하는 다른 반응 조건에 따라 달라진다.
화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 아민과의 반응은 방법 c)에 따라 수행된다. 할로겐 또는 지방족 또는 방향족 설포닐옥시기는 이탈기 X로서 또한 적합하다. 편리하게 120 내지 180℃의 온도 범위에서 영향을 반응시킨다. 페놀, 에톡시에탄올, 디메틸아세트아마이드 또는 1-메틸-2-피롤리돈이 용매로서 적합하다. 반응 기간은 2 내지 28시간으로 다양할 수 있다.
화학식 (VII)의 알데히드 또는 케톤과 화학식 (VI)의 아민과의 반응은 방법 d)에 따라 공지된 방식으로 수행된다. 편리하게, 화학식 (VII) 및 (VI)의 화합물은 알콜 또는 톨루엔과 같은 용매내에서 선택적으로 첨가되는 분자체와 같은 수-분리제와 반응된 후, 착수소화물, 예를 들면 붕수소화나트륨, 디보란 또는 금속과 같은 환원제가 이에 첨가된다. 화학식 (VII) 및 (VI)의 화합물은 수소와 같은 환원제 및 촉매의 존재하에 또는 포름산과 반응될 수 있다.
산을 첨가함으로써 약학적으로 이용가능한 염으로 전환된다. 염산, 메탄설폰산 또는 아세트산은 상응하는 염의 생리학적 화합성 때문에 특히 바람직하다. 특히 적합한 용매는 편리하게 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 아세톤, N,N-디메틸-포름아마이드 또는 디옥산이다.
방법 a) 내지 d)에 요구되는 중간체는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 실시예 118 내지 124는 어느 정도 제조 가능한 요구되는 중간체를 설명한다.
화학식 (II)의 쉬프 염기는 통상적으로 화학식 (III)의 디아민을 하기 화학식 (VIII)의 알데히드와 반응시킴으로써 수득된다.
편리하게 20℃ 내지 에탄올, 톨루엔 또는 디클로메탄과 같은 용매의 비점 사이의 온도에서 불활성 기체 분위기하에 반응이 수행된다. 반응 시간은 1 내지 24시간, 통상적으로 2 내지 12시간이다. 형성된 반응수는 분자체(바람직하게는 4Å) 및 무수 황산나트륨과 같은 수-결합제에 의해 제거되고, 용매와 함께 증발시키거나 수 분리기상에서 공비 증류함으로써 제거될 수 있다.
초기에 언급된 바와 같이, 본 발명에 따라 화학식 (I)의 N1-아릴알킬-N2-퀴놀린-4-일-디아민 유도체 및 이들의 약학적으로 이용가능한 염은 매우 중요한 약리학적 특성을 갖는다.
구체적으로, 이들은 말라리아 병원균에 대해 매우 양호한 활성을 갖는다. 이들의 활성은 클로로퀴닌-감수성 균주와 병원균인 클로로퀴닌-내성 균주에 대해서 동일하게 양호하다. 따라서, 병원균이 클로로퀴닌에 대해 반응이 없을 경우에도, 신규한 화합물은 말라리아의 예방 및 치료에 또한 사용될 수 있다.
클로로퀴닌-내성 말라리아 병원균과 더불어 클로로퀴닌-감수성 말라리아 병원균에 대한 신규한 화합물의 활성은, 이후 본원의 표 1에 제시되는 바와 같이 인간-병원성 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 다양한 균주의 시험관내 성장에 그 자체로 강한 억제 작용을 나타낸다. 특히 클로로퀴닌에 대한 내성을 갖는 균주 대 클로로퀴닌에 대한 감수성을 갖는 균주의 성장 억제 비율은, "내성 지수"로서 클로로퀴닌에 의한 교차-내성의 부재에 대한 측정값을 제공한다. 모든 신규한 화합물에서, 내성 지수가 0.7 내지 2.5를 나타내기 때문에, 이들은 말라리아 병원균의 감수성 균주와 더불어 내성 균주의 성장을 동일하게 효과적으로 억제한다. 따라서 클로로퀴닌이 효과적이지 못할 경우에도, 이들은 말라리아 질환의 예방 및 말라리아 질환의 치료에 또한 적합하다. 말라리아 병원균에 대한 양호한 활성은 동물 실험에서도 나타난다. 말라리아 병원균에 감염된 마우스에 경구 및 피하 투여한 후 측정된 효과적인 투여량은, 이후 표 2에 제시된다.
시험관내 플라스모듐 팔시파룸에 대한 활성을 측정하기 위한 시험 방법
데스자르딘(Desjardin) 등의 방법에 따라 비동기성 배양으로부터 플라스모듐 팔시파룸의 적혈구내 기간에 제제를 시험한다[데스자르딘스 알 이(Desjardins, R.E.) 등의 문헌: Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilution technique. Antimicrob. Agents Chemother. 16, 710-718, (1979)].
배양 배지는 25mM의 HEPES, 25mM의 NaHCO3, 네오마이신 100μg/mL 및 105 인간 혈청(A+)이 첨가된 RPMI 1640으로 이루어진다. 인간-A+적혈구를 플라스모듐 팔시파룸 숙주 세포로서 사용한다. 3%의 O2, 4%의 CO2, 93%의 N2및 95%의 상대 습도의 분위기하에 37℃에서 기생체를 보관한다.
활성을 측정하기 위해, 제제를 DMSO에 용해시키고, 배양 배지에 적합한 출발 농도로 미리 희석시킨 후, 6 내지 7 단계에 걸친 제 2 기에서 미세 적정 플레이트상에서 적정한다. 기생체 배양물(2.5%의 적혈구 현탁액내 0.7%의 기생 혈증)을 첨가한 후, 검사판을 72시간 동안 상기 주어진 조건하에서 배양한다. [G-3H]-히폭산틴을 혼입 사용하여, 상이한 제제 농도에서의 기생체 성장을 동일한 검사판 상에서 처리되지 않은 대조 배양물과 비교하여 측정한다. 50%의 성장 억제(IC50)를 로깃트(logit) 회귀 분석에 따라 생성된 투여량-활성 곡선으로부터 계산한다.
하나 이상의 클로로퀴닌-내성 및 하나의 클로로퀴닌-감수성 플라스모듐 팔시파룸 균주상에서 제제를 시험한다. 추가적인 감수성 균주 및 내성 균주는 추가적인 특징을 위해 포함된다.
생체내 플라스모듐 베르그헤이(Plasmodium berghei)에 대한 활성을 측정하기 위한 시험 방법
말라리아 병원균(플라스모듐 베르그헤이)에 감염된 마우스에 대해 제제를 시험한다. 체중 약 25g의 수컷 알비노 마우스[IBM:MORO(SPF), 푸엘린스도르프 (FUELLINSDORF)]를 시험 동물로서 사용한다. 21 내지 22℃로 조정된 방에 우리당 5마리의 동물의 군으로 이들을 가둔다. 소량의 PABA[나파그 푸터(NAFAG FUTTER) "No. 9009 PAB-45, PABA 함량 45mg/kg] 및 음료수로 이루어진 규정식 사료를 임의로 공급한다. 시험(D0)의 첫날에, 시험 동물을 플라스모듐 베르그헤이[균주 안카(ANKA)]로 감염시킨다. 여기에서, 약 30%의 기생 혈증을 갖는 공여 마우스의 헤파린화된 혈액을 사용하고, 이를 생리 식염수로 희석시켜 108개/mL의 기생충 감염된 적혈구를 함유하도록 조성한다. 이 현탁액 0.2mL를 치료할 마우스 및 대조 마우스에 정맥내(i.v.)로 주사한다. 주사한 후 3일(D+3)째 미처리된 대조 동물의 기생 혈증은 정상적으로 30 내지 40%에 도달하고, 시험 동물은 +5 내지 +7일내에 죽는다.
증류수, 또는 7%의 트윈 80(Tween 80), 3%의 알콜(96%) 및 물의 혼합물에 시험할 물질을 용해시키거나 현탁한다. 통상적으로, 이 용액 또는 현탁액 0.25mL를 5마리 시험 동물 군에 피하 및 경구로 1회 투여한다. 주사한 지 24시간 후에 처리한다. 용매 또는 현탁액 매질을 사용하는 동일한 방식으로 시험당 10마리의 대조 동물을 처리한다.
첫 번째 시험에서 모든 물질은 단일 투여량 10mg/kg으로 시험한다. 이 시험에서, 90%의 기생 혈증 감소를 나타내는 이들 물질(10mg/kg)만을 적정에 사용한다. 시험 물질의 적합한 희석액을 사용하여 활성을 정확히 적정할 수 있다.
처리한 지 48시간 후(D+3), 모든 동물의 꼬리 정맥으로부터 채취한 혈액을 사용하여 혈액을 도말하고, 기엠사(giemsa)로 염색한다. 대조군과 더불어 시험 화합물로 처리한 군에서 적혈구의 평균 감염율(기생 혈증(%))을 현미경으로 계수한다. 대조군(100%) 대 처리군의 감염율의 평균 값의 차이를 계산하고 감소 백분율(GI%)로서 표시한다. ED50또는 ED90는 JMP 프로그램(비선형 핏트)을 사용하여 수치적으로 측정한다. mg/kg단위의 ED50(ED90)은 단일 투여 후 대조군과 비교하여 평균 적혈구 감염율이 50%(90%)로 감소하는 투여량이다.
하기 표 1은, 클로로퀸-감수성 균주의 예로서 인간-병원성 플라스모듐 팔시파룸 균주 NF54 및 클로로퀸-내성 균주의 예로서 인간-병원성 플라스모듐 팔시파룸 K1의 성장 억제뿐만 아니라, 시험 물질의 내성 측정값으로서 클로로퀸-내성 균주 K1에 대한 IC50값 대 클로로퀸-감수성 균주 NF54에 대한 IC50값의 비율인 "내성 지수"에 대한 생체외 측정값을 제시한다.
플라스모듐 팔시파룸 NF54에 대한 IC50(ng/ml) 플라스모듐 팔시파룸 K1에 대한 IC50(ng/ml) 내성 지수
클로로퀸디포스페이트아모디아퀸 6.72.5 95.03.5 14.21.4
실시예 1 12.6 17.5 1.4
실시예 2 7.1 14.8 2.1
실시예 3 13.7 18.3 1.3
실시예 4 9.1 8.8 1.0
실시예 5 49.3 57.2 1.2
실시예 6 10.3 14.5 1.4
실시예 7 24.0 34.9 1.5
실시예 8 16.1 18.9 1.2
실시예 9 13.2 16.7 1.3
실시예 10 51.7 50.4 1.0
실시예 11 29.3 48.0 1.6
실시예 12 84.7 197.0 2.3
실시예 13 2.7 16.1 6.0
실시예 14 4.8 28.4 5.9
실시예 15 4.3 14.7 3.4
실시예 16 2.0 17.0 8.5
실시예 17 6.4 17.4 2.8
실시예 18 5.5 21.0 3.8
실시예 19 4.9 14.3 2.9
실시예 20 4.4 10.8 2.5
실시예 21 5.1 9.3 1.8
실시예 22 11.6 18.9 1.6
실시예 23 29.6 32.5 1.1
실시예 24 7.9 13.2 1.7
실시예 25 17.3 12.9 0.7
실시예 26 26.3 37.3 1.4
실시예 27 16.0 23.3 1.5
실시예 28 4.0 10.7 2.7
실시예 29 7.7 16.2 2.1
실시예 30 6.7 11.4 1.7
실시예 31 6.5 9.9 1.5
실시예 32 7.6 14.7 1.9
실시예 33 6.3 7.1 1.1
플라스모듐 팔시파룸 NF54에 대한 IC50(ng/ml) 플라스모듐 팔시파룸 K1에 대한 IC50(ng/ml) 내성 지수
실시예 34 7.2 15.0 2.1
실시예 35 6.4 13.3 2.1
실시예 36 16.2 20.7 1.3
실시예 37 11.0 11.0 1.0
실시예 38 10.1 15.1 1.5
실시예 39 7.8 10.3 1.3
실시예 40 3.6 7.1 2.0
실시예 41 13.5 18.7 1.4
실시예 42 8.7 12.6 1.4
실시예 43 16.0 18.1 1.1
실시예 44 10.8 15.4 1.4
실시예 45 12.3 12.5 1.0
실시예 46 10.1 12.6 1.2
실시예 47 9.4 13.6 1.4
실시예 48 12.3 15.9 1.3
실시예 49 8.2 12.4 1.5
실시예 50 14.2 14.3 1.0
실시예 51 12.3 9.1 0.7
실시예 52 34.6 55.6 1.6
실시예 53 15.9 14.9 0.9
실시예 54 19.3 29.0 1.5
실시예 55 7.8 14.5 1.9
실시예 56 31.3 53.7 1.7
실시예 57 21.7 28.2 1.3
실시예 58 29.3 69.0 2.4
실시예 59 166.4 185.7 1.1
실시예 60 7.7 12.2 1.6
실시예 61 12.7 11.2 0.9
실시예 62 50.8 64.2 1.3
실시예 63 10.1 14.6 1.4
실시예 64 35.7 82.3 2.3
실시예 65 9.9 25.3 2.6
실시예 66 5.6 10.5 1.9
플라스모듐 팔시파룸 NF54에 대한 IC50(ng/ml) 플라스모듐 팔시파룸 K1에 대한 IC50(ng/ml) 내성 지수
실시예 67 9.1 23.0 2.5
실시예 68 5.9 14.6 2.5
실시예 69 3.7 4.6 1.2
실시예 70 3.8 6.6 1.7
실시예 71 7.1 9.3 1.3
실시예 72 11.6 11.2 1.0
실시예 73 15.0 19.0 1.3
실시예 74 23.3 14.5 0.6
실시예 75 25.0 18.0 0.7
실시예 76 7.2 6.1 0.8
실시예 77 96.6 63.2 0.7
실시예 79 4.1 7.7 1.9
실시예 80 8.9 18.4 2.1
실시예 81 4.3 9.7 2.3
실시예 82 5.7 8.5 1.5
실시예 83 8.6 5.9 0.7
실시예 84 6.9 7.8 1.1
실시예 85 4.6 3.9 0.8
실시예 86 5.6 7.0 1.3
실시예 87 6.2 10.2 1.6
실시예 88 7.4 21.4 2.9
실시예 89 2.2 17.5 8.0
실시예 90 49.7 98.8 2.0
실시예 91 3.4 10.9 3.2
실시예 92 2.2 8.0 3.6
실시예 93 3.4 8.3 2.4
실시예 94 2.9 9.8 3.4
실시예 95 2.7 9.3 3.4
실시예 96 1.6 9.0 5.6
실시예 97 4.1 17.8 4.3
실시예 98 4.5 8.5 1.9
실시예 99 3.3 4.2 1.3
플라스모듐 팔시파룸 NF54에 대한 IC50(ng/ml) 플라스모듐 팔시파룸 K1에 대한 IC50(ng/ml) 내성 지수
실시예 100 1.9 4.0 2.1
실시예 101 2.7 2.9 1.1
실시예 102 2.1 3.6 1.7
실시예 103 2.1 4.6 2.2
실시예 104 3.6 20.2 5.6
실시예 105 3.4 15.3 4.5
실시예 106 1.5 4.4 2.9
실시예 107 1.4 3.4 2.4
실시예 108 4.6 18.4 4.0
실시예 109 1.8 3.8 2.1
실시예 110 2.8 17.2 6.1
실시예 111 2.9 10.4 3.6
실시예 112 4.3 17.2 4.0
실시예 113 3.0 7.6 2.5
실시예 114 2.9 8.4 2.9
하기 표 2는 마우스에서 플라스모듐 베르그헤이에 대한 생체내 활성을 측정한 결과를 나타낸다. 여기서 GL%는 시험 물질 10mg/kg의 투여량을 단일하게 경구(po) 또는 피하(sc)로 투여한 후에 나타나는 기생 혈증의 감소 백분율이다. ED50는 시험 물질의 효과적인 경구 투여량이다.
경구 투여 후 성장 억제율(%) 피하 투여 후 성장 억제율(%)
클로로퀸디포스페이트아모디아퀸 99.999.9 99.999.9
실시예 3 96.0 8.0
실시예 4 68.0 73.0
실시예 5 83.0 69.0
실시예 6 99.7 95.0
실시예 7 96.0 54.0
실시예 8 99.0 95.0
실시예 9 66.0 74.0
실시예 10 99.2 99.3
실시예 11 99.9 99.8
실시예 12 98.0 4.0
실시예 13 99.9 99.9
실시예 14 100.0 100.0
실시예 15 60.0 92.0
실시예 16 99.8 99.9
실시예 17 32.0 87.0
실시예 18 100.0 100.0
실시예 19 21.0 독성
실시예 20 94.0 98.0
실시예 21 99.9 100.0
실시예 22 42.0 84.0
실시예 23 97.0 98.0
실시예 24 81.0 95.0
실시예 25 99.2 99.8
실시예 27 99.0 98.0
실시예 28 79.0 96.0
실시예 29 74.0 99.0
실시예 30 70.0 95.0
실시예 31 39.0 98.0
실시예 33 10.0 97.0
실시예 40 84.0 95.0
실시예 43 30.0 98.0
실시예 44 98.0 99.0
실시예 45 98.0 97.0
경구 투여 후 성장 억제율(%) 피하 투여 후 성장 억제율(%)
실시예 46 99.7 99.0
실시예 47 70.0 79.0
실시예 48 99.9 99.9
실시예 49 88.0 87.0
실시예 50 93.0 96.0
실시예 51 82.0 99.0
실시예 56 98.0 97.0
실시예 57 99.4 99.7
실시예 58 72.0 88.0
실시예 60 67.0 87.0
실시예 61 99.6 99.6
실시예 62 99.8 99.8
실시예 63 99.9 99.9
실시예 64 87.0 66.0
실시예 66 99.9 99.6
실시예 67 99.0 99.0
실시예 68 99.9 99.6
실시예 69 100.0 100.0
실시예 70 99.9 99.9
실시예 71 99.8 99.9
실시예 72 99.5 99.9
실시예 73 23.0 96.0
실시예 74 83.0 84.0
실시예 75 99.8 99.7
실시예 76 96.0 96.0
실시예 77 99.0 98.0
실시예 78 99.9 100.0
실시예 79 99.9 100.0
실시예 80 99.9 100.0
실시예 81 100.0 100.0
실시예 82 99.9 99.9
실시예 83 100.0 100.0
실시예 84 100.0 100.0
실시예 85 99.9 100.0
경구 투여 후 성장 억제율(%) 피하 투여 후 성장 억제율(%)
실시예 86 99.9 99.9
실시예 87 98.0 94.0
실시예 88 66.0 99.9
실시예 89 99.8 99.9
실시예 90 45.0 60.0
실시예 91 88.0 86.0
실시예 92 85.0 99.7
실시예 93 98.0 99.0
실시예 94 99.0 99.9
실시예 95 98.0 99.7
실시예 96 95.0 98.0
실시예 97 49.0 99.0
실시예 98 50.0 93.0
실시예 99 91.0 96.0
실시예 100 14.0 99.0
실시예 101 72.0 84.0
실시예 102 72.0 81.0
실시예 103 89.0 99.8
실시예 104 63.0 100.0
실시예 105 55.0 99.0
실시예 106 98.0 99.5
실시예 107 84.0 95.0
실시예 108 110.0 100.0
실시예 109 75.0 91.0
실시예 110 45.0 99.6
실시예 111 25.0 99.8
실시예 112 99.0 99.9
실시예 113 99.7 99.9
실시예 114 99.0 99.9
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 약학 제제의 형태와 같은 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여할 수 있다. 그러나, 좌약의 형태로 직장으로, 주사액의 형태로 비경구적으로, 또는 비강으로 또한 투여할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 약학 제제의 생산을 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체의 예로는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐에는 담체가 필요없다. 용액 및 시럽의 생산을 위한 담체의 예로는 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이 있다. 좌약용 담체의 예로는 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 및 액체 폴리올 등이 있다.
게다가, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화 방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료에 효과적인 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 치료학적 불활성 담체를 함유하는 약제이고, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약형 투약 형태로 제조함을 포함하는 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물과 더불어 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은, 말라리아의 치료 또는 예방, 및 각각의 상응하는 약제의 생산을 위해 사용될 수 있다. 투여량은 광범위한 제한 범위내에서 변할 수 있고, 또한 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 적절하게 조절될 것이다. 경구로 투여할 경우, 상한선이 초과되도록 지시될 경우 이는 또한 초과될 수 있을지라도, 일일 투여량은 화학식 (I)의 화합물 약 10mg 내지 약 2.5g 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 상응하는 양이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 어떤 방식으로든 이의 범주를 한정하려는 것은 아니고, 여기서 제시된 모든 온도는 섭씨로 나타낸다. 250 MHz-1H-NMR 스펙트럼을 실온에서 측정하고, δ(TMS)에 대한 화학적 이동 δ(ppm)은 0.0(ppm)이다.
실시예 1
(2R)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-디메틸아미노-벤질)-프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드
(2R)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-프로판-1,2-디아민(실시예 118에 제시됨) 0.35g 및 4-디메틸아미노-벤즈알데히드 0.22g을 밤새도록 에탄올 50mL내에서 환류시키면서 끓인다. 용액을 증발시킨 후, 잔여물을 에탄올 20mL에 다시 첨가하고, 붕수소화나트륨 0.05g을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 반응시킨다. 이어, 빙초산 5mL를 첨가함으로써 과량의 붕수소화나트륨을 분해시키고, 용매는 증발시킨다. 메탄올 10mL를 첨가한 후, 혼합물을 다시 증발시킨다. 메탄올을 첨가하고 다시 증발을 반복한 후, 10:1의 부피비를 갖는 디클로로메탄 대 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 30g상에서 크로마토그래피에 의해 혼합물을 정제한다. 생성물-함유 분획을 합치고, 증발시키고, 잔여물을 에탄올 5mL에 첨가한다. 3N의 이소프로판올성 염산 5mL를 첨가한 후, 생성물의 염산염을 침전시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시킨다.
수율: 무색의 결정질 (2R)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-디메틸아미노-벤질)-프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드 0.5g(70%); 융점 220℃.
ISP 질량 스펙트럼: 369(M+H+, 8%), 236(58%), 134(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, d(ppm): 1.44(d, J = 6.5Hz, 3H), 2.92(s, 6H), 3.58(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.0 - 4.5(m, 3H), 6.95(m, 2H), 7.07(d, J = 7Hz, 1H), 7.50(d, J = 8Hz, 2H), 7.80(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.63(m, 1H), 8.63(m, 1H), 8.86(d, J = 9Hz, 1H), 9.65(m, 2H), 9.90(m, 1H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 2
(2R)-N2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N1-(4-디메틸아미노-벤질)-프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드
실시예 1과 유사하게, 4-디메틸아미노-벤즈알데히드 및 (2S)-N2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-프로판-1,2-디아민(실시예 119에 제시됨)으로부터, 이론상 57%의 수율로 융점 189℃(EtOH/Et2O로부터)를 갖는 (2S)-N2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N1-(4-디메틸아미노-벤질)-프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드를 수득한다.
ISP 질량 스펙트럼: 369(M+H+, 20%), 236(34%), 134(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, d(ppm): 1.34(d, J = 6.5Hz, 3H), 2.89(s, 6H), 3.19(m, 1H), 3.40(m, 1H), 4.05(m, 2H), 4.64(m, 1H), 6.70(d, J = 8Hz, 2H), 7.04(d, J = 7Hz, 1H), 7.37(d, J = 8Hz, 2H), 7.80(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.09(d, J = 2Hz, 1H), 8.61(m, 1H), 8.84(d, J = 9Hz, 1H), 9.28(d, J = 8Hz, 1H), 9.35(m, 1H), 9.55(m, 1H), 14.45(br.s, 1H).
실시예 3
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3,4-디클로로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 1.25g 및 3,4-디클로로벤즈알데히드 0.88g을 3시간 동안 에탄올 10mL내에서 환류시키면서 가열한다. 반응을 완결시키기 위해, 용매를 진공하에 증발시킨다. 생성된 쉬프 염기를 에탄올 20mL에 첨가하고, 붕수소화나트륨 0.19g을 첨가함으로써 환원시켜 아민을 수득한다. 빙초산 10mL를 첨가함으로써 2시간 후 과량의 환원제를 분해시킨다. 이어, 혼탁액을 회전 증발기상에서 증발시킨다. 메탄올 10mL를 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시킨다. 메탄올의 첨가 및 증발을 2회 반복한다. 이어, 증발 잔여물을 물 25mL에 첨가한다. 수산화나트륨 희석액을 첨가함으로써 pH를 10으로 조정하고, 이때 생성물은 분리된다. 에틸 아세테이트 45mL로부터 재결정화함으로써 이를 정제한다. 수율: 1.09g(53%); 융점 178 내지 179℃.
DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.17(s, 6H), 3.24(d, J = 5Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 6.59(d, J = 6Hz, 1H), 6.70(br.t, 1H), 7.35(dd, J = 2Hz 및 8Hz, 1H), 7.46(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 1H), 7.62(d, J = 2Hz, 1H), 7.79(d, J = 2Hz, 1H), 8.26(d, J = 9Hz, 1H), 8.40(d, J = 6Hz, 1H).
하기 생성물은 상응하는 방향족 알데히드를 사용하여 유사한 방식으로 유리 염기로서 수득된다.
실시예 4
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3-클로로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 125 내지 126℃(AcOEt로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.18(s, 6H), 3.24(d, J = 5Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 6.60(d, J = 6Hz, 1H), 6.71(m, 1H), 7.45 내지 7.74(m, 3H), 7.43 내지 7.49(m, 2H), 7.80(d, J = 2Hz, 1H), 8.27(d, J = 9Hz, 1H), 8.41(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 5
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,4-디클로로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 138 내지 139℃(MeCN으로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.19(s, 6H), 3.25(d, J = 5Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 6.59(d, J = 6Hz, 1H), 6.72(m, 1H), 7.39(dd, J = 2Hz 및 8Hz, 1H), 7.46(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.64(d, J = 8Hz, 1H), 7.79(d, J = 2Hz, 1H), 8.24(d, J = 9Hz, 1H), 8.41(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 6
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 164 내지 165℃(MeCN으로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.17(s, 6H), 3.24(d, J = 5Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 6.60(d, J = 6Hz, 1H), 6.69(m, 1H), 7.25 내지 7.38(m, 2H), 7.46(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.56(dd, J = 2Hz 및 7Hz, 1H), 7.80(d, J = 2Hz, 1H), 8.27(d, J = 9Hz, 1H), 8.41(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 7
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 158 내지 160℃(MeCN으로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.23(s, 6H), 3.36(s, 2H), 3.89(s, 2H), 6.68(d, J = 6Hz, 1H), 7.48(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.67(d, J = 8Hz, 1H), 7.73(m, 1H), 7.82(d, J = 2Hz, 1H), 7.92(m, 1H), 8.34(d, J = 9Hz, 1H), 8.43(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 8
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 156 내지 157℃(MeCN으로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.19(s, 6H), 3.25(d, J = 5Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 6.61(d, J = 6Hz, 1H), 7.43(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.45 내지 7.74(m, 3H), 7.80(d, J = 2Hz, 1H), 8.27(d, J = 9Hz, 1H), 8.41(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 9
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 145 내지 147℃(MeCN으로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.19(s, 6H), 3.25(d, J = 5Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 6.60(d, J = 6Hz, 1H), 6.73(m, 1H), 7.47(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.55 내지 7.65(m, 4H), 7.79(d, J = 2Hz, 1H), 8.26(d, J = 9Hz, 1H), 8.41(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 10
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 140 내지 141℃(AcOEt로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.19(s, 6H), 2.65(t, J= 8Hz, 1H), 3.26(d, J = 5Hz, 2H), 3.89(d, J = 8Hz, 2H), 6.62(d, J = 6H, 1H), 6.73(m, 1H), 7.41(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.79(d, J = 2Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.06(s, 2H), 8.26(d, J = 9Hz, 1H), 8.39(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 11
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(피리딘-4-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 157 내지 159℃(MeCN으로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.17(s, 6H), 3.25(m, 2H), 3.73(s, 2H), 6.61(d, J = 6Hz, 1H), 6.74(m, 1H), 7.39(d, J = 7Hz, 2H), 7.48(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.79(d, J = 2Hz, 1H), 8.28(d, J = 9Hz, 1H), 8.40(d, J = 6Hz, 1H), 8.45(d, J = 7Hz, 2H).
실시예 12
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,6-디클로로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
융점: 154 내지 155℃(MeCN으로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25(s, 6H), 2.0(m, 1H), 3.25(d, J = 5Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 6.59(d, J = 6Hz, 1H), 6.61(m, 1H), 7.25 내지 7.50(m, 4H), 7.81(d, J = 2Hz, 1H), 8.20(d, J = 9Hz, 1H), 8.42(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 13
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-펜에틸-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
페닐아세트알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 10%, 분해: 250℃ 이상
El 질량 스펙트럼; 380((M+H)+, 100%), 276(80%), 219(50%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.96(br, 1H), 3.08(br, 4H), 3.32(br, 1H), 4.10(br, 1H), 8.93(d, J = 7Hz, 1H), 7.32(m, 5H), 7.80(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.72(d, 1H), 8.87(d, J = 9Hz, 1H), 9,24(br, 2H), 14.55(br, 1H).
실시예 14
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,4,6-트리메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 37%의 백색 결정(메탄올/디에틸 에테르로부터), 융점: 195℃
El 질량 스펙트럼; 455(M+, 4%), 196(28%), 181(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.7 내지 2.2(m, 8H), 3.14(br, 1H), 3.35(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.83(2xs, 6H), 4.03(br, 3H), 6.30(s, 2H), 6.91(d, J = 6Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.17(d, J = 2Hz, 1H), 8.60(br, 3H), 8.75(d, J = 6Hz, 1H), 8.94(d, J = 9Hz, 1H), 14.75(br, 1H).
실시예 15
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,6-디클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,6-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 43%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 270℃ 이상
ISP 질량 스펙트럼; 434(M+, 100%), 436((M+2H)+, 90%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.60 내지 2.00(m, 9H), 2.73(br, 1H), 3.73(br, 1H), 4.09(s, 2H), 5.05(d, 1H), 6.43(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.62(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 16
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,6-디메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,6-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 58%의 베이지색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 205℃
ISP 질량 스펙트럼; 426(M+H)+, 100%)에서 피크 형성; 베이지색 결정의1H-NMR(CDCl3내의 염기로부터), δ(ppm): 1.60 내지 2.00(m, 8H), 2.70(br, 2H), 3.75(br, 1H), 3.82(s, 6H), 3.94(s, 2H), 5.20(d, 1H), 6.41(d, J = 7Hz, 1H), 6.52(d, J = 9Hz, 2H), 7.17(t, J = 9Hz, 1H), 7.35(dd, J = 2 및 10Hz, 1H), 7.72(d, J = 10Hz, 1H), 7.93(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 7Hz, 1H).
실시예 17
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,3,6-트리클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,3,6-트리클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 44%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 270℃ 이상
El 질량 스펙트럼; 469(M+, 90%), 467(95%), 258(80%), 219(100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.50 내지 2.05(m, 9H), 2.80(br, 1H), 3.70(br, 1H), 4.12(s, 2H), 5.05(d, 1H), 6.43(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.63(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 18
시스-2-{[4-(7-클로로-퀴놀린-4-일아미노)-시클로헥실아미노]-메틸}-3,5-디메톡시-페닐 디히드로클로라이드
4,6-디메톡시살리실알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 23%의 베이지색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 244℃
ISP 질량 스펙트럼; 442((M+H)+, 100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.60 내지 2.00(m, 9H), 2.90(br, 1H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.03(s, 2H), 5.00(d, 1H), 6.00(d, J = 2Hz, 1H), 6.06(d, J = 2Hz, 1H), 6.43(d, J = 7Hz, 1H), 7.40(dd, J = 2 및 10Hz, 1H), 7.70(d, J = 10Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.50(d, J = 7Hz, 1H).
실시예 19
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,6-디플루오로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,6-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 62%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 225℃
ISP 질량 스펙트럼; 402((M+H)+, 100%), 276(25%), 201(75%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.50 내지 2.00(m, 9H), 2.75(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.92(s, 2H), 5.05(d, 1H), 6.42(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.62(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.50(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 20
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3-페닐-프로필)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
3-페닐프로피온알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 15%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 분해: 160℃
ISP 질량 스펙트럼; 445(M+H)+, 100%), 223(1/2(M+2H)2+, 25%)에서 피크 형성; d6-DMSO중 중염산염의1H-NMR, δ(ppm): 1.64 내지 2.25(m, 10H), 2.69(t, J = 7Hz, 2H), 2.90(br, 2H), 3.24(br, 1H), 4.08(br, 1H), 6.90(d, J = 7Hz, 1H), 7.26(m, 5H), 7.75(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.16(d, J = 2Hz, 1H), 8.58(d, J = 7Hz, 1H), 8.75(d, br, 2H), 8.88(d, J = 9Hz, 1H), 9.18(br, 2H), 14.4(br, 1H).
실시예 21
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
아니스알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 34%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 185℃ 이상
El 질량 스펙트럼; 395(M+, 26%), 260(65%), 219(34%), 121(100%)에서 피크 형성; d6-DMSO중 중염산염의1H-NMR, δ(ppm): 1.66 내지 2.25(m, 8H), 3.18(br, 1H), 3.77(s, 3H), 4.11(br, 3H), 6.90(d, J = 7Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.78(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.11(d, J = 2Hz, 1H), 8.58(d, J = 7Hz, 1H), 8.64(d, br, 2H), 8.87(d, J = 9Hz, 1H), 9.32(br, 2H), 14.5(br, 1H).
실시예 22
시스-N1-(2-클로로-6-니트로-벤질)-N4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2-클로로-6-니트로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 수행함. 수율: 23%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 260℃ 이상
ISP 질량 스펙트럼; 445(M+H)+, 100%), 223(1/2(M+2H)2+, 25%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.50 내지 2.00(m, 9H), 2.85(m, 1H), 3.71(m, 1H), 4.06(s, 2H), 5.03(d, 1H), 6.43(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.37(m, 2H), 7.68(m, 3H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 23
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3,5-디클로로-벤질)-2-메틸프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 1.25g 및 3,5-디클로로벤즈알데히드 0.88g을 3시간 동안 에탄올 10mL내에 환류시키면서 가열한다. 반응을 완결시키기 위해 용매를 진공하에 증발시킨다. 생성된 쉬프 염기를 에탄올 10mL에 다시 첨가하고, 붕수소화나트륨 0.19g을 첨가함으로써 환원시켜 아민을 수득한다. 빙초산 10mL를 첨가함으로써 3시간 후 과량의 환원제를 분해시킨다. 이어, 혼탁액을 회전 증발기상에서 증발시킨다. 잔여물을 메탄올 10mL에 첨가하고 다시 증발시킨다. 메탄올의 첨가 및 증발을 2회 반복한다. 이어 증발 잔여물을 고온의 메탄올 15mL에 용해시킨다. 3N의 이소프로판올성 염산 3.6mL를 첨가한 후, 생성물의 염산염을 냉각하에서 결정화시킨다. 조질의 염(1.1g)을 메탄올 30mL로부터 재결정화함으로써 정제시킨다. 수율: 0.63g(26%); 융점 250℃ 이상.
DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 4.03(br.s, 2H), 4.35(m, 2H), 7.27(d, J = 7Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.82(dd, J = 2Hz 및 9Hz), 7.89(m, 2H), 8.11(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 8.99(d, J = 9Hz, 1H), 9.65(br, 1H), 9.8(m, 2H), 14.5(br.s, 1H).
하기 생성물의 염산염은 상응하는 벤즈알데히드를 사용하여 유사한 방식으로 수득된다:
실시예 24
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(i-PrOH로부터); El 질량 스펙트럼; 192(16%), 148(100%), 91(96%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.53(s, 6H), 4.06(m, 2H), 4.29(m, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.40 내지 7.45(m, 3H), 7.70 내지 7.82(m, 3H), 8.17(d, J = 2Hz, 1H), 8.67(d, J = 7Hz, 1H), 9.03(d, J = 9Hz, 1H), 9.70(m, 3H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 25
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-클로로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(i-PrOH로부터); El 질량 스펙트럼; 192(43%), 182(75%), 125(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.52(s, 6H), 4.05(m, 2H), 4.30(m, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.75 내지 7.80(m, 3H), 7.70 내지 7.82(m, 3H), 8.15(d, J = 2Hz, 1H), 8.67(d, J = 7Hz, 1H), 9.02(d, J = 9Hz, 1H), 9.5 내지 10.0(m, 3H), 14.30(br.s, 1H).
실시예 26
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,3-디클로로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(i-PrOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.55(s, 6H), 4.08(m, 2H), 4.46(m, 2H), 7.28(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.48(t, J = 8Hz, 1H), 7.70 내지 7.85(m, 2H), 8.02(dd, J = 2Hz 및 8Hz, 1H), 8.20(d, J = 2Hz, 1H), 8.70(d, J = 7.5Hz, 1H), 9.07(d, J = 9Hz, 1H), 9.70(m, 1H), 10.00(m, 2H), 14.90(br.s, 1H).
실시예 27
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 4.04(m, 2H), 4.34(m, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.60(dd, J = 2Hz 및 8Hz, 1H), 7.70(t, J = 8Hz, 1H), 7.82(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.90(dd, J = 2Hz 및 10Hz), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 8.98(d, J = 9Hz, 1H), 9.6(m, 1H), 9.85(m, 2H), 14.5(br.s, 1H).
실시예 28
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-히드록시벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디아세테이트
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 1.25g 및 살리실알데히드 0.54g을 분자체[이 메르크(E. Merk), 3Å] 1.25g의 존재하에서 밤새도록 환류시키면서 교반한다. 이어, 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시킨다. 소량의 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로부터 결정질 생성물을 수득하고, 이를 다시 에탄올 20mL내에 첨가한다. 붕수소화나트륨 0.19g을 첨가한 후, 혼합물을 밤새도록 반응하도록 방치하고, 이어 빙초산 5mL를 이에 첨가하고, 건조될 때까지 혼합물을 건조시킨다. 메탄올 10mL를 첨가한 후, 혼합물을 다시 증발시킨다. 메탄올의 첨가 및 증발을 2회 반복한다. 이어, 잔여물을 에탄올 10mL로부터 결정화시킨다. 융점이 150℃인 무색의 결정질 생성물 0.9g(40%)을 수득한다.
ISP-질량 스펙트럼: 356(M+H+, 65%), 250(80%), 107(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.20(s, 6H), 1.90(s, 6H), 3.33(s, 2H), 3.84(s, 2H), 6.63 내지 6.74(m, 3H), 7.03 내지 7.13(m, 2H), 7.47(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.80(d, J = 2Hz, 1H), 8.31(d, J = 9Hz, 1H), 8.41(d, J = 7Hz, 1H).
실시예 29
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-히드록시-4-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 1.25g 및 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 0.76g을 분자체(이 메르크, 3Å) 1.25g의 존재하에서 밤새도록 환류시키면서 교반한다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 다시 에탄올 20mL내에 첨가한다. 붕수소화나트륨 0.19g을 첨가한 후, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 이어 빙초산 5mL를 이에 첨가하고, 건조될 때까지 혼합물을 증발시킨다. 메탄올 10mL를 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시킨다. 메탄올의 첨가 및 증발을 2회 반복한다. 최종적으로, 잔여물을 고온의 에탄올 10mL에 첨가하고, 3N의 이소프로판올성 염산 10mL를 이에 첨가하고, 생성물을 중염산염으로서 결정화시킨다.
수율: 무색 결정질 분말 1.8g(78%), 융점: 220℃
ISP 질량 스펙트럼: 386(M+H+, 20%), 250(70%), 137(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.48(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.02(m, 2H), 4.10(m, 2H), 6.44(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 6.59(d, J = 2Hz, 1H), 7.22(d, J = 7Hz, 1H), 7.47(d, J = 8Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.21(d, J = 2Hz, 1H), 8.67(d, J = 7Hz, 1H), 9.02(d, J = 9Hz, 1H), 9.30(m, 2H), 9.57(m, 1H), 10.40(m, 1H), 14.94(br.s, 1H).
하기 생성물의 염산염은 상응하는 방향족 알데히드를 사용하여 유사한 방식으로 수득된다:
실시예 30
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-히드록시-3-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율: 82%, 융점: 210 내지 212℃(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 386(M+H+, 44%), 250(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.49(s, 6H), 3.83(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.20(m, 2H), 6.83(t, J = 8Hz, 1H), 7.03(dd, J = 1.5 및 8Hz, 1H), 7.23(m, 2H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.20(d, J = 2Hz, 1H), 8.66(d, J = 7Hz, 1H), 9.01(d, J = 9Hz, 1H), 9.36(m, 3H), 9.59(m, 1H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 31
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-히드록시-5-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율: 44%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 386(M+H+, 67%), 250(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.17(m, 2H), 6.80 내지 6.94(m, 2H), 7.23 내지 7.29(m, 2H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 8.97(d, J = 9Hz, 1H), 9.34(m, 2H), 9.50(m, 1H), 9.75(m, 1H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 32
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3-히드록시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율: 56%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 356(M+H+)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 4.04(m, 2H), 4.18(m, 2H), 6.83(m, 1H), 7.04 내지 7.30(m, 4H), 7.81(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.19(d, J = 2Hz, 1H), 8.67(d, J = 7Hz, 1H), 9.02(d, J = 9Hz, 1H), 9.65(m, 3H), 9.74(s, 1H), 14.80(br.s, 1H).
실시예 33
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율: 68%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 386(M+H+, 100%), 250(52%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 3.81(s, 3H), 4.04(m, 2H), 4.17(m, 2H), 6.80(d, J = 8Hz, 1H), 7.04(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 7.27(d, J = 7Hz, 1H), 7.50(d, J = 2Hz, 1H), 7.79(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.18(d, J = 2Hz, 1H), 8.66(d, J = 7Hz, 1H), 9.04(d, J = 9Hz, 1H), 9.60(m, 3H), 14.83(br.s, 1H).
실시예 34
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율: 68%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 370(M+H+, 100%), 250(75%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 3.82(s, 3H), 4.05(m, 2H), 4.20(m, 2H), 7.00(t, J = 8Hz, 1H), 7.09(d, J = 8Hz, 1H), 7.26(d, J = 7Hz, 1H), 7.43(dt, J = 2 및 8Hz, 1H), 7.59(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.20(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 9.07(d, J = 9Hz, 1H), 9.45(m, 2H), 9.65(m, 1H), 14.83(br.s, 1H).
실시예 35
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(EtOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 3.77(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.22(m, 2H), 6.99(d, J = 9Hz, 2H), 7.27(d, J = 7Hz, 2H), 7.64(d, J = 9Hz, 2H), 7.81(dd, J = 2Hz 및 9Hz), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 9.01(d, J = 9Hz, 1H), 9.63(m, 3H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 36
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,3-디메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 3.83(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.04(m, 2H), 4.22(m, 2H), 7.14(d, J = 5Hz, 2H), 7.25(d, J = 7Hz, 1H), 7.35(t, J = 5Hz, 1H), 7.81(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.69(d, J = 7Hz, 1H), 9.00(d, J = 9Hz, 1H), 9.54(m, 3H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 37
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율 42%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); EI 질량 스펙트럼: 301, 208, 191, 151(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.49(s, 6H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.02(m, 2H), 4.11(m, 2H), 6.54 내지 6.63(m, 2H), 7.24(d, J = 7Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.20(d, J = 2Hz, 1H), 8.67(d, J = 7Hz, 1H), 9.08(d, J = 9Hz, 1H), 9.35(m, 2H), 9.63(m, 1H), 14.90(br.s, 1H).
실시예 38
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,5-디메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율: 72%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 400(M+H+, 100%), 384(27%), 250(85%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 3.74(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.18(m, 2H), 6.94 내지 7.04(m, 2H), 7.25(d, J = 7Hz, 1H), 7.35(d, J = 2Hz, 1H), 7.79(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.20(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 9.06(d, J = 9Hz, 1H), 9.60(m, 3H), 14.80(br.s, 1H).
실시예 39
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3,4-디메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율: 72%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.53(s, 6H), 3.76(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.06(m, 2H), 4.20(m, 2H), 6.97(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.19(dd, J = 2Hz 및 8.5Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.56(d, J = 2Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2 및 8.5Hz, 1H), 8.23(dd, J = 2Hz, 1H), 8.65(d, J = 7.5Hz, 1H), 9.09(d, J = 8.5Hz, 1H), 9.75(m, 3H), 15.00(br.s, 1H).
실시예 40
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3,5-디메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(EtOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.51(s, 6H), 3.78(s, 6H), 4.05(m, 2H), 4.22(m, 2H), 6.51(m, 1H), 6.99(m, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.81(dd, J = 2Hz 및 9Hz), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 9.01(dd, J = 9Hz, 1H), 9.67(m, 3H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 41
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율 60%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 430(M+H+)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.51(s, 6H), 3.65(s, 3H), 3.82(s, 6H), 4.05(m, 2H), 4.22(m, 2H), 7.18(s, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.66(d, J = 7Hz, 1H), 8.97(d, J = 9Hz, 1H), 9.64(m, 3H), 14.55(br.s, 1H).
실시예 42
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율 61%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 384(M+H+), 250(79%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.49(s, 6H), 4.04(m, 2H), 4.23(m, 2H), 6.98(d, J = 7Hz, 1H), 7.17(dd, J = 2Hz 및 7Hz, 1H), 7.30(d, J = 7Hz, 1H), 7.39(d, J = 2Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.67(d, J = 7Hz, 1H), 9.00(d, J = 9Hz, 1H), 9.63(m, 3H), 14.58(br.s, 1H).
실시예 43
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-페녹시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.51(s, 6H), 4.05(m, 2H), 4.28(m, 2H), 7.00 내지 7.08(m, 4H), 7.15 내지 7.21(m, 1H), 7.28(d, J = 7.5Hz, 2H), 7.39 내지 7.46(m, 2H), 7.74(d, J = 9Hz, 2H), 7.81(dd, J = 2Hz 및 9Hz), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.69(d, J = 7.5Hz, 1H), 9.01(d, J = 9Hz, 1H), 9.66(m, 3H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 44
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-메틸설파닐-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(s, 6H), 2.50(s, 3H), 4.03(m, 2H), 4.25(m, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.32(d, J = 9.5Hz, 2H), 7.65(d, J = 9.5Hz, 2H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.11(d, J = 2Hz, 1H), 8.69(d, J = 7Hz, 1H), 8.98(d, J = 9Hz, 1H), 9.6(m, 3H), 14.50(br.s, 1H).
실시예 45
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-디메틸아미노-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.49(s, 6H), 2.91(s, 6H), 4.01(m, 2H), 4.13(m, 2H), 6.74(d, J = 9Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.48(d, J = 9Hz, 2H), 7.82(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7.5Hz, 1H), 8.98(d, J = 9Hz, 1H), 9.45(m, 2H), 9.55(m, 1H), 14.60(br.s, 1H).
실시예 46
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-디에틸아미노-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드
수율 21%, 융점: 250℃ 이상(EtOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 411(M+H+, 5%), 250(24%), 233(16%), 206([M+2H+]/2, 100%), 162(98%)에서 피크 형성: DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.05(t, J = 7Hz, 6H), 1.51(s, 6H), 3.44(q, J = 7Hz, 4H), 4.05(m, 2H), 4.35(m, 2H), 7.28(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.82(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.95(m, 2H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7.5Hz, 1H), 9.00(d, J = 9Hz, 1H), 9.65(m, 1H), 9.85(m, 1H), 14.58(br.s, 1H).
실시예 47
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-니트로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(EtOH/i-Pr 에테르로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.54(s, 6H), 4.08(m, 2H), 4.48(m, 2H), 7.30(d, J = 7Hz, 2H), 7.81(dd, J = 2Hz 및 9Hz), 8.04(d, J = 8.5Hz, 2H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.5Hz, 2H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 9.00(d, J = 9Hz, 1H), 9.66(m, 1H), 10.0(m, 2H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 48
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3-시아노-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.51(s, 6H), 4.04(m, 2H), 4.38(m, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.67(t, J = 8Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.92(d, J = 8Hz, 1H), 8.05 내지 8.12(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.69(d, J = 7Hz, 1H), 8.97(d, J = 9Hz, 1H), 9.6(m, 1H), 9.8(m, 2H), 14.50(br.s, 1H).
실시예 49
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-시아노-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(EtOH/i-Pr 에테르로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.52(s, 6H), 4.07(m, 2H), 4.42(m, 2H), 7.29(d, J = 7Hz, 2H), 7.81(dd, J = 2Hz 및 9Hz), 7.92 내지 8.00(m, 4H), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.69(d, J = 7Hz, 1H), 9.01(d, J = 9Hz, 1H), 9.66(m, 3H), 14.65(br.s, 1H).
실시예 50
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-이소프로필-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 210℃(분해)(i-PrOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.20(d, J = 8.5Hz, 6H), 1.50(s, 6H), 2.92(sept, J = 7Hz, 1H), 4.03(m, 2H), 4.24(m, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.32(d, J = 8Hz, 2H), 7.62(d, J = 8Hz, 2H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.68(d, J = 7Hz, 1H), 8.98(d, J = 9Hz, 1H), 9.60(m, 3H), 14.60(br.s, 1H).
실시예 51
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(비페닐-4-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.54(s, 6H), 4.06(m, 2H), 4.34(m, 2H), 7.28(d, J = 7Hz, 1H), 7.35 내지 7.55(m, 3H), 7.65 내지 7.85(m, 7H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.69(d, J = 7Hz, 1H), 8.99(d, J = 9Hz, 1H), 9.60(m, 1H), 9.70(m, 2H), 14.60(br.s, 1H).
실시예 52
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(나프탈렌-1-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 180℃(분해)(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.46(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.43(s, 2H), 6.77(d, J = 6Hz, 1H), 7.4 내지 7.6(m, 4H), 7.75 내지 7.95(m, 4H), 8.23(d, J = 8Hz, 1H), 8.42 내지 8.47(m, 2H).
실시예 53
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(나프탈렌-2-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(MeOH/물로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.55(s, 6H), 4.08(m, 2H), 4.47(m, 2H), 7.27(d, J = 7Hz, 1H), 7.55 내지 7.60(m, 2H), 7.80 내지 8.05(m, 5H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.22(m, 1H), 8.69(d, J = 7Hz, 1H), 9.00(d, J = 9Hz, 1H), 9.70(m, 1H), 9.75(m, 2H), 14.60(br.s, 1H).
실시예 54
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(푸란-2-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율 36%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.47(s, 6H), 4.02(m, 2H), 4.38(m, 2H), 6.55(m, 1H), 6.79(m, 1H), 7.14(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.75 내지 7.85(m, 2H), 8.21(d, J = 2Hz, 1H), 8.64(d, J = 7.5Hz, 1H), 9.07(d, J = 9Hz, 1H), 9.65(m, 1H), 9.90(m, 2H), 14.90(br.s, 1H).
실시예 55
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(푸란-3-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
수율 74.5%, 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.48(s, 6H), 4.02(m, 2H), 4.19(m, 2H), 6.95(m, 1H), 7.27(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.74(m, 1H), 7.90(dd, J = 2.5 및 9Hz, 1H), 7.95(m, 1H), 8.15(d, J = 2.5Hz, 1H), 8.67(d, J = 8.5Hz, 1H), 9.03(d, J = 9Hz, 1H), 9.65(m, 3H), 14.6(br.s, 1H).
실시예 56
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(피리딘-2-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(EtOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.51(s, 6H), 4.08(d, J = 6Hz, 2H), 4.55(m, 2H), 7.28(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.50 내지 7.60(m, 1H), 7.75 내지 7.87(m, 2H), 8.0 내지 8.1(m, 1H), 8.20(d, J = 2Hz, 1H), 8.60 내지 8.75(m, 2H), 9.00(d, J = 9Hz, 1H), 9.70(m, 1H), 9.90(m, 2H), 14.90(br.s, 1H).
실시예 57
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(피리딘-3-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드
융점: 180℃(분해)(EtOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.54(s, 6H), 4.07(s, 2H), 4.38(s, 2H), 7.30(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.49(dd, J = 6Hz 및 8.5Hz, 1H), 7.78(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.16(d, J = 2Hz, 1H), 8.23 내지 8.28(m, 1H), 8.60(dd, J = 2Hz 및 6Hz, 1H), 8.67(d, J = 7.5Hz, 1H), 8.90(d, J = 2Hz, 1H), 9.08(d, J = 9Hz, 1H), 9.70(m, 1H), 10.0(m, 2H), 14.8(br., 1H).
실시예 58
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(퀴놀린-4-일-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드
융점: 207 내지 209℃(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.66(s, 6H), 4.25(d, J = 6.5Hz, 2H), 5.09(m, 2H), 7.36(d, J = 7Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.93(m, 1H), 8.10(m, 1H), 8.23(d, J = 2Hz, 1H), 8.44(m, 2H), 8.66(m, 2H), 9.10(d, J = 9Hz, 1H), 9.34(d, J = 7Hz, 1H), 9.85(m, 1H), 10.66(m, 2H), 15.00(br.s, 1H).
실시예 59
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-메틸)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 260℃(분해)(MeOH로부터); DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.54(s, 6H), 4.12(s, 2H), 4.50(s, 2H), 7.30(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.78(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.20(d, J = 2Hz, 1H), 8.23 내지 8.28(m, 1H), 8.60 내지 8.70(m, 2H), 9.08(d, J = 9Hz, 1H), 9.75(m, 1H), 10.35(m, 2H), 14.80(br.s, 1H).
실시예 60
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(벤질)-시클로헥산-1,2-디아민 히드로클로라이드(1:2)
N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,2-디아민 0.3g 및 벤즈알데히드 0.13mL를 3시간 동안 에탄올 3mL내에 20℃에서 교반한다. 반응을 완결시키기 위해 용매를 증발시킨다. 생성된 쉬프 염기를 에탄올 3mL에 다시 용해시키고, 아르곤하에서 얼음내에서 냉각시킨 후, 붕수소화나트륨 0.3g으로 일부분씩 처리하고, 추가로 20시간 동안 냉각없이 교반한다. 아세톤 3mL를 첨가하여 과량의 환원제를 분해시킨다. 이어 혼합물을 0.3N의 NaOH 30mL로 희석하고, 각각 디클로로메탄 30mL로 2회 추출한다. 이들 추출물로부터 수득한 조생성물을 에틸 아세테이트 및 5:1의 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에탄올성 염산을 사용하여 정제된 생성물을 염산염으로 전환시키고, 2-부타논으로 희석함으로써 침전시킨다. 수율: 260mg(54%); 융점 200℃ 이상(분해).
ISP 질량 스펙트럼: 특히 366(M+H+)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 2.40(m, 8H), 3.75(m, 1H), 4.30(m, 3H), 7.18(d, J = 7Hz, 2H), 7.37(m, 3H), 7.54(m, 2H), 7.78(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.10(d, 1H, J = 2Hz, 1H), 8.62(d, J = 7Hz, 1H), 8.88(d, J = 9Hz, 1H), 9.40(m, 1H).
하기 화합물은 상응하는 치환된 벤즈알데하이드를 사용하여 유사한 방식으로 수득된다:
실시예 61
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-클로로-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 210℃(EtOH/2-부타논으로부터); El 질량 스펙트럼: 399(M+), 274에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 2.40(m, 8H), 3.75(m, 1H), 4.30(m, 3H), 7.12(d, J = 7Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.76(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.09(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.87(d, J = 9Hz, 1H), 9.32(m, 1H).
실시예 62
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,4-디클로로-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 204 내지 220℃(EtOH/2-부타논으로부터); ISP 질량 스펙트럼: 434(M+H+), 274에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 2.40(m, 8H), 3.83(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.40(m, 1H), 7.12(d, J = 7Hz, 2H), 7.43(dd, J = 2.1Hz 및 8.3Hz, 1H), 7.60(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.75(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.3Hz, 1H), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.60(d, J = 7Hz, 1H), 8.93(d, J = 9Hz, 1H), 9.50(m, 1H).
실시예 63
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3,4-디클로로-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 210℃부터 분해(EtOH/2-부타논으로부터); El 질량 스펙트럼: 433(M+,8%), 274(100%), 179(45%), 159(38%)에서 피크 형성; ISP 질량 스펙트럼: 434(M+H+)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 2.40(m, 8H), 3.75(m, 2H), 4.30(m, 2H), 7.14(d, J = 7Hz, 2H), 7.58(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.78(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.93(d, J = 2Hz, 1H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.60(d, J = 7Hz, 1H), 8.92(d, J = 9Hz, 1H), 9.30(m, 2H), 9.50(d, J = 8Hz, 1H), 10.25(m, 1H), 14.55(br.s, 1H).
실시예 64
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2,4-비스-트리플루오로-메틸-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 185℃부터(EtOH/2-부타논으로부터); 분해; ISP 질량 스펙트럼: 502(M+H+)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 2.40(m, 8H), 3.2 내지 3.7(m, 2H), 4.27(m, 3H), 4.40(m, 1H), 7.12(d, J = 7Hz, 2H), 7.73(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.93(m, 2H), 8.10(m, 2H), 8.57(d, J = 7Hz, 1H), 8.82(d, J = 9, 1H), 9.36(m, 1H).
실시예 65
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 250℃ 이상(EtOH/2-부타논으로부터); ISP 질량 스펙트럼: 456(M+H+)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 2.40(m, 8H), 3.60(s, 3H), 3.70(s, 6H), 3.75 내지 4.50(m, 4H), 6.97(s, 2H), 7.14(d, J = 7Hz, 2H), 7.74(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.61(d, J = 7Hz, 1H), 8.94(d, J = 9Hz, 1H), 9.48(m, 1H).
실시예 66
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 220 내지 223℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 409(M+H+, 50%), 276(70%), 134(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 2.40(m, 8H), 2.90(s, 6H), 3.60(m, 2H), 4.18(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.85(m, 2H), 7.14(d, J = 7Hz, 2H), 7.38(d, J = 8Hz, 2H), 7.78(d, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.61(m, 1H), 8.91(d, J = 9Hz, 1H), 9.05(m, 1H), 9.45(d, J = 8Hz, 1H), 9.75(m, 1H), 14.55(br.s, 1H).
실시예 67
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-시아노-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민 디히드로클로라이드
융점: 226 내지 230℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 391(M+H+, 100%), 276(33%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 2.40(m, 8H), 3.71(m, 1H), 4.25 내지 4.40(m, 3H), 7.16(d, J = 7Hz, 2H), 7.77 내지 7.81(m, 3H), 7.88(d, J = 8Hz, 2H), 8.08(d, J = 2Hz, 1H), 8.62(d, J = 7Hz, 1H), 8.86(d, J = 9Hz, 1H), 9.41(d, J = 8Hz, 1H), 9.50(m, 1H), 10.5(m, 1H), 14.40(br.s, 1H).
실시예 68
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N3-(4-클로로-벤질)-시클로펜탄-1,3-디아민 디히드로클로라이드
시스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로펜틸-1,3-디아민 0.24g 및 4-클로로-벤즈알데히드 0.21g을 에탄올 50mL내에서 밤새도록 환류시키면서 끓인다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 다시 에탄올 50mL에 넣고, 붕수소화나트륨 0.1g을 이에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 반응하도록 방치한다. 이어 빙초산 5mL를 적가함으로써 과량의 붕수소화나트륨을 분해시키고, 용매를 증발시킨다. 메탄올 10mL를 첨가한 후, 혼합물을 다시 증발시킨다. 메탄올의 첨가 및 증발을 한번 더 반복한다. 이어, 디클로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1의 부피비를 가짐)을 사용하여 실리카 겔 30g상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제한다. 생성물-함유 분획을 합치고, 증발시키고, 에탄올 5mL에 첨가한다. 3N의 이소프로판올성 염산 5mL를 첨가한 후, 생성물의 염산염을 분리시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다.
수율: 무색 결정질 시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N3-(4-클로로-벤질)-시클로펜 탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드 0.55g(78%), 융점: 191 내지 193℃(EtOH/Et2O로부터) El 질량 스펙트럼: 385(M+, 38%), 246(92%), 205(98%), 178(44%), 125(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 2.00 내지 2.30(m, 5H), 2.55 내지 2.65(m, 1H), 3.34(m, 2H), 3.58(m, 1H), 4.20(s, 2H), 4.36(m, 1H), 6.91(d, J = 7Hz, 1H), 7.53(d, J = 8Hz, 2H), 7.66(d, J = 8Hz, 2H), 7.75(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.06(d, J = 2Hz, 1H), 8.60(d, J = 7Hz, 1H), 9.06(d, J = 9Hz, 1H), 9.50(m, 2H), 9.90(m, 1H), 14.30(br.s, 1H).
실시예 69
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 트리히드로클로라이드
시스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥실-1,4-디아민 1g 및 4-디메틸아미노-벤즈알데히드 0.54g을 톨루엔 50mL내에서 수 분리기상에서 밤새도록 끓인다. 톨루엔을 증발시킨 후, 잔여물을 다시 에탄올 20mL 및 디클로로메탄 5mL에 넣고, 붕수소화나트륨 0.13g을 이에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 반응하도록 방치한다. 과량의 붕수소화나트륨을 빙초산 2.5mL로 분해시키고, 용매를 증발시킨다. 메탄올 10mL를 첨가한 후, 혼합물을 다시 증발시킨다. 메탄올의 첨가 및 증발을 1회 반복한다. 이어, 디클로메탄, 메탄올 및 물의 혼합물(8:3:0.6의 부피비를 가짐)을 사용하여 실리카 겔 50g상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제한다. 생성물-함유 분획을 합치고, 증발시키고, 잔여물을 에탄올 5mL에 첨가한다. 3N의 이소프로판올성 염산 5mL를 첨가한 후, 생성물의 염산염을 분리시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다.
수율: 무색 결정질 삼염산염 1.5g(80%), 융점: 228℃: ISP 질량 스펙트럼: 409(M+H+, 100%), 276(75%), 134(76%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.20(m, 8H), 2.97(s, 3H), 3.17(m, 1H), 4.09(m, 3H), 6.92(d, J = 7Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.78(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.14(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.71(m, 1H), 8.90(d, J = 9Hz, 1H), 9.35(m, 2H), 14.65(br.s, 1H).
하기 화합물은 상응하는 치환된 벤즈알데하이드를 사용하여 유사한 방식으로 수득된다:
실시예 70
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 68%; 융점: 250℃ 이상(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 366(M+H+, 100%), 276(85%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.68 내지 1.84(m, 2H), 1.90 내지 2.30(m, 6H), 3.20(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.18(m, 2H), 6.93(d, J = 7Hz, 1H), 7.40 내지 7.50(m, 3H), 7.60 내지 7.70(m, 2H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.69(m, 1H), 8.89(d, J = (9Hz, 1H), 9.44(m, 2H), 9.32(m, 1H), 14.53(s, 1H).
실시예 71
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3-클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 70%; 융점: 198 내지 200℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 400(M+H+, 100%), 276(62%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.24(m, 8H), 3.25(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.21(m, 2H), 6.92(d, J = 7Hz, 1H), 7.45 내지 7.53(m, 2H), 7.61 내지 7.67(m, 1H), 7.78(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.70(m, 1H), 8.89(d, J = 9Hz, 1H), 9.56(m, 2H), 14.60(br.s, 1H).
실시예 72
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 39%; 융점: 190 내지 195℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 400(M+H+, 100%), 276(90%), 125(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.23(m, 8H), 3.16(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.18(m, 2H), 6.90(d, J = 7Hz, 1H), 7.51(d, J = 8Hz, 2H), 7.71(d, J = 8Hz, 2H), 7.77(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.18(d, J = 2Hz, 1H), 8.58(d, J = 7Hz, 1H), 8.73(m, 1H), 8.92(d, J = 9Hz, 1H), 9.65(m, 2H), 14.83(s, 1H).
실시예 73
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,4-디클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 55%; 융점: 204 내지 205℃ 이상(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 434(M+H+, 100%), 159(25%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.74 내지 2.25(m, 8H), 3.34(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.30(m, 2H), 6.95(d, J = 7Hz, 1H), 7.57(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 7.76(d, J = 2Hz, 1H), 7.79(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.92(d, J = 8Hz, 1H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.70(m, 1H), 8.88(d, J = 9Hz, 1H), 9.55(m, 2H), 14.53(br.s, 1H).
실시예 74
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,4-디클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 35%; 융점: 212℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 434(M+H+, 100%), 276(68%), 159(86%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.72 내지 2.25(m, 8H), 3.24(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.21(m, 2H), 6.92(d, J = 7Hz, 1H), 7.67(dd, J = 1.5 및 8Hz, 1H), 7.73(d, J = Hz, 1H), 7.79(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.02(d, J = 1.5Hz, 1H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.72(m, 1H), 8.89(d, J = 9Hz, 1H), 9.60(m, 2H), 14.57(br.s, 1H).
실시예 75
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,5-디클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 16%; 융점: 204 내지 205℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 434(M+H+, 100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.72 내지 2.23(m, 8H), 3.26(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.22(m, 2H), 6.93(d, J = 7Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.77 내지 7.83(m, 3H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.60(d, J = 7Hz, 1H), 8.70(m, 1H), 8.88(d, J = 9Hz, 1H), 9.55(m, 2H), 14.47(br.s, 1H).
실시예 76
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 70%; 융점: 158℃(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 418(M+H+, 100%), 276(88%), 143(61%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 1.85(m, 2H), 1.90 내지 2.20(m, 6H), 3.11(m, 1H), 4.06(m, 1H), 4.22(m, 2H), 6.92(d, J = 7Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.69(t, J = 8Hz, 1H), 7.76 내지 7.86(m, 2H), 8.11(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.68(m, 1H), 8.87(d, J = 9Hz, 1H), 9.60(m, 2H), 14.50(br.s, 1H).
실시예 77
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 41%; 융점: 215℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 502(M+H+, 67%), 276(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.75 내지 2.25(m, 8H), 3.36(m, 1H), 4.09(m, 1H), 4.43(m, 2H), 6.94(d, J = 7Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.19(m, 1H), 8.48(m, 2H), 8.60(d, J = 7Hz, 1H), 8.76(m, 1H), 8.89(d, J = 9Hz, 1H), 9.70(m, 2H), 14.60(br.s, 1H).
실시예 78
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2-히드록시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 92%; 융점: 200 내지 202℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 382(M+H+, 100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.72 내지 2.24(m, 8H), 3.21(m, 1H), 4.11(m, 3H), 6.85(t, J = 8Hz, 1H), 6.95(d, J = 7Hz, 1H), 7.00(d, J = 8Hz, 1H), 7.24(dt, J = 2 및 8Hz, 1H), 7.49(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.69(m, 1H), 8.88(d, J = 9Hz, 1H), 9.00(m, 2H), 10.27(s, 1H), 14.55(br.s, 1H).
실시예 79
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2-히드록시-4-메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 75%; 융점: 200℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 412(M+H+, 100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.22(m, 8H), 3.14(m, 1H), 3.71(s, 3H), 4.04(m, 3H), 6.46(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 6.54(d, J = 2Hz, 1H), 6.94(d, J = 7Hz, 1H), 7.37(d, J = 8Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.60(d, J = 7Hz, 1H), 8.70(m, 1H), 8.86(d, J = 9Hz, 1H), 8.88(m, 1H), 10.30(s, 1H), 14.53(br.s, 1H).
실시예 80
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2-히드록시-5-메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 86%; 융점: 180 내지 185℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 412(M+H+, 4%), 269(49%), 187(83%), 165(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.25(m, 8H), 3.21(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.09(m, 3H), 6.80 내지 6.92(m, 3H), 7.16(d, J = 2Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.09(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.85(d, J = 9Hz, 1H), 9.02(m, 2H), 9.75(m, 1H), 14.45(br.s, 1H).
실시예 81
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,4-디메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 87%; 융점: 250 이상℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 426(M+H+, 100%), 276(54%), 187(55%), 165(60%), 151(49%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.20(m, 8H), 3.08(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.05(m, 3H), 6.59(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 6.64(d, J = 2Hz, 1H), 6.92(d, J = 7Hz, 1H), 7.44(d, J = 8Hz, 2H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.12(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.73(m, 1H), 8.88(d, J = 9Hz, 1H), 8.92(m, 2H), 14.52(s, 1H).
실시예 82
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,5-디메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 67%; 융점: 197 내지 198℃(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 426(M+H+, 100%), 276(90%), 151(93%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.23(m, 8H), 3.20(m, 1H), 4.11(m, 3H), 6.53(t, J = 2Hz, 1H), 6.69(d, J = 2Hz, 2H), 6.93(d, J = 7Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.11(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.71(m, 1H), 8.89(d, J = 9Hz, 1H), 9.44(m, 2H), 14.50(br.s, 1H).
실시예 83
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-메틸설파닐-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 83%; 융점: 181 내지 182℃ 분해(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 412(M+H+, 100%), 276(26%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.68 내지 1.85(m, 2H), 1.90 내지 2.25(m, 6H), 3.19(m, 1H), 3.34(s, 3H), 4.08(m, 1H), 4.14(m, 2H), 6.92(d, J = 7Hz, 1H), 7.31(d, J = 8Hz, 2H), 7.57(d, H = 8Hz, 2H), 7.79(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.64(m, 1H), 8.87(d, J = 9Hz, 1H), 9.38(m, 2H), 14.50(br.s, 1H).
실시예 84
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-니트로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 52%; 융점: 260℃ 이상(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 411(M+H+, 100%), 276(25%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.24(m, 8H), 3.25(m, 1H), 4.09(m, 1H), 4.34(m, 2H), 6.92(d, J = 7Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.94(d, J = 8Hz, 2H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.31(d, J = 8Hz, 2H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.70(m, 1H), 8.88(d, J = 9Hz, 1H), 9.64(m, 2H), 14.45(br.s, 1H).
실시예 85
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디에틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 트리히드로클로라이드
수율 52%; 융점: 260℃ 이상(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 411(M+H+, 100%), 276(25%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 2.24(m, 8H), 3.25(m, 1H), 4.09(m, 1H), 4.34(m, 2H), 6.92(d, J = 7Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.94(d, J = 8Hz, 2H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.31(d, J = 8Hz, 2H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.70(m, 1H), 8.88(d, J = 9Hz, 1H), 9.64(m, 2H), 14.45(br.s, 1H).
실시예 86
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-시아노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 60%; 융점: 250℃ 이상(EtOH/i-PrOH로부터); ISP 질량 스펙트럼: 391(M+H+, 100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.71 내지 1.87(m, 2H), 1.92 내지 2.25(m, 8H), 3.22(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.29(m, 2H), 6.93(d, J = 7Hz, 1H), 7.79(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.89(d, J = 8Hz, 2H), 7.94(d, J = 8Hz, 2H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7Hz, 1H), 8.70(m, 1H), 8.89(d, J = 9Hz, 1H), 9.71(m, 2H), 14.56(br.s, 1H).
실시예 87
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(비페닐-4-일-메틸)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
수율 86%; 융점: 210 내지 212℃(EtOH/Et2O로부터); ISP 질량 스펙트럼: 442(M+H+, 100%), 167(55%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.70 내지 1.86(m, 2H), 1.93 내지 2.30(m, 6H), 3.25(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.23(m, 2H), 6.93(d, J = 7Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.60 내지 7.83(m, 7H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.60(d, J = 7Hz, 1H), 8.71(m, 1H), 8.91(d, J = 9Hz, 1H), 9.50(m, 2H), 14.56(br.s, 1H).
실시예 88
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
4-(7-클로로퀴놀린-4-일아미노)-시클로헥사논(실시예 124를 참조) 275mg 및 호모베라트릴아민 181mg을 분자체의 존재하에서 에탄올 5mL내에 3시간 동안 환류시키면서 끓인다. 냉각되고 분자체로부터 걸러진 용액을 농축 건조시킨다. 잔여물을 다시 에탄올 5mL에 넣고, 붕수소화나트륨 37mg으로 +5℃에서 아르곤하에서 처리한다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄내에 현탁시킨다. 3N의 붕수소화나트륨 2mL를 첨가함으로써 과량의 환원제를 분해시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄을 분리시킨다. 건조된 유기상을 농축시킨다. 잔여물을 디클로메탄/메탄올(3:1)을 갖는 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행한다. 수득한 유리 염기를 메탄올내에서 3N의 염산으로 처리함으로써 중염산염으로서 결정화시킨다. 수율: 백색 결정 280mg(54%), 융점: 210℃.
ISP 질량 스펙트럼: 440.5(M+H+, 23%), 276.4(75%), 221(100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.32(br, 5H), 2.06(br, 2H), 2.23(br, 2H), 2.55(br, 1H), 2.77(m, 2H), 2.91(m, 2H), 3.87(s, 1H), 3.88(s, 1H), 4.80(d, 1H), 6.42(d, J = 6Hz, 1H), 6.78(m, 3H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.94(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 6Hz).
실시예 89
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-펜에틸-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 23%의 백색 결정(에탄올/에테르로부터). 210℃부터 분해.
ISP 질량 스펙트럼: 380((M+H)+, 35%), 276(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.65(m, 4H), 2.05(br, 2H), 2.25(br, 2H), 3.09(br, 5H), 3.90(br, 1H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 7.31(m, 5H), 7.75(dd, J = 2 및 7.5Hz, 1H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H), 8.53(d, J = 7Hz, 1H), 8.84(d, J = 7.5Hz, 1H), 9.15(d, J = 9Hz, 1H), 9.46(br, 2H), 14.6(br, 1H).
실시예 90
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,5-디메톡시-페닐)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
3,5-디메톡시아닐린을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시하고, 72시간 동안 이민 형성을 위해 환류시킨다. 수율: 8%, 분해: 204℃.
El 질량 스펙트럼: 411(M+, 100%), 258(35%), 192(30%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.66(br, 4H), 2.05(br, 4H), 3.40(br, 1H), 3.70(br, 1H), 3.75(s, 6H), 3.85(br, 1H), 6.52(br, 3H), 7.04(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(br, 1H), 8.81(d, J = 9Hz, 1H), 9.09(d, J = 7.5Hz, 1H), 14.4(br, 1H).
실시예 91
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,4-디클로로펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 35%의 백색 결정(메탄올/에탄올로부터), 분해: 230℃.
ISP 질량 스펙트럼: 448((M+H)+, 100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.25(br, 4H), 1.75(br, 1H), 2.15(br, 2H), 2.24(br, 2H), 2.60(br, 1H), 2.92(m, 5H), 3.55(br, 1H), 4.85(d, 1H), 6.43(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.37(d, J = 2Hz, 1H), 7.62(d, J = 9Hz, 1H), 7.94(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 92
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
4-메톡시펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 48%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 220℃.
ISP 질량 스펙트럼: 410((M+H)+, 100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.29(br, 5H), 2.05(br, 2H), 2.22(br, 2H), 2.55(br, 1H), 2.77(m, 2H), 2.88(m, 2H), 3.50(br, 1H), 3.80(s, 3H), 4.77(d, 1H), 6.42(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.94(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 93
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
4-니트로펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 50%의 백색 결정(메탄올/디에틸 에테르로부터), 융점: 205℃.
El 질량 스펙트럼: 424(M+, 8%), 407(M-OH, 100%), 288(44%), 259(72%), 179(48%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.3(m, 4H), 2.06(br, 2H), 2.25(br, 2H), 2.56(br, 1H), 2.95(m, 5H), 3.50(br, 1H), 4.78(d, 1H), 6.42(d, J = 5.4Hz, 1H), 7.38(m, 3H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.17(d, 2H), 8.52(d, J = 5.4Hz, 1H).
실시예 94
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
3,5-디메톡시펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 45%의 백색 결정(메탄올/디에틸 에테르로부터), 융점: 210℃.
El 질량 스펙트럼: 439(M+, 8%), 288(100%), 259(50%), 179(20%)에서 피크 형성;
CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.32(m, 4H), 2.06(br, 2H), 2.25(br, 2H), 2.56(br, 1H), 2.78(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.50(br, 1H), 3.79(s, 6H), 4.78(d, 1H), 6.40(m, 4H), 7.26(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.4Hz, 1H).
실시예 95
트랜스-N1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-N4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 59%의 백색 결정(메탄올/디에틸 에테르로부터), 융점: 215℃.
El 질량 스펙트럼: 423(M+, 8%), 388(M-Cl, 8%), 288(100%), 259(68%)에서 피크 형성;
CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.3(m, 5H), 2.06(br, 2H), 2.25(br, 2H), 2.56(br, 1H), 2.74(m, 2H), 2.87(m, 2H), 3.48(br, 1H), 4.78(d, 1H), 5.94(s, 2H), 6.43(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.42(m, 3H), 7.22(m, 4H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.4Hz, 1H).
실시예 96
트랜스-N1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-N4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2-(3-클로로페닐)에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 57%의 백색 결정(메탄올/디에틸 에테르로부터), 융점: 249℃.
El 질량 스펙트럼: 414(M+, 5%), 288(100%), 259(48%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.0 내지 1.5(m, 4H), 2.07(br, 2H), 2.23(br, 2H), 2.55(br, 1H), 2.80(m, 2H), 2.90(m, 2H), 3.50(br, 1H), 4.78(d, 1H), 6.43(d, J = 5.4Hz, 1H), 7.11(m, 1H), 7.22(m, 4H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.62(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.4Hz, 1H).
실시예 97
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,5-디메톡시펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 46%의 백색 결정(메탄올/디에틸 에테르로부터), 융점: 227℃.
El 질량 스펙트럼: 439(M+, 8%), 288(100%), 259(84%), 152(92%)에서 피크 형성;
CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.2 내지 1.6(m, 5H), 2.08(br, 2H), 2.25(br, 2H), 2.58(br, 1H), 2.84(m, 4H), 3.50(br, 1H), 3.77(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.78(d, 1H), 6.43(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.77(m, 3H), 7.36(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.60(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.4Hz, 1H).
실시예 98
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
4-페녹시펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 53%의 백색 결정(메탄올/디에틸 에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
El 질량 스펙트럼: 471((M-H)+, 2%), 288(100%), 259(44%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.35(m, 4H), 1.55(br, 1H), 2.10(br, 2H), 2.25(br, 2H), 2.64(br, 1H), 2.84(m, 2H), 2.96(m, 2H), 3.50(br, 1H), 4.84(d, 2H), 6.43(d, J = 5.5, 1H), 6.9 내지 7.4(m, 10H), 7.72(d, J = 9, 1H), 7.96(d, J = 2, 1H), 8.52(d, J = 5.4, 1H).
실시예 99
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
3,4-디클로로펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 20%의 백색 결정(메탄올/디에틸 에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 450.2((M+H)+, 10%), 276.3(23%), 225.9(100%)에서 피크 형성;
DMSO-d6중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.63(br, 4H), 2.00(br, 2H), 2.20(br, 2H), 3.0 내지 3.4(m, 5H), 3.8(br, 1H), 7.06(d, J = 7Hz, 1H), 7.28(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 7.61(m, 2H), 7.76(dd, J = 2 및 10Hz, 1H), 8.08(d, J = 2Hz, 1H), 8.54(d, J = 7Hz, 1H), 8.76(d, J = 10Hz, 1H), 9.08(d, J = 8Hz, 1H), 9.34(br, 2H), 14.4(br, 1H).
실시예 100
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
4-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 20%의 베이지색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 396((M+H)+, 85%), 276(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.50(br, 4H), 2.20(br, 4H), 3.10(br, 1H), 3.60(br, 1H), 3.77(s, 3H), 4.10(br, 2H), 6.62(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.00(d, J = 10Hz, 2H), 7.15(d, 1H), 7.46(dd, J = 2 및 12Hz, 1H), 7.51(d, J = 10Hz, 2H), 7.60(d, J = 2Hz, 1H), 8.37(d, J = 12Hz, 1H), 8.40(d, J = 7.5Hz, 1H).
실시예 101
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,6-디클로로펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 38%의 백색 결정(메탄올-에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 448(M+, 35%), 276(35%), 225(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.46(br, 4H), 2.11(br, 4H), 2.99(m, 3H), 3.21(br, 4H), 3.55(br, 1H), 6.58(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.02(d, 1H), 7.33(t, J = 8.5Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.77(d, J = 2Hz, 1H), 8.35(d, J = 9Hz, 1H), 8.39(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 102
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
3,4-디클로로벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 50%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 434(M+, 35%), 276(100%)에서 피크 형성; DMSO-d6중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.32(br, 4H), 1.98(br, 4H), 3.40(br, 1H), 3.80(s, 2H), 6.53(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.90(d, 1H), 7.38(dd, J = 2 및 9.5Hz, 1H), 7.41(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 7.58(d, J = 8Hz, 1H), 7.66(d, J = 2Hz, 1H), 7.76(d, J = 2Hz, 1H), 8.32(d, J = 9.5Hz, 1H), 8.37(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 103
트랜스-N1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
피페로닐아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 41%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 410((M+H)+, 35%), 278(55%), 276(100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.34(br, 4H), 2.08(br, 4H), 2.60(br, 1H), 3.55(br, 1H), 3.77(s, 2H), 4.80(d, 1H), 5.95(s, 2H), 6.43(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.81(br, 4H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.94(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 104
트랜스-4-{2-[4-(7-클로로-퀴놀린-4-일아미노)-시클로헥실아미노]-에틸}-2-메톡시-페놀 디히드로클로라이드
4-히드록시-3-메톡시펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 14%의 베이지색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 209℃.
ISP 질량 스펙트럼: 426(M+, 100%), 428(M+2H+, 35%)에서 피크 형성; DMSO-d6중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.50 내지 2.00(m, 8H), 2.65(br, 2H), 2.70 내지 3.00(m, 3H), 3.60(br, 1H), 3.74(s, 3H), 6.50(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.61(dd, J = 2 및 8Hz, 1H), 6.68(d, J = 8Hz, 1H), 6.78(d, J = 2Hz, 1H), 6.85(d, 1H), 7.42(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.76(d, J = 2Hz, 1H), 8.37(d, J = 5.5Hz, 1H), 8.40(d, J = 9Hz, 1H), 8.72(s, 1H).
실시예 105
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(2,3-디메톡시-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,3-디메톡시펜에틸아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 25%의 베이지색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 284℃.
ISP 질량 스펙트럼: 440(M+, 100%), 442(M+2H+, 35%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.85(br, 4H), 2.10(br, 2H), 2.30(br, 2H), 2.65(br, 1H), 2.96(br, 4H), 3.49(br, 1H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.80(d, 1H), 6.44(d, J = 6Hz, 1H), 6.85(m, 2H), 7.02(m, 1H), 7.35(dd, J = 2 및 10Hz, 1H), 7.62(d, J = 10Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.53(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 106
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,5-디메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민
3,5-디메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 50%의 백색 결정(염화메틸렌/에테르로부터), 융점: 150℃.
ISP 질량 스펙트럼: 426(M+, 100%), 428(M+2H+, 55%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.33(br, 4H), 1.99(br, 4H), 3.45(br, 1H), 3.73(s, 6H), 3.73(s, 2H), 6.36(m, 1H), 6.53(d, J = 5Hz, 1H), 6.55(d, 2H), 6.89(d, 1H), 7.41(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.76(d, J = 2Hz, 1H), 8.31(d, J = 9Hz, 1H), 8.39(d, J = 5Hz, 1H).
실시예 107
트랜스-N1-(3-클로로-벤질)-N4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
3-클로로벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 50%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 280℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 400(M+, 100%), 402(M+2H+, 90%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.25(m, 4H), 2.08(br, 2H), 2.23(br, 2H), 2.60(br, 1H), 3.49(br, 1H), 3.83(s, 2H), 4.90(d, 1H), 6.44(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.25(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.62(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 108
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,4,6-트리메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,4,6-트리메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 26%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 271℃.
ISP 질량 스펙트럼: 456(M+, 100%), 458(M+2H+, 35%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.32(br, 4H), 2.08(br, 2H), 2.25(br, 2H), 2.48(br, 1H), 3.48(br, 1H), 3.81(s, 9H), 3.81(s, 2H), 4.78(d, 1H), 6.13(m, 3H), 6.44(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.34(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.60(d, J = 9Hz, 1H), 7.94(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 109
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,4-디클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,4-디클로로벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 53%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 232℃.
ISP 질량 스펙트럼: 434(M+, 100%), 436((M+2H)+, 85%)에서 피크 형성; DMSO-d6중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.23 내지 1.50(m, 4H), 1.98(br, 4H), 2.48(br, 2H), 3.50(br, 1H), 3.60(s, 2H), 6.52(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.85(d, 1H), 7.41(d, J = 6.5Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2 및 8.5Hz, 1H), 7.57(d, J = 2Hz, 1H), 7.61(d, J =6.5Hz, 1H), 7.75(d, J = 2Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.5Hz, 1H), 8.36(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 110
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,4-디메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
베라트릴아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 22%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 270℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 426((M+2H)+, 100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 1.50(m, 4H), 2.10(br, 2H), 2.28(br, 2H), 2.60(br, 1H), 3.49(br, 1H), 3.80(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.80(d, 1H), 6.44(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.84(m, 2H), 6.91(d, J = 2Hz, 1H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 111
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,4-디메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,4-디메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 20%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 270℃ 이상.
El 질량 스펙트럼: 426(M+, 2%), 274(100%), 151(90%)에서 피크 형성; DMSO-d6중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.40(m, 4H), 2.00(br, 4H), 2.50(br, 1H), 3.48(br, 1H), 3.73(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.79(s, 3H), 6.50(m, 3H), 6.91(d, 1H), 7.24(d, J = 8Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2 및 9.5Hz, 1H), 7.76(d, J = 2Hz, 1H), 8.32(d, J = 9.5Hz, 1H), 8.37(d, J = 5Hz, 1H).
실시예 112
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
3,4,5-트리메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 36%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 456((M+H)+, 100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.37(br, 4H), 2.15(br, 2H), 2.30(br, 2H), 2.70(br, 1H), 3.50(br, 1H), 3.80(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.88(s, 6H), 4.80(d, 1H), 6.44(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.58(s, 2H), 7.35(dd, J = 2 및 10Hz, 1H), 7.62(d, J = 10Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 113
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 트리히드로클로라이드
4-디메틸아미노-벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 20%의 베이지색 결정(메탄올/에테르로부터), 분해: 240℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 409((M+H)+, 75%), 276(75%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.25 내지 1.50(m, 4H), 2.20(br, 4H), 2.60(br, 1H), 2.93(s, 6H), 3.50(br, 1H), 3.76(s, 2H), 4.80(d, 1H), 6.43(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.72(d, J = 9Hz, 2H), 7.22(d, J = 9Hz, 2H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 114
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,6-디플루오로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
2,6-디플루오로벤질아민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 42%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 262℃.
ISP 질량 스펙트럼: 402((M+H)+, 100%), 276(95%), 202(1/2(M+2H)2+, 95%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.35(m, 4H), 1.75(br, 1H), 2.10(br, 2H), 2.25(br, 2H), 2.55(br, 1H), 3.49(br, 1H), 3.95(s, 2H), 4.84(d,br, 1H), 6.44(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.70(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.61(d, J = 9Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 115
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2-피리딘-2-일-에틸)-시클로헥산-1,4-디아민 트리히드로클로라이드
2-(2-아미노에틸)-피리딘을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 26%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 225℃.
El 질량 스펙트럼: 380(M+, 20%), 288(20%), 259(35%), 179(85%), 93(100%)에서 피크 형성; CDCl3중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.21 내지 1.43(m, 4H), 2.09(br, 2H), 2.22(br, 2H), 2.60(br, 1H), 3.04(AB 시스템, 4H), 3.50(br, 1H), 4.81(d,br, 1H), 6.43(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.92(d, J = 9Hz, 2H), 7.21(m, 2H), 7.35(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.52(d, J = 9Hz, 1H), 8.55(d, J = 5.5Hz, 1H).
실시예 116
트랜스-N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4-디아민 트리히드로클로라이드
(2-아미노에틸)-벤즈이미다졸을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 22%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 406((M+H)+, 55%), 276(50%), 224(35%), 204(1/2(M+2H)2+, 100%)에서 피크 형성; d6-DMSO중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.18 내지 1.50(m, 4H), 2.01(d,br, 4H), 3.64(br, 1H), 4.01(s, 2H), 6.53(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.92(d, J = 9Hz, 2H), 7.13(m, 2H), 7.42(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.50(br, 1H), 7.75(d, J = 2Hz, 1H), 8.31(d, J = 9Hz, 1H), 8.37(d, J = 5.5Hz, 1H), 12.2(br, 1H).
실시예 117
트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
트립타민을 사용하여 실시예 88과 유사하게 실시한다. 수율: 19%의 백색 결정(메탄올/에테르로부터), 융점: 250℃ 이상.
ISP 질량 스펙트럼: 419((M+H)+, 40%), 276(100%)에서 피크 형성; d6-DMSO중 유리 염기의1H-NMR, δ(ppm): 1.12 내지 1.50(m, 4H), 1.99(br, 4H), 3.08 내지 3.64(m, 4H), 4.42(m, 2H), 6.51(d, J = 5.5Hz, 1H), 6.88 내지 7.12(m, 3H), 6.72(d, J = 9Hz, 2H), 7.17(d, J = 2Hz, 1H), 7.33(d, J = 8Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.76(d, J = 2Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.36(d, J = 5.5Hz, 1H), 10.80(s,br, 1H).
선행의 실시예에 사용된 중간체는 공지되고 기술된 과정에 따라 어느 정도 제조 가능하나, 하기의 방식으로 제조될 수 있다:
실시예 118
(2R)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-1,2-프로판-디아민(실시예 1의 출발 물질)
(S)-2-아미노-1-클로로-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-프로판 2.9g을 20시간 동안 분무관(bomb tube)내의 메탄올 30mL 및 액체 암모니아 30mL에 110℃/40바(bar)하에 첨가한다. 냉각시킨 후, 암모니아를 조심스럽게 증발시키고, 이어 잔여물을 포화된 염화나트륨 용액 100mL에 붓고, 디클로로메탄 100mL로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)내의 중성 산화암모늄상에서 크로마토그래피를 수행한 후, 디클로로메탄/톨루엔으로부터 결정화하였다. (2R)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-1,2-프로판-디아민 1.9g(80%)을 백색 결정으로서 수득하였다; 융점: 145℃.
실시예 119
(S)-N2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-1,2-프로판-디아민디히드로클로라이드(실시예 2의 출발 물질)
단계 1
L-알라닌올 23g 및 4,7-디클로로퀴놀린 57.4g을 6시간 동안 1-메틸-2-피롤리돈 100mL에 150℃에서 첨가한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 차가운 2N의 HCl 500mL에 첨가하고, 디클로로메탄 200mL로 3회 추출한다. 산-수성상을 28%의 NaOH로 처리하여 염기성화시켜 생성물을 분리한다. 30분 동안 빙욕에서 교반한 후, 생성물을 여과시키고, 이어 2-프로판올 300mL/에탄올 150mL로부터 재결정화한다. (S)-2-아미노-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-1-프로판올 51.2g(74%)을 백색 결정으로서 수득한다; 융점: 225℃, [α]D= +35°(c = 1.0, MeOH).
d6-DMSO중1H-NMR(250MHz), δ(ppm)에서의 신호: 1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.45(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.73(m, 1H), 4.87(t, J = 5.6Hz, 1H), 6.53(d, J = 7Hz, 1H), 6.84(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2 및 9Hz, 1H), 7.78(d, J = 2Hz, 1H), 8.35(d, J = 7Hz, 1H), 8.39(d, J = 9Hz, 1H).
단계 2
(S)-2-아미노-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-1-프로판올 27.3g을 클로로포름 270mL에 현탁한다. 이어, 30분에 걸쳐 얼음으로 냉각시키면서, 클로로포름 70mL내의 염화티오닐 72mL의 용액을 상기 용액에 적가하고, 이때 온도는 25℃를 초과하지 않아야 한다. 후속적으로, 혼합물을 추가로 30분 동안 실온에서 교반하고, 90분 동안 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 후, 톨루엔으로 처리하고 다시 증발시킨다. 생성된 포움을 가온하면서 에탄올 500mL내에서 용해시키고, 여과시키고 약 300mL까지 농축시키고, 이때 결정화되기 시작한다. (S)-2-아미노-1-클로로-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-프로판히드로클로라이드 31.6g(94%)을 수득한다; 융점: 210℃, [α]D= +90°(c = 1.0, MeOH).
d6-DMSO중1H-NMR(250MHz), δ(ppm)에서의 신호: 1.41(d, J = 6.5Hz, 3H), 3.88 내지 4.06(m, 2H), 4.48(m, 1H), 7.03(d, J = 7.3Hz, 1H), 7.79(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.15(d, J = 2Hz, 1H), 8.59(d, J = 7.3Hz, 1H), 8.89(d, J = 9Hz, 1H), 9.44(d, J = 8.4Hz, 1H), 14.66(s, 1H).
단계 3
(S)-2-아미노-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-1-프로판올 7.1g을 아르곤하에 디클로로메탄 70mL에 현탁하고, 트리에틸아민 6.2mL로 처리한 후, 얼음내에서 냉각시킨다. 염화메탄설포닐 3.2mL를 10분에 걸쳐 5℃에서 이에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 가온하고, 디클로로메탄 70mL로 희석시키고, 물 100mL로 2회 추출한다. 건조 및 증발시킨 후, 조생성물을 N,N-디메틸포름아마이드 70mL내에 용해시키고, 3시간 동안 소듐 아자이드 2g으로 70℃에서 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 200mL로 2회, 물 200mL로 2회 추출한다. 조생성물을 에틸 아세테이트내의 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하고, 고온의 에틸 아세테이트 15mL 및 헥산 30mL로부터 결정화한다. (S)-2-아미노-1-아지도-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-프로판 4.3g(55%)을 백색 결정으로서 수득한다; 융점: 137℃, [α]D= +130°(c = 1.0, MeOH).
d6-CDCl3중1H-NMR(250MHz), δ(ppm)에서의 신호: 1.41(d, J = 6.5Hz, 3H), 3.49 내지 3.65(m, 2H), 3.96(m, 1H), 5.00(d, J = 10Hz, 1H), 6.44(d, J =7.3Hz, 1H), 7.38(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.68(d, J = 9Hz, 1H), 7.97(d, J = 2Hz, 1H), 8.56(d, J = 7.3Hz, 1H).
단계 4
(S)-2-아미노-1-아지도-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-프로판 2g을 메탄올 38mL에 용해시킨 후, 트리에틸아민 5.3mL 및 프로판-1,3-디티올 3.8mL를 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 높은 진공하에서 증발시키고 건조시킨다. 결정화를 위해, 생성된 오일을 톨루엔 15mL로 연마한다. 융점이 113℃인 백색 결정 0.98g(54%)을 수득한다. 염산염을 제조하기 위해, 유리 염기 0.5g을 아세톤 10mL내에 용해시킨 후, 2N의 HCl 2.3mL로 처리한다. (S)-N2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-1,2-프로판디아민-디히드로클로라이드 0.63g(96%)을 백색 결정으로서 수득한다; 융점: 210℃, [α]D= +104°(c = 1.0, MeOH).
d6-DMSO중1H-NMR(250MHz), δ(ppm)에서의 신호: 1.38(d, J = 6.5Hz, 3H), 3.16(m, 1H), 3.36(m, 1H), 4.51(m, 1H), 7.01(d, J = 7Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 8.52(m, 3H), 8.61(d, J = 7Hz, 1H), 8.97(d, J = 9Hz, 1H), 9.47(d, J = 9Hz, 1H), 14.7(br.s, 1H).
실시예 120
N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2-메틸-프로판-1,2-디아민(실시예 3 내지 59의 출발 물질)
4,7-디클로로퀴놀린 198g, 1,2-디아민-2-메틸프로판 97g 및 트리에틸아민 101g을 N-메틸-2-피롤리돈 1L내에서 5시간 동안 아르곤하에 150℃에서 교반한다. 이어, 용매를 진공내에서 증발시키고, 잔여물을 물 1L에 첨가한다. 25%의 염산 220mL를 사용하여 pH를 1로 조정하고, 혼합물을 물 6L로 희석하고 각각 에틸 아세테이트 0.5L로 4회 추출한다. 이어, 투명한 수용액을 KOH 약 900g으로 처리하여, pH를 14까지 상승시키고, 생성물을 결정질 형태로 분리시킨다. 이를 흡입 공정하에서 여과시키고, 물 약 3L로 헹구고, 추가적인 정제를 위해 아세토니트릴 4L로부터 재결정화한다. 융점이 182 내지 184℃인 N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2-메틸-프로판-1,2-디아민 126.7g(73%)를 수득한다.
CDCl3중1H-NMR, δ(ppm): 1.25(m, 2H), 1.28(s, 6H), 3.08(d, J = 5Hz, 1H), 6.37(d, J = 6Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2Hz 및 8Hz, 1H), 7.76(d, J = 8Hz, 1H), 7.95(d, J = 2Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 121
(1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,2-디아민(실시예 60 내지 67의 출발 물질)
(1S,2S)-(+)-1,2-디아미노시클로헥산 13.6g, 4,7-디클로로퀴놀린 23.6g 및 트리에틸아민 16.6mL를 16시간 동안 아르곤하에서 1-메틸-2-피롤리돈 150mL에 150℃에서 첨가한다. 이어, 용매를 0.1토르/80℃에서 완전히 증류시키고, 잔여물을 1.5N의 HCl 300mL로 연마시킨다. 생성된 수성 현탁액을 디클로로메탄 300mL로 3회 추출한 후, 진한 암모니아로 염기성화시켜 고무와 유사한 덩어리를 분리한다. 상청액을 따라버리고, 디클로로메탄 400mL로 2회 추출한다. 이들 추출물로부터 수득된 조생성물을 디클로로메탄 및 디클로로메탄/에탄올 30:1로 중성 산화암모늄(브록크만(Brockmann) 활성 II)상에서 2-겹 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 디클로로메탄을 증류시킴으로써 디클로메탄 40mL 및 에틸 아세테이트 60mL로부터 결정화한다. 수율: (1S,2S)-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,2-디아민 4g(12%); 융점 160℃, [α]D= +129.3°(MeOH, c = 1.0).
실시예 122
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로펜탄-1,3-디아민(실시예 68의 출발 물질)
시클로펜탄-1,3-디아민 디히드로브로마이드[오 디엘스(O. Diels), 제이 에이치 블롬(J. H. Blom) 및 더블류 크놀(W. Knoll)의 문헌 "Liebigs Ann. 443, 242(1925)"에 따라 제조됨] 29.5g을 1-메틸-2-피롤리돈 100mL내의 4,7-디클로로퀴놀린 19.8g 및 트리에틸아민 27.8mL과 함께 180℃의 가열 욕조에서 6시간 유지시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물 1L에 붓고, 혼합물의 pH를 10%의 수성 KOH를 사용하여 7로 조정한다. 혼합물을 우선 에틸 아세테이트 50.5L분획으로 추출하고, pH를 KOH를 사용하여 12로 증가시키고, 혼합물을 다시 에틸 아세테이트 30.5L분획으로 추출한다. 에틸 아세테이트 30.5L 분획에 의한 추출물은 용매 증발 후 조생성물 29.9g으로 수득되고, 이를 추가적인 정제를 위해 부피비가 97:3인 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 실리카 겔 500g 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 생성물과 부산물의 혼합물 2.5L를 상기와 같이 처리한 후, 거의 순수한 생성물인 일련의 용출물 3.75L가 수득되고, 이는 용매를 증발시킨 후 추가적인 반응에 사용될 수 있는 인 황색 오일로서 수득된다. 수율: 시스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로펜탄-1,3-디아민 5.1g.
DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.44(m, 2H), 1.71 내지 2.13(m, 5H), 2.22(quint., J = 6.9Hz, 1H), 3.34(m, 1H), 3.97(m, 1H), 6.46(d, J = 6Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.5Hz), 7.44(dd, J = 2Hz 및 9Hz, 1H), 7.77(d, J = 2Hz, 1H), 8.26(d, J = 9Hz, 1H), 8.39(d, J = 6Hz, 1H).
실시예 123
시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4-디아민(실시예 69 내지 87의 출발 물질)
단계 1
트랜스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-4-아미노시클로헥산올
4,7-디클로로퀴놀린 414.2g, 트랜스-4-아미노-시클로헥산올 히드로클로라이드 380g 및 트리에틸아민 255g을 아르곤 분위기하에 1-메틸-2-피롤리돈 1.05L에서 밤새도록 가열하면서 환류시킨다. 냉각시킨 후, 물 3.8L와 28%의 수산화나트륨 380mL의 반응 혼합물을 교반 및 냉각시키면서 이에 첨가한다. 분리된 반응 생성물을 흡입하에서 여과시키고, 세척수가 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 100℃/12밀리바에서 건조시킨다. 수율: 트랜스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-4-아미노시클로헥산올 491g(84.9%).
단계 2
트랜스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-4-메탄설포닐옥시-시클로헥실아민
염화메탄설포닐 447mL를 디클로로메탄 6.1L내의 트랜스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-4-아미노시클로헥산올 1157g과 트리에틸아민 868mL의 혼합물에 빙욕으로 냉각시키면서 20분내에 일부분씩 첨가한다. 투명한 용액이 일시적으로 형성된 후, 생성물이 분리되기 시작한다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 여과 잔여물 및 증발 잔여물을 합쳐 물 8L에 연마시킨다. 혼합물을 다시 여과시키고, 추가적인 물 8L로 세척한 후, 이소프로판올 4L로 세척하고, 수득한 생성물을 50℃/12밀리바에서 건조시킨다. 수율: 트랜스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-4-메탄설포닐옥시-시클로헥실아민 2028g(90%), 융점: 154 내지 159℃
단계 3
시스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥실-1,4-디아민
트랜스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-4-메탄설포닐옥시-시클로헥실아민 433g을 N,N-디메틸포름아마이드 2.16L내에서 소듐 아자이드 80.7g으로 10시간 동안 80℃에서 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 2.36L 및 물 2L를 연속적으로 첨가하고, 28%의 수산화나트륨을 첨가함으써 pH를 9로 조정하고, 상이 분리되도록 방치한다. 수성상을 에틸 아세테이트 0.5L로 추가적인 매 7회 역추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합쳐서 증발시킨다. n-헥산 0.5L를 첨가한 후, 증발 잔여물을 결정화한다. 흡입 반응하에서 여과시키고, 40℃/12밀리바에서 건조시킨다. 이렇게 수득된 조생성물(256g)은 78%의 트랜스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-4-아지도 -시클로헥실-아민(192g, 53%에 상응하는)과 더불어 18%의 제거될 생성물 및 7%의 미처리된 트랜스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-4-메탄설포닐옥시-시클로헥실아민으로 구성된다.
이 조생성물 220g을 이소프로판올 2.5L에 현탁한다. 트리에틸아민 203mL, 1,3-프로판-디티올 7.24mL 및 붕수소화나트륨 54.8g을 연속적으로 이에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 40℃로 가온한다. 16시간 후, 추가로 붕수소화나트륨 54.5g을 이에 첨가한다. 40시간의 총 반응 기간 후, 빙욕을 사용하여 혼합물을 냉각시키고, 빙초산 180mL를 서서히 첨가함으로써 과량의 수소화물을 분해시킨다. 수소의 발생이 종결된 후, 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 증발시킨다. 이어, 메탄올 0.3L를 이에 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시킨다. 메탄올을 첨가하고, 매번 0.3L분획으로 총 5회 증발을 반복한다. 이어, 잔여물을 3N의 수산화나트륨 용액 3L에 첨가하고, 매회 디클로로메탄 1L로 3회 추출한다. 이어 수성상을 1N의 염산 약 2L를 첨가함으로써 pH 7로 조정하면서, 합쳐진 디클로로메탄상을 물 1.5L로 추출한다. 상기 pH를 유지하면서, 물/희석된 염산 2L로 2회 반복하여 추출한다. 수성 추출물을 합친 후, 28%의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12 내지 13로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 31L분획으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 정제된 결정질 시스-N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-시클로헥실-1,4-디아민은 128g의 수율로 남게되어 추가의 정제없이 사용할 수 있다. 메탄올-디에틸 에테르(메탄올 50mL 및 디에틸 에테르 400mL내의 조생성물 32g으로부터 수득된 20.6g)로부터 재결정화될 수 있다; 융점은 139 내지 140℃이다.
DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.65(m, 6H), 1.89(m, 2H), 3.05(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.75(m, 2H), 6.50(d, J = 6.5Hz, 1H), 6.84(d, J = 7Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2Hz 및 8.5Hz, 1H), 7.78(d, J = 2Hz, 1H), 8.38(d, J = 6.5Hz, 1H), 8.42(d, J = 8.5Hz, 1H).
실시예 124
4-(7-클로로-퀴놀린-4-일아미노)-시클로헥산
실시예 88 내지 117에서의 출발 물질 및 이의 유사체
트랜스-4-(7-클로로-퀴놀린-4-일아미노)-시클로헥산올(실시예 123, 단계 1) 13.6g을 디메틸 설폭사이드 100mL 및 트리에틸아민 68mL에 용해시키고, 아르곤하에서 +10℃로 냉각시킨다. 디메틸 설폭사이드 100mL내의 삼산화황-피리딘 착체 25.5g의 용액을, 내부 온도가 +15℃ 이하로 유지되는 방식으로 적가한다. 추가로 90분 동안 교반한 후, 물 800mL를 신속하게 적가한다. 수득된 유화액은 +10℃에서 격렬히 교반된 후 여과가능한 현탁액이 된다. 여과 물질을 에탄올-에테르로부터 재결정화한다. 수율: 베이지색 결정 10.1g(75%); 분해 195℃.
El 질량 스펙트럼: 274(M+, 65%), 217(100%)에서 피크 형성. DMSO-d6중1H-NMR, δ(ppm): 1.85(m, 2H), 2.25(m, 4H), 2.60(m, 2H), 4.06(m, 1H), 6.68(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.05(d, J = 9Hz, 1H), 7.46(dd, J = 2 및 10Hz, 1H), 7.79(d, J = 2Hz, 1H), 8.36(d, J = 10Hz, 1H), 8.44(d, J = 9Hz, 1H).
상술된 임의의 화합물을 자체 공지된 방법에 따라 활성 성분으로서 배합하여 하기 조성의 약학 제제을 수득할 수 있다:
1. 500mg의 정제
활성 성분 500mg
락토즈 분말 149mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
디옥틸 소듐설포숙시네이트 1mg
Na 카복시메틸스타치 30mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
700mg
2. 50mg의 정제
활성 성분 50mg
락토즈 분말 50mg
미세 결정질 셀룰로즈 82mg
Na 카복시메틸스타치 15mg
200mg
3. 100mg의 캡슐
활성 성분 100.0mg
락토즈 분말 104.7mg
옥수수 전분 70.0mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈 10.0mg
디옥틸 소듐설포숙시네이트 0.3mg
활석 12.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
300.0mg
4. 500mg의 좌약
활성 성분 500mg
좌약 부형제 약 2000mg
5. 100mg의 연질 젤라틴 캡슐
활성 성분 100mg
중쇄 트리글리세라이드 300mg
400mg

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I)의 N1-아르알킬-N2-퀴놀린-4-일-디아민 유도체 및 화학식 (I)의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    A는 하기 화학식 (a) 또는 (C5-C6)-시클로알킬렌이고;
    화학식 (a)
    n은 1 내지 4이고;
    R3및 R4은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    p는 1 내지 3이고;
    B는 피리딜; 푸릴; 나프틸; 벤조[1,3]디옥솔릴; 페닐; 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 디-C1-C4-알킬-아미노 또는 이들의 N-옥사이드, 페닐옥시, 페닐 또는 메틸설파닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 염소이고, R2이 수소이고, p가 1 또는 2이고, A가 -CH2C(CH3)2-이고, B가 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤젠 고리인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(3-클로로-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민,
    N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민,
    N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-히드록시-3-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민,
    N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(2-히드록시-5-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민,
    N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-2-메틸-프로판-1,2-디아민,
    트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-시클로헥산-1,4-디아민,
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
    트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민, 및
    트랜스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2,6-디플루오로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 염소이고, R2이 수소이고, p가 1이고, A가 시클로헥산-1,2-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일이고, B가 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 벤젠 고리인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    (1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(벤질)-시클로헥산-1,2-디아민,
    (1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-클로로벤질)-시클로헥산-1,2-디아민,
    (1S,2S)-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N2-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,2-디아민,
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디메틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3-클로로-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(2-히드록시-4-메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(3,5-디메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-메틸설파닐-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민,
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(4-디에틸아미노-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민, 및
    시스-N1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N4-(비페닐-4-일메틸)-시클로헥산-1,4-디아민인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 치료학적 불활성 부형제를 함유하는, 말라리아의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  7. a) 하기 화학식 (II)의 쉬프 염기(Schiff's base)를 환원시키거나, 또는
    b) 하기 화학식 (III)의 아민을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    c) 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 아민과 반응시키거나, 또는
    d) 하기 화학식 (VII)의 케톤 또는 알데히드를 화학식 (VI)의 아민 및 환원제와 반응시키고, 또한
    e) 필요할 경우, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    X - (CH2)p-B
    화학식 V
    화학식 VI
    H2N-(CH2)p-B
    화학식 VII
    상기 식들에서,
    X는 이탈기이고,
    Y는또는 옥소-(C5-C6)-시클로알킬이고,
    다른 치환체들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    말라리아에 대한 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
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