DE69926582T2 - Anellierte 4-Carboxyamino-2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinoline als CETP-Hemmer - Google Patents

Anellierte 4-Carboxyamino-2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinoline als CETP-Hemmer Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Cholesterylestertransferprotein-Inhibitoren (CETP-Inhibitoren), pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Inhibitoren enthalten, und die Verwendung dieser Inhibitoren, um bestimmte Plasmalipidniveaus, einschließlich Lipoprotein-(HDL)-Cholesterin hoher Dichte zu erhöhen, und um bestimmte andere Plasmalipidniveaus, wie Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin niedriger Dichte und Triglyceride zu verringern, und um folglich Krankheiten zu behandeln, die durch die niedrigen Niveaus von HDL-Cholesterin und/oder die hohen Niveaus von LDL-Cholesterin und Triglyceriden beeinflußt werden, wie Atherosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei bestimmten Säugern (d. h., die, die CETP in ihrem Plasma aufweisen), einschließlich Menschen.
  • Atherosklerose und ihre verbundene koronare Herzerkrankung (CAD) ist die führende Ursache für die Sterblichkeit in der industrialisierten Welt. Trotz der Versuche, sekundäre Risikofaktoren (Rauchen, Fettleibigkeit, mangelnde körperliche Belastung) und die Behandlung von Dyslipidämie mit Diätmodifikation und Arzneimitteltherapie zu modifizieren, bleibt die koronare Herzerkrankung (CHD) die Hauptursache für den Tod in den USA, wo Herz-Kreislauf-Erkrankungen 44% aller Todesfälle ausmachen, wobei 53% von diesen mit atherosklerotischer koronarer Herzerkrankung verbunden sind.
  • Es ist gezeigt worden, daß das Risiko der Entwicklung dieses Zustandes stark mit bestimmten Plasmalipidniveaus korreliert. Während erhöhtes LDL-C die am meisten erkannte Form von Dyslipidämie ist, ist es keineswegs der einzige signifikante Lipid-verbundene Beitragsfaktor für CHD. Niedriges HDL-C ist ebenso ein bekannter Risikofaktor für CHD (Gordon, D. J., et al.: „High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8–15).
  • Hohe LDL-Cholesterin- und Triglyceridniveaus korrelieren positiv, während die hohen Niveaus von HDL-Cholesterin negativ mit dem Risiko der Entwicklung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen korrelieren. Daher ist Dyslipidämie kein einheitliches Risikoprofil für CHD, kann aber aus ein oder mehreren Lipidabweichungen bestehen.
  • Unter den vielen Faktoren zur Kontrolle der Plasmaniveaus von diesen Krankheits-abhängigen Prinzipien wirkt sich die Cholesterylestertransferproteinaktivität (CETP-Aktivität) auf alle drei aus. Die Rolle des 70.000 Dalton Plasmaglycoproteins, das in einer Vielzahl von Tierspezies, einschließlich Menschen gefunden wurde, ist, Cholesterylester und Triglycerid zwischen Lipoproteinteilchen, einschließlich Lipoproteinen hoher Dichte (HDL), Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL), Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) und Chylomikronen zu übertragen. Das Reinergebnis der CETP-Aktivität ist eine Verringerung von HDL-Cholesterin und eine Erhöhung von LDL-Cholesterin. Es wird angenommen, daß diese Wirkung des Lipoproteinprofils pro-atherogen ist, speziell bei Patienten, deren Lipidprofil ein erhöhtes Risiko für CHD begründet.
  • Es existieren keine vollständig zufriedenstellenden HDL-erhöhende Therapien. Niacin kann signifikant HDL erhöhen, aber weist ernste Tolerierungsprobleme auf, die die Compliance verringern. Fibrate- und die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren steigern HDL-C nur bescheiden (~10 bis 12%). Infolgedessen besteht eine signifikante nicht erfüllte medizinische Notwendigkeit für ein gut toleriertes Mittel, das die Plasma-HDL-Niveaus signifikant erhöhen kann, wodurch der Verlauf der Atherosklerose umgekehrt oder verlangsamt wird.
  • Obwohl es eine Vielzahl von antiatherosklerotischen Therapien gibt, besteht daher eine fortlaufende Notwendigkeit und eine fortlaufende Suche in diesem Fachgebiet für alternative Therapien.
  • EP0818448 (970624) offenbart die Herstellung von bestimmten 5,6,7,8-substituierten Tetrahydrochinolinen und Analoga als Cholesterylestertransferprotein-Inhibitoren.
  • US-Pat. Nr. 5,231,102 offenbart eine Klasse von 4-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinen, die eine Säuregruppe (oder Gruppe, in vivo dazu umwandelbar) an der 2-Stellung besitzen, die spezielle Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptoren) sind und deshalb zur Behandlung und/oder Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen nützlich sind.
  • US-Pat. Nr. 5,288,725 offenbart Pyrrolochinolinbradykininantagonisten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung ist auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    Formel I Prodrugs davon, und pharmazeutisch verträgliche Salze von genannten Verbindungen und genannten Prodrugs gerichtet;
    worin R1 Wasserstoff, Y, W-X, W-Y darstellt;
    worin W ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt;
    X für -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y oder -N-(Y)2 steht;
    Y für jeweils jedes Auftreten unabhängig Z oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette darstellt, worin die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des Verbindungskohlenstoffes, optional mit einem oder zwei Heteroatom(en) ersetzt werden können, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind und genannter Kohlenstoff unabhängig mit Halo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Hydroxy optional monosubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Oxo optional monosubstituiert ist, wobei genannter Schwefel mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist, wobei genannter Stickstoff mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist und wobei genannte Kohlenstoffkette mit Z optional monosubstituiert ist;
    worin Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis zwölfgliedrigen Ring mit optional einem bis vier Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist sind, oder einen bicycli schen Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen, optional ein bis vier Heteroatom(e) aufweisen, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent unabhängig mit Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C6)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist;
    R3 Wasserstoff oder Q darstellt;
    worin Q eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette darstellt, worin die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des Verbindungskohlenstoffs, optional mit einem Heteroatom ersetzt werden können, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist und genannter Kohlenstoff unabhängig mit Halo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Hydroxy optional monosubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Oxo optional monosubstituiert ist, wobei genannter Schwefel mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist, wobei genannter Stickstoff mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist und wobei genannte Kohlenstoffkette mit V optional monosubstituiert ist;
    worin V einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis zwölfgliedrigen Ring mit optional ein bis vier Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind, oder einen bicyclischen Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen, optional ein bis vier Heteroatom(e) aufweisen, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter V-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylcarboxamoyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin ge nannter (C1-C6)-Alkyl- oder (C2-C6)-Alkenylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist;
    R4 für Q1 oder V1 steht;
    worin Q1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette darstellt, worin die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des Verbindungskohlenstoffs, optional mit einem Heteroatom ersetzt werden können, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist und wobei genannter Kohlenstoff unabhängig mit Halo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Hydroxy optional monosubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Oxo optional monosubstituiert ist, wobei genannter Schwefel mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist, wobei genannter Stickstoff mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist, und wobei genannte Kohlenstoffkette mit V1 optional monosubstituiert ist;
    worin V1 einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring optional mit einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter V1-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent mit Oxo optional monosubstituiert ist, wobei genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    worin eines der beiden R3 V enthalten muß oder R4 V1 enthalten muß; und
    R5 und R6, oder R6 und R7, und/oder R7 und R8 zusammengenommen sind und mindestens einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der teilweise gesättigt oder vollständig ungesättigt ist, wobei er optional ein bis drei Heteroatom(e) aufweist, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannte(r) Ring oder Ringe, die durch R5 und R6, oder R6 und R7, und/oder R7 und R8 gebildet sind, unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C6)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert sind, wobei genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent ebenso optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    vorausgesetzt, daß, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht mindestens einen Ring bilden, jeweils unabhängig Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkyl darstellen, wobei genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die als A-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen mit Formel I, wie oben gezeigt, worin
    das C2-Methyl β darstellt;
    der C4-Stickstoff β darstellt:
    R1 für W-X steht;
    W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht;
    X für -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- oder -N-(Y)2- steht;
    Y für jeweils jedes Auftreten unabhängig Z oder (C1-C4)-Alkyl darstellt, wobei genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent optional Hydroxy oder von einem bis neun Fluor(e) aufweist oder wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl mit Z optional monosubstituiert ist;
    worin Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist;
    R3 Q-V darstellt, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten Ring optional mit einem bis drei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, bei dem es sich um einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) handelt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter Ring, der durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildet ist, unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    vorausgesetzt, daß, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die keinen Ring bilden, Wasserstoff darstellen;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die neben der A-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als B-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen, worin
    W für Carbonyl steht;
    X für O-Y steht, worin Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional Hydroxy oder von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    R6 und R7 zusammengenommen sind und einen einfach ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem oder zwei Heteroatom(en) bilden, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter durch R6 und R7 gebildeter Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C2)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C2)-Alkylsubstituent mit Oxo optional monosubstituiert ist und genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist;
    R5 und R8 für H stehen;
    und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die neben der B-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als C-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen, worin
    Q für Methylen steht und V für Phenyl oder Pyridinyl steht;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl oder Nitro optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist;
    R6 und R7 zusammengenommen einen fünf- oder sechsgliedrigen einfach ungesättigten Ring bilden, optional enthaltend ein Heteroatom, das unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen
    [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [6R,8S]-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-1H-2-thia-5-aza-cyclopenta[b]naphthalin-5-carbonsäureethylester;
    [6R,8S]-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2,3-g]chinolin-5-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3,4-g]chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinolin-1-carbonsäurepropylester;
    und pharmazeutisch verträglich Salze von genannten Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen in der C-Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, worin
    • a. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -CH2CH2CH2- bilden;
    • b. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -CH2SCH2- bilden;
    • c. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -OCH2CH2- bilden, wobei das Oxy an der Sechsstellung gebunden ist;
    • d. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -CH2OCH2- bilden; und
    • e. Y für Propyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -CH2CH2CH2CH2- bilden,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze von genannten Verbindungen.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die neben der A-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als D-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen, worin
    W für Carbonyl steht;
    X für O-Y steht, worin Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    R5 und R6 zusammengenommen sind und einen einfach ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring bilden, der optional ein oder zwei Heteroatom(e) aufweist, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannte durch R5 und R6 gebildete Ringe unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C2)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert sind, worin genannter (C1-C2)-Alkylsubstituent mit Oxo optional monosubstituiert ist und genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist;
    R7 und R8 für H stehen; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die neben der D-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als E-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen worin
    Q für Methylen steht und V für Phenyl oder Pyridinyl steht;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl oder Nitro optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist; und
    R5 und R6 zusammengenommen einen fünfgliedrigen einfach ungesättigten Ring bilden, optional enthaltend ein Heteroatom, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist; und
    pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung [7R,9S]-9-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyclopenta[a]naphthalin-6-carbonsäureethylester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung in der E-Gruppe der Verbindungen ist die Verbindung, worin
    Y für Ethyl steht;
    R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht;
    R4 für Methyl steht; und
    R5 und R6 zusammengenommen -CH2CH2CH2- bilden;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die neben der A-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als F-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen, worin
    W für Carbonyl steht;
    X für O-Y steht, worin Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    R7 und R8 zusammengenommen sind und einen einfach ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem oder zwei Heteroatom(en) bilden, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter durch R7 und R8 gebildeter Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C2)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C2)-Alkylsubstituent mit Oxo optional monosubstituiert ist und genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist;
    R5 und R6 für H stehen;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die neben der F-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als G-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen, worin
    Q für Methylen steht und V für Phenyl oder Pyridinyl steht;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl oder Nitro optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist;
    R7 und R8 zusammengenommen einen fünf- oder sechsgliedrigen einfach ungesättigten Ring bilden, optional enthaltend ein Heteroatom, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung von Formel I ist die Verbindung [6S,8R]-6-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-8-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-aza-cyclopenta[a]naphthalin-9-carbonsäureethylester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung in der G-Gruppe von Verbindungen ist die Verbindung, worin
    Y für Ethyl steht;
    R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht;
    R4 für Methyl steht; und
    R7 und R8 zusammengenommen -CH2CH2CH2- bilden;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die als H-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen mit der Formel I, wie oben gezeigt, worin
    das C2-Methyl für β steht;
    der C4-Stickstoff für β steht;
    R1 für W-Y steht;
    W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht;
    Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl mit Z optional monosubstituiert ist, worin Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist;
    R3 für Q-V steht, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring mit optional einem bis drei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, der einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem oder zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildeter Ring unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist und genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    vorausgesetzt, daß, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht den Ring bilden, Wasserstoff darstellen;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die als I-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen der Formel I, wie oben gezeigt, worin
    das C2-Methyl für β steht;
    der C4-Stickstoff für β steht:
    R1 für W-Z steht;
    W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht;
    Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring optional mit einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist;
    R3 für Q-V steht, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V für einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit optional einem bis drei Heteroatom(en) steht, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, der einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    vorausgesetzt, daß, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht den Ring bilden, Wasserstoff darstellen;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die als J-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen mit der Formel I, wie oben gezeigt, worin
    das C2-Methyl für β steht;
    der C4-Stickstoff für β steht:
    R1 für Y steht;
    worin Y für (C1-C6)-Alkyl steht, wobei genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist oder genanntes (C1-C6)-Alkyl mit Z optional monosubstituiert ist, worin Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist;
    R3 für Q-V steht, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit optional einem bis drei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, der einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    vorausgesetzt, daß, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht den Ring bilden, Wasserstoff darstellen;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die als K-Gruppe bezeichnet wird, enthält die Verbindungen mit der Formel I, wie oben gezeigt, worin
    das C2-Methyl für β steht;
    der C4-Stickstoff für β steht:
    R1 für Z steht;
    worin Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist;
    R3 für Q-V steht, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit optional einem bis drei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, der einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind;
    worin genannter durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist;
    worin, je nachdem, die R6, R7 und/oder R8, die nicht den Ring bilden, Wasserstoff darstellen;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von ge nannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atherosklerose, der peripheren Gefäßerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, familiärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Erkrankungen, Angina pectoris, Ischämie, kardialer Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, angioplastischer Restenose, Hypertension, vaskulären Komplikationen der Diabetes, Adipositas oder Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, entweder eines Mannes oder einer Frau).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atherosklerose bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von peripherer Gefäßerkrankung bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Dyslipidämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperbetalipoproteinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypoalphalipoproteinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypertriglyceridämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von familiärer Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina pectoris bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ischämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von ge nannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialer Ischämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaganfall bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokardinfarkt bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Reperfusionsverletzung bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von angioplastischer Restenose bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypertension bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vaskulären Komplikationen der Diabetes bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Adipositas bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Eine bevorzugte Dosierung beträgt etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs. Eine besonders bevorzugte Dosierung beträgt etwa 0,01 bis 10 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Atherosklerose, der peripheren Gefäßerkrankungen, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, familärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Erkrankungen, Angina pectoris, Ischämie, kardialer Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, angioplastischer Restenose, Hypertension, vaskulären Komplikationen der Diabetes, Adipositas oder Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Atherosklerose bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Atherosklerose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der peripheren Gefäßerkrankung bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine periphere Gefäßerkrankung behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Dyslipidämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Dyslipidämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hyperbetalipoproteinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hyperbetalipoproteinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypoalphalipoproteinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hypoalphalipoproteinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hypercholesterinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypertriglyceridämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hypertriglyceridämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von familiärer Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine familiäre Hypercholesterinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Angina pectoris bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Angina pectoris behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Ischämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Ischämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von kardialer Ischämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine kardiale Ischämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Schlaganfall bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Schlaganfall behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Myokardinfarkt bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Myokardinfarkt behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Reperfusionsverletzung bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Reperfusionsverletzung behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von angioplastischer Restenose bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine angioplastische Restenose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypertension bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hypertension behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von vaskulären Komplikationen der Diabetes bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine vaskuläre Komplikationen der Diabetes behandelnde Menge einer Ver bindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Adipositas bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Adipositas behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Endotoxämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannten Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung richtet sich ebenso auf eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend:
    eine erste Verbindung, wobei genannte erste Verbindung eine Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs darstellt;
    eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer, einen Mikrosomentriglyceridtransferprotein-(MTP)/Apo-B-Sekretionshemmer, einen PPAR-Aktivator, einen Gallensäure-Wiederaufnahmehemmer, einen Cholesterinabsorptionshemmer, einen Cholesterin-Synthesehemmer, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, einen ACAT-Hemmer oder ein Gallensäurekomplexiermittel darstellt; und/oder optional
    einen pharmazeutischen Träger.
  • Bevorzugt unter den zweiten Verbindungen sind ein HMG-CoA-Reduktasehemmer und ein MTP/Apo-B-Sekretionshemmer.
  • Ein besonders bevorzugter HMG-CoA-Reduktasehemmer ist Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose bei einem Säuger, umfassend das Verabreichen an einen Säuger, der unter Atherosklerose leidet;
    einer ersten Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung eine Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs darstellt; und
    einer zweiten Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer, einen MTP/Apo-B-Sekretionshemmer, einen Cholesterin-Absorptionshemmer, einen Cholesterin-Synthesehemmer, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, einen ACAT-Hemmer oder ein Gallensäurekomplexiermittel darstellt,
    wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Ein bevorzugter Aspekt des obigen Verfahrens ist, worin die zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktasehemmer oder ein MTP/Apo-B-Sekretionshemmer darstellt.
  • Ein besonders bevorzugter Aspekt des obigen Verfahrens ist, worin der HMG-CoA-Reduktasehemmer Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin darstellt.
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, umfassend:
    • a. eine erste Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung eine Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger in einer ersten Einheitsdosierungsform darstellt;
    • b. eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer, einen MTP/Apo-B-Sekretionshemmer, einen Cholesterin-Absorptionshemmer, einen Cholesterin-Synthesehemmer, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, einen ACAT-Hemmer oder ein Gallensäurekomplexiermittel und einen pharmazeutisch verträglichen Träger in einer zweiten Einheitsdosierungsform darstellt; und
    • c. Mittel zum Einschließen der genannten ersten und zweiten Dosierungsformen, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Eine bevorzugte zweite Verbindung ist ein HMG-CoA-Reduktasehemmer oder ein MTP/Apo-B-Sekretionshemmer.
  • Ein besonders bevorzugter HMG-CoA-Reduktasehemmer ist Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin.
  • Wie hierin verwendet, soll sich der Ausdruck Säuger auf alle Säuger beziehen, die CETP in ihrem Plasma enthalten, beispielsweise Kaninchen und Primaten, wie Affen und Menschen. Bestimmte andere Säuger, beispielsweise Hunde, Katzen, Vieh, Ziegen, Schafe und Pferde enthalten kein CETP in ihrem Plasma und sind daher hier nicht einbezogen.
  • Der Ausdruck „das Behandeln", „behandeln" oder „Behandlung", wie hierin verwendet, umfaßt die Präventiv- (beispielsweise prophylaktisch) und Palliativbehandlung.
  • Unter „pharmazeutisch verträglich" ist zu verstehen, daß der Träger, das Verdünnungsmittel, die Trägerstoffe und/oder das Salz mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sein müssen, und für den Empfänger nicht gesundheitsschädlich sein sollen.
  • Der Ausdruck „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die Arzneimittelpräkursor sind, die nach der Verabreichung das Arzneimittel in vivo über einige chemische oder physiologische Verfahren freisetzen (beispielsweise ein Prodrug, das auf den physiologischen pH gebracht wurde, oder durch Enzymwirkung in die gewünschte Arzneimittelform umgewandelt wurde). Beispielhafte Prodrugs setzen bei der Spaltung die entsprechende freie Säure frei, und diese hydrolysierbaren Ester-bildenden Reste der Verbindungen der Formel I umfassen die, die eine Carboxylgruppe aufweisen, worin der freie Wasserstoff ersetzt wird durch (C1-C4)-Alkyl; (C2-C7)-Alkanoyloxymethyl, 1-(Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-(Alkoxycarbonyl)amino)ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, gamma-Butyrolacton-4-yl, Di-N,N-(C1-C2)-alkylamino-(C2-C3)-alkyl (wie b-Dimethylaminoethyl), Carbamoyl-(C1-C2)-alkyl, N,N-Di(C1-C2)-alkylcarbamoyl-(C1-C2)-alkyl und Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino(C2-C3)-alkyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die folgenden Absätze beschreiben den/die beispielhafte(n) Ring(e) für die hierin enthaltenen generischen Ringbeschreibungen.
  • Beispielhafte fünf- bis sechsgliedrige aromatische Ringe mit optional einem oder zwei Heteroatom(en), unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, umfassen Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridiazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Beispielhafte teilweise gesättigte, vollständig gesättigte oder vollständig ungesättigte fünf- oder achtgliedrige Ringe mit optional einem bis vier Heteroatom(en), das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind, umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Phenyl. Weitere beispielhafte fünfgliedrige Ringe umfassen 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2-Dithiolyl, 1,3-Dithiolyl, 3H-1,2-Oxathiolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3,4-Oxatriazolyl, 1,2,3,5-Oxatriazolyl, 3H-1,2,3-Dioxazolyl, 1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,3,4-Dioxazolyl, 5H-1,2,5-Oxathiazolyl und 1,3-Oxathiolyl.
  • Weitere beispielhafte sechsgliedrige Ringe umfassen 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, 1,2-Dioxinyl, 1,3-Dioxinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,2-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 4H-1,4-Oxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,4-Oxazinyl, o-Isoxazinyl, p-Isoxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl, 1,4,2-Oxadiazinyl und 1,3,5,2-Oxadiazinyl.
  • Weitere beispielhafte siebengliedrige Ringe umfassen Azepinyl, Oxepinyl und Thiepinyl.
  • Weitere beispielhafte achtgliedrige Ringe umfassen Cyclooctyl, Cyclooctenyl und Cyclooctadienyl.
  • Beispielhafte bicyclische Ringe, die aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen bestehen, die unabhängig genommen, optional ein bis vier Heteroatom(e) aufweisen, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind, umfassen Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)-pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, Pyrido(3,4-b)-pyridinyl, Pyrido(3,2-b)-pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl.
  • Unter Alkylen ist gesättigter Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt) zu verstehen, worin ein Wasserstoffatom aus jedem der terminalen Kohlenstoffe entfernt wird. Beispiele von solchen Gruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfaßt das spezielle Beispiel) sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen.
  • Unter Halo ist Chlor, Brom, Iod oder Fluor zu verstehen.
  • Unter Alkyl ist geradkettiger gesättigter Kohlenwasserstoff oder verzweigtkettiger gesättigter Kohlenwasserstoff zu verstehen. Beispiele von solchen Alkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfaßt das spezielle Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
  • Unter Alkoxy ist geradkettiges gesättigtes Alkyl oder verzweigtkettiges gesättigtes Alkyl zu verstehen, das durch ein Oxy gebunden ist. Beispiele von solchen Alkoxygruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfaßt das spezielle Beispiel) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tert-Pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy und Octoxy.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck Mono-N- oder Di-N,N-(C1-Cx)-alkyl... auf die (C1-Cx)-Alkylgruppe, die unabhängig genommen wird, wenn sie Di-N,N-(C1-Cx)-alkyl... ist (x bezieht sich auf ganze Zahlen).
  • Es ist selbstverständlich, daß, wenn eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe an ein bezeichnetes Substrat durch unterschiedliche Ringatome ohne Angabe einer speziellen Verknüpfungsstelle gebunden oder anderweitig angelagert werden kann, dann alle möglichen Punkte dafür vorgesehen sind, ob durch ein Kohlenstoffatom oder beispielsweise ein dreiwertiges Stickstoffatom. Beispielsweise bedeutet der Ausdruck „Pyridiyl" 2-, 3- oder 4-Pyridyl, bedeutet der Ausdruck „Thienyl" 2- oder 3-Thienyl und so weiter.
  • Die Referenzen (beispielsweise Anspruch 1) auf den „genannten Kohlenstoff" in dem Wortlaut „genannter Kohlenstoff ist unabhängig mit Halo optional mono-, di- oder trisubstituiert, wobei genannter Kohlenstoff mit Hydroxy optional monosubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Oxo optional monosubstituiert ist" beziehen sich auf jeden der Kohlenstoffe in der Kohlenstoffkette, einschließlich dem Verbindungskohlenstoff.
  • Die Referenzen auf „Stickstoff....di-substituiert mit Oxo" hierin (beispielsweise Anspruch 1) beziehen sich auf einen terminalen Stickstoff, der zu Nitrofunktionalität beiträgt.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf nicht-toxische anionische Salze, enthaltend Anionen, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Methansulfonat und 4-Toluolsulfonat (sind aber nicht darauf beschränkt). Der Ausdruck bezieht sich ebenso auf nichttoxische kationische Salze, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium oder protoniertes Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglamin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Piperazin oder Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) (sind aber nicht darauf beschränkt).
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich die Ausdrücke „Reaktions-inertes Lösungsmittel" und „inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel oder ein Gemisch davon, das nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in einer Weise interagiert, die sich nachteilig auf die Ausbeute des gewünschten Produktes auswirkt.
  • Der Ausdruck „cis" bezieht sich auf die Orientierung der zwei Substituenten in bezug aufeinander und die Ebene des Rings (entweder beide „aufwärts" oder beide „abwärts"). Analog bezieht sich der Ausdruck „trans" auf die Orientierung der zwei Substituenten in bezug aufeinander und die Ebene des Rings (wobei die Substituenten auf der gegenüberliegenden Seite des Rings liegen).
  • Alpha und Beta beziehen sich auf die Orientierung eines Substituenten in bezug auf die Ebene des Rings (d. h. Seite). Beta liegt über der Ebene des Rings (d. h. Seite) und Alpha liegt unter der Ebene des Rings (d. h. Seite).
  • Der Chemiker wird erkennen, daß bestimmte Verbindungen dieser Erfindung ein oder mehrere Atome enthalten werden, die in einer speziellen stereochemischen oder geometrischen Konfiguration vorliegen können, was Stereoisomere und Konfigurationsisomere verursacht. All diese Isomere und Gemische davon sind in dieser Erfindung einbezogen. Hydrate und Solvate der Verbindungen dieser Erfindung sind ebenso einbezogen.
  • Es wird erkannt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in radioaktiv markierter Form existieren können, d. h. diese Verbindungen können ein oder mehrere Atome enthalten, die eine atomare Masse oder Massezahl enthalten, welche sich von der atomaren Masse oder Massezahl, die normalerweise in der Natur gefunden wird, unterscheidet. Radioisotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Phosphor, Fluor und Chlor umfassen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung oder des genannten Prodrugs, die diese Radioisotope und/oder andere Radioisotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Um fangs der Erfindung. Tritiierte, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14, d. h., 14C, Radioisotope sind besonders bevorzugt für ihre leichte Herstellung und Nachweisbarkeit. Radioaktiv markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im allgemeinen durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Konventionell können diese radioaktiv markierten Verbindungen mittels Durchführen der Verfahrensweisen, die in den nachstehenden Schemen und/oder in den Beispielen offenbart werden, durch Substituieren ein ohne weiteres erhältliches radioaktiv markiertes Reagens für ein nicht-radioaktiv markiertes Reagens hergestellt werden.
  • DTT bedeutet Dithiothreitol. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. EDTA bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure.
  • Andere Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden aus der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen, die die Erfindung beschreiben, offensichtlich sein.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren analog zu denen, die in der Chemie bekannt sind, umfassen, speziell im Lichte der hierin enthaltenen Beschreibung. Bestimmte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden Reaktionsschemen dargestellt. Andere Verfahren können in dem experimentellen Abschnitt beschrieben werden.
  • SCHEMA I
    Figure 00320001
  • SCHEMA II
    Figure 00330001
  • SCHEMA III
    Figure 00340001
  • SCHEMA IV
    Figure 00350001
  • SCHEMA V
    Figure 00360001
  • SCHEMA VI
    Figure 00370001
  • SCHEMA VII
    Figure 00380001
  • SCHEMA VIII
    Figure 00390001
  • Als ein anfänglicher Hinweis wird bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I angemerkt, daß einige der Herstellungsverfahren, die zur Herstellung der hierin beschriebenen Verbindungen nützlich sind, den Schutz der entfernten Funktionalität erfordern können (beispielsweise primäres Amin, sekundäres Amin, Carboxyl in Präkursorn von Formel I). Die Notwendigkeit für diesen Schutz wird in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der entfernten Funktionalität und den Bedingungen der Herstellungsverfahren variieren. Die Notwendigkeit für diesen Schutz wird ohne weiteres durch einen Fachmann bestimmt. Die Verwendung dieser Schützungs/Entschützungsverfahren liegt ebenso in der Technik vor. Für eine allgemeine Beschreibung der Schutzgruppen und ihrer Verwendung, siehe T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Beispielsweise enthalten in den Reaktionsschemen I und II bestimmte Verbindungen der Formel I primäre Amine oder Carbonsäurefunktionalitäten, die die Reaktionen an anderen Stellen des Moleküls beeinträchtigen können, wenn sie ungeschützt bleiben. Folglich können diese Funktionalitäten durch eine entsprechende Schutzgruppe geschützt werden, die in einem anschließenden Schritt entfernt werden kann. Geeignete Schutzgruppen für Amin- und Carbonsäureschutz umfassen die Schutzgruppen, die allgemein in der Peptidsynthese verwendet werden (wie N-t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und 9-Fluorenylmethylenoxycarbonyl für Amine und Niederalkyl oder Benzylester für Carbonsäuren), die im allgemeinen unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen nicht chemisch reaktiv sind, und typischerweise ohne chemische Änderung anderer Funktionalität in der Verbindung der Formel I entfernt werden können.
  • Gemäß Reaktionsschema I können die Verbindungen der Formel III, worin R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P2 eine geeignete Schutzgruppe ist, aus dem entsprechenden aromatischen Amin der Formel II, worin R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Das Tetrahydrochinolin der Formel III wird durch Behandeln des entsprechenden aromatischen Amins der Formel II mit dem jeweiligen Acetaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Hexanen, Pentanen oder Cyclohexan), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol), einem Halogenkohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid oder Dichlorethan), einem Ether (beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Dimethoxyethan, Methyl-tert-butylether usw.), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril oder Propionitril), einem Nitroalkan (beispielsweise Nitromethan oder Nitrobenzol), vorzugsweise Dichlormethan mit einem Dehydratisierungsmittel (beispielsweise Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) herge stellt. Die resultierende Lösung wird mit einer geeignet substituierten (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Formyl-, Acetyl-, Diallyl- oder Dibenzyl-), vorzugsweise Carboxybenzyloxy-, N-Vinyl-Spezies und mit einer Lewis-Säure (beispielsweise Bortrifluorid, Bortrifluoridetherat, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Eisentrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Alkylaluminiumdichlorid, Dialkylaluminiumchlorid oder Ytterbium-(III)-triflat; vorzugsweise Bortrifluoridetherat) oder einer protischen Säure, wie eine Hydrohalogensäure (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod), einer Alkylsulfonsäure (beispielsweise p-Toluol, Methan oder Trifluormethan) oder Carbonsäure (beispielsweise Ameisen-, Essig-, Trifluoressig- oder Benzoesäure) bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt.
  • Alternativ können das Amin und Acetaldehyd der Formel II durch Behandeln einer Lösung des Amins und einer Alkylaminbase (vorzugsweise Triethylamin) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) mit Titantetrachlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 40°C (vorzugsweise 0°C) kondensiert werden, gefolgt von der Behandlung mit dem Acetaldehyd bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 40°C (vorzugsweise 0°C). Die Reaktion konnte für etwa 0,1 bis etwa 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 40°C (vorzugsweise Raumtemperatur) verlaufen, was das Imin ergab, das mit der N-Vinyl-Spezies wie oben umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel IV, worin R1, R5, R6, R7 und R8 wie oben definiert sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, können aus dem entsprechenden Amin der Formel III durch verschiedene Aminreaktionswege, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Daher werden die Verbindungen der Formel IV, worin R1, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 entsprechend differenzierte Schutzgruppen für die Amingruppen sind, aus dem entsprechenden Tetrahydrochinolin der Formel III unter Einsatz der Standardverfahren zur Derivatisierung von Aminen zu den funktionellen Gruppen, die oben für R1 beschrieben sind, hergestellt, siehe Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 und Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden Thiocarbonylchlorid, Sulfonylchlorid oder Sulfinylchlorid, Isocyanat oder Thioisocyanat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in Gegenwart einer Base (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 100°C (vorzugsweise ausgehend bei 0°C und Erwärmen lassen auf Raumtemperatur) für einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt.
  • Die Carbamat- und Harnstoffverbindungen der Formel IV (worin R1 für W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y oder NY2 steht) können aus den Aminen der Formel III über die entsprechenden Carbamoylchloride durch Behandeln des Amins der Formel III mit einer Phosgenlösung in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (vorzugsweise Toluol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und 200°C (vorzugsweise unter Rückfluß) für zwischen 0,1 und 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) hergestellt werden.
  • Die entsprechenden Harnstoffe können durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride (wie oben beschrieben hergestellt) mit dem entsprechenden Amin in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) hergestellt werden.
  • Das entsprechende Carbamat kann durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride (wie oben beschrieben hergestellt) mit dem entsprechenden Alkohol und einer geeigneten Base (vorzugsweise Natriumhydrid) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dioxan) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) hergestellt werden.
  • Alternativ kann das entsprechende Carbamat durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 200°C in dem entsprechenden Alkohol für zwischen 1 und 240 Stunden (vorzugsweise 24 Stunden) hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel IV, worin R1 für Y steht, kann unter Verwendung der Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, um Y-Substituenten, wie ein Alkyl oder Alkyl-verknüpften Substituenten einzuführen. Die Verfahren umfassen beispielsweise die Bildung des Amids aus dem Amin der Formel III und einer aktivierten Carbonsäure, gefolgt von Reduktion des Amids mit Boran in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Alternativ kann das Alkyl oder der Alkyl-verknüpfte Substituent durch die Reduktion nach der Kondensierung des Amins der Formel III mit dem erforderlichen Carbonyl-enthaltenden Reagens angelagert werden. Ebenso kann das Amin der Formel III mit dem entsprechenden Alkyl- oder Arylhalogenid gemäß den Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, umgesetzt werden.
  • Daher werden das Amin der Formel III und eine Säure (beispielsweise Halogen-, Schwefel-, Sulfon- oder Carbon-, vorzugsweise Essigsäure) mit dem entsprechenden Carbonyl-enthaltenden Reagens in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für etwa 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt, gefolgt von der Behandlung mit einer Hydridquelle (beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für 0,1 bis 100 Stunden (vorzugsweise 5 Stunden).
  • Das Amin der Formel V, worin R1, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel IV durch Entschützung (P2) unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, einschließlich Hydrogenolyse, Behandlung mit einer Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure), einer Base (Natriumhydroxid) oder Umsetzung mit einem Nucleophil (beispielsweise Natriummethylthiolat, Natriumcyanid usw.) hergestellt werden und für die Trialkylsilylethoxycarbonylgruppe wird ein Fluorid verwendet (beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid). Zur Entfernung einer Benzyloxycarbonylgruppe wird die Hydrogenolyse durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit einer Hydridquelle (beispielsweise 1 bis 10 Atmosphären von Wasserstoffgas: Cyclohexen oder Ammoniumformiat) in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise 5 bis 20% Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid; vorzugsweise 10% Palladium auf Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol oder Ethylacetat; vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 100°C, vorzugsweise Umgebungstemperatur, für 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel VI, R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 wie oben beschrieben eine Schutzgruppe ist, können aus dem entsprechenden Amin der Formel V durch verschiedene Aminreaktionswege, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Das sekundäre Amin der Formel VI, worin R3 wie oben beschrieben ist, kann unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, um R3-Substituenten, wie einen Alkyl oder Alkyl-verknüpften Substituenten, einzuführen. Die Verfahren umfassen beispielsweise die Bildung eines Amids aus dem Amin und einer aktivierten Carbonsäure, gefolgt von Reduktion des Amids mit Boran in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Alternativ kann ein Alkyl oder Alkyl-verknüpfter Substituent durch die Reduktion des entsprechenden Imins angelagert werden, wobei das Imin durch Kondensieren des Amins mit dem erforderlichen Carbonyl-enthaltenden Reagens gebildet wird. Ebenso kann das Amin mit dem entsprechenden Alkylhalogenid gemäß den Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, umgesetzt werden.
  • Daher werden das Amin der Formel V und eine Säure (beispielsweise Halogen-, Schwefel-, Sulfon- oder Carbon-, vorzugsweise Salzsäure) mit dem entsprechenden Carbonyl-enthaltenden Reagens in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für etwa 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt, gefolgt von der Behandlung mit einer Hydridquelle (beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid; vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für 0,1 bis 100 Stunden (vorzugsweise 5 Stunden).
  • Die Verbindung der Formel VII, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel IV durch die Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden; beispielsweise die Verfahren, die für die Einführung des R3-Substituenten oben bei der Umwandlung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel VI beschrieben sind. Danach kann die entsprechende Verbindung der Formel VI aus der Verbindung der Formel VII durch geeignete Entschützung hergestellt werden, wie die Verfahren, die oben für die Umwandlung der Verbindung der Formel IV zu der Verbindung der Formel V beschrieben sind.
  • Wenn R3 für H steht und R4 wie oben beschrieben ist, kann R4 durch R3 in den Formeln VI und VII in Schema I dargestellt werden, wodurch ein Syntheseschema für diese Verbindungen bereitgestellt wird.
  • Gemäß Schema II können die Dihydrochinolonverbindungen der Formel XI, worin R5, R6, R7, R8 und Y wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, aus den entsprechenden Chinolinen der Formel X durch Behandlung mit einer Metallomethylspezies und einem Chlorformiat, gefolgt von Hydrolyse, hergestellt werden.
  • Daher wird ein Gemisch aus dem Chinolin der Formel X und einem Überschuß (vorzugsweise 1,5 Äquivalente) einer Methylmagnesiumspezies (Grignard-Reagens) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Diethylether oder Dichlormethan; vorzugsweise Tetrahydrofuran) mit einem Überschuß (vorzugsweise 1,5 Äquivalente) eines Y- oder P1-Chlorformiats bei einer Temperatur zwischen etwa –100°C und etwa 70°C (vorzugsweise –78°C) behandelt, gefolgt von Erwärmen auf eine Temperatur zwischen 0°C und etwa 70°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 0,1 und 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde). Das resultierende Gemisch wird mit einem Überschuß (vorzugsweise 2 Äquivalente) einer wässerigen Säure (vorzugsweise 1 Mol Salzsäure) vereinigt und gründlich für zwischen 0,1 und 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde, oder bis bestimmt ist, daß die Hydrolyse des Zwischenenolethers beendet ist) gemischt.
  • Natürlich sind die Verbindungen der Formel XI die Verbindungen der Formel XVI, worin R1 für -C(O)OY steht oder P1 für -C(O)OP1 steht, ohne weitere Umwandlung.
  • Die Verbindungen der Formel XV, worin R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XI durch geeignete Entschützung (einschließlich spontane Decarboxylierung) hergestellt werden, wie für die Umwandlung der Verbindung de Formel IV zu der Verbindung der Formel V beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel XVI, worin R1, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XV hergestellt werden, wie für die Umwandlung der Verbindungen der Formel III zu der Verbindung der Formel IV beschrieben. In bestimmten Fällen, wo das Reagens ebenso an der 4-Stellung Carbonylsauerstoff umsetzte, kann der Substituent günstig durch die Behandlung mit Säure (beispielsweise wässeriges HCl) oder Base (beispielsweise wässeriges Natriumhydroxid) entfernt werden.
  • Erneut ist für die Verbindungen der Formel XVI, worin R1 oder P1 dasselbe ist wie für die Verbindung der Formel XI, diese Umwandlung, wie oben beschrieben nicht notwendig.
  • Die Aminverbindungen der Formel VI, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XVI durch eine reduktive Aminierungssequenz hergestellt werden. Das Dihydrochinolon der Formel XVI, ein Überschuß (vorzugsweise 1,1 Äquivalente) eines R3-Amins und ein Überschuß (vorzugsweise 7 Äquivalente) einer Aminbase (vorzugsweise Triethylamin) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) werden mit 0,5 bis 1,0 Äquivalenten (vorzugsweise 0,55 Äquivalenten) Titantetrachlorid als eine Lösung in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 40°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt. Das resultierende Imin der Formel XII wird durch die Behandlung mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise Natriumborhydrid) in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 0°C und etwa 80°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) reduziert, was zu einem Gemisch aus diastereomeren Aminen der Formel VI führt, wobei im allgemeinen das trans-Isomer bevorzugt ist. Alternativ kann die Reduktion durch Behandeln des Imins der Formel XII direkt mit einem Überschuß (vorzugsweise 5 Äquivalente) Zinkborhydrid als eine Lösung in Ether (vorzugsweise 0,2 Mol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 40°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) durchgeführt werden, was zu einem Gemisch aus diastereomeren Aminen der Formel VI führt, wobei im allgemeinen das cis-Isomer bevorzugt ist.
  • Alternativ kann das Amin der Formel VI, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, aus den entsprechenden Dihydrochinolonen der Formel XVI durch die Bildung eines Oxims, Reduktion und Substitution des Amins hergestellt werden. Daher werden das Dihydrochinolon der Formel XVI, ein Überschuß (vorzugsweise 3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid und ein Überschuß (vorzugsweise 2,5 Äquivalente) Base (vorzugsweise Natriumacetat) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise unter Rückfluß) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) umgesetzt. Das resultierende Oxim der Formel XIII wird mit einem Überschuß (vorzugsweise 6 Äquivalente) wässeriger Base (vorzugsweise 2 N Kaliumhydroxid) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) und einem Überschuß (vorzugsweise 4 Äquivalente) einer Nickel-Aluminium-Legierung (vorzugsweise 1 : 1, bezogen auf das Gewicht) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 0,25 und 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt. Das resultierende Amin der Formel V wird als ein diastereomeres Gemisch erhalten (wobei im allgemeinen das cis-Isomer bevorzugt ist).
  • Das sekundäre Amin der Formel VI, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, kann aus dem entsprechenden Amin der Formel V hergestellt werden, wie in dem Schema I für die Umwandlung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel VI beschrieben.
  • Gemäß dem Schema III können die Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VI durch Umwandlung zu dem gewünschten Carbamat hergestellt werden. Daher wird das Amin der Formel VI mit dem entsprechenden aktivierten Carbonat (beispielsweise Chlorformiat, Dicarbonat oder Carbonyldiimidazol, gefolgt von dem entsprechenden Alkohol) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in Gegenwart eines Überschußes an Aminbase (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur zwischen etwa –20°C und etwa 40°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt, wodurch die Verbindung der Formel I erhalten wurde.
  • Alternativ kann gemäß Schema III, wo geeignet, wenn die Funktionalität bei R1 mit der Reaktion, um die Verbindung der Formel I zu bilden, inkompatibel ist, dann die P1-geschützte Verbindung der Formel VI zu der Verbindung der Formel I durch Schützungs-/Entschützungssequenzen und Einführen der gewünschten Substituenten umgewandelt werden. Daher wird das Amin der Formel VI mit dem entsprechenden Reagens (beispielsweise Schutzgrup penpräkursor, aktiviertes Carbonat (beispielsweise Chlorformiat, Dicarbonat oder Carbonylimidazol)) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in Gegenwart eines Überschußes an Aminbase (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur zwischen etwa –20°C und etwa 40°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt, wodurch die Verbindung der Formel XX erhalten wurde.
  • Ebenso können die Verbindungen der Formel XX, worin P2 vorliegt, erhalten werden, wie in Schema I für die Verbindungen der Formel VII (mit P1) gezeigt.
  • Die Amine der Formel XXI, worin R3, R5, R6, R7, R8 und R4 wie oben beschrieben sind und P2 eine Schutzgruppe ist, können aus der Verbindung der Formel XX durch selektive Entschützung von P1 hergestellt werden.
  • Wenn P1 beispielsweise t-Butoxycarbonyl ist, wird die Verbindung der Formel XXI günstig durch die Behandlung mit einer Säure (vorzugsweise Trifluoressigsäure) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I oder die Verbindungen der Formel XXII (worin R1 wie oben beschrieben ist) können aus dem entsprechenden Amin der Formel XXI (worin R4 oder P2 jeweils vorliegen) durch verschiedene Aminreaktionswege, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden; beispielsweise die, die in Schema I für die Umwandlung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV beschrieben sind.
  • Die Amine der Formel XXIII können aus den Verbindungen der Formel XXII durch geeignete Entschützung hergestellt werden. Wenn P2 beispielsweise Benzyloxycarbonyl ist, wird die Verbindung der Formel XXII durch die Behandlung mit einem Überschuß einer Hydridquelle (beispielsweise Cyclohexen, Wasserstoffgas oder vorzugsweise Ammoniumformiat) in Gegenwart von 0,01 bis 2 Äquivalenten (vorzugsweise 0,1 Äquivalent) eines geeigneten Katalysators (vorzugsweise 10% Palladium auf Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) hergestellt.
  • Die Verbindung der Formel I, worin R4 wie oben beschrieben ist, kann unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die zur Umwandlung der Verbindung der Formel VI zu der Verbindung der Formel I in dem obigen Schema III beschrieben sind.
  • Gemäß Schema IV können die Verbindungen der Formel V, worin R1, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und R6 eine Ether-verknüpfte Gruppe ist, aus den Chinolonen der Formel XXX mit einer OP3-Gruppe, worin P3 eine Schutzgruppe ist, an der R6-Stellung unter Einsatz der folgenden Verfahren erhalten werden. Außerdem können in einer analogen Weise diese Verfahren verwendet werden, um die entsprechenden Verbindungen herzustellen, worin R5, R7 oder R8 eine Ether-verknüpfte Gruppe sind, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel XXX mit einer OP3-Gruppe an jeder der R5-, R7- oder R8-Stellen.
  • Daher wird das Chinolon der Formel XXX mit Hydroxylaminhydrochlorid und einer mineralischen Base (vorzugsweise Natriumacetat) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise unter Rückfluß) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) vereinigt, wodurch das Oxim der Formel XXXI erhalten wurde.
  • Das Oxim der Formel XXXI wird mit einem Überschuß (vorzugsweise sechs Äquivalente) einer wässerigen Base (vorzugsweise 2 N Kaliumhydroxid) und einem Überschuß (vorzugsweise vier Äquivalente) einer Nickel-Aluminium-Legierung (vorzugsweise 1 : 1, bezogen auf das Gewicht) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 0,25 und 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) behandelt, wodurch das entsprechende Amin der Formel XXXII hergestellt wurde. Wenn notwendig, kann die P3-Schutzgruppe unter Verwendung von Standardverfahren entfernt werden, wenn die Oximumwandlung zu keiner Spaltung führt.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel XXX durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, zur Bildung des Oxims der Formel XXXI, das dann reduziert werden kann, um das Amin der Formel XXXII zu bilden, entschützt werden (Entfernung von P3).
  • Die Verbindung der Formel V, worin R6 eine Oxy-verknüpfte Gruppe ist, kann durch Behandeln des Alkohols der Formel XXXII unter beispielsweise Mitsunobu-Bedingungen hergestellt werden. Daher wird das entsprechende Phenol mit einem Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und einem Azodicarboxylat (vorzugsweise Bis-(N-methylpiperazinyl)-azodicarboxamid) und dem erforderlichen Alkohol in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Benzol) behandelt.
  • Natürlich kann über die Schemen I und II die resultierende Verbindung der Formel V in die Präkursor der Formel VI für die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung umgewandelt werden.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel XX, worin R6 eine Ether-verknüpfte Gruppe ist und worin R1, R3 und R4 wie oben beschrieben sind (sekundäre Amine) und P1 und P2 Schutzgruppen sind, aus den Alkoholen der Formel XXXII, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden. Außerdem können in einer analogen Weise diese Verfahren verwendet werden, um die entsprechenden Verbindungen herzustellen, worin R5, R7 oder R8 eine Ether-verknüpfte Gruppe sind, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel XXXII und daher schließlich der Verbindung der Formel XXX (d. h., der Verbindung der Formel XXX mit einem P3O- an entweder der R5-, R7- oder R8-Stelle).
  • Das sekundäre Amin der Formel XXXIII, worin R3 wie oben beschrieben ist, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel XXXII gemäß den Verfahren in Schema I, die für die Umwandlung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel VI oben beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XXXIV, worin R4 wie oben beschrieben ist, können aus den Aminen der Formel XXXIII durch die Verfahren analog zu denen, die in Schema III zur Umwandlung der Verbindung der Formel VI zu der Verbindung der Formel XX beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Das Phenol der Formel XXXV kann, wenn beispielsweise R4O2CO- vorliegt, durch Behandeln des Carbonats der Formel XXXIV mit Kaliumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Methanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vor zugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) selektiv entschützt werden.
  • Die entsprechenden Ether der Formel XX können aus dem Phenol der Formel XXXV beispielsweise unter Verwendung der Mitsunobu-Bedingungen, die oben für die Umwandlung der Verbindungen der Formel XXXII zu den Verbindungen der Formel V beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Natürlich wird es ein Fachmann einschätzen, daß das Phenol zu einer Vielzahl von funktionellen Gruppen unter Verwendung von Standardverfahren, wie beispielsweise in March oder Larock beschrieben, oder durch Umwandlung in das entsprechende Triflat zur Verwendung in einer Vielzahl von Reaktionen, einschließlich Übergangsmetallkatalyse, derivatisiert werden kann.
  • Obwohl die folgende Beschreibung des Schemas V auf die Modifikationen der R6-Stellung gerichtet ist (die R6-Stellung, die oben in Formel I beschrieben ist), wird es der Fachmann einschätzen, daß analoge Verfahren auf die R5-, R7- und R8-Stellen angewendet werden können.
  • Gemäß Schema V kann der Alkohol der Formel LI, worin R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und X1 eine Verknüpfungsgruppe ist, worin ein Kohlenstoff (beispielsweise Methylen) direkt mit der Carbonylgruppe verbunden ist, aus dem entsprechenden Ester (worin R12 eine günstige Alkylgruppe ist) durch Reduktion hergestellt werden.
  • Daher wird der Ester der Formel L mit Natriumborhydrid/Methanol oder einem Boran-Dimethylsulfid-Komplex in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise unter Rückfluß) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel LII, worin R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und worin die R6-Stellung eine Alkylhalogenidfunktionalität umfaßt, können aus dem entsprechenden Alkohol der Formel LI durch Behandlung mit einem Trialkylphosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und einem Dihalogen (beispielsweise Brom) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 100°C (vorzugsweise 0°C) für zwischen 0,1 und 10 Stunden (vorzugsweise 0,5 Stunden) hergestellt werden, gefolgt vom Erwärmen auf Raumtemperatur zwischen 0,1 und 10 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden).
  • Die Verbindungen der Formel LIII, worin R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind, die R6-Stellung Ether- oder Thioethergruppen umfaßt (d. h., Y1 für S oder O steht) und R13 ein Kohlenstoff-verknüpfter Substituent ist, können durch Behandeln des Alkylhalogenids der Formel LII in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise N,N-Dimethylformamid) mit dem erforderlichen Alkoxid oder Thioalkoxid bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise bei Raumtemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 6 Stunden) hergestellt werden.
  • Alternativ können die Ether und Thioether der Formel LIII durch Behandeln der entsprechenden Alkohole und Thiole der Formel LIV (d. h., Y1 steht für S oder O), worin X1 ein Substituent ist, der direkt durch Kohlenstoff an die Methylengruppe gebunden ist, mit einer Base (vorzugsweise Natriumhydrid) und dem erforderlichen Alkylierungsmittel in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise N,N-Dimethylformamid) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise bei Raumtemperatur) für zwischen 1 und 50 Stunden (vorzugsweise 18 Stunden) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel LV, worin R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind, die R6-Stellung Alkylhalogenide (beispielsweise Fluoride) umfaßt und X1 ein Substituent ist, der direkt an die Methylengruppe kohlenstoffverknüpft ist, können durch Behandeln des entsprechenden Alkohols der Formel LI mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden. Beispielsweise wird der Alkohol mit einem Fluorierungsmittel (vorzugsweise Diethylaminoschwefeltrifluorid) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise 1,2-Dichlorethan) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise 80°C) für zwischen 0,1 und 10 Stunden (vorzugsweise 0,75 Stunden) behandelt.
  • Die Amidverbindungen der Formel LVII, worin R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und worin R6 eine Amidfunktionalität umfaßt (so daß X ein Substituent ist, der direkt an die Carbonylgruppe kohlenstoffverknüpft ist, und R10 und R11 Substituenten sind, ausgewählt, um den gewünschten oben definierten R6-Substituenten zu erhalten) können aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel LVI hergestellt werden, die wiederum aus dem entsprechenden Carbonsäureester der Formel L hergestellt werden kann.
  • Daher wird der Ester der Formel L mit einem wässerigen Hydroxid (vorzugsweise Lithium, Natrium oder Kalium) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Tetrahydrofuran und/oder Methanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für zwischen 0,1 und 100 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt.
  • Das Amid der Formel LVII kann aus der entsprechenden Säure der Formel LVI durch Standardverfahren hergestellt werden. Bevorzugt ist die Umwandlung der Carbonsäure zu dem Säurechlorid durch Lösen der Säure in Thionylchlorid und Aufrechterhalten der Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 80°C (vorzugsweise unter Rückfluß) für zwischen 0,1 und 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) vor dem Eindampfen des Überschusses an Thionylchlorid. Diesem Schritt folgt die Behandlung des resultierenden Säurechloridrests in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) mit dem entsprechenden Amin, ausgewählt, um die Amidfunktionalität zu erhalten, und optional einer Aminbase (vorzugsweise Triethylamin) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für zwischen 0,1 und 100 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde).
  • Obwohl sich das folgende Schema VI auf die Modifikationen der R8-Stellung richtet, wird es der Fachmann einschätzen, daß analoge Verfahren auf die R5-, R7- und R6-Stellungen angewendet werden können.
  • Gemäß Schema VI kann die Verbindung der Formel LXI, worin R1, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, aus der entsprechenden Verbindung der Formel LX durch Nitrierung hergestellt werden. Die Verbindung der Formel LX wird mit Nitrosyltriflat in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C für etwa 0,5 Stunden bis etwa 3 Stunden behandelt, gefolgt von Erwärmen auf Umgebungstemperatur.
  • Das Amin der Formel LXII, worin R1, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel LXI durch Reduktion hergestellt werden. Die Verbindung der Formel LXI wird durch die Behandlung mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C für etwa 1 bis 24 Stunden bei erhöhtem Druck (beispielsweise 1 bis 3 Atmosphären) hydriert.
  • Die Verbindung der Formel LXIII, worin R1, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und R8 eine Amin-verknüpfte Funktionalität ist, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel LXII hergestellt werden. Das Amin der Formel LXII wird nach den Verfahrensweisen analog zu denen, die in Schema I für die Umwandlung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV beschrieben sind, derivatisiert.
  • Die Verbindung der Formel LXIV, worin R1, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel LXII hergestellt werden. Das Amin der Formel LXII wird mit t-Butylnitrat und wasserfreiem Kupfer(II)-halogenid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 100°C für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden behandelt.
  • Natürlich ist es für einen Fachmann selbstverständlich, daß das Halogenid zu einer Vielzahl von funktionellen Gruppen unter Verwendung von Standardverfahren derivatisiert werden kann, wie beispielsweise in Larock oder March beschrieben.
  • Gemäß Schema VII können die heterocyclischen Verbindungen der Formel LXXI, worin R1, R3, R4, R5 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und R20 eine Stickstoff-enthaltende heterocyclische Verbindung ist, die mit der Chinolinringstruktur kondensiert ist, aus der Verbindung der Formel LXX, worin P3 eine Schutzgruppe ist, durch selektive Entschützung von P3 hergestellt werden.
  • Wenn P3 beispielsweise Benzyloxycarbonyl ist, wird die Verbindung der Formel LXX günstig gespalten, wodurch die Verbindung der Formel LXXI durch die Behandlung mit einer Wasserstoffquelle (vorzugsweise 3 Atmosphären Wasserstoffgas) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (vorzugsweise 10% Palladium auf Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) erhalten wurde.
  • Die Verbindungen der Formel LXXII, worin R1, R3, R4, R5 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind, R20 eine Stickstoff-enthaltende heterocyclische Verbindung ist, die mit der Chinolinringstruktur kondensiert ist, und der „Substituent" ausgewählt ist, um die oben beschriebenen gewünschten Verbindungen zu erhalten, können aus dem entsprechenden Amin der Formel LXXI durch verschiedene Aminreaktionswege, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise die, die in Schema I für die Umwandlung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel LXX können gemäß den Verfahren, die in den Schemen I, II und III beschrieben sind, hergestellt werden. Beispielsweise werden in Schema II die Chinoline der Formel X durch die Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, aus den Arylaminen der Formel II, worin R5 und R6, R6 und R7, oder R7 und R8 einen Ring, wie oben beschrieben, umfassen, gebildet. Diese bicyclischen Arylamine werden ebenso durch eine Vielzahl von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, synthetisiert. Diese bicyclischen Arylamine werden in der Reihenfolge der Umwandlungen, wie in den Schemen I und II dargestellt, verwendet, um die gewünschten Verbindungen herzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel LXX können ebenso aus den Verbindungen der Formel I, worin R5 und R6, R6 und R7, oder R7 und R8 Funktionalität enthalten, die für die Cyclisierung zugänglich ist, beispielsweise Schema VIII, erhalten werden, wodurch der gewünschte Ring unter Einsatz der Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gebildet wird, um die Substituenten zu cyclisieren.
  • Beispielsweise wird die Verbindung der Formel LXXXII des Schemas VIII mit P3NH2 umgesetzt, wodurch das P3-geschützte Isoindolin erhalten wird.
  • Gemäß Schema VIII werden die Diester der Formel LXXX reduziert, wodurch die entsprechenden Dialkohole der Formel LXXXI gemäß den Verfahren analog zu denen erhalten werden, die in Schema V für die Umwandlung der Verbindungen der Formel L zu den Verbindungen der Formel LI beschrieben sind. Die Aktivierung dieser Alkohole für den elektrophilen Angriff kann durch eine Vielzahl von Standardverfahren, wie die Umwandlung zu einem Halogenid oder Sulfonat (vorzugsweise Umwandlung zu dem Bis-bromid der Formel LXXXII durch Behandlung mit zwei Äquivalenten von Dibromtriphenylphosphoran) erreicht werden. Die Bildung des Thiazyklus der Formel LXXXIII kann durch die Behandlung des Bis-bromids mit einem Sulfid (vorzugsweise Natriumsulfid) in einem wässerigen organischen nicht mischbaren Lösungsmittelsystem (vorzugsweise ein Wasser- und Toluolgemisch), das einen geeigneten Phasentransferkatalysator (vorzugsweise Triethylhexylammoniumbromid) enthält, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für zwischen 1 und 100 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) erreicht werden.
  • Die heterocyclischen Sauerstoffverbindungen der Formel LXXXIV können unter Verwendung von Standardveretherungsverfahren, einschließlich einer nucleophilen Substitutionsreaktion mit einem geeigneten Bis-elektrophil aus der entsprechenden Verbindung der Formel LXXXII gebildet werden. Beispielsweise kann die Bildung des Oxazyklus durch die Behandlung eines Bis-bromids in einem wässerigen nicht mischbaren Lösungsmittel (vorzugsweise Benzol) mit einer wässerigen Hydroxidlösung (vorzugsweise 30% Natriumhydroxid), die einen geeigneten Phasentransferkatalysator (vorzugsweise Benzyltri-n-butylammoniumchlorid) enthält, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise 80°C) für zwischen 1 und 100 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) erreicht werden.
  • Die Lactone der Formeln LXXXV und LXXXVI, worin R1, R3, R4, R5 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, können unter Verwendung von Standardlactonisierungsverfahren, einschließlich einer oxidativen Cyclisierung des entsprechenden Dialkohols der Formel LXXXI gebildet werden. Daher wird ein geeigneter Bis-alkohol mit einem Oxidationsmittel (vorzugsweise Pyridiniumchlorchromat) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (günstigerweise Raumtemperatur) für zwischen 1 und 100 Stunden (vorzugsweise 24 Stunden) behandelt, wodurch ein Gemisch aus den Lactonen der Formel LXXXV und Formel LXXXVI hergestellt wurde, welche durch Standardverfahren getrennt werden können.
  • Prodrugs der Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Beispielhafte Verfahren werden nachstehend beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Prodrugs, wo eine Carboxylgruppe in einer Carbonsäure der Formel I durch einen Ester ersetzt wird, können durch Vereinigen der Carbonsäure mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100°C für etwa 1 bis etwa 24 Stunden hergestellt werden. Alternativ wird die Säure mit dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel in der Gegenwart einer katalytischen Menge der Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100°C, vorzugsweise unter Rückfluß, für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden vereinigt. Ein anderes Verfahren ist die Umsetzung der Säure mit einer stöchiometrischen Menge des Alkohols in Gegenwart einer katalytischen Menge an Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, wobei die gleichzeitige Entfernung von Wasser durch physikalische (beispielsweise Dean-Stark-Auffanggefäß) oder chemische Mittel (beispielsweise Molekularsiebe) erzeugt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Prodrugs, wo eine Alkoholfunktion als ein Ether derivatisiert worden ist, können durch Vereinigen des Alkohols mit dem entsprechenden Alkylbromid oder -iodid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100°C für etwa 1 bis etwa 24 Stunden hergestellt werden. Alkanoylaminomethylether können durch die Umsetzung des Alkohols mit einem Bis-(alkanoylamino)methan in Gegenwart einer katalytischen Menge an Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gemäß einem Verfahren, das in US 4,997,984 beschrieben ist, erhalten werden. Alternativ können diese Verbindungen durch die Verfahren, die von Hoffman et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, 3530 beschrieben werden, hergestellt werden.
  • Glycoside werden durch die Umsetzung des Alkohols und eines Kohlenhydrats in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart von Säure hergestellt. Typischerweise wird das Wasser, das bei der Umsetzung gebildet wird, entfernt, wenn es, wie oben beschrieben, gebildet wird. Ein Alternativverfahren ist die Umsetzung des Alkohols mit einem geeignet geschützten Glycosylhalogenid in Gegenwart der Base, gefolgt von Entschützung.
  • N-(1-Hydroxyalkyl)amide, N-(1-Hydroxy-1-(alkoxycarbonyl)methyl)amide können durch die Umsetzung des Elternamids mit dem entsprechenden Aldehyd unter neutralen oder basischen Bedingungen (beispielsweise Natriumethoxid in Ethanol) bei Temperaturen zwischen 25 und 70°C hergestellt werden. N-Alkoxymethyl- oder N-1-(Alkoxy)alkylderivate können durch die Umsetzung der N-unsubstituierten Verbindung mit dem notwendigen Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso zusammen mit anderen pharmazeutischen Mitteln (beispielsweise LDL-Cholesterin-senkenden Mitteln, Triglycerid-senkenden Mitteln) zur Behandlung der hierin beschriebenen Krankheiten/Zuständen verwendet werden. Beispielsweise können sie zusammen mit Cholesterin-Synthesehemmern, Cholesterin-Absorptionshemmern, MTP/Apo-B-Sektretionshemmern und anderen Cholesterin-senkenden Mitteln, wie Fibraten, Niacin, Ionenaustauschharzen, Antioxidationsmitteln, ACAT-Hemmern und Gallensäurekomplexiermitteln verwendet werden. In der Kombinationstherapiebehandlung werden sowohl die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch andere Arzneimitteltherapien den Säugern (beispielsweise Menschen, Mann oder Frau) durch konventionelle Verfahren verabreicht.
  • Irgendein HMG-CoA-Reduktasehemmer kann als zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck HMG-CoA-Reduktasehemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die biologische Umwandlung von Hydroxymethylglutarylcoenzym A zu Mevalonsäure, katalysiert durch die Enzym-HMG-CoA-Reduktase, hemmen. Diese Hemmung wird ohne weiteres durch den Fachmann gemäß Standardassays bestimmt (beispielsweise Meth. Enzymol. 1981; 71: 455–509 und den darin zitierten Referenzen). Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angegeben, jedoch werden andere HMG-CoA-Reduktasehemmer dem Fachmann bekannt sein. US-Pat. Nr. 4,231,938 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte Verbindungen, die nach der Kultivierung eines Mikroorganismus, der zu der Gattung Aspergillus gehört, wie Lovastatin, isoliert werden. Ebenso offenbart US-Pat. Nr. 4,444,784 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) synthetische Derivate der zuvor genannten Verbindungen, wie Simvastatin. Ebenso offenbart US-Pat. Nr. 4,739,073 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) bestimmte substituierte Indole, wie Fluvastatin. Ebenso offenbart US-Pat. Nr. 4,346,227 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) ML-236B-Derivate, wie Pravastatin. Ebenso offenbart EP-491226A (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) bestimmte Pyridyldihydroxyheptensäuren, wie Rivastatin. Außerdem offenbart US-Pat. Nr. 5,273,995 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) bestimmte 6-[2-(substituierte-Pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one, wie Atorvastatin.
  • Irgendein MTP/Apo-B-Sekretionshemmer (Mikrosomentriglyceridtransferprotein und/oder Apolipoprotein B) kann als zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck MTP/Apo-B-Sekretionshemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die Sekretion von Triglyceriden, Cholesterylester und Phospholipiden hemmen. Diese Hemmung wird ohne weiteres durch den Fachmann gemäß Standardassays bestimmt (beispielsweise Wetterau, J. R. 1992; Science 258: 999). Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angegeben, jedoch werden andere MTP/Apo-B-Sekretionshemmer dem Fachmann bekannt sein.
  • WO 96/40640 und WO 98/23593 sind zwei beispielhafte Veröffentlichungen.
  • Beispielsweise sind die folgenden MTP/Apo-B-Sekretionshemmer besonders nützlich:
    4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-[1,2,4,]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid;
    4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid;
    (2-{6-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-carbaminsäuremethyl ester;
    4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid;
    4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2,2-diphenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid; und
    4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-ethoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid.
  • Irgendein HMG-CoA-Synthasehemmer kann als zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck HMG-CoA-Synthasehemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die Biosynthese von Hydroxymethylglutaryl-coenzym A aus Acetyl-coenzym A und Acetoacetyl-coenzym A, katalysiert durch die Enzym-HMG-CoA-Synthase, hemmen. Diese Hemmung wird ohne weiters durch den Fachmann gemäß Standardassays bestimmt (Meth Enzymol. 1975; 35: 155–160: Meth. Enzymol. 1985; 110: 19–26 und darin zitierten Referenzen). Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angegeben, jedoch werden andere HMG-CoA-Synthasehemmer dem Fachmann bekannt sein. US-Pat. Nr. 5,120,729 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte beta-Lactam-Derivate. US-Pat. Nr. 5,064,856 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte spiro-Lacton-Derivate, hergestellt durch Kultivieren eines Mikroorganismus (MF5253). US-Pat. Nr. 4,847,271 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte Oxetanverbindungen, wie 11-(3-Hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undeca-diensäure-Derivate.
  • Irgendeine Verbindung, die die HMG-CoA-Reduktasegenexpression verringert, kann als zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Diese Mittel können HMG-CoA-Reduktasetranskriptionshemmer sein, die die Transkription von DNA blockieren, oder Translationshemmer, die die Translation von mRNA, die die HMG-CoA-Reduktase in dem Protein kodiert, verhindern. Diese Verbindungen können entweder die Transkription oder die Translation direkt beeinflussen, oder können zu Verbindungen biologisch umgewandelt werden, die die zuvor genannten Aktivitäten durch ein oder mehrere Enzyme in der Cholesterinbiosynthesekaskade aufweisen, oder können zur Akkumulation eines Isoprenmetabolits, das die zuvor genannten Aktivitäten aufweist, führen. Diese Regulierung wird ohne weiteres durch den Fachmann gemäß Standardassays bestimmt (Meth. Enzymol. 1985; 110: 9–19). Mehrere Verbindungen werden beschrieben und nachstehend angegeben, jedoch werden andere Hemmer der HMG-CoA-Reduktasegenexpression dem Fachmann bekannt sein. US-Pat. Nr. 5,041,432 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte 15-substituierte Lanosterolderivate. Andere oxidierte Sterole, die die Synthese der HMG-CoA-Reduktase unterdrücken, werden von E. I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357–416) erläutert.
  • Irgendein Squalensynthetasehemmer kann als zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Squalensynthetasehemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die Kondensation von 2 Molekülen von Farnesylpyrophosphat unter Bildung von Squalen hemmen, die durch die Enzymsqualensynthetase katalysiert wird. Diese Hemmung wird ohne weiteres durch den Fachmann gemäß Standardassays bestimmt (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393–454 und Meth. Enzymol. 1985; 110: 359–373 und den darin enthaltenden Referenzen). Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angegeben, jedoch werden andere Squalensynthetasehemmer dem Fachmann bekannt sein. US-Pat. Nr. 5,026,554 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart Fermentationsprodukte des Mikroorganismus MF5465 (ATCC 74011), einschließlich Saragossasäure. Eine Zusammenfassung der anderen patentierten Squalensynthetasehemmern ist zusammengestellt worden (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861–4).
  • Irgendein Squalenepoxidasehemmer kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Squalenepoxidasehemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die biologische Umwandlung von Squalen und molekularem Sauerstoff zu Squalen-2,3-epoxid, das durch die Enzymsqualenepoxidase katalysiert wurde, hemmt. Diese Hemmung wird ohne weiteres durch den Fachmann gemäß Standardassays bestimmt (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466–471). Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angegeben, jedoch werden andere Squalenepoxidasehemmer dem Fachmann bekannt sein. US-Pat. Nr. 5,011,859 und 5,064,864 (deren Offenbarungen hierin als Verweis aufgenommen werden) offenbaren bestimmte Fluoranaloga von Squalen. Die EP-Veröffentlichung 395,768 A (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte substituierte Allylaminderivate. Die PCT-Veröffentlichung WO 9312069 A (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte Aminoalkoholderivate. US-Pat. Nr. 5,051,534 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte Cyclopropyloxy-Squalen-Derivate.
  • Irgendein Squalencyclasehemmer kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Squalencyclasehemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die biologische Umwandlung von Squalen-2,3-epoxid zu Lanosterol, die durch die Enzymsqualencyclase katalysiert wird, hemmt. Diese Hemmung wird ohne weiteres durch den Fachmann gemäß Standardassays bestimmt (FEBS Lett. 1989; 244: 347–350.). Außerdem sind die Verbindungen, die nachstehend beschrieben und angegeben werden, Squalencyclasehemmer, jedoch werden andere Squalencyclasehemmer dem Fachmann bekannt sein. Die PCT-Veröffentlichung WO9410150 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte 1,2,3,5,6,7,8,8α-Octahydro-5,5,8α(beta)-trimethyl-6-isochinolinaminderivate, wie N-Trifluoracetyl-1,2,3,5,6,7,8,8α-octahydro-2-allyl-5,5,8α(beta)-trimethyl-6(beta)-isochinolinamin. Die französische Patentanmeldung 2697250 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte beta,beta-Dimethyl-4-piperidinethanolderivate, wie 1-(1,5,9-Trimethyldecyl)-beta,beta-dimethyl-4-piperidinethanol.
  • Irgendein kombinierter Squalenepoxidase/Squalencyclasehemmer kann als die zweite Komponente in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck kombinierter Squalenepoxidase/Squalencyclasehemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die biologische Umwandlung von Squalen zu Lanosterol über ein Squalen-2,3-epoxid-Zwischenprodukt hemmen. In einigen Assays ist es nicht möglich, zwischen den Squalenepoxidasehemmern und den Squalencyclasehemmern zu unterscheiden, jedoch werden diese Assays vom Fachmann erkannt. Daher wird die Hemmung durch kombinierte Squalenexpoxidase/Squalencyclasehemmer ohne weiteres durch den Fachmann gemäß der zuvor genannten Standardassays für Squalencyclase- oder Squalenexpoxidasehemmer bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angegeben, jedoch werden andere Squalenepoxidase/Squalencyclasehemmer dem Fachmann bekannt sein. US-Pat. Nr. 5,084,461 und 5278,171 (deren Offenbarungen hierin als Verweis aufgenommen werden) offenbaren bestimmte Azadecalinderivate. Die EP-Veröffentlichung 468,434 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte Piperidylether- und Thio-etherderivate, wie 2-(1-Piperidyl)pentylisopentylsulfoxid und 2-(1-Piperidyl)ethylethylsulfid. Die PCT-Veröffentlichung WO 9401404 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte Acyl-piperidine, wie 1-(1-Oxopentyl-5-phenylthio)-4-(2-hydroxy-1-methyl)-ethylpiperidin. US-Pat. Nr. 5,102,915 (dessen Offenbarung hierin als Verweis aufgenommen wird) offenbart bestimmte Cyclopropyloxy-squalenderivate.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien für die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I sind ebenso ohne weiteres erhältlich oder können leicht durch den Fachmann unter Verwendung konventioneller Verfahren der organischen Synthese synthetisiert werden. Beispielsweise sind viele der hierin verwendeten Verbindungen verwandt mit Verbindungen oder davon abgeleitet, bei denen ein großes wissenschaftliches Interesse und kommerzieller Bedarf besteht, und folglich sind viele dieser Verbindungen kommerziell erhältlich oder werden in der Literatur berichtet oder werden leicht aus anderen allgemein erhältlichen Substanzen durch Verfahren, die in der Literatur berichtet werden, hergestellt.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukte weisen in ihrer Synthese asymmetrische Kohlenstoffatome auf und sind deshalb Enantiomere oder Diastereomere. Diastereomere Gemische können in ihre einzelnen Diastereomere auf der Basis ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede durch an sich bekannte Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisierung, getrennt werden. Enantiomere können beispielsweise durch chirale HPLC-Verfahren oder Umwandlung des enantiomeren Gemisches in ein diastereomeres Gemisch durch die Umsetzung mit einer entsprechenden optisch aktiven Verbindung (beispielsweise Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandlung (beispielsweise Hydrolysieren) der einzelnen Diastereomere zu den entsprechenden reinen Enantiomeren getrennt werden. Ebenso kann ein enantiomeres Gemisch aus Verbindungen der Formel I oder ein Zwischenprodukt ihrer Synthese, das eine Säure oder basische Gruppe enthalten kann, in ihre entsprechenden reinen Enantiomere durch Bilden eines diastereomeren Salzes mit einer optisch reinen chiralen Base oder Säure (beispielsweise 1-Phenyl-ethylamin oder Weinsäure) und Trennen der Diastereomere durch fraktionierte Kristallisierung getrennt werden, gefolgt von der Neutralisierung, um das Salz zu brechen, wodurch die entsprechenden reinen Enantiomere bereitgestellt werden. All diese Isomere, einschließlich Diastereomere, Entantiomere und Gemische davon, werden als Teil der Erfindung betrachtet. Ebenso sind einige der Verbindungen dieser Erfindung Atropisomere (beispielsweise substituierte Biaryle) und werden als Teil dieser Erfindung betrachtet.
  • Speziell können die Verbindungen der Formel I in enantiomer angereicherter Form durch Lösen des Racemats der Endverbindung oder eines Zwischenproduktes in seiner Synthese (vorzugsweise die Endverbindung) unter Einsatz von Chromatographie (vorzugsweise Hochdruckflüssigchromatographie [HPLC]) auf einem asymmetrischen Harz (vorzugsweise ChiralcelTM AD oder OD [erhalten von Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) mit einer mobilen Phase, bestehend aus einem Kohlenwasserstoff (vorzugsweise Heptan oder Hexan), enthaltend zwischen 0 und 50% Isopropanol (vorzugsweise zwischen 2 und 20%) und zwischen 0 und 5% eines Alkylamin (vorzugsweise 0,1% Diethylamin) erhalten werden. Die Konzentration des Produktes, das die Fraktionen enthält, ergab die gewünschten Materialien.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind sauer und sie bilden ein Salz mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind basisch und sie bilden ein Salz mit einem pharmazeutisch verträglichen Anion. All diese Salze liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung und sie können durch konventionelle Verfahren, wie Vereinigen der sauren und basischen Einheiten normalerweise in einem stöchiometrischen Verhältnis in entweder einem wässerigen, nicht-wässerigen oder teilweise wässerigen Medium, wenn geeignet, hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtration, Ausfällung mit einem Nicht-Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, durch Eindampfen des Lösungsmittels oder im Falle von wässerigen Lösungen durch Lyophilisierung, wenn geeignet, rückgewonnen werden. Die Verbindungen können in kristalliner Form durch Lösen in einem entsprechenden Lösungsmittel(n), wie Ethanol, Hexanen oder Wasser/Ethanol-Gemische, erhalten werden.
  • Wenn außerdem die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I Hydrate oder Solvate bilden, liegen sie ebenso innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre Prodrugs und die Salze von diesen Verbindungen und Prodrugs werden alle auf die therapeutische Verwendung als Mittel, die die Cholesterinestertransferproteinaktivität bei Säugern, speziell Menschen, hemmt, angepaßt. Daher erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen das Plasma-HDL-Cholesterin, seine verbundenen Komponenten und die Funktionen, die durch diese bei Säugern, speziell Menschen, durchgeführt werden. Aufgrund ihrer Aktivität verringern diese Mittel ebenso die Plasmaniveaus von Triglyceriden, VLDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und ihren verbundenen Komponenten bei Säugern, speziell Menschen.
  • Daher sind diese Verbindungen für die Behandlung und Korrektion der verschiedenen Dyslipidämien nützlich, bei denen beobachtet wurde, daß sie mit der Entwicklung und dem Auftreten von Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Hypoalphalipo proteinämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypertriglyceridämie und familiärer Hypercholestinämie, verbunden sind.
  • Außerdem führt die Einführung eines funktionellen CETP-Gens in ein Tier, dem es an CETP mangelt (Maus), zu verringerten HDL-Niveaus (Agellon, L. B., et al.: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796–10801), erhöhter Empfindlichkeit für Atherosklerose. (Marotti, K. R., et al.: Nature (1993) 364: 73–75.). Ebenso erhöht die Hemmung der CETP-Aktivität mit einem hemmenden Antikörper das HDL-Cholesterin bei einem Hamster (Evans, G. F., et al.: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634–1645.) und Kaninchen (Whitlock, M. E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129–137). Die Unterdrückung des erhöhten Plasma CETP durch intravenöse Injektion mit Antisense-Oligodeoxynucleotiden gegen CETP mRNA verringerte die Atherosklerose bei Cholesterin-versorgten Kaninchen (Sugano, M., et al.: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033–5036.) Am wichtigsten ist, das menschliche Patienten, denen es aufgrund eines genetischen Mutationsverlaufs an Plasma-CETP mangelt, über bemerkenswert erhöhte Plasma-HDL-Cholesterinniveaus und Apolipoprotein A-I, die Hauptapoproteinkomponente von HDL, verfügen. Außerdem zeigen die meisten bemerkenswert verringertes Plasma-LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B (die Hauptapolipoproteinkomponente von LDL) (Inazu, A., Brown, M. L., Hesler. C. B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234–1238.)
  • Wegen der negativen Korrelation zwischen den Niveaus von HDL-Cholesterin und HDL-verbundenen Lipoproteinen und der positiven Korrelation zwischen Triglyceriden, LDL-Cholesterin und ihren verbundenen Apolipoproteinen in Blut mit der Entwicklung von kardiovaskulären, Hirngefäß- und peripheren Gefäßerkrankungen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre Prodrugs und die Salze von diesen Verbindungen und Prodrugs aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung zur Vorbeugung, zum Aufhalten und/oder zur Regression von Atherosklerose und ihren verbundenen Krankheitszuständen nüztlich. Diese umfassen kardiovaskuläre Erkrankungen (beispielsweise Angina pectoris, kardiale Ischämie und Myokardinfarkt), Komplikationen aufgrund der Therapien der kardiovaskulären Erkrankungen (beispielsweise Reperfusionsverletzung und angioplastische Restenose), Hypertension, Schlaganfall und Atherosklerose, verbunden mit Organtransplantation.
  • Aufgrund der vorteilhaften Wirkungen, die weitgehend mit erhöhten HDL-Niveaus verbunden sind, stellt ein Mittel, das die CETP-Aktivität bei Menschen aufgrund ihrer HDL- erhöhenden Fähigkeit hemmt, ebenso wertvolle Möglichkeiten zur Therapie bei einer Vielzahl von anderen Krankheitsbereichen bereit.
  • Daher werden sie bezüglich der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihrer Prodrugs und der Salze dieser Verbindungen und Prodrugs, die Lipoproteinzusammensetzung über die Hemmung des Cholesterinestertransfers zu verändern, bei der Behandlung von vaskulären Komplikationen, die mit Diabetes verbunden sind, verwendet. Die Hyperlipidämie liegt bei den meisten Patienten mit Diabetes mellitus vor (Howard, B. V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Sogar in Gegenwart von normalen Lipidniveaus erleiden diabetische Patienten ein größeres Risiko der kardiovaskulären Erkrankung (Kannel, W. B. and McGee, D. L. 1979. Diabetes Care 2, 120). CETP-vermittelter Cholesterylestertransfer ist dafür bekannt, bei sowohl Insulin-abhängiger (Bagdade, J. D., Subbaiah, P. V. and Ritter, M. C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) als auch nicht-Insulin-abhängiger Diabetes (Bagdade. J. D., Ritter, M. C., Lane, J. and Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69) abnormal erhöht zu sein. Es ist geschlußfolgert worden, daß die abnormale Erhöhung in dem Cholesterintransfer zu Veränderungen in der Lipoproteinzusammensetzung führt, speziell für VLDL und LDL, die atherogener sind (Bagdade, J. D., Wagner, J. D., Rudel, L. L., and Clarkson, T. B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Diese Veränderungen würden notwendigerweise während dem routinemäßigen Lipidscreening nicht beobachtet. Daher wird die vorliegende Erfindung beim Verringern des Risikos von vaskulären Komplikationen infolge des diabetischen Zustandes nützlich sein.
  • Die beschriebenen Mittel sind bei der Behandlung von Adipositas nützlich. Bei sowohl Menschen (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12): 2552–61) als auch nicht-menschlichen Primaten (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. und Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559–66) wird mRNA für CETP bei hohen Niveaus in Fettgewebe exprimiert. Die Adiposemessage erhöht sich mit der Fettaufnahme (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L. und McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3): 437–46), und wird zu dem funktionellen Transferprotein translatiert und trägt durch die Sekretion signifikant zu den Plasma-CETP-Niveaus bei. Bei menschlichen Fettzellen wird die Masse an Cholesterin durch Plasma-LDL und -HDL bereitgestellt (Fong, B. S., und Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1): 53–60). Die Aufnahme von HDL-Cholesterylester hängt größtenteils von CETP ab (Be noist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. und McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38): 23572–7). Diese Fähigkeit von CETP, die HDL-Cholesterylaufnahme zu stimulieren, die mit der verbesserten Bindung von HDL an Fettzellen in bei fettleibigen Patienten verbunden ist (Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L., und Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5): 699–709), spielt eine Rolle für CETP nicht nur beim Erzeugen des geringen HDL-Phänotyps für diese Patienten, sondern bei der Entwicklung von Adipositas selbst durch Beschleunigen der Cholesterinakkumulation. Die Hemmer der CETP-Aktivität, die dieses Verfahren blockieren, dienen deshalb als nützliche Zusatzstoffe zur Diättherapie zur Gewichtsverringerung.
  • CETP-Hemmer sind bei der Behandlung von Entzündungen aufgrund von gram-negativer Sepsis und septischen Schock nützlich. Beispielsweise erfolgt die systemische Toxizität von gram-negativer Sepsis größtenteils aufgrund von Endotoxin, einem Lipopolysaccharid (LPS), freigesetzt von der äußeren Oberfläche der Bakterien, die eine intensive Entzündungsreaktion verursachen. Lipopolysaccharid kann Komplexe mit Lipoproteinen bilden (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., und Weinstein, D. B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827–37). In-vitro-Studien zeigten, daß das Binden von LPS an HDL die Produktion und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren im wesentlichen verringert (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313–24). In-vivo-Studien zeigen, daß transgene Mäuse, die menschliches apo-AI und erhöhte HDL-Niveaus exprimieren, vor septischen Schock geschützt sind (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M., und Rubin, A. L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040–44). Wichtiger führte die Verabreichung von rekonstituiertem HDL an Menschen, die mit Endotoxin angeregt wurden, zu einer verringerten Entzündungsreaktion (Pajkrt, D., Doran, J. E., Koster, F., Lerch, P. G., Amet, B., van der Poll, T., ten Cate, J. W., und van Deventer, S. J. H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601–08). Die CETP-Hemmer mildern aufgrund der Tatsache, daß sie die HDL-Niveaus erhöhen, die Entwicklung von Entzündungen und septischen Schocks.
  • Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihren Prodrugs und den Salzen dieser Verbindungen und Prodrugs als medizinische Mittel bei der Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen/Zustände bei Säugern (beispielsweise Menschen, Mann oder Frau) wird durch die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in konventionellen Assays und den nachstehend beschriebenen in-vivo-Assays gezeigt. Der in-vivo-Assay (mit den entsprechenden Modifikationen innerhalb der Technik) kann verwendet werden, um die Aktivität der anderen Lipid- oder Triglycerid-Kontrollmittel sowie den erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen. Das nachstehend beschriebene Kombinationsprotokoll ist nützlich, um die Nützlichkeit der Kombinationen der hierin beschriebenen Lipid- und Triglyceridmittel (beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen) zu zeigen. Diese Assays stellen ebenso Mittel bereit, wodurch die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihren Prodrugs und den Salzen von diesen Verbindungen und Prodrugs (oder den anderen hierin beschriebenen Mitteln) können miteinander und mit den Aktivitäten der anderen bekannten Verbindungen verglichen werden. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zur Bestimmung der Dosierungsniveaus bei Säugern, einschließlich Menschen, zur Behandlung dieser Krankheiten nützlich.
  • Die folgenden Protokolle können natürlich durch den Fachmann variiert werden.
  • Die Hyperalphacholesterinämieaktivität der Verbindungen der Formel I kann durch Einschätzen des Einflusses dieser Verbindungen auf die Wirkung des Cholesterylestertransferproteins durch Messen des relativen Transferverhältnisses von radioaktiv markierten Lipiden zwischen Lipoproteinfraktionen bestimmt werden, wie im wesentlichen von Morton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 und von Dias in Clin. Chem. 34, 2322, 1988 zuvor beschrieben.
  • CETP-IN-VITRO-ASSSAY
  • Folgendes ist eine kurze Beschreibung des Assays vom Cholesterylestertransfer in menschlichem Plasma (in vitro) und tierischem Plasma (ex vivo): die CETP-Aktivität in Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneimitteln wird durch Bestimmen des Transfers von 3H-markiertem Cholesteryloleat (CO) aus exogenem Tracer HDL zu der Nicht-HDL-Lipoproteinfraktion in menschlichem Plasma oder von 3H-markiertem LDL zu der HDL-Fraktion in Plasma von transgenen Mäusen bewertet. Die markierten menschlichen Lipoproteinsubstrate werden ähnlich dem Verfahren hergestellt, das von Morton beschrieben werden, worin die endogene CETP-Aktivität im Plasma eingesetzt wird, um 3H-CO von den Phospholipidliposomen zu allen Lipoproteinfraktionen im Plasma zu übertragen. 3H-markiertes LDL und HDL werden anschließend durch Sequenzultrazentrifugation bei der Dichtesortierung von 1,019 bis 1,063 bzw. 1,10 bis 1,21 g/ml isoliert. Für den Aktivitätsassay wird 3H- markiertes Lipoprotein zu dem Plasma bei 10 bis 25 nmol CO/ml zugegeben und die Proben bei 37°C für 2,5 bis 3 h isoliert. Nicht-HDL-Lipoproteinen werden dann durch die Zugabe eines gleichen Volumens von 20% (Gewicht/Volumen) Polyethylenglykol 8000 (Dias) ausgefällt. Die Proben werden 750 g × 20 Minuten zentrifugiert und die Radioaktivität, die in dem HDL-enthaltenden Überstand enthalten ist, durch Flüssigszintillation bestimmt. Die Einführung variierender Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen als eine Lösung in Dimethylsulfoxid zu menschlichen Plasma vor der Zugabe des radioaktiv markierten Cholesteryloleats und das Vergleichen der relativen Mengen an transferierter radioaktiver Markierung ermöglicht die Bestimmung der Cholesterylestertransfer-hemmenden Aktivitäten.
  • CETP-IN-VIVO-ASSAY
  • Die Aktivität dieser Verbindungen in vivo kann durch die Menge an erforderlichem Mittel, das verabreicht werden soll, in bezug auf die Kontrolle zur Hemmung der Cholesterylestertransferaktivität um 50% bei verschiedenen Zeitpunkten ex vivo oder zur Erhöhung von HDL-Cholesterin durch einen gegebenen Prozentsatz in einer CETP-enthaltenden Tierspezies bestimmt werden. Transgene Mäuse, die sowohl menschliches CETP als auch menschliches Apolipoprotein AI exprimieren (Charles River, Boston, MA), können verwendet werden, um die Verbindungen in vivo zu bewerten. Die Verbindungen, die untersucht werden sollen, werden durch orale Sondenfütterung in einem Emulsionsvehikel, das Olivenöl und Natriumtaurocholat enthält, verabreicht. Den Mäusen wird Blut retroorbital vor dem Dosieren entnommen. Zu verschiedenen Zeiten nach der Dosierung zwischen 4 h und 24 h werden die Tiere getötet, das Blut durch Herzpunktion erhalten und die Lipidparameter gemessen, einschließlich gesamte Cholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin und Triglyceride. CETP-Aktivität wird durch ein Verfahren ähnlich dem oben beschriebenen bestimmt, außer, daß 3H-Cholesteryloleat-enthaltendes LDL als Spenderquelle im Gegensatz zu HDL verwendet wird. Die für die Lipide erhaltenen Werte und Transferaktivität werden mit denen, die vor dem Dosieren erhalten werden, und/oder denen aus Mäusen, die das Vehikel allein erhalten, verglichen.
  • PLASMALIPID-ASSAY
  • Die Aktivität dieser Verbindungen kann ebenso durch Bestimmen der Menge an erforderlichen Mitteln, um die Plasmalipidniveaus, beispielsweise HDL-Cholesterinniveaus, LDL-Cholesterinniveaus, VLDL-Cholesterinniveaus oder Triglyceride, in dem Plasma von bestimmten Säugern, beispielsweise Krallenaffen, die CETP-Aktivität und ein Plasmalipoproteinprofil ähnlich dem von Menschen besitzen, zu verändern, gezeigt werden (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Erwachsene Krallenaffen werden den Behandlungsgruppen zugeordnet, so daß jede Gruppe einen ähnlichen Mittelwert ±SD für insgesamte HDL- und/oder LDL-Plasmacholesterinkonzentrationen aufweist. Nach der Gruppenzuordnung wird den Krallenaffen täglich die Verbindung als eine Futterbeimischung oder durch intragastrische Intubation für ein bis acht Tage verabreicht. Die Kontrollkrallenaffen erhalten nur das Dosierungsvehikel. Die gesamten Plasma-, LDL-VLDL- und HDL-Cholesterinwerte können zu jedem Zeitpunkt während der Studie durch Entnehmen von Blut aus einer antekubitalen Vene und Trennen von Plasmalipoproteinen in ihre einzelnen Unterklassen durch Dichtegradientenzentrifugation und durch Messen der Cholesterinkonzentration, wie zuvor beschrieben, bestimmt werden (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990).
  • IN-VIVO-ATHEROSKLEROSE-ASSAY
  • Anti-atherosklerotische Wirkungen der Verbindungen können durch die Menge an erforderlicher Verbindung bestimmt werden, um die Lipidabscheidung in Kaninchenaorta zu verringern. Männliche weiße New Zealand-Kaninchen erhalten Futter, das 0,2% Cholesterin und 10% Kokosnußöl enthält, für 4 Tage (Fleischfütterung einmal pro Tag). Den Kaninchen wurde aus der Randohrvene Blut entnommen und die gesamten Plasmacholesterinwerte werden aus diesen Proben bestimmt. Die Kaninchen werden dann Behandlungsgruppen zugeordnet, so daß jede Gruppe einen ähnlichen Mittelwert ±SD für die gesamte Plasmacholesterinkonzentration, HDL-Cholesterinkonzentration, Triglyceridkonzentration und/oder Cholesterylestertransferproteinaktivität aufweist. Nach der Gruppenzuordnung erhalten die Kaninchen die Verbindung, die als eine Futtermischung oder auf einem kleinen Stück Konfekt auf Gelatinebasis verabreicht wird. Die Kontrollkaninchen erhalten nur das Dosierungsvehikel, das das Futter oder das Gelatinekonfekt sein kann. Die Cholesterin/Kokosnußölfütterung wird zusammen mit der Verbindungsverabreichung durch die ganze Studie fortgesetzt. Die Plasmacholesterinwerte und Cholesterylestertransferproteinaktivität können zu jedem Zeitpunkt während der Studie durch Entnehmen von Blut von der Randohrvene bestimmt werden. Nach 3 bis 5 Monaten werden die Kaninchen getötet und die Aorten werden vom Thoraxbogen bis zur Verzweigung der gemeinsamen Hüftschlagader entfernt. Die Aorten werden von der Bindegewebshülle gesäubert, längs geöffnet und dann mit Sudan IV eingefärbt, wie von Holman et al. (Lab. Invest. 1958, 7, 4247) beschrieben. Der prozentuale Anteil der eingefärbten Oberfläche wird durch Densitometrie unter Verwendung eines Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems) quantitativ bestimmt. Die verringerte Lipidabscheidung wird durch eine Verringerung des prozentualen Anteils der eingefärbten Oberfläche in der Verbindung-erhaltenden Gruppe im Vergleich zu den Kontrollkaninchen angegeben.
  • ANTIADIPOSITASPROTOKOLL
  • Die Fähigkeit der CETP-Hemmer, den Gewichtsverlust zu verursachen, kann in dem fettleibigen menschlichen Patienten mit einem Bodymaßindex (BMI) ≥ 30 kg/m2 bewertet werden. Die Dosierungen des Hemmers werden ausreichend verabreicht, um eine Erhöhung von ≥ 25% in den HDL-Cholesterinniveaus zu erhalten. BMI und die Körperfettverteilung, definiert als Taille-(W)-zu-Hüfte-(H)-Verhältnis (WHR), werden während des Verlaufs der 3- bis 6-monatigen Studien überwacht und die Ergebnisse für die Behandlungsgruppen mit denen, die Placebo erhalten, verglichen.
  • IN-VIVO-SEPSIS-ASSAY
  • Die in-vivo-Studien zeigen, daß transgene Mäuse, die menschliches apo-AI und erhöhte HDL-Niveaus exprimieren, vor septischem Schock geschützt werden. Daher kann die Fähigkeit von CETP-Hemmern, vor septischem Schock zu schützen, bei transgenen Mäusen, die sowohl menschliches apo-AI als auch menschliche CETP-Transgene exprimieren, gezeigt werden (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. und Rubin, A. L., 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040–44). LPS, das aus E. coli stammt, wird bei 30 mg/kg durch i.p. Injektion den Tieren verabreicht, denen ein CETP-Hemmer bei einer geeigneten Dosierung verabreicht worden ist, um die Erhöhung von HDL zu erhalten. Die Anzahl an überlebenden Mäusen wird bei Zeiten von bis zu 48 h nach der LPS-Injektion bestimmt und mit den Mäusen verglichen, denen nur das Vehikel verabreicht wurde (minus CETP-Hemmer).
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann über irgendein Verfahren erfolgen, das eine erfindungsgemäße Verbindung systemisch und/oder lokal verabreicht. Diese Verfahren umfassen orale Wege, parenterale, intraduodenale Wege usw. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht, aber die parenterale Verabreichung (beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedullar) können genutzt werden, beispielsweise wo die orale Verabreichung für den Target ungeeignet ist oder wo der Patient nicht in der Lage ist, das Arzneimittel zu verdauen.
  • Im allgemeinen wird eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet, die ausreichend ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen (beispielsweise HDL-Erhöhung).
  • Im allgemeinen liegt eine wirksame Dosierung für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihren Prodrugs und den Salzen dieser Verbindungen und Prodrugs in dem Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg/Tag vor.
  • Eine Dosierung der pharmazeutischen Kombinationsmittel, die zusammen mit den CETP-Hemmern verwendet werden, wird verwendet, die für die Indikation, die behandelt werden soll, wirksam ist.
  • Beispielsweise liegt typischerweise eine wirksame Dosierung für HMG-CoA-Reduktasehemmer in dem Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag vor. Im allgemeinen liegt eine wirksame Dosierung für die MTP/Apo-B-Sekretionshemmer in dem Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen einzeln oder zusammen in irgendeiner konventionellen oralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Die Tabletten, die verschiedene Trägerstoffe, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, werden zusammen mit verschiedenen Lösungsvermittlern, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazie, eingesetzt. Außerdem sind Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oftmals für Tablettierzwecke sehr nützlich. Feststoffzusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden ebenso als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln eingesetzt; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen ebenso Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Eine bevorzugte Formulierung ist eine Lösung oder Suspension in einem Öl, beispielsweise Olivenöl, MiglyolTM oder CapmulTM, in einer weichen Gelatinekapsel. Antioxidationsmittel können zugegeben werden, um den Langzeitabbau, wenn geeignet, zu verhindern. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungsmitteln, Aromastoffen, Farbstoffen, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässerigem Propylenglykol sowie sterile wässerige Lösungen aus den entsprechenden wasserlöslichen Salzen eingesetzt werden. Diese wässerigen Lösungen können geeigneterweise gepuffert werden, wenn notwendig, und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst mit ausreichender physiologischer Kochsalzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind besonders zu intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektionszwecken geeignet. In diesem Zusammenhang sind die eingesetzten sterilen wässerigen Medien ohne weiteres durch Standardtechniken, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, erhältlich.
  • Für die Zwecke der transdermalen (beispielsweise topischen) Verabreichung sind verdünnte, sterile, wässerige oder teilweise wässerige Lösungen (normalerweise in etwa 0,1% bis 5% Konzentration) bevorzugt, andernfalls ähnlich den obigen parenteralen Lösungen.
  • Die Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge an Wirkstoff sind bekannt oder werden dem Fachmann im Lichte der Offenbarung offensichtlich. Für Beispiele der Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Auflage (1975).
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können 0,1% bis 95% der Verbindung(en) dieser Erfindung, vorzugsweise 1% bis 70% enthalten. In jedem Fall wird die Zusammensetzung oder Formulierung, die verabreicht werden soll, eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in einer Menge enthalten, die wirksam ist, um die/den Krankheit/Zustand des Patienten, der behandelt werden soll, beispielsweise Atherosklerose, zu behandeln.
  • Da die vorliegende Erfindung einen Aspekt aufweist, der sich auf die Behandlung der/des hierin beschriebenen Krankheit/Zustandes mit einer Kombination aus Wirkstoffen, die separat verabreicht werden können, bezieht, bezieht sich die Erfindung ebenso auf das Kombinieren der separaten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kitform. Das Kit umfaßt zwei separate pharmazeutische Zusammensetzungen: eine Verbindung der Formel I, ein Prodrug davon oder ein Salz dieser Verbindung oder Prodrug und eine zweite Verbindung, wie oben beschrieben. Das Kit umfaßt Mittel, die die separaten Zusammensetzungen, wie einen Behälter, eine geteilte Flasche oder eine geteilte Folienverpackung, enthalten. Typischerweise umfaßt der Kit Richtungen für die Verabreichung der separaten Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die separaten Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen Dosierungsformen (beispielsweise oral und parenteral) verabreicht werden, bei unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden oder wenn die Titrierung der einzelnen Komponenten der Kombination durch den verordnenden Arzt gewünscht wird.
  • Ein Beispiel eines solchen Kits ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie allgemein bekannt und werden weitgehend zur Verpackung von pharmazeutischen Einzeldosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dergleichen) verwendet. Die Blisterpackungen bestehen im allgemeinen aus einer Folie von relativ steifem Material, das mit einer Folie aus einem vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterial überzogen ist. Während des Verpackungsverfahrens werden Vertiefungen in der Kunststoffolie gebildet. Die Vertiefungen weisen die Größe und Form der Tabletten oder Kapseln, die verpackt werden sollen, auf. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in die Vertiefungen gegeben und die Folie aus relativ steifem Material wird mit der Kunststoffolie an der Fläche der Folie, die entgegengesetzt der Richtung ist, in der die Vertiefungen gebildet wurden, versiegelt. Infolgedessen werden die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Kunststoffolie und der Folie versiegelt. Vorzugsweise ist die Festigkeit der Folie so, daß die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuelle Druckausübung auf die Vertiefungen, wodurch eine Öffnung in der Folie an der Stelle der Vertiefung gebildet wird, entfernt werden können. Die Tablette oder Kapsel kann dann über die Öffnung entnommen werden.
  • Es kann wünschenswert sein, eine Erinnerungshilfe auf dem Kit, beispielsweise in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln bereitzustellen, wodurch die Zahlen den Tagen des Regimes entsprechen, an denen die so spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollen. Ein anderes Beispiel einer solchen Erinnerungshilfe ist ein Kalender, aufgedruckt auf eine Karte, beispielsweise wie folgt „Erste Woche, Montag, Dienstag, ... usw. .... Zweite Woche, Montag, Dienstag ..." usw. Andere Variationen der Erinnerungshilfe werden ohne weiteres offensichtlich sein. Eine „tägliche Dosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln, die an einem angegebenen Tag eingenommen werden sollen, sein. Ebenso kann eine tägliche Dosis der Verbindung der Formel I aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine tägliche Dosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann und umgekehrt. Die Erinnerungshilfe sollte dies widerspiegeln.
  • In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung wird eine Dispenser bereitgestellt, der so konstruiert ist, daß er die täglichen Dosierungen einzeln in der Reihenfolge ihrer vorgesehenen Verwendung verteilt. Vorzugsweise ist der Dispenser mit einer Erinnerungshilfe ausgestattet, um so die Einhaltung des Regimes weiter zu erleichtern. Ein Beispiel einer solchen Erinnerungshilfe ist ein mechanischer Zähler, der die Zahl der täglichen Dosierungen, die verteilt worden sind, angibt. Ein anderes Beispiel einer solchen Erinnerungshilfe ist ein batteriebetriebener Mikrochipspeicher, der mit einer Flüssigkristallablesung verbunden ist, oder hörbares Erinnerungssignal, das beispielsweise das Datum abliest, ab den die letzte tägliche Dosierung eingenommen worden ist, und/oder einen daran erinnert, wenn die nächste Dosis eingenommen werden soll.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder allein oder in Kombination miteinander oder anderen Verbindungen im allgemeinen in einer günstigen Formulierung verabreicht. Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur illustrativ und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken.
  • In den nachstehenden Formulierungen bedeutet „Wirkstoff" eine Verbindung dieser Erfindung.
  • Formulierung 1: Gelatinekapseln
  • Harte Gelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden hergestellt:
  • Figure 00760001
  • Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der nachstehenden Inhaltsstoffe hergestellt:
  • Formulierung 2: Tabletten
    Figure 00760002
  • Die Komponenten werden gemischt und gepreßt, um Tabletten zu formen.
  • Alternativ werden die Tabletten, die jeweils 0,25 bis 100 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
  • Formulierung 3: Tabletten
    Figure 00770001
  • Die Wirkstoffe, Stärke und Cellulose fallen durch ein Nr. 45 Mesh US-Sieb und werden gründlich gemischt. Die Lösung aus Polyvinylpyrrolidon wird mit den resultierenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US-Sieb fallen. Die so hergestellten Körnchen werden bei 50 bis 60°C getrocknet und fallen durch ein Nr. 18 Mesh US-Sieb. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talk, die vorher durch ein Nr. 60 US-Sieb fallen, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Mischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt werden, wodurch Tabletten erhalten wurden.
  • Suspensionen, die jeweils 0,25 bis 100 mg Wirkstoff pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Formulierung 4: Suspensionen
    Figure 00770002
  • Der Wirkstoff fällt durch ein Nr. 45 Mesh US-Sieb und wird mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup gemischt, um eine glatte Paste zu bilden. Die Benzoesäurelösung, Aroma und Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Ausreichend Wasser wird dann zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Inhaltsstoffe enthält:
  • Formulierung 5: Aerosol
    Figure 00780001
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch zu einem Teil des Treibmittels 22 zugegeben, auf 30°C abgekühlt und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter eingespeist und mit dem übrigen Treibmittel verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann an den Behälter angebracht.
  • Zäpfchen werden folgendermaßen hergestellt:
  • Formulierung 6: Zäpfchen
    Figure 00780002
  • Der Wirkstoff fällt durch einen Nr. 60 Mesh US-Sieb und wird in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die zuvor unter Verwendung der minimalen notwendigen Wärme geschmolzen wurden, suspendiert. Das Gemisch wird dann in eine Zäpfchenform von nominaler Kapazität von 2 g gegossen und konnte abkühlen.
  • Eine intravenöse Formulierung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Formulierung 7: Intravenöse Lösung
    Figure 00790001
  • Die Lösung aus den obigen Inhaltsstoffen wird intravenös einem Patienten bei einer Rate von etwa 1 ml pro Minute verabreicht.
  • Weiche Gelatinekapseln werden unter Verwendung des folgenden hergestellt:
  • Formulierung 8: Weiche Gelatinekapseln mit Ölformulierung
    Figure 00790002
  • Der obige Wirkstoff kann ebenso eine Kombination aus Mitteln sein.
  • ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE VERFAHRENSWEISEN
  • Die NMR-Spektren wurden auf einem Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), einem Bruker AM-300 Spektrometer (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) oder einem Varian Unity 400 bei etwa 23°C bei 300 MHz für Protonen und 75,4 mHz für Kohlenstoffkerne aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen werden in Teilen pro Millionen, nach tieferen Feldern von Tetramethylsilan verschoben, ausgedrückt. Die Peakformen werden folgendermaßen angegeben: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett, q, Quartett; m, Multiplett; bs = breites Singulett. Resonanzen, die als austauschbar bezeichnet werden, treten nicht in einem separaten NMR-Experiment auf, wo die Probe mit mehreren Tropfen von D2O in demselben Lösungsmittel geschüttelt wird. Die chemische Atmosphärendruck-Ionisierungs-Massenspektren (APCI-Massenspektren) wurden auf einem Fisons Plattform II Spektrometer erhalten. Die chemischen Ionisierungsmassenspektren wurden auf einer Hewlett-Packard 5989-Vorrichtung erhalten (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (Ammoniakionisierung, PBMS). Wo die Intensität von Chlor- oder Brom-enthaltenden Ionen beschrieben wird, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (ungefähr 3 : 1 für 35Cl/37Cl-enthaltende Ionen, und 1 : 1 für 79Br/81Br-enthaltende Ionen) und nur die Intensität des niedrigeren Masseions wird angegeben.
  • Säulenchromatographie wurde entweder mit Baker Silica Gel (40 μm) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.) oder Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N. J.) in Glassäulen unter niedrigen Stickstoffdruck durchgeführt. Die Ringchromatographie wurde unter Verwendung eines Chromatron (Modell 7924T, Harrison Research) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Reagenzien verwendet, wie sie aus kommerziellen Quellen erhalten wurden. Dimethylformamid, 2-Propanol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan, die als Reaktionslösungsmittel verwendet werden, waren die wasserfreie Sorte, geliefert von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalysen wurden durch Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY, durchgeführt. Die Ausdrücke „konzentriert" und „eingedampft" beziehen sich auf die Entfernung von Lösungsmittel bei Wasserstrahlpumpendruck auf einem Rotationsverdampfer mit einer Badtemperatur von weniger als 45°C. Die Reaktionen, die bei „0 bis 20°C" oder „0 bis 25°C" durchgeführt wurden, wurden unter anfänglichem Abkühlen des Behälters in einem isolierten Eisbad, das sich auf Raumtemperatur über mehrere Stunden erwärmen konnte, durchgeführt. Die Abkürzung „min" und „h" stehen für „Minuten" bzw. „Stunden".
  • HERSTELLUNGEN
  • Herstellung 1
  • Herstellung 1A und 1B
  • cis-(2-Methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[g]chinolin-4-yl)-carbamidsäurebenzylester und cis-(2-Methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[f]chinolin-4-yl)-carbamidsäurebenzylester:
  • Indan-5-ylamin (1,5 g, 11,3 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gelöst. Natriumsulfat (1,0 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf –25°C abgekühlt. Acetaldehyd (0,63 ml, 11,3 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei –25°C für 1 h gerührt. Das feste Natriumsulfat wurde dann abfiltriert und zu dem Filtrat bei –25°C wurde O-Benzyl-N-vinylcarbamat (2,0 g, 11,3 mmol) zugegeben, gefolgt von Bortrifluoriddiethyletherat (0,14 ml, 1,13 mmol). Die Reaktion wurde bei –25°C für 1 h gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur über 30 min erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 800 mg cis-(2-Methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[g]chinolin-4-yl)-carbamidsäurebenzylester 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 5H); und 260 mg des geringen Produktes cis-(2-Methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[f]chinolin-4-yl)-carbamidsäurebenzylester, 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,5 (q, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), erhalten wurden.
  • Herstellung 2.
  • cis-4-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester:
  • Zu einer Lösung aus cis-(2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[g]chinolin-4-yl)-carbamidsäurebenzylester (Herstellung 1A) (2,0 g, 5,9 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde Pyridin (1,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Ethylchlorformiat (1,0 ml) wurde langsam zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 30 min, dann bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 25 ml 2 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (500 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 4,2 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).
  • Herstellung 3.
  • cis-4-Amino-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester:
  • cis-4-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester (Herstellung 2) (500 mg), 10% Palladium auf Kohlenstoff (150 mg) und ein Gemisch aus Ethanol-cyclohexen (1 : 1,50 ml) wurden unter Rückfluß für 2 h erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Ethylacetat ergab die Titelverbindung (350 mg). MS m/z 258 (M+ – 16); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (dd, 1H), 7,2 (s, 2H).
  • Herstellung 4.
  • cis-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester:
  • Zu einer Lösung aus cis-4-Amino-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester (Herstellung 3) (0,35 g, 1,28 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde Essigsäure (0,73 ml, 1,28 mmol) zugegeben, gefolgt von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (0,21 ml, 1,28 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,406 g, 1,92 mmol). Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Chloroform verdünnt und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (ungefähr 300 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).
  • Herstellung 5
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-hydroxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester.
  • Eine Lösung aus Diester-cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,6,7-tricarbonsäure-1-ethylester-6,7-dimethylester (185 mg, 0,29 mmol) in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (2 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Weitere 195 μl einer Lithiumaluminiumhydridlösung wurden zugegeben und die Reaktion wurde gerührt.
  • Herstellung 6
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-brommethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester.
  • Zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (0,177 g, 0,68 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (0,65 ml) bei 0°C wurde langsam Brom (100 mg, 0,64 mmol) in 0,20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem die Reaktion bei 0°C für 10 min gerührt wurde, wurde eine Lösung aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-hydroxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (Herstellung 5) (0,148 g, 0,26 mmol) in Dichlormethan (0,65 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 10 min, dann bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (32 mg). MS m/z 722 (M+ + NH4); 1H NMR (CDCl3) δ 3,82 (s, 3H), 6,50 (s, 1H).
  • Beispiel 1
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester:
  • cis-4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester (Herstellung 4) (1,30 g, 2,55 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) gelöst und Pyridin (2,05 ml, 25,5 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Methylchlorformiat (1,97 ml, 25,5 mmol) wurde langsam über 20 min zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1 h, dann bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Chloroform verdünnt und zweimal mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (1,00 g). MS m/z 558 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 2,9 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H).
  • Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die Beispiele 2 bis 18 in einer analogen Weise zu der Reihenfolge der Reaktionen, die in den Herstellungen 1 bis 4 und Beispielen beschrieben wurden, hergestellt.
  • Beispiel 2
  • cis-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-7,8-dihydro-6H-[1.3]dioxolo[4.5-g]chinolin-5-carbonsäureethylester.
    • MS m/z 562,1 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • cis-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-ethoxycarbonyl-amino]-6-methyl-7,8-dihydro-6H-[1.3]dioxolo[4.5-g]chinolin-5-carbonsäureethylester.
    • MS m/z 576,2 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 6,0 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,7 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • cis-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2.3-g]chinolin-5-carbonsäureethylester
    • MS m/z 561 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,75 (s, 3H), 6,4 (s, 1H).
  • Beispiel 5
  • cis-9-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-8,9-dihydro-7H-thiazolo[5.4-f]chinolin-6-carbonsäureethylester
    • MS m/z 576 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,8 (s, 3H), 8,1 (m, 1H).
  • Beispiel 6
  • cis-1-Acetyl-8-[3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[2.3-g]chinolin-5-carbonsäureethylester
    • MS m/z 601,3 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H).
  • Beispiel 7
  • cis-5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[3.2-g]chinolin-1,8-dicarbonsäure-1-tert-butylester-8-ethylester
    • MS m/z 659,2 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d. 3H), 1,5 (s, 9H), 3,1 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (s, 1H).
  • Beispiel 8
  • cis-1-Acetyl-5-[(3.5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrrolo[3.2-g]chinolin-8-carbonsäureethylester
    • MS m/z 601,3 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H).
  • Beispiel 9
  • cis-9-(Benzyl-methoxycarbonyl-amino)-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyclopenta[a]naphthalin-6-carbonsäureethylester
    • MS m/z 440 (M+ + NH4); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 5H).
  • Beispiel 10
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-isopropoxycarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester
    • MS m/z 604 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (d), 6,8 (br, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
  • Beispiel 11
  • cis-4-[(3,5-Dimethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester
    • MS m/z 450 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 2,3 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (br 4H), 7,3 (s, 1H).
  • Beispiel 12
  • cis-6-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-8-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-aza-cyclopenta[a]naphthalin-9-carbonsäureethylester
    • MS m/z 558 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,8 (s, 1H).
  • Beispiel 13
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chinolin-1-carbonsäureisopropylester
    • MS m/z 617 (M + H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 8,25 (bd, 1H, J = 9,0 Hz), 3,85 (bs, 3H), 1,15 (bd, 3H, J = 6 Hz).
  • Beispiel 14
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methoxy-ethoxycarbonyl)-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester
    • MS m/z 602,4 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
  • Beispiel 15
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinolin-1-carbonsäurepropylester
    • MS m/z 588 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,15 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,8 (bs, 4H), 2,75 (bs, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
  • Beispiel 16
  • cis-9-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyclopenta[alnaphthalin-6-carbonsäureethylester
    • MS m/z 558,2 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 1,3 (m, 6H), 3,8 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
  • Beispiel 17
  • cis-9-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-1,7,8,9-tetrahydro-2H-furo[3.2-f]chinolin-6-carbonsäureethylester
    • MS m/z 561 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,78 (s, 3H), 6,63 (m, 1H).
  • Beispiel 18
  • cis-9-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-isopropoxycarbonyl-amino]-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyclopenta[a]naphthalin-6-carbonsäureethylester
    • MS m/z 604 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 2,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,6 (s, 2H), 7,7 (s, 1H).
  • Beispiel 19
  • cis-5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrrolo[3.2-g]chinolin-8-carbonsäureethylester.
  • Zu einer eiskalten Lösung aus cis-5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[3.2-g]chinolin-1,8-dicarbonsäure-1-tert-butylester-8-ethylester (Beispiel 7) (200 mg) in 10 ml wasserfreiem Dioxan wurde 4 M HCl in Dioxan (15 ml) zugegeben und die resultierende Lösung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (50% Ethylacetat : Hexan), wodurch das Titelprodukt erhalten wurde (100 mg). MS m/z 559,3 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H).
  • Beispiel 20 wurde in einer analogen Weise zu der Reihenfolge von Reaktionen, die für die Herstellungen 1 bis 4 und Beispiele 1 und 19 beschrieben wurden, hergestellt.
  • Beispiel 20
  • cis-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[2.3-g]chinolin-5-carbonsäureethylester
    • MS m/z 559,4 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 6,3 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
  • Beispiel 21
  • cis-5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-1-formyl-7-methyl-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrrolo[3.2-g]chinolin-8-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung aus 5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrrolo[3,2-g]chinolin-8-carbonsäureethylester (Beispiel 19) (40 mg) in 2 ml einer 20%igen Phosgen in Toluollösung wurde unter Rückfluß für 1 h erhitzt. Phosgen und Toluol wurden unter einem Stickstoffgasstrom eingedampft und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (25% Ethylacetat : Hexan), wodurch 35 mg des Carbamoylchloridzwischenproduktes erhalten wurden, das mit 100 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff unter refluxierendem Benzol (5 ml) und Cyclohexen (5 ml) behandelt wurde. Nach 6 h wurde das Gemisch abgekühlt, durch Celite® filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographiert (30% Ethylacetat : Hexan), wodurch das Titelprodukt erhalten wurde (20 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,5 (s, 3H), 8,2 (s, 1H).
  • Beispiel 22 wurde aus Beispiel 20 in einer analogen Weise zu Beispiel 21 hergestellt.
  • Beispiel 22
  • cis-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-1-formyl-6-methyl-1 2,3,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[2.3-g]chinolin-5-carbonsäureethylester
    • MS m/z 588,1 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
  • Beispiel 23
  • cis-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-1H-2-thia-5-aza-cyclopenta[b]naphthalin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-brommethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (Herstellung 6) (32 mg, 0,43 mmol) in 90 μl Toluol wurde eine Lösung aus Na2S (12,5 mg, 16 mmol) und Triethylhexylammoniumbromid (0,35 mg, 0,14 mmol) in 90 μM H2O zugegeben. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit 0,1 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt (20% EtOAc : Hexan), wodurch das Titelprodukt erhalten wurde (10 mg, 39%). MS m/z 594 (M+ + NH4); 1H NMR (CDCl3) δ 3,76 (s, 3H), 6,74 (s, 1H).
  • Beispiel 24
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3.4-g]chinolin-1-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-brommethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (Herstellung 6) (50 mg, 0,71 mmol) in 0,25 ml Benzol wurden Benzyltri-n-butylammoniumchlorid (23 mg, 0,71 mmol) und 30% NaOH (28 μl) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 0,75 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 0,25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde auf Kieselgel (25% Ethylacetat : Hexan) chromatographiert, wodurch das Titelprodukt (10 mg, 25%) erhalten wurde. MS m/z 561 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 3,85 (s, 3H), 6,85 (s, 1H).
  • Beispiel 25 und Beispiel 26
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-8-oxo-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3.4-g]chinolin-1-carbonsäureethylester und cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-oxo-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3.4-g]chinolin-1-carbonsäureethylester.
  • Zu einer Lösung aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-hydroxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (Herstellung 5) (100 mg, 0,17 mmol) in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde Pyridiniumchlorchromat (100 mg, 0,46 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Trenntrichter gegossen, mit H2O und ges. NaHCO3 gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohmaterial wurde auf Kieselgel (30 bis 35% Ethylacetat : Hexan) chromatographiert, wodurch cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-8-oxo-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3.4-g]chinolin-1-carbonsäureethylester (Beispiel 25) MS m/z 574 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 3,8 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H) und cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-oxo-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3.4-g]chinolin-1-carbonsäureethylester (Beispiel 26) MS m/z 575 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 8,0 (br, 1H), erhalten wurden.
  • Das folgende Beispiel wurde in einer optisch angereicherten Form aus dem entsprechenden Racemat von Beispiel 1 unter Verwendung des in der Beschreibung beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 27
  • [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäureethylester.

Claims (43)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00910001
    Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der genannten Verbindung, worin R1 Wasserstoff, Y, W-X, W-Y darstellt; worin W ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt; X für -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y oder -N-(Y)2 steht; Y für jeweils jedes Auftreten unabhängig Z oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette darstellt, worin die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des Verbindungskohlenstoffs, optional mit einem oder zwei Heteroatom(en) ersetzt werden können, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind und genannter Kohlenstoff unabhängig mit Halo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Hydroxy optional monosubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Oxo optional monosubstituiert ist, wobei genannter Schwefel mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist, wobei genannter Stickstoff mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist und wobei genannte Kohlenstoffkette mit Z optional monosubstituiert ist; worin Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis zwölfgliedrigen Ring mit optional einem bis vier Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind, oder einen bicyclischen Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen, optional ein bis vier Heteroatom(e) aufweisen, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, ausgewählt ist/sind; worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent unabhängig mit Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C6)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist; R3 Wasserstoff oder Q darstellt; worin Q eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette darstellt, worin die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des Verbindungskohlenstoffs, optional mit einem Heteroatom ersetzt werden können, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist und genannter Kohlenstoff unabhängig mit Halo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Hydroxy optional monosubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Oxo optional monosubstituiert ist, wobei genannter Schwefel mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist, wobei genannter Stickstoff mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist und wobei genannte Kohlenstoffkette mit V optional monosubstituiert ist; worin V einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis zwölfgliedrigen Ring mit optional ein bis vier Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind, oder einen bicyclischen Ring, bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig genommen, optional ein bis vier Heteroatom(e) aufweisen, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter V-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylcarboxamoyl, Carboxy, (C1-C6)-alkyloxycarbonyl, Mono-N oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkyl- oder (C2-C6)-Alkenylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist; R4 für Q1 oder V1 steht; worin Q1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette darstellt, worin die Kohlenstoffe mit Ausnahme des Verbindungskohlenstoffs, optional mit einem Heteroatom ersetzt werden können, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist und wobei genannter Kohlenstoff unabhängig mit Halo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Hydroxy optional monosubstituiert ist, wobei genannter Kohlenstoff mit Oxo optional monosubstituiert ist, wobei genannter Schwefel mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist, wobei genannter Stickstoff mit Oxo optional mono- oder disubstituiert ist und wobei genannte Kohlenstoffkette mit V1 optional monosubstituiert ist; worin V1 einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring optional mit einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter V1-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent mit Oxo optional monosubstituiert ist, wobei genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; worin eines der beiden R3 V enthalten muss oder R4 V1 enthalten muss; und R5 und R6, oder R6 und R7, und/oder R7 und R8 zusammengenommen sind und mindestens einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der teilweise gesättigt oder vollständig ungesättigt ist, wobei er optional ein bis drei Heteroatom(e) aufweist, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannte(r) Ring oder Ringe, die durch R5 und R6 oder R6 und R7 und/oder R7 und R8 gebildet sind, unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C6)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert sind, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; vorausgesetzt, dass, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht mindestens einen Ring bilden, jeweils unabhängig Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkyl darstellen, wobei genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das C2-Methyl β darstellt; der C4-Stickstoff β darstellt; R1 für W-X steht; W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht; X für -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- oder -N-(Y)2- steht; Y für jeweils jedes Auftreten unabhängig Z oder (C1-C4)-Alkyl darstellt, wobei genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent optional Hydroxy oder von einem bis neun Fluor(e) aufweist oder wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl mit Z optional monosubstituiert ist, worin Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1- C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist; R3 Q-V darstellt, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten Ring optional mit einem bis drei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, bei dem es sich um einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) handelt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter Ring, der durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildet ist, unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N- (C1-C4)-alkylamino optional mono, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; vorausgesetzt, dass, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die keinen Ring bilden, Wasserstoff darstellen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin W für Carbonyl steht; X für O-Y steht, worin Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent optional Hydroxy oder von einem bis neun Fluor(e) aufweist; Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V für Phenyl, Pyridinyl, oder Pyrimidinyl steht; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; R6 und R7 zusammengenommen sind und einen einfach ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem oder zwei Heteroatom(en) bilden, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter durch R6 und R7 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C2)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C2)-Alkylsubstituent mit Oxo optional monosubstituiert ist und genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist; und R5 und R8 für H stehen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Q für Methylen steht und V für Phenyl oder Pyridinyl steht; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl oder Nitro optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist; und R6 und R7 zusammengenommen einen fünf- oder sechsgliedrigen einfach ungesättigten Ring bilden, optional enthaltend ein Heteroatom, das unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin genannte Verbindung Folgendes darstellt: [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[g]chinolin-1-carbonsäure-ethylester; [6R,8S]-8-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-1H-2-thia-5-aza-cyclopenta[b]naphthalen-5-carbonsäureethylester; [6R,8S]-8-((3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2,3-g]chinolin-5-carbonsäure-ethylester; [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3,4-g]chinolin-1-carbonsäure-ethylester; oder [2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinolin-1-carbonsäure-propylester oder die pharmazeutisch verträglichen Salze von genannten Verbindungen.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, worin Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -CH2CH2CH2- bilden; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, worin Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -CH2SCH2- bilden; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, worin Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -OCH2CH2- bilden, wobei das Oxy an der Sechsstellung gebunden ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, worin Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -CH2OCH2- bilden; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 4, worin Y für Propyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 zusammengenommen -CH2CH2CH2CH2- bilden; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 2, worin W für Carbonyl steht; x für O-Y steht, worin Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; R5 und R6 zusammengenommen sind und einen einfach ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring bilden, der optional ein oder zwei Heteroatom(e) aufweist, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannte durch R5 und R6 gebildete Ringe unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C2)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert sind, worin genannter (C1-C2)-Alkylsubstituent mit Oxo optional monosubstituiert ist und genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist; und R7 und R8 für H stehen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Q für Methylen steht und V für Phenyl oder Pyridinyl steht; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl oder Nitro optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist; und R5 und R6 zusammengenommen einen fünfgliedrigen einfach ungesättigten Ring bilden, optional enthaltend ein Heteroatom, das aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin genannte Verbindung Folgendes darstellt: [7R,9S]-9-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro- 6-aza-cyclopenta[a]naphthalen-6-carbonsäure-ethylester, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 12, worin Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R5 und R6 zusammengenommen -CH2CH2CH2- bilden; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 2, worin W für Carbonyl steht; X für O-Y steht, worin Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V für Phenyl, Pyridinyl, oder Pyrimidinyl steht; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; R7 und R8 zusammengenommen sind und einen einfach ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem oder zwei Heteroatom(en) bilden, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter durch R7 und R8 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1- C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C2)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C2)-Alkylsubstituent mit Oxo optional monosubstituiert ist und genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist; und R5 und R6 für H stehen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin Q für Methylen steht und V für Phenyl oder Pyridinyl steht; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C2)-Alkyl oder Nitro optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genanntes (C1-C2)-Alkyl optional von einem bis fünf Fluor(e) aufweist; und R7 und R8 zusammengenommen einen fünf- oder sechsgliedrigen einfach ungesättigten Ring bilden, optional enthaltend ein Heteroatom, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin genannte Verbindung Folgendes darstellt: [6S,8R]-6-((3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-8-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-aza-cyclopenta[a]naphthalen-9-carbonsäure-ethylester, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  18. Verbindung nach Anspruch 16, worin Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R7 und R8 zusammengenommen -CH2CH2CH2- bilden; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin das C2-Methyl für β steht; der C4-Stickstoff für β steht; R1 für W-Y steht; W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht; Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl mit Z optional monosubstituiert ist, worin Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist; R3 für Q-V steht, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring mit optional einem bis drei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; und R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, der einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem oder zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff unabhängig ausgewählt ist/sind; worin genannter durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder tri-substituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; vorausgesetzt, dass, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht den Ring bilden, Wasserstoff darstellen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, worin das C2-Methyl β darstellt; der C4-Stickstoff β darstellt: R1 für W-Z steht; W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht; Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring optional mit einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist; R3 für Q-V steht, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V für einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit optional einem bis drei Heteroatom(en) steht, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genannter (C1-C6)-Alkylsubstituent optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; und R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, der einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; vorausgesetzt, dass, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht den Ring bilden, Wasserstoff darstellen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin das C2-Methyl β darstellt; der C4-Stickstoff β darstellt; R1 für Y steht; worin Y für (C1-C6)-Alkyl steht, wobei genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist oder genanntes (C1-C6)-Alkyl mit Z optional monosubstituiert ist, worin Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist; R3 für Q-V steht, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit optional einem bis drei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; und R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, der einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; vorausgesetzt, dass, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht den Ring bilden, Wasserstoff darstellen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, worin das C2-Methyl β darstellt; der C4-Stickstoff β darstellt; R1 für Z steht; worin Z einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei bis sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter Z-Substituent unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo, oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei genanntes (C1-C4)-Alkyl optional mit von einem bis neun Fluor(en) substituiert ist; R3 für Q-V steht, worin Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit optional einem bis drei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter V-Ring unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo optional mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, worin genanntes (C1-C6)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; und R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 zusammengenommen sind und einen Ring bilden, der einen teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit optional einem bis zwei Heteroatom(en) darstellt, das/die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist/sind; worin genannter durch R5 und R6, oder R6 und R7, oder R7 und R8 gebildete Ring unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C2-C4)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin genannter (C1-C4)-Alkylsubstituent unabhängig mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino optional mono-, di- oder trisubstituiert ist oder genanntes (C1-C4)-Alkyl optional von einem bis neun Fluor(e) aufweist; worin, je nachdem, die R5, R6, R7 und/oder R8, die nicht den Ring bilden, Wasserstoff darstellen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  23. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atherosklerose, der peripheren Gefäßerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, familiärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Erkrankungen, Angina pectoris, Ischämie, kardialer Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, angioplastischer Restenose, Hypertension, vaskulären Komplikationen des Diabetes, Adipositas oder Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, entweder eines Mannes oder einer Frau).
  24. Verwendung nach Anspruch 23, worin das Arzneimittel zur Behandlung der Atherosklerose bestimmt ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 23, worin das Arzneimittel zur Behandlung der peripheren Gefäßerkrankung bestimmt ist.
  26. Verwendung nach Anspruch 23, worin das Arzneimittel zur Behandlung der Dyslipidämie bestimmt ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 23, worin das Arzneimittel zur Behandlung der Hyperbetalipoproteinämie bestimmt ist.
  28. Verwendung nach Anspruch 23, worin das Arzneimittel zur Behandlung der Hypoalphalipoproteinämie bestimmt ist.
  29. Verwendung nach Anspruch 23, worin das Arzneimittel zur Behandlung der Hypercholesterinämie bestimmt ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 23, worin das Arzneimittel zur Behandlung der Hypertriglyceridämie bestimmt ist.
  31. Verwendung nach Anspruch 23, worin das Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen bestimmt ist.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der genannten Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von: Atherosklerose, der peripheren Gefäßerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, familiärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Erkrankungen, Angina pectoris, Ischämie, kardialer Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, angioplastischer Restenose, Hypertension, vaskulären Komplikationen des Diabetes, Adipositas oder Endotoxämie in einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Atherosklerose in einem Säuger, die zur Behandlung der Atherosklerose eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  35. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend: eine erste Verbindung, wobei genannte erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung darstellt; eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer, einen MTP/Apo-B-Sekretionshemmer, einen PPAR-Aktivator, einen Gallensäure-Wiederaufnahmehemmer, einen Cholesterin-Absorptionshemmer, einen Cholesterin-Synthesehemmer, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, einen ACAT-Hemmer oder ein Gallensäurekomplexiermittel darstellt; und einen pharmazeutischen Träger.
  36. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 35, worin die zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer oder einen MTP/Apo-B-Sekretionshemmer darstellt.
  37. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 35, worin die zweite Verbindung Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin darstellt.
  38. Verwendung einer ersten Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von genannter Verbindung darstellt; und eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer, einen MTP/Apo-B-Sekretionshemmer, einen Cholesterin-Absorptionshemmer, einen Cholesterin-Synthesehemmer, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, einen ACAT-Hemmer oder ein Gallensäurekomplexiermittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Atherosklerose darstellt.
  39. Verwendung nach Anspruch 38, worin die zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer oder einen MTP/Apo-B-Sekretionshemmer darstellt.
  40. Verwendung nach Anspruch 38, worin die zweite Verbindung Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin darstellt.
  41. Kit, umfassend: a. Eine erste Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der genannten Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger in einer ersten Einheitsdosierungsform darstellt; b. eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer, einen MTP/Apo-B-Sekretionshemmer, einen Cholesterin-Absorptionshemmer, einen Cholesterin-Synthesehemmer, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, einen ACAT-Hemmer oder ein Gallensäurekomplexiermittel und einen pharmazeutisch verträglichen Träger in einer zweiten Einheitsdosierungsform darstellt; und c. Mittel zum Einschließen der genannten ersten und zweiten Dosierungsformen, worin die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  42. Kit nach Anspruch 41, worin die genannte zweite Verbindung einen HMG-CoA-Reduktasehemmer oder einen MTP/Apo-B-Sekretionshemmer darstellt.
  43. Kit nach Anspruch 41, worin genannte zweite Verbindung Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin darstellt.
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
CA2382413A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Shigenori Ohkawa Tricyclic dihydrobenzofuran derivatives, process for preparing thereof and agent
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
US6354916B1 (en) * 2000-02-11 2002-03-12 Nu Tool Inc. Modified plating solution for plating and planarization and process utilizing same
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
WO2002059077A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivés aminoéthanol
CZ20033341A3 (cs) * 2001-06-21 2004-10-13 Pfizeráproductsáinc Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
WO2003000238A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
CA2450957A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
EP1269994A3 (de) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen die ein Arzneimittel und die Konzentration verbesserende Polymere enthalten
WO2003053359A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
TW200303302A (en) * 2001-12-19 2003-09-01 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
JP2005523262A (ja) * 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
KR20040083493A (ko) * 2002-02-01 2004-10-02 화이자 프로덕츠 인크. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형
BR0307516A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
MXPA05003456A (es) * 2002-10-04 2005-07-05 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7504508B2 (en) * 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
JP2006511486A (ja) * 2002-10-21 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｃｒｔｈ２拮抗剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体
WO2004056727A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE60323536D1 (de) * 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
CA2509688A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
PL1603553T3 (pl) * 2003-03-17 2012-04-30 Japan Tobacco Inc Kompozycje farmaceutyczne inhibitorów CETP
CN101036636A (zh) * 2003-03-17 2007-09-19 日本烟草产业株式会社 提高s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]－2－甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法
KR20050110017A (ko) * 2003-03-17 2005-11-22 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓ-'２-(''１-(２-에틸부틸)시클로헥실!카르보닐!아미노)페닐!-２-메틸프로판티오에이트의 경구 생체이용율을증가시키는 방법
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
RU2006102981A (ru) * 2003-08-04 2007-09-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы, обеспечивающие контролируемое высвобождение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина и немедленное высвобождение ингибиторов hmg-соа-редуктазы
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
RU2318504C2 (ru) * 2003-08-08 2008-03-10 Джапан Тобакко Инк. Фармацевтические композиции сетр-ингибиторов
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
SG146695A1 (en) 2003-09-26 2008-10-30 Japan Tobacco Inc Method of inhibiting remnant lipoprotein production
JP4773969B2 (ja) * 2003-10-08 2011-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DK1732933T3 (da) 2004-03-26 2008-10-27 Lilly Co Eli Forobindelser til behandling af dyslipidæmi
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
MY139887A (en) * 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
US20080269284A1 (en) * 2004-06-24 2008-10-30 Eli Lilly And Company Compounds and Methods for Treating Dyslipidemia
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006082518A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
ATE421518T1 (de) 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
JP2008543726A (ja) * 2005-02-24 2008-12-04 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 炎症性疾患の処置のためのｐｇｄ２受容体アンタゴニスト
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
JP5586585B2 (ja) 2009-03-27 2014-09-10 興和株式会社 縮合ピペリジン化合物及びこれを含有する医薬
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
EP2640721B1 (de) 2010-11-16 2018-06-06 Texas Heart Institute Agonisten zur förderung der bindung integrin-exprimierender zellen an integrinrezeptoren
CA2845284C (en) * 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
US9499482B2 (en) 2012-09-05 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
JP2021501210A (ja) 2017-10-30 2021-01-14 モントリオール ハート インスティテュート 血漿コレステロールの上昇を処置する方法
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
KR920014799A (ko) * 1991-01-18 1992-08-25 나오가따 다이도 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제
US5288725A (en) * 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications

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