CN101036636A - 提高s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]-2-甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 - Google Patents
提高s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]-2-甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101036636A CN101036636A CN 200710096744 CN200710096744A CN101036636A CN 101036636 A CN101036636 A CN 101036636A CN 200710096744 CN200710096744 CN 200710096744 CN 200710096744 A CN200710096744 A CN 200710096744A CN 101036636 A CN101036636 A CN 101036636A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- food
- administration
- patient
- described pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度的方法,其特征在于,在有食物的条件下,给药治疗有效量的该药物。本发明还提供一种包含药物组合物、药方信息和容器的试剂盒,所述的药物组合物包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和药用载体,其中药方信息包括提供给患者的关于在有食物的条件下,给药药物以提高生物利用度的建议。
Description
技术领域
本发明涉及治疗或预防心血管疾病的方法。
背景技术
对于冠心病,特别是动脉粥样硬化症而言,与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的浓度升高有关的高脂血性疾症是主要的危险因素。另外,大量的研究已证实:高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血浆浓度对于动脉粥样硬化症的发展是强大的危险因素。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)是促进胆固醇酯和甘油三酯在血液中的各种脂蛋白之间运动的一种血浆蛋白。借助CETP的胆固醇酯从HDL向LDL的运动具有降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇的作用。CETP活性的抑制作用已经显示出能通过升高血浆HDL胆固醇和降低血浆LDL胆固醇而有效地改变血浆HDL/LDL比率。
已经证明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(thioate)是人(de Grooth等,Circulation,105,2159-2165(2002))和兔(Shinkai等,J.Med.Chem.,43,3566-3572(2000);Kobayahi等,Atherosclerosis,162,131-135(2002);和Okamoto等,Nature,406(13),203-207(2000))的CETP活性抑制剂。已经证明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯提高人(de Grooth等,上文)和兔(Shinkai等,上文;Kobayashi等,上文,Okamoto等,上文)的血浆HDL胆固醇。此外,已经证明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯降低人(de Grooth等,上文)和兔(Okamoto等,上文)的LDL胆固醇。另外,S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯抑制兔(Okamoto等,上文)的动脉粥样硬化症发展。S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯以及制备和使用该化合物的方法描述于美国专利6,426,365中。
需要提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度,以提高对使用者的治疗效果的程度。还需要这样的方法,例如,一种使用S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治疗心血管疾病的方法,该方法已经提高了其活性形式的生物利用度,因而改善了对患者口服给药后的疗效。本发明提供这样的方法以及一种包含药物组合物、药方信息和容器的试剂盒,所述的药物组合物包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和药用载体,其中药方信息包括提供给患者的关于给药药物以提高生物利用度的建议。从本发明在其中提供的说明书,本发明的这些和其它益处,以及另外的发明特征将是明显的。
发明内容
本发明提供一种对接受S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治疗的患者提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度的方法,其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯包含于药物组合物中,该方法包含在有食物的条件下,对所述的患者口服给药治疗有效量的药物。由活性形式的最大血浆浓度的提高表明活性形式生物利用度的提高。
本发明还提供一种提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式吸收度的方法,所述的吸收度是通过在接受口服剂型的药物的患者中随着时间的流逝在血流中获得的活性形式的浓度测量得到的。该方法包含:在有食物的条件下,对所述的患者口服给药治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
本发明还提供一种降低患者的胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性的方法。该方法包含:在有食物的条件下,对所述的患者口服给药治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
本发明另外提供一种治疗或预防患者的心血管疾病的方法。该方法包含:在有食物的条件下,对所述的患者口服给药S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
此外,本发明提供一种包含药物组合物、药方信息和容器的试剂盒,所述的药物组合物包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和药用载体。所述的药方信息包括提供给患者的关于在有食物的条件下,给药S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的建议。
附图说明
图1是在有食物或没有食物的条件下,口服给药900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中,36小时内S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的几何平均血浆浓度(μg/mL)的线性图。
图2是在有食物或没有食物的条件下,口服给药900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中,36小时内S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的几何平均血浆浓度(μg/mL)的半对数图。
图3是在有食物或没有食物的条件下,口服给药900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中,24小时内CETP活性从基准线(给药前)的平均改变。
图4是在有食物的条件下,在口服给药900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯后,高加索男性患者中24小时内的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均CETP活性和平均血浆浓度的曲线图。
图5是在没有食物的条件下,在口服给药900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯后,高加索男性患者中24小时内的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均CETP活性和平均血浆浓度的曲线图。
本发明涉及提高给药S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(此处称作化合物I)的效率的方法和/或治疗或预防某些心血管疾病的方法。这些疾病包括但不限于:心血管病、冠心病、冠状动脉病、α低脂蛋白血症(低水平的HDL胆固醇)、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症。可以由本发明方法治疗或预防的另外的疾病包括但不限于:高脂血症、高血压、高甘油三酯血症和高脂蛋白血症。
化合物I的结构式如下:
早先未进行药代动力学研究以评估食物对化合物I活性形式的药代动力学的作用。一般而言,食物对活性药剂的生物利用度具有可变的作用。药物-食物的相互作用可以导致系统性药物利用度的降低、延迟或提高。例如参见:Welling,Clin.Pharmacokinet.,9(5),404-34(1984)。
已经发现:以提高化合物I对这类患者的治疗效率的服用方法,可以对患者给药化合物I。有利的是,在有食物的条件下,口服给药时,化合物I显示在患者中化合物I活性形式的增加的生物利用度。
因而,本发明提供一种提高患者中化合物I活性形式的生物利用度的方法,该方法包含在有食物的条件下,对患者给药治疗有效量的化合物I。
如此处所用的,术语“生物利用度”通常是指吸收白药物产物的活性组分或其活性形式并且在作用部位成为可获得的速度和程度。参见:U.S.Code of Federal Regulations,Title 21,Part 320.1(2001版)。对于口服剂型,生物利用度涉及这样的过程,通过该过程,由口服剂型例如片剂释放活性组分,转化成活性形式(如果活性组分还不是活性形式),并且移动至作用部位,例如吸收入体循环中。
虽然不希望受到任何特殊理论的束缚,但是假定在患者的体内,化合物I在血浆、肝和/或小肠中水解,生成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇(此处称作化合物II)。已知低分子量的硫醇组分(即,R-SH)如半胱氨酸和谷胱甘肽,和高分子量的硫醇组分(即,Prot-SH)如肽和蛋白(例如,酶和细胞膜),作为混合的二硫化物存在于体内,所述的二硫化物在分子之间或分子中含有氧化的二硫键(S-S键)(例如参见,Shimade等,J.Chromatogr.B,659,227(1994))。因而,假设在患者的体内,化合物II与低或高分子量的硫醇共轭,得到混合的二硫化物或得到化合物II的二聚体。由于这些形式是通过化合物II而彼此处于氧化-还原平衡,因此,所有的这些形式以及化合物II,共同地但不是排它地,在以下认为和称作是化合物I的活性形式。下面的路线描述的是上面所述的假设。
虽然给药化合物I是本发明特别优选的实施方案,但是本发明也关注给药将产生化合物I的活性形式的其它化合物,即化合物I活性形式的其它前体药物。例如,这种前体药物可以是含有不同疏基保护基的化合物,但是其仍然导致在患者体内(即,体内)形成化合物I的活性形式(例如,化合物II)。术语“疏基保护基”是指通常使用的疏基保护基(例如,如Wolman,The Chemistry of the Thiol Group,D.Patai,编辑.,Wiley-Interscience,NewYork,1974所述)。可以没有特别限制地使用可以在体内解离的有机残基。特别适宜的疏基保护基的实例描述于美国专利6,426,365中。本发明还关注化合物I’(其中R’表示除异丙基外的有机残基)的给药,以得到化合物I的活性形式。
化合物I’
此外,化合物III、IV和V(其中R表示有机残基且Prot表示肽或蛋白),被认为是与化合物II在体内处于平衡状态,类似地可以直接给药于患者。
如此处所用的,术语“在有食物的条件下”通常被限定为表示在从给药化合物I之前的约1小时至给药化合物I之后的约2小时之间的期间进食食物的条件。优选地,食物是固体食物,其体积足够大且脂肪含量足够多,使得其在胃中不被快速地溶解和吸收。更优选地,食物是膳食,如早餐、午餐或晚餐。
有利的是,化合物I在有食物的条件下在一天的任何时间给药。在从给药化合物I之前的约1小时至给药化合物I之后的约2小时之间的期间,可以在任何时间进食食物。例如,食物可以在给药化合物I之前的约1小时、约45分钟、约30分钟、约15分钟、约10分钟或约5分钟的期限内进食。类似地,食物可以在给药化合物I之后的约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.25小时、约1.5小时、约1.75小时或约2小时的期限内进食。更优选地,对患者给药化合物I是在进食食物之后立即(即,进食食物之后约1分钟之内)至最多进食食物之后约1小时进行。理想的是,在与进食食物基本上同时给药化合物I。
术语“没有食物的条件下”或“禁食的”被限定为表示在从给药化合物I之前的约1小时至给药化合物I之后的约2小时之间的期间没有进食食物的条件。
术语“患者”是指“人类患者”。
本发明的方法涉及给药治疗有效量的化合物I或化合物I活性形式的前体药物,如化合物II的前体药物。通常,对患者给药治疗有效量的化合物I的适宜剂量为约100mg至约1800mg/天。适宜的剂量优选为约300mg至约900mg/天。优选的剂量为约600mg/天
如果需要,有效日剂量的化合物I可以在一天中以适宜的间隔作为二份、三份、四份、五份、六份或更多份亚剂量,任选以单位剂量的形式分别给药。每一个亚剂量含有治疗有效量的化合物I。根据本发明的方法,可以在有食物的条件下,一天多次给药化合物I,或备选地,一天一次。当一天多次给药时,每个单一的剂量含有治疗有效量的化合物I。在本发明一个优选的实施方案中,化合物I在有食物的条件下一天一次给药。
如此处所用的,术语“单位剂型”被限定为表示其中对患者给药化合物I的形式。具体地,单位剂型可以是例如丸剂、胶囊或片剂。优选地,单位剂型是片剂。可以用于本发明的单位剂型中的化合物I的典型量为约100mg至约1800mg,优选为约100mg至约900mg(例如,约100mg至约300mg)。在本发明一个优选的实施方案中,单位剂型包含约300mg的化合物I并且是片剂形式。优选地,每天给患者给药两颗或三颗片剂,每颗片剂包含约300mg化合物I(即,每天的总剂量分别为约600mg或约900mg)。
可以由任何适宜的方式证明化合物I活性形式对接受化合物I治疗的患者生物利用度的提高。理想地,与在没有食物的条件下给药化合物I相比,在有食物的条件下,口服给药化合物I导致化合物I活性形式生物利用度的提高,如由化合物I活性形式的最大血浆浓度的增加所证明的。
理想的是,将化合物I在容器中与药方信息一起提供给患者,所述药方信息告知患者:在有食物的条件下,口服给药化合物I,且还理想的是,解释这样做将提高化合物I活性形式的生物利用度。优选地,将化合物I在容器中与药方信息一起提供给患者,所述药方信息告知患者:与在禁食条件下给药所述的药物相比,在有食物的条件下,给药在药物组合物中的化合物I的剂量导致化合物I活性形式吸收度的提高,如由化合物I活性形式的最大血浆浓度所反映的。
本发明还提供一种提高化合物I活性形式吸收度的方法,所述的吸收度是通过在需要其治疗效果的患者中随着时间的流逝在血流中获得的活性形式的浓度测量得到的。该方法包含:在有食物的条件下,对所述的患者口服给药在药物组合物中的治疗有效量的化合物I。血流中活性形式的浓度是作为化合物I活性形式的血浆浓度(μg/mL)测量得到的。在确定血浆浓度中涉及的药代动力学参数包括:观察到的最大血浆浓度(Cmax),从零时间的血浆浓度时间曲线(AUC)至最后可定量的浓度(AUC0-tz)下的面积,和零时间至无穷大的AUC(AUC0-∞)。在与在禁食条件下给药该药物相比时,在有食物的条件下,对患者给药化合物I提高活性形式的生物利用度,如由一个或多个(且理想地,全部)上面所述的药代动力学参数增加值所测量得到的。
本发明还提供一种降低患者的胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性的方法,该方法包含:在有食物的条件下,对患者口服给药治疗有效量的化合物I。与在禁食条件下相比,在有食物的条件下,给药化合物I之后CETP活性的降低更大。
另外,本发明提供一种治疗或预防患者的心血管疾病的方法,该方法包含对患者给药化合物I,包含在有食物的条件下,对患者口服给药治疗有效量的化合物I。这些疾病包括但不限于:心血管病、冠心病、冠状动脉病、α低脂蛋白血症(低水平的HDL胆固醇)、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症。可以由本发明方法治疗或预防的另外的疾病包括但不限于:高脂血症、高血压、高甘油三酯血症和高脂蛋白血症。
可以以任何常规的方法给药化合物I,以治疗患者。虽然可以将化合物I作为粗化学品给药,但是优选作为药物组合物给药。这种药物组合物包含化合物I与一种或多种药用载体或赋形剂,以及任选的其它治疗药剂和/或组分。载体或赋形剂必须在与其它组分相容和不对其受体有害的意义上是可接受的。用于口服给药的载体或赋形剂的实例包括:玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、微晶纤维素、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素(例如,低取代的羟丙基纤维素)、羟丙基甲基纤维素(例如,羟丙基甲基纤维素2910)和十二烷基硫酸钠。
药物组合物可以由任何适宜的方法制备,如在药剂学领域周知的那些方法,例如在Gennaro等,Remington′s Pharmaceutical Sciences(18th版..MackPublishing Co.,1990),特别是部分8:Pharmaceutical Preparations and theirManufacture中所描述的那些方法。这样的方法包括使化合物I与载体或赋形剂,以及任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。这种辅助成分包括在本领域中常用的那些,如,填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增香剂和湿润剂。
可以在预定的期限内,提供受控的、缓释或持续释放化合物I的药物组合物。该受控的、缓释或持续释放的治疗化合物可以提供比常规制剂更长时间保持在患者血流中的化合物I活性形式的浓度。这种药物组合物包括:包衣片剂、丸剂和胶囊,以及治疗化合物在介质中的分散体,所述的介质不溶于生理流体,或其中治疗化合物的释放是在药物组合物由机械、化学或酶活性而分解后。
在本发明上下文中的药物组合物可以例如是丸剂、胶囊或片剂的形式,每一种含有预定量的化合物I,并且优选是包衣的,以使吞咽容易,其形式为粉剂或颗粒,或其形式为溶液或混悬液。优选地,药物组合物为片剂形式,所述的片剂包含化合物I(或化合物I活性形式的前体药物)和在此处的实施例中利用和描述的片剂组分。对于口服给药,细粉或颗粒可以包含稀释剂、分散剂和/或表面活性剂,并且可以以例如水或糖浆、胶囊或干燥状态的小药囊,或其中可以包含悬浮剂的非水性溶液或混悬液形式存在。药物组合物中还可以存在组分,如甜味剂、增香剂、防腐剂(例如,抗菌防腐剂)、缓冲剂、溶剂和它们的混合物。制剂的一种组分可以起多于一种的功能。例如,适宜的缓冲剂也可以作为增香剂以及作为甜味剂。
适宜的甜味剂包括例如:糖精钠、蔗糖和甘露醇。可以任选使用两种或多种甜味剂的混合物。甜味剂或其混合物的典型存在量为全部组合物的约0.001重量%至约70重量%。适宜的增香剂可以存在于药物组合物中,以提供樱味、棉花糖味或其它适宜的风味,使药物组合物对于患者摄取更容易。增香剂或其混合物的典型存在量为全部组合物的约0.0001重量%至约5重量%。
适宜的防腐剂包括例如羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸钠和苯扎氯铵。可以任选使用两种或多种防腐剂的混合物。防腐剂或其混合物的典型存在量为全部组合物的约0.0001重量%至约2重量%。
适宜的缓冲剂包括例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钾和各种其它酸和盐。可以任选使用两种或多种缓冲剂的混合物。缓冲剂或其混合物的典型存在量为全部组合物的约0.001重量%至约4重量%。
用于液体溶液或混悬液的适宜溶剂包括例如:山梨糖醇(sorbital)、甘油、丙二醇和水。可以任选使用两种或多种溶剂的混合物。溶剂或溶剂体系的典型存在量为全部组合物的约1重量%至约90重量%。
口服递送方法通常受到由身体施加的化学和物理障碍的限制,如在肠胃道中变化的pH、与酶接触、和肠胃膜的不渗透性。药物组合物的口服给药可以还包括辅剂的共同给药。例如,非离子表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚可以与药物组合物一起给药或者结合其中给药,以人工地提高肠壁的渗透性。可以将酶抑制剂与药物组合物一起给药或者结合其中给药。
此外,本发明提供一种包含药物组合物、药方信息和容器的试剂盒,所述的药物组合物包含治疗有效量的化合物I和药用载体。所述的药方信息可以是依照本发明的方法和/或如此处所另外讨论的药方信息。所述的药方信息优选包括提供给患者的关于在有食物的条件下,给药化合物I的建议,特别是改善化合物I活性形式的生物利用度。
下面的实施例进一步举例说明本发明,但是,当然不应当认为是以任何方式对本发明范围的限制。
实施例1
在设计的研究中,鉴别食物对患者的化合物I吸收的影响,以比较在有食物和没有食物的条件下,对高加索男性志愿者口服给药900mg化合物I的生物利用度。
对此研究,在每次两个治疗期中,每6个受试者在900mg的剂量水平下接受化合物I,一次在有食物的条件下(标准早餐后)且一次在禁食状态,每个治疗期之间最少7天。治疗之间的7天间隔被认为对于消除任何受试者内的携带效果是适宜的。
受试者通过给药3片每片300mg的片剂而接受900mg的化合物I。使用标准的制造片剂的程序来制备未包衣的白色片剂。片剂包含:300mg的化合物I、18mg的羟丙基甲基纤维素2910作为粘合剂、18mg的滑石和1.2mg的硬脂酸镁作为润滑剂、和119.8mg交联聚乙烯吡咯烷酮和90mg低取代的羟丙基纤维素作为崩解剂。
在站立的同时,用150mL水口服给药进行治疗。在剂量给药后,不允许受试剂抑卧2小时,除非是研究的程序。
在每次治疗期间,对每位受试剂,以类似的时间给药剂量。剂量给药开始于约08:30。在从剂量给药前的一天22:00(第-1天)直到第1天的早餐(对于在进食状态下(即,有食物的条件下)接受化合物I的受试者而言)或第一天的午餐(对于禁食状态下的受试者化合物I而言),以及在后研究调查之前的晚上直到在后一天进行了实验室安全评估期间,禁止所有的受试者进食食物和流体(水除外)。在研究期间可以在任何时间饮用水,只是当不允许进食流体时,在定量给药后2小时内不可以喝水。
在进食状态下对受试者给药化合物I时,他们在剂量给药前约45分钟接受标准的早餐。在15分钟期限内,以稳定的速度进餐,以在剂量给药前30分钟完成进餐。标准早餐由以下组成:
200mL橙汁
两小包谷类食物(约60g)
两片全麦烤面包片
10g低脂肪涂沫物(一小包)
20g果酱(一包)
242mL全脂牛奶(约250g)
总能量含量:711Kcal
总脂肪含量:15.72g(19.9%的总卡路里)
总蛋白:20.82g(11.7%的总卡路里)
在即将给药前和给药后的如下时间:给药后1,2,4,6,7,10,12,24,以及36小时,立即采集药代动力学分析用的血液样品。
对于两个方面(进食物和禁食条件),评估下面的药代动力学参数:
tmax 最大观测血浆浓度的时间;
Cmax 最大观测血浆浓度;
t1/2 化合物I活性形式血浆浓度的半衰期;
AUC0-tz 从零时间到最后可定量浓度(AUC(0-tz))的血浆浓度-时
间曲线(AUC)下的面积;和
AUC0-∞ 零时间至无穷大的AUC
通过分析,将药代动力学参数进行对数变换,并使用衍生自受试者、治疗和周期三途径变量分析(ANOVA)拟合效果的SASLeast SquareMeans进行评估。治疗比较是通过计算对于相应治疗的参数之间的对数SASLeast Square Means的差值与该差值的95%置信区间(CIs)而进行的。将差异和差异CIs转变成原来形式用于报告。
化合物I活性形式的血浆浓度是通过如下试验测定的。从用化合物I治疗的患者身上分离出血浆样品。将血浆样品用氢氧化钠(Wako PureChemical Industries,Ltd.)处理,使血浆中的化合物I活性形式转化成硫醇形式(即化合物II)。接着将血浆样品用二硫苏糖醇(DTT)(Wako PureChemical Industries,Ltd.)处理,以防止硫醇基的氧化(即将硫醇基保持在还原状态)。加入N-乙基马来酰亚胺(NEM)(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以稳定硫醇形式(即化合物II),据信NEM是通过衍生到NEM-加成物而封闭游离巯基的。然后用高效液相色谱(HPLC)分析样品。最后,将血浆样品的HPLC分析结果和已知标准进行对比,以确定化合物I活性形式的血浆浓度。已知浓度的标准是基本上如上所述制备的,不同之处在于从没有用化合物I处理的人身上分离人血浆。将这些“空白血浆”样品和已知数量的化合物I结合。
化合物I活性形式的血浆药代动力学参数,AUC0-∞(μg·h/mL),AUC0-tz(μg·h/mL),Cmax(μg/mL),t1/2(h)和tmax(h)平均试验结果总结于表1中。
表1
[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式
的血浆药代动力学参数
治疗草案 | 比率(进食∶禁食) | ||
参数 | 禁食 | 进食 | |
AUC(0-tz)*(μgh/mL) | 6.21(46.9) | 10.2(19.0) | 1.65 |
AUC(0-∞)*(μgh/mL) | 7.97(46.7) | 12.5(17.4) | 1.57 |
Cmax *(μg/mL) | 0.423(37.1) | 0.955(26.1) | 2.26 |
tmax(h)+ | 5.00(2.00-6.00) | 4.00(2.00-6.00) | NA |
T1/2(h) | 16.5(14.1-22.4) | 15.4(12.6-18.6) | 0.935 |
*=几何平均(变量%几何系数)
+=中值(最小-最大)
NA=不适用
=调和平均值(最小-最大)
化合物I活性形式的吸收相对慢,其中最大观测血浆浓度的时间发生在化合物I给药后的4至5小时之间。如从表1明显的是,在有食物和没有食物的条件下,给药化合物I后,最大观测血浆浓度的时间相似。另外,在有食物和没有食物的条件下,在药物给药后确定化合物I活性形式的半衰期是类似的。
但是,几个药代动力学参数受到在有食物的条件下给药化合物I的影响。这些包括:AUC0-tz、AUC0-∞和Cmax,当与禁食状态下给药化合物I相比较时,有食物条件下给药化合物I时分别高65%、57%和126%。当将化合物I活性形式的几何平均血浆浓度以线性形式绘制在图1中和以半对数形式绘制在图2中时,这些提高是引人注目地明显的。
当与在禁食条件下给药药物相比时,当在有食物的条件下给药化合物I时药代动力学参数观察到的提高表明药物活性形式的生物利用度的提高。
实施例2
在设计的研究中,鉴别食物对在高加索男性患者中的化合物I活性形式吸收的影响,以比较在有食物和没有食物的条件下,口服给药900mg化合物I之后的CETP活性。
给药,剂量和取样日程基本上类似于实施例1中所述的那些。
确定CETP活性的程序基本上类似于在Tollefson等,Methods Enzymol.,129,797-816(1986)和Kato等,J.Biol.Chem.,264,4082-4087(1989)中所述的程序。
测量CETP活性及从基准线(给药前)的变化,并且将测量结果作为从基准线的变化百分比总结于表2中。将CETP活性随着时间的从基准线(给药前)的平均变化陈列于图3的曲线图中。
表2-CETP活性中从基准线(给药前)的平均(S.D.)变化
治疗草案 | 从给药前的变化百分比(标准偏差) | |||||||
给药前 | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | 24h | 研究后(所有受试者) | |
进食 | 96(17.0) | -1(2.3) | -16(13.2) | -44(14.0) | -59(11.1) | -58(11.1) | -34(7.5) | 96(17.4) |
禁食 | 91(16.0) | 1(2.2) | 2(2.4) | -4(2.2) | -10(3.1) | -15(4.7) | -10(3.8) |
当在有或没有食物的条件下给药化合物I时,观察到CETP活性的明显差别。与禁食治疗草案相比,在进食治疗草案中,CETP活性的抑制更加显著。例如,在给药后4至24小时之间,与禁食状态相比,进食条件下的CETP活性有显著的降低。这种CETP活性的降低表明:当与没有食物的条件下给药药物相比时,在有食物条件下给药时药物活性形式的生物利用度得到提高。
在进食和禁食状态下化合物I活性形式的血浆浓度和CETP活性抑制之间的关系分别由图4和5的曲线图图示。随着化合物I活性形式的血浆浓度增加,对CETP的抑制效果也增加(即,CETP活性降低)。
实施例3
在与实施例2所述的类似研究中,在设计的研究中,鉴别食物对在日本男性患者中的化合物I活性形式吸收的影响,以比较在有食物和没有食物的条件下,口服给药600mg化合物I之后的相对CETP活性。
给药,剂量和取样日程与实施例1和2中所述的那些相当。但是,在有和没有食物的情况下,对患者给药600mg(而不是900mg)化合物I。对患者给药两片片剂,每片300mg。根据实施例1所述制备片剂。
测量相对CETP活性(计算为基准CETP活性的百分比)和标准偏差(SD),并且得到的数据总结于表3中。
表3-相对CETP活性
治疗草案 | 相对于给药前的CETP活性(标准偏差) | |||||||
给药前 | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | 24h | 研究后(所有受试者) | |
进食 | 100(0.0) | 100.4(1.9) | 87.8(9.2) | 52.6(13.4) | 37.6(6.6) | 39.1(8.3) | 65.5(5.7) | 102.9(7.3) |
禁食 | 100(0.0) | 102.1(3.6) | 99.6(2.1) | 96.5(3.1) | 89.5(2.0) | 87.8(4.6) | 92.6(3.0) | 100.4(2.8) |
在有和没有食物的条件下给药化合物I时,观察到CETP相对活性的明显差别,这与实施例2中讨论的结果是一致的。与禁食治疗草案相比,在进食治疗草案中对CETP活性的抑制更加显著。例如,在给药后4至24小时之间,相对于禁食状态,进食条件下的CETP活性显著下降。具体地,在有食物的条件下,在给药化合物I之后的CETP活性的抑制在给药后的6小时达到其峰值,具有相对于基准37.6%的CETP活性。相反,在没有食物的条件下,在给药化合物I之后的CETP活性的抑制在给药后的8小时达到其峰值,具有相对于基准87.8%的CETP活性。这种在有食物的条件下给药化合物I之后的相对CETP活性的降低表明:与没有食物的条件下给药药物相比,在有食物条件下给药时药物活性形式生物利用度的提高。
实施例4
在与实施例1所述的类似研究中,在设计的研究中,鉴别食物对患者中的化合物I活性形式吸收的影响,以比较在有食物和没有食物的条件下,对日本男性志愿者口服给药600mg化合物I的生物利用度。
给药,剂量和取样日程与实施例1中所述的那些相当。但是,在有和没有食物的情况下,对患者给药600mg(而不是900mg)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。对患者给药两片片剂,每片300mg。根据实施例1所述制备片剂。
如实施例1中所观察到的,药代动力学参数,如最大观测血浆浓度(Cmax)和从零时间至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC0-∞)受到在有食物条件下给药化合物I的影响。当在有食物条件下给药时,给药600mg化合物I之后的Cmax(平均)值为1.029μg/mL,而在没有食物的条件下给药时仅为0.316μg/mL。当在有食物条件下给药时,给药600mg化合物I之后的AUC0-∞(平均)值为10.458μg h/mL,而在没有食物的条件下给药时仅为5.395μg h/mL。因此,与没有食物的条件下相比,在有食物条件下对患者给药药物时,Cmax和AUC0-∞分别为约3倍和2倍高。
当在有食物的条件下给药化合物I时观察到的药代动力学参数的提高表明:在有食物的条件下给药时,如在进餐后给药时,药物活性形式更容易被吸收。因而,当与在禁食条件下给药药物相比,在有食物的条件下给药化合物I导致该药物活性形式的生物利用度的提高。
其中引用的所有的参考文献,包括出版物、专利申请和专利,通过引用而结合在此,达到如同每一篇参考文献单独和具体地通过引用而结合在此并且如同其全文列出的相同程度。
在描述本发明的上下文(特别是在后附的权利要求书的内容中),使用术语“一个”、“一种”和“所述的”以及类似的表述意欲包括单数和复数,除非其中另有说明或由内容清楚地表示相反的意义。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”意欲表示为开放式的术语(即,表示“包括但不限于”),除非其中另有说明。其中数值范围的引用仅仅想要用作单独地涉及在该范围内的每个单独数值的简写法,除非其中另有说明,并且每一个单独的数值结合在说明书中,如同在其中单独引用一样。其中所述的方法可以以任何适宜的顺序进行,除非其中另有说明,或由内容清楚地表示相反的意义。其中提供的任何和所有实施例,或示例性的语言(例如,“如”)仅仅想要更好地举例说明本发明并且不对本发明的范围施加限制,除非另有主张。在说明书的语言不应当被认为是作为对本发明实践的本质的任何非要求的要素。
其中描述了本发明的优选实施方案,包括本发明人已知的实施本发明的最佳方式。本领域的普通技术人员通过阅读上面的说明,那些优选实施方案的变体可以是显然的。本发明人预期技术人员适宜时采用这些变体,并且除了其中所具体描述的那些外,本发明人想要本发明要实可行的。因而,本发明包括在此附加的权利要求中所引用的主题的所有变体和等同替换,如由适用法律所允许的。而且,上面所述的要素在其所有可能的变体中的组合也包括在本发明中,除非其中另有说明,或由内容清楚地表示相反的意义。
Claims (72)
1.一种用于提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式在接受S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治疗的患者中的生物利用度的药物组合物,其特征在于所述药物组合物包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,在有食物的条件下,将所述药物组合物对患者口服给药。
2.权利要求1所述的药物组合物,其中治疗有效量是约100mg至约1800mg。
3.权利要求2所述的药物组合物,其中治疗有效量是约300mg至约900mg。
4.权利要求1-3任何一项所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之前约1小时至进食食物之后约2小时。
5.权利要求4所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药基本上与进食食物同时进行。
6.权利要求4所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之后立即至最多在进食食物之后约1小时。
7.权利要求1-6任何一项所述的药物组合物,其是单位剂型的片剂。
8.权利要求7所述的药物组合物,其中所述的片剂包含约100mg至约1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
9.权利要求8所述的药物组合物,其中所述的片剂包含约300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,且所述的治疗有效量是约300mg至约900mg。
10.权利要求1-9任何一项所述的药物组合物,其中与在没有食物的条件下给药S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯相比,所述的给药导致S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式最大血浆浓度的增加。
11.权利要求1-10任何一项所述的药物组合物,其中所述的药物组合物在容器中与药方信息一起提供给患者,所述的药方信息告知患者:在有食物的条件下,给药所述的药物组合物。
12.权利要求11的药物组合物,其中药方信息还告知患者:与禁食条件下给药S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯相比,在有食物的条件下,给药在药物组合物中的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯导致S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的最大血浆浓度的增加。
13.权利要求11或12的药物组合物,其中所述的药方信息还告知患者:在进食食物之前约1小时至进食食物之后约2小时,给药所述的药物组合物。
14.权利要求13的药物组合物,所述的药方信息还告知患者:基本上在进食食物的同时,给药所述的药物组合物。
15.权利要求13的药物组合物,所述的药方信息还告知患者:在进食食物之后立即至最多在进食食物之后约1小时,给药所述的药物组合物。
16.一种用于提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式吸收度的药物组合物,所述的吸收度是通过在需要其治疗效果的患者中随着时间的流逝在血流中获得的活性形式的浓度测量得到的,其特征在于所述药物组合物包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,在有食物的条件下,将所述药物组合物对所述的患者口服给药。
17.权利要求16所述的药物组合物,其中治疗有效量是约100mg至约1800mg。
18.权利要求17所述的药物组合物,其中治疗有效量是约300mg至约900mg。
19.权利要求16-18任何一项所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之前约1小时至进食食物之后约2小时。
20.权利要求19所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药基本上与进食食物同时进行。
21.权利要求19所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之后立即至最多在进食食物之后约1小时。
22.权利要求16-21任何一项所述的药物组合物,其是单位剂型的片剂。
23.权利要求22所述的药物组合物,其中所述的片剂包含约100mg至约1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
24.权利要求23所述的药物组合物,其中所述的片剂包含约300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,且所述的治疗有效量是约300mg至约900mg。
25.一种用于降低患者中的胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性的药物组合物,其特征在于所述药物组合物包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,在有食物的条件下,将所述药物组合物对所述的患者口服给药。
26.权利要求25所述的药物组合物,其中治疗有效量是约100mg至约1800mg。
27.权利要求26所述的药物组合物,其中治疗有效量是约300mg至约900mg。
28.权利要求25-27任何一项所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之前约1小时至进食食物之后约2小时。
29.权利要求28所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药基本上与进食食物同时进行。
30.权利要求28所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之后立即至最多在进食食物之后约1小时。
31.权利要求25-30任何一项所述的药物组合物,其是单位剂型的片剂。
32.权利要求31所述的药物组合物,其中所述的片剂包含约100mg至约1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
33.权利要求32所述的药物组合物,其中所述的片剂包含约300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,且所述的治疗有效量是约300mg至约900mg。
34.一种用于治疗或预防患者的心血管疾病的药物组合物,其特征在于包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,在有食物的条件下,将所述药物组合物对所述的患者口服给药。
35.权利要求34所述的药物组合物,其中所述心血管疾病选自由心血管病、冠心病、冠状动脉病、α低脂蛋白血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症组成的组。
36.权利要求34或35所述的药物组合物,其中治疗有效量是约100mg至约1800mg。
37.权利要求36所述的药物组合物,其中治疗有效量是约300mg至约900mg。
38.权利要求34-37任何一项所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之前约1小时至进食食物之后约2小时。
39.权利要求38所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药基本上与进食食物同时进行。
40.权利要求38所述的药物组合物,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之后立即至最多在进食食物之后约1小时。
41.权利要求34-40任何一项所述的药物组合物,其是单位剂型的片剂。
42.权利要求41所述的药物组合物,其中所述的片剂包含约100mg至约1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
43.权利要求42所述的药物组合物,其中所述的片剂包含约300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,且所述的治疗有效量是约300mg至约900mg。
44.一种包含药物组合物、药方信息和容器的试剂盒,所述的药物组合物包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和药用载体,其中所述药方信息包括提供给患者的关于在有食物的条件下,给药在药物组合物中的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的建议。
45.权利要求44所述的试剂盒,其中所述的药方信息表明:在有食物的条件下,给药S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯提高生物利用度。
46.权利要求44或45所述的试剂盒,其中治疗有效量是约100mg至约1800mg。
47.权利要求46所述的试剂盒,其中治疗有效量是约300mg至约900mg。
48.权利要求44-47任何一项所述的试剂盒,其中对患者给药发生在进食食物之前约1小时至进食食物之后约2小时。
49.权利要求48所述的试剂盒,其中对患者给药基本上与进食食物同时进行。
50.权利要求48所述的试剂盒,其中在进食食物之后立即至最多在座进食食物之后约1小时,对患者给药。
51.权利要求44-50任何一项所述的试剂盒,其中所述药物组合物是单位剂型的片剂。
52.权利要求51所述的试剂盒,其中所述的片剂包含约100mg至约1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
53.权利要求52所述的试剂盒,其中所述的片剂包含约300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,且所述的治疗有效量是约300mg至约900mg。
54.治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯在制备用于降低患者中胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性的药物组合物中的应用,其中将所述药物组合物和食物对患者给药。
55.权利要求54的应用,其中治疗有效量是约100mg至约1800mg。
56.权利要求55所述的应用,其中治疗有效量是约300mg至约900mg 。
57.权利要求54-56任何一项所述的应用,其中将所述药物组合物对所述患者给药发生在进食食物之前约1小时至进食食物之后约2小时。
58.权利要求57所述的应用,其中将所述药物组合物对所述患者给药基本上与进食食物同时进行。
59.权利要求57所述的应用,其中将所述药物组合物对患者给药发生在进食食物之后立即至最多在进食食物之后约1小时。
60.权利要求54-59任何一项所述的应用,其中所述药物组合物是单位剂型的片剂。
61.权利要求60所述的应用,其中所述的片剂包含约100mg至约1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
62.权利要求61所述的应用,其中所述的片剂包含约300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,且所述的治疗有效量是约300mg至约900mg。
63.治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯在制备用于治疗或预防患者的心血管疾病的药物组合物中的应用,其中将所述药物组合物和食物对所述的患者给药。
64.权利要求63所述的应用,其中所述心血管疾病选自由心血管病、冠心病、冠状动脉病、α低脂蛋白血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症组成的组。
65.权利要求63或64所述的应用,其中治疗有效量是约100mg至约1800mg。
66.权利要求65所述的应用,其中治疗有效量是约300mg至约900mg。
67.权利要求63-66任何一项所述的应用,其中将所述药物组合物对所述患者给药发生在进食食物之前约1小时至进食食物之后约2小时。
68.权利要求67所述的应用,其中将所述药物组合物对所述患者给药基本上与进食食物同时进行。
69.权利要求67所述的应用,其中将所述药物组合物对所述患者给药发生在进食食物之后立即至最多在进食食物之后约1小时。
70.权利要求63-69任何一项所述的应用,其中所述药物组合物是单位剂型的片剂。
71.权利要求70所述的应用,其中所述的片剂包含约100mg至约1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
72.权利要求71所述的应用,其中所述的片剂包含约300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯,且所述的治疗有效量是约300mg至约900mg。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45529303P | 2003-03-17 | 2003-03-17 | |
US60/455,293 | 2003-03-17 | ||
US60/460,521 | 2003-04-04 | ||
US60/477,202 | 2003-06-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200480007444 Division CN1761463A (zh) | 2003-03-17 | 2004-03-17 | 提高s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]-2-甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101036636A true CN101036636A (zh) | 2007-09-19 |
Family
ID=36707296
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200480007445.7A Expired - Fee Related CN1777419B (zh) | 2003-03-17 | 2004-03-17 | Cetp抑制剂的药物组合物 |
CN 200480007444 Pending CN1761463A (zh) | 2003-03-17 | 2004-03-17 | 提高s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]-2-甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 |
CN 200710096744 Pending CN101036636A (zh) | 2003-03-17 | 2004-03-17 | 提高s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]-2-甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200480007445.7A Expired - Fee Related CN1777419B (zh) | 2003-03-17 | 2004-03-17 | Cetp抑制剂的药物组合物 |
CN 200480007444 Pending CN1761463A (zh) | 2003-03-17 | 2004-03-17 | 提高s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]-2-甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (3) | CN1777419B (zh) |
ZA (2) | ZA200508160B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102099050A (zh) * | 2008-05-14 | 2011-06-15 | 维多利亚农业服务控股公司 | 包含血管生成素的可口服给药剂型及其用途 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110004011A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Declan Costello | Novel process |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2894445B2 (ja) * | 1997-02-12 | 1999-05-24 | 日本たばこ産業株式会社 | Cetp活性阻害剤として有効な化合物 |
US6147089A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US7115279B2 (en) * | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
SK15172003A3 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-03 | Pfizer Prod Inc | Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
EP1404300B1 (en) * | 2001-06-22 | 2009-09-30 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers |
AR038375A1 (es) * | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
-
2004
- 2004-03-17 CN CN200480007445.7A patent/CN1777419B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-17 ZA ZA200508160A patent/ZA200508160B/en unknown
- 2004-03-17 CN CN 200480007444 patent/CN1761463A/zh active Pending
- 2004-03-17 CN CN 200710096744 patent/CN101036636A/zh active Pending
- 2004-03-17 ZA ZA200508159A patent/ZA200508159B/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102099050A (zh) * | 2008-05-14 | 2011-06-15 | 维多利亚农业服务控股公司 | 包含血管生成素的可口服给药剂型及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1777419B (zh) | 2010-04-28 |
CN1777419A (zh) | 2006-05-24 |
CN1761463A (zh) | 2006-04-19 |
ZA200508159B (en) | 2007-03-28 |
ZA200508160B (en) | 2007-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1268339C (zh) | Rosuvastatin(zd-4522)在制备治疗杂合家族性高胆固醇血症的药物中的应用 | |
CN1144587C (zh) | 副作用减轻剂 | |
CN1142783C (zh) | 用于治疗高危葡萄糖耐量降低的药剂 | |
CN1053230A (zh) | 新的聚4-氨基-2-羟基-1-甲基化合物脲基衍生物的制备方法 | |
CN1838949A (zh) | 包含二甲双胍和他汀的组合的药物组合物 | |
CN1209117A (zh) | N-酰氨基烷基肼亚氨酰胺 | |
CN102512679A (zh) | 包括s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合 | |
KR20050110017A (ko) | S-'2-(''1-(2-에틸부틸)시클로헥실!카르보닐!아미노)페닐!-2-메틸프로판티오에이트의 경구 생체이용율을증가시키는 방법 | |
CN101080232A (zh) | 包含NEP-抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物 | |
CN1406127A (zh) | 噻唑鎓类化合物和与蛋白老化有关的疾病的治疗 | |
CN1332849A (zh) | 降低血浆胆固醇水平的方法和组合物 | |
CN101036636A (zh) | 提高s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]-2-甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 | |
CN1425374A (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
CN1496261A (zh) | 糖尿病引起的缺血性心脏病的治疗和/或预防药 | |
CN1917865A (zh) | 有机化合物的组合 | |
CN1761665A (zh) | 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂 | |
CN1181818C (zh) | 治疗原虫感染的方法 | |
CN1240379C (zh) | 过氧化脂质降低剂组合物 | |
CN1192140A (zh) | 氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺酰基氨基甲酸酯在制备降低脂蛋白水平的药物中的用途 | |
JP2014532758A (ja) | ハロフェナートまたはハロフェン酸および第2の尿酸低下薬を用いる痛風に罹っている患者の高尿酸血症の治療方法 | |
JP6368756B2 (ja) | ハロフェナートまたはハロフェン酸および第2の尿酸低下薬を用いる痛風に罹っている患者の高尿酸血症の治療方法 | |
CN1845737A (zh) | 富脂质斑的稳定化方法和破裂的预防方法 | |
CN1371687A (zh) | 低白蛋白血症改善剂 | |
CN1040505C (zh) | 制备抗高血压的复合制剂的方法 | |
EP1772147A2 (en) | Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070919 |