CN1777419A - Cetp抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂的药物组合物，该组合物表现出改进的生物利用度。本发明还提供治疗心血管疾病的方法，包括给药包含CETP抑制剂的药物组合物。

Description

CETP抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含CETP抑制剂的用于治疗或预防心血管疾病的组合物和方法。
背景技术
和升高浓度的总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇有关的高脂血症疾病是冠心病，特别是动脉粥样硬化的主要危险因子。另外，许多研究已经证实，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血浆浓度是动脉粥样硬化发展的一个强大的危险因子。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)是促进胆固醇酯和甘油三酯在血液中的各种脂蛋白之间运动的一种血浆蛋白。借助CETP的胆固醇酯从HDL向LDL的运动具有降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇的作用。CETP抑制剂对CETP活性的抑制作用已经显示出能通过升高血浆HDL胆固醇和降低血浆LDL胆固醇而有效地改变血浆HDL/LDL比率。
为了起效，CETP抑制剂必须被吸收进入血液。CETP抑制剂的口服给药是优选的，因为为了起效，这种CETP抑制剂必须按规律给药，例如每日给药。CETP抑制剂，特别是那些具有高结合活性的，通常是疏水性的，在水中溶解度非常低，并且当按常规给药时口服生物利用度低。据证实通常难以将这样的化合物配制成口服剂型以获得高的生物利用度。
国际专利申请WO02/11710认识到生物利用度低的问题，并且尝试通过配制如下组合物来解决这个问题，该组合物包含无定形形式的CETP抑制剂和水溶性聚合物的固体分散体，所述的水溶性聚合物提高了使用环境中的CETP抑制剂浓度。但是，由于许多CETP抑制剂是晶体形式的，正需要有晶体CETP抑制剂的改良组合物。
因此，仍然需要使在使用环境中的CETP抑制剂生物利用度提高的包含晶体形式CETP抑制剂的药物组合物。本发明提供了这样的药物组合物以及使用该药物组合物治疗心血管病症的方法。本发明的这些和其他优点，以及另外的发明特征，将随着此处提供的发明描述而变得清晰。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂(concentration-enhancing additive)，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。
本发明还提供通过向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明提供的药物组合物，来治疗或预防哺乳动物心血管病症的方法。
附图简述
图1是高加索男性患者在36小时内S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(propanethioate)活性形式的几何平均血浆浓度(μg/mL)的线性图，这些患者进食或未进食，口服了900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
图2是高加索男性患者在36小时内S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的几何平均血浆浓度(μg/mL)的半对数图，这些患者进食或未进食，口服了900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
图3是高加索男性患者在24小时内CETP活性从基线(给药前)的平均变化的曲线图，这些患者进食或未进食，口服了900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
图4是高加索男性患者在和食物一起口服了900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯后，24小时内平均CETP活性和S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均血浆浓度的曲线图。
图5是高加索男性患者在禁食情况下口服900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯后，24小时内平均CETP活性和S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均血浆浓度的曲线图。
本发明提供至少一种CETP抑制剂和至少一种不溶于水的增加浓度的添加剂的组合物，其中相对于在没有添加剂情况下施用CETP抑制剂，所述添加剂适宜地增加了CETP抑制剂或其活性形式的生物利用度。
CETP抑制剂表示抑制CETP的或者形成抑制CETP的活性形式的任何化合物。在本发明的上下文中可以使用任何合适的CETP抑制剂，例如在美国专利6,140,342，6,140,343，6,147,089，6,147,090，6,197,786和6,426,365；欧洲专利申请EP796846A1和EP818448A1；以及国际专利申请WO98/04528，WO98/35937，WO99/14174，WO99/14204，WO99/14215，WO99/41237和WO02/11710中所述的那些化合物。
优选CETP抑制剂是通式I化合物：
                                       式I
Figure A20048000744500101
或通式I化合物的前体药物化合物、药用的盐、对映体、立体异构体、水合物或溶剂合物。通式I中，R表示取代或未取代的C3-10环烷基，或者取代或未取代的C5-8环烯基。X1、X2、X3和X4每一个都可以相同或不同，并且表示一个或多个如下基团：氢原子；卤原子；C1-4烷基；卤代C1-4烷基；C1-4烷氧基；氰基；硝基；酰基或芳基。Z表示氢原子，-YR1(其中Y表示-CO-或-CS-，且R1表示取代或未取代的直链或支链C1-10烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷硫基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的脲基；取代或未取代的C3-10环烷基；取代或未取代的C3-10环烷基C1-10烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳烯基；取代或未取代的芳硫基；含有1-3个氮、氧或硫原子的取代或未取代的5-或6-元杂环基；或者取代或未取代的5-或6-元杂芳烷基)，或者-S-R2(其中R2表示取代或未取代的C1-4烷基或取代或未取代的芳基)。
此处使用的术语“直链或支链C1-10烷基”是指含有1-10个碳原子的烷基，这些烷基可以是直链的或支链的。其具体实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，1，1-二甲基丁基，1-异丁基-3-甲基丁基，1-乙基戊基，1-丙基戊基，1-异丁基戊基，2-乙基戊基，2-异丙基戊基，2-叔丁基戊基，3-乙基戊基，3-异丙基戊基，4-甲基戊基，1，4-二甲基戊基，2，4-二甲基戊基，1-乙基-4-甲基戊基，己基，1-乙基己基，1-丙基己基，2-乙基己基，2-异丙基己基，2-叔丁基己基，3-乙基己基，3-异丙基己基，3-叔丁基己基，4-乙基己基，5-甲基己基，庚基，1-乙基庚基，1-异丙基庚基，2-乙基庚基，2-异丙基庚基，3-丙基庚基，4-丙基庚基，5-乙基庚基，6-甲基庚基，辛基，1-乙基辛基，2-乙基辛基，壬基，1-甲基壬基，2-甲基壬基，癸基等基团。优选含有1-8个碳原子的直链或支链烷基。
此处使用的术语“C1-4低级烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基，具体包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等基团。
术语“直链或支链C2-10烯基”是指具有至少一个或多个双键的含有2-10个碳原子的烯基，这些烯基可以是直链的或支链的。其具体实例包括烯丙基，乙烯基，异丙烯基，1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，巴豆基，1-甲基-3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，1-乙基-3-戊烯基，4-戊烯基，1，3-戊二烯基，2，4-戊二烯基，1-己烯基，1-甲基-2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，1-丁基-5-己烯基，1，3-己二烯基，2，4-己二烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，1，3-庚二烯基，2，4-庚二烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，4-壬烯基，5-壬烯基，6-壬烯基，7-壬烯基，8-壬烯基，9-癸烯基等基团。优选含有2-8个碳原子的烯基，这些烯基可以是直链或支链的。
术语“卤原子”是指氟、氯和溴原子。
术语“卤代C1-4烷基”是指被1-3个卤素取代的上述C1-4低级烷基，这些卤素可以相同也可以不同。其具体实例包括氟代甲基，氯代甲基，溴代甲基，二氟甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氯甲基，氯代乙基，二氟乙基，三氟乙基，五氯乙基，溴代丙基，二氯丙基，三氟丁基等基团。优选三氟甲基和氯代乙基。
术语“C1-4低级烷氧基”是指含有上述C1-4低级烷基的烷氧基。其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等基团。
术语“C1-4低级烷硫基”是指含有如上所述的C1-4低级烷基的烷硫基。其实例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙基硫基，丁硫基，异丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基等基团。
术语“C3-10环烷基”是指含有3-10个碳原子的环烷基，这些环烷基可以是单环，也可以是多环的。其实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，八氢茚基，十氢萘基，双环[2.2.1]庚基，金刚烷基等基团。优选含有5-7个碳原子的那些，包括环戊基，环己基和环庚基。
术语“C5-8环烯基”是指含有5-8个碳原子的环上有一个或多个双键的环烯基。其实例包括环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环戊二烯基，环己二烯基，环庚二烯基，环辛二烯基等基团。优选含有5-7个碳原子的环烯基，包括环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。
术语“C3-10环烷基C1-10烷基”是指被上述C3-10环烷基取代的上述直链或支链C1-10烷基。其具体实例包括环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环己基环戊基甲基，二环己基甲基，1-环戊基乙基，1-环己基乙基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，2-环庚基乙基，1-环己基-1-甲基乙基，1-环己基丙基，2-环戊基丙基，3-环丁基丙基，3-环戊基丙基，3-环己基丙基，3-环庚基丙基，1-环丙基-1-甲基丙基，1-环己基-2-甲基丙基，1-环戊基丁基，1-环己基丁基，3-环己基丁基，4-环丙基丁基，4-环丁基丁基，4-环戊基丁基，1-环己基-1-甲基丁基，1-环戊基-2-乙基丁基，1-环己基-3-甲基丁基，1-环戊基戊基，1-环己基戊基，1-环己基甲基戊基，2-环己基戊基，2-环己基甲基戊基，3-环戊基戊基，1-环己基-4-甲基戊基，5-环戊基戊基，1-环戊基己基，1-环己基己基，1-环戊基甲基己基，2-环戊基己基，2-环丙基乙基己基，3-环戊基己基，1-环己基庚基，1-环戊基-1-甲基庚基，1-环己基-1，6-二甲基庚基，1-环庚基辛基，2-环戊基辛基，3-环己基辛基，2-环戊基甲基辛基，1-环戊基壬基，1-环己基壬基，3-环丙基壬基，1-环戊基癸基，1-环己基十一烷基，1-环戊基十三烷基，2-环己基十三烷基等基团。
“芳基”包括苯基，萘基，蒽基，菲基，联苯基等基团。优选苯基，萘基和联苯基。
“芳烷基”是指被一个或多个上述芳基取代的上述C1-4低级烷基。其实例包括苄基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，4-苯基丁基，萘基甲基，2-萘基乙基，4-联苯基甲基，3-(4-联苯基)丙基等基团。
“芳烯基”是指被上述芳基取代的含有2-4个碳原子的烯基。其实例包括2-苯乙烯基，3-苯基-2-丙烯基，3-苯基-2-甲基-2-丙烯基，4-苯基-3-丁烯基，2-(1-萘基)乙烯基，2-(2-萘基)乙烯基，2-(4-联苯基)乙烯基等基团。
“芳硫基”是指含有上述芳基的芳硫基，具体包括苯硫基，萘硫基等基团。
“杂环基”是指含有至少一个或多个、具体为1-4、优选1-3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-和6-元芳香族或非芳香族杂环。其具体实例包括芳香族杂环如噻三唑基，四唑基，二噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，四嗪基，三嗪基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，吡啶基等，以及非芳香族杂环如dioxoranyl，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，二噻二嗪基，噻二嗪基，吗啉代基，(2-或3-)吗啉基，噁嗪基，噻嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶子基，吡喃基，噻喃基等基团。优选基团是芳香族杂环(杂芳基)基，包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基等，以及含有至少一个氮原子的非芳香族杂环基，包括吡咯烷基，四氢呋喃基，哌嗪基，哌啶基，哌啶子基等基团。
“杂芳烷基”是指被上述5-或6-元芳香族杂环(杂芳基)基取代的上述C1-4低级烷基，具体包括2-噻吩基甲基，2-呋喃基甲基，2-吡啶甲基，3-吡啶甲基，2-噻吩基-2-乙基，3-呋喃基-1-乙基，2-吡啶-3-丙基等基团。
“酰基”具体包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，丙烯酰基，丙炔酰基，甲基丙烯酰基，巴豆酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，甲苯酰基，氢化阿托酰基，阿托酰基，肉桂酰基，糠酰基，噻吩甲酰基，烟酰基，异烟酰基，葡糖酰基(glucoloyl)，乳酰基，甘油酰基，托品酰基，苄甲酰基(benzyloyl)，水杨酰基，甲氧苯酰基，香兰酰基(vaniloyl)，藜芦酰基(veratoroyl)，胡椒基酰基(piperoniroyl)，原儿茶酰基(protocatechoyl)，棓酰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，环庚烷羰基，1-甲基环己烷羰基，1-异戊基环戊烷羰基，1-异戊基环己烷羰基，叔丁氧基羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基硫代羰基等基团。优选乙酰基，叔丁氧基羰基，苯甲酰基，1-甲基环己烷羰基，1-异戊基环戊烷羰基，1-异戊基环己烷羰基和2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基硫代羰基。
R、R1等中所述的“取代或未取代的C3-10环烷基”、“取代或未取代的C5-8环烯基”和“取代或未取代的C3-10环烷基C1-10烷基”中的术语“取代或未取代的”是指该基团可以被1-4个相同或不同的取代基取代，并且任何位置都可以被任意取代而没有任何限制。这些基团的具体实例为上述的直链或支链C1-10烷基；上述的直链或支链C2-10链烯基；上述的C3-10环烷基；上述的C1-10环烯基；上述的C3-10环烷基C1-10烷基；上述的芳基；氨基；C1-4低级烷基氨基，例如甲氨基，乙氨基等基团；酰氨基，例如乙酰氨基，丙酰氨基，苄氨基等基团；氧代基；上述的芳烷基；上述的芳烯基等。
推荐上述取代基作为R的取代基。其中，对于R1优选的是上述直链或支链C1-10烷基，上述C3-10环烷基，上述C5-8环烯基，上述芳基和上述氨基。
有关R、R1等所述的“取代或未取代的芳基”、“含有1-3个氮、氧或硫原子的5-或6-元杂环基”、“取代或未取代的芳烷基”、“取代或未取代的芳烯基”、“取代或未取代的芳硫基”和“取代或未取代的5-或6-元杂芳烷基”中的术语“取代或未取代的”是指这些基团可以被1-4个、优选1-3个相同或不同的取代基取代，并且任何位置都可以被任意取代而没有特别限制。这些基团的实例包括上述的直链或支链C1-10烷基，优选直链或支链C1-6芳烷基；上述的直链或支链C2-10链烯基，优选直链或支链C2-6链烯基；上述的卤原子；硝基；可以被上述C1-4低级烷基或上述酰基取代的上述的氨基；羟基；上述的C1-4低级烷氧基；上述的C1-4低级烷硫基；上述的卤代C1-4低级烷基；上述的酰基；氧代基等。
推荐上述取代基作为主要用于R1的取代基。其中，对于R优选上述直链或支链C1-6烷基，上述卤原子和硝基。
R1等中所述的“取代或未取代的直链或支链C1-10烷基”的“取代或未取代的”是指该基团可以被1-3个相同或不同的取代基取代，并且任何位置都可以被任意取代而没有特别限制。这些基团的实例为上述C1-4低级烷氧基；上述C1-4低级烷基；可以被酰基或羟基取代的上述氨基；上述低级C1-4烷硫基；氨基甲酰基；羟基；上述卤原子；含有酰基的上述酰氧基；羧基；上述酰基；含有芳基的上述酰氧基，其中芳基可以被取代；等等。
关于R2等所述的“C1-4低级烷基”的“取代或未取代的”是指该基团可以被1-3个相同或不同的取代基取代，并且任何位置都可以被任意取代而没有特别限制。所述基团的实例包括上述C1-4低级烷氧基；可以被上述C1-4低级烷基或上述酰基取代的上述氨基；上述C1-4低级烷硫基；氨基甲酰基；羟基；羧基；上述酰基；上述杂环基(具体为芳香族杂环基如噻吩基，或者非芳香族杂环基如四氢呋喃基)；等等。
关于R1所述的“取代或未取代的氨基”和“取代或未取代的脲基”的术语“取代或未取代的”是指这些基团可以被一个或多个、优选1-2个相同或不同的取代基取代，并且任何位置都可以被任意取代而没有特别限制。这些基团的实例为上述C1-4低级烷基；羟基；上述酰基；可以被上述C1-4低级烷氧基取代的上述芳基；等等。
更具体而言，优选作为R的“直链或支链C1-10烷基”的是甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，庚基，1-丙基丁基和1-异丁基-3-甲基丁基。
和R有关的“直链或支链C2-10链烯基”优选是烯丙基，乙烯基，异丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，巴豆基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1-戊烯基和1-甲基-2-戊烯基。
R的“卤代C1-4低级烷基”是指被上述卤原子取代的C1-4低级烷基，特别优选为甲基，所述卤原子特别优选氟和氯，其中三氟甲基是优选的。
R的“取代或未取代的C3-10环烷基”是指C3-10环烷基(特别优选环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，八氢茚基，十氢萘基，金刚烷基和双环[2.2.1]庚基)，所述C3-10环烷基可以被选自如下基团的1-4个取代基取代：上述直链或支链C1-10烷基(特别优选C1-8烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2，2-二甲基丙基，4-甲基戊基，2-乙基丁基等)，上述直链或支链C2-10链烯基(特别优选C2-8链烯基，例如1-甲基乙烯基，2-甲基乙烯基，3-甲基-3-丙烯基等)，上述C3-10环烷基(特别优选C3-7环烷基，例如环丙基，环戊基，环己基等)，上述C5-8环烯基(特别优选C5-6环烯基，例如环戊烯基，环己烯基等)，上述C3-10环烷基C1-10烷基(特别优选C3-7环烷基C1-4烷基，例如环丙基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，环己基甲基，2-环己基乙基等)，上述芳基(特别优选苯基)，氧代基，上述芳烷基(特别优选苯基C1-4低级烷基，例如苄基，苯乙基等)，以及上述芳烯基(特别优选2-苯乙烯基)。其优选实例包括2，2，3，3-四甲基环丙基，1-异戊基环丁基，1-异丙基环戊基，1-异丁基环戊基，1-异戊基环戊基，1-环己基甲基环戊基，环己基，1-甲基环己基，1-乙基环己基，1-丙基环己基，1-异丙基环己基，1-丁基环己基，1-异丁基环己基，1-戊基环己基，1-异戊基环己基，1-(2，2-二甲基丙基)环己基，1-(4-甲基戊基)环己基，1-(2-乙基丁基)环己基，4-叔丁基-1-异戊基环己基，1-环丙基环己基，1-双环己基，1-苯基环己基，1-环丙基甲基环己基，1-环己基甲基环己基，1-(2-环丙基乙基)环己基，1-(2-环戊基乙基)环己基，1-(2-环己基乙基)环己基，4-甲基环己基，4-丙基环己基，4-异丙基环己基，4-叔丁基环己基，4-戊基环己基，4-双环己基，1-异戊基环庚基，3a-八氢茚基，4a-十氢萘基，1-金刚烷基和7，7-二甲基-1-(2-氧代)-双环[2.2.1]庚基。对取代位置没有特别限制，但是特别优选在1位。可以使用如上所述的任何取代基，但是特别优选直链或支链C1-10烷基。
取代的C3-10环烷基的特别优选实例为1-取代的C3-10环烷基。“1-取代的C3-10环烷基”是指1位上被取代基取代的环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，优选C5-7环烷基，特别优选环己基)，所述取代基选自上述直链或支链C1-10烷基(特别优选C1-8烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，2，2-二甲基丙基，4-甲基戊基或2-乙基丁基)，上述直链或支链C2-10链烯基(特别优选C2-8链烯基，例如1-甲基乙烯基，2-甲基乙烯基或3-甲基-3-丙烯基)，上述C3-10环烷基(特别优选C3-7环烷基，例如环丙基，环戊基或环己基)，上述C5-8环烯基(特别优选C5-6环烯基，例如环戊烯基或环己烯基)，上述C3-10环烷基C1-10烷基(特别优选C3-7环烷基C1-4低级烷基，例如环丙基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，环己基甲基或2-环己基乙基)，上述芳基(特别优选苯基)，上述芳烷基(特别优选苯基C1-4低级烷基，如苄基和苯乙基)，以及芳烯基(特别优选2-苯乙烯基)。1-取代的C3-10环烷基的优选实例包括1-异戊基环丁基，1-异丙基环戊基，1-异丁基环戊基，1-异戊基环戊基，1-环己基甲基环戊基，1-甲基环己基，1-乙基环己基，1-丙基环己基，1-异丙基环己基，1-丁基环己基，1-异丁基环己基，1-戊基环己基，1-异戊基环己基，1-(2，2-二甲基丙基)环己基，1-(4-甲基戊基)环己基，1-(2-乙基丁基)环己基，1-环丙基环己基，1-双环己基，1-苯基环己基，1-环丙基甲基环己基，1-环己基甲基环己基，1-(2-环丙基乙基)环己基，1-(2-环戊基乙基)环己基，1-(2-环己基乙基)环己基和1-异戊基环庚基。特别优选直链或支链C1-10烷基作为1位的取代基。
R的“取代或未取代的C5-8环烯基”的取代基和上述“取代或未取代的C3-10环烷基”的取代基相同。具体是指可以有1-4个取代基的环烯基(特别是环戊烯基和环己烯基)，所述取代基选自上述直链或支链C1-10烷基(特别优选C1-8烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，2，2-二甲基丙基，4-甲基戊基等)，上述直链或支链C2-10链烯基(特别优选C2-8链烯基，例如1-甲基乙烯基，2-甲基乙烯基，3-甲基-3-丙烯基等)，上述C3-10环烷基(特别优选C3-7环烷基，例如环丙基，环戊基，环己基等)，上述C5-8环烯基(特别优选C5-6环烯基，如环戊烯基，环己烯基等)，上述C3-10环烷基C1-10烷基(特别优选C3-7环烷基C1-4低级烷基，例如环丙基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，环己基甲基，2-环己基乙基等)，上述芳基(特别优选苯基)，氧代基，上述芳烷基(特别优选苯基C1-4低级烷基，例如苄基，苯乙基等)，以及芳烯基(特别优选2-苯乙烯基)。环烯基的优选实例包括1-异丙基-2-环戊烯基，1-异丙基-3-环戊烯基，1-异丁基-2-环戊烯基，1-异丁基-3-环戊烯基，1-异戊基-2-环戊烯基，1-异戊基-3-环戊烯基，1-环己基甲基-2-环戊烯基，1-环己基甲基-3-环戊烯基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，1-甲基-2-环己烯基，1-甲基-3-环己烯基，1-乙基-2-环己烯基，1-乙基-3-环己烯基，1-丙基-2-环己烯基，1-丙基-3-环己烯基，1-异丙基-2-环己烯基，1-异丙基-3-环己烯基，1-丁基-2-环己烯基，1-丁基-3-环己烯基，1-异丁基-2-环己烯基，1-异丁基-3-环己烯基，1-戊基-2-环己烯基，1-戊基-3-环己烯基，1-异戊基-2-环己烯基，1-异戊基-3-环己烯基，1-(2，2-二甲基丙基)-2-环己烯基，1-(2，2-二甲基丙基)-3-环己烯基，1-(4-甲基戊基)-2-环己烯基，1-(4-甲基戊基)-3-环己烯基，1-环丙基-2-环己烯基，1-环丙基-3-环己烯基，1-环己基-2-环己烯基，1-环己基-3-环己烯基，1-苯基-2-环己烯基，1-苯基-3-环己烯基，1-环丙基甲基-2-环己烯基，1-环丙基甲基-3-环己烯基，1-环己基甲基-2-环己烯基，1-环己基甲基-3-环己烯基，1-(2-环丙基乙基)-2-环己烯基，1-(2-环丙基乙基)-3-环己烯基，1-(2-环戊基乙基)-2-环己烯基，1-(2-环戊基乙基)-3-环己烯基，1-(2-环己基乙基)-2-环己烯基，以及1-(2-环己基乙基)-3-环己烯基。对取代位置没有具体限制，但是特别优选取代位置是1位。可以使用上述取代基中的任何一种，但是特别优选直链或支链C1-10烷基或C3-10环烷基C1-4烷基。
取代的C5-8环烯基的特别优选的实例是1-取代的C5-8环烯基。“1-取代的C5-8环烯基”是指在1位上被取代基取代的环烯基(特别优选C5-6环烯基，例如环戊烯基或环己烯基)，所述取代基选自上述直链或支链C1-10烷基(特别优选C1-8烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，2，2-二甲基丙基和4-甲基戊基)，上述直链或支链C2-10链烯基(特别优选C2-8链烯基，例如1-甲基乙烯基，2-甲基乙烯基或3-甲基-3-丙烯基)，上述C3-10环烷基(特别优选C3-7环烷基，例如环丙基，环戊基或环己基)，上述C5-8环烯基(特别优选C5-6环烯基，例如环戊烯基或环己烯基)，上述C3-10环烷基C1-10烷基(特别优选C3-7环烷基C1-4低级烷基，例如环丙基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，环己基甲基或2-环己基乙基)，上述芳基(特别优选苯基)，上述芳烷基(特别优选苯基C1-4低级烷基，例如苄基或苯乙基)，以及上述芳烯基(特别优选2-苯乙烯基)。1-取代的C5-8环烯基的优选实例包括1-异丙基-2-环戊烯基，1-异丙基-3-环戊烯基，1-异丁基-2-环戊烯基，1-异丁基-3-环戊烯基，1-异戊基-2-环戊烯基，1-异戊基-3-环戊烯基，1-环己基甲基-2-环戊烯基，1-环己基甲基-3-环戊烯基，1-甲基-2-环己烯基，1-甲基-3-环己烯基，1-乙基-2-环己烯基，1-乙基-3-环己烯基，1-丙基-2-环己烯基，1-丙基-3-环己烯基，1-异丙基-2-环己烯基，1-异丙基-3-环己烯基，1-丁基-2-环己烯基，1-丁基-3-环己烯基，1-异丁基-2-环己烯基，1-异丁基-3-环己烯基，1-戊基-2-环己烯基，1-戊基-3-环己烯基，1-异戊基-2-环己烯基，1-异戊基-3-环己烯基，1-(2，2-二甲基丙基)-2-环己烯基，1-(2，2-二甲基丙基)-3-环己烯基，1-(4-甲基戊基)-2-环己烯基，1-(4-甲基戊基)-3-环己烯基，1-环丙基-2-环己烯基，1-环丙基-3-环己烯基，1-环己基-2-环己烯基，1-环己基-3-环己烯基，1-苯基-2-环己烯基，1-苯基-3-环己烯基，1-环丙基甲基-2-环己烯基，1-环丙基甲基-3-环己烯基，1-环己基甲基-2-环己烯基，1-环己基甲基-3-环己烯基，1-(2-环丙基乙基)-2-环己烯基，1-(2-环丙基乙基)-3-环己烯基，1-(2-环戊基乙基)-2-环己烯基，1-(2-环戊基乙基)-3-环己烯基，1-(2-环己基乙基)-2-环己烯基，以及1-(2-环己基乙基)-3-环己烯基。特别优选直链或支链C1-10烷基作为1位的取代基。
R的“取代或未取代的C3-10环烷基C1-10烷基”是指这样的C3-10环烷基C1-10烷基(特别优选环己基甲基，1-环己基乙基，1-环己基-1-甲基乙基，1-环己基-2-甲基丙基，1-环己基-3-甲基丁基，1-环己基己基，1-环己基-4-甲基戊基和1-环己基庚基)，该基团的C1-10烷基是直链或支链的，并且可以有1-4个取代基，所述取代基选自上述C3-10环烷基(特别优选C3-7环烷基，例如环戊基或环己基)，上述C5-8环烯基(特别优选C5-7环烯基，例如环戊烯基或环己烯基)，以及上述芳基(特别优选苯基)。对取代位置没有具体限制。上述取代基可以位于直链或支链C1-10烷基部分上。C3-10环烷基C1-10烷基的优选实例包括环己基甲基，1-环己基乙基，环己基环戊基甲基，二环己基甲基，1-环己基-1-甲基乙基，1-环己基-2-甲基丙基，1-环己基-3-甲基丁基，1-环己基-4-甲基戊基，1-环己基己基，以及1-环己基庚基。
R的“取代或未取代的芳基”是指可以含有1-4个取代基的芳基(特别优选苯基)，所述取代基选自上述直链或支链C1-6烷基(特别优选叔丁基)，上述卤原子(特别优选氟和氯)，以及硝基。芳基的优选实例为苯基，2-氯苯基，4-硝基苯基和3，5-二叔丁基苯基。
R的“取代或未取代的芳烷基”是指这样的芳烷基(特别优选苄基，二苯甲基和三苯甲基)，该芳烷基可以含有取代基，所述取代基选自上述卤原子(特别优选氟和氯)，硝基和羟基，并且其中C1-4低级烷基是直链或支链的。对取代位置没有具体限制。直链或支链C1-4低级烷基部分可以是被取代的。芳烷基的优选实例为苄基和三苯甲基。
R的“含有1-3个氮、氧或硫原子的取代或未取代的5-或6-元杂环基”是指可以含有1-4个取代基的上述杂环基，所述取代基选自上述直链或支链C1-6烷基(特别优选叔丁基)，上述卤原子(特别优选氟和氯)，以及硝基。优选杂环基是芳香族杂环基，特别优选呋喃基，噻吩基和吡啶基。
R1的“取代或未取代的直链或支链C1-10烷基”是指可以含有取代基的直链或支链C1-10烷基，所述取代基选自上述卤原子(特别优选氟和氯)，上述C1-4低级烷氧基(特别优选甲氧基)，可以被上述C1-4低级烷基(特别优选甲基)取代的氨基，上述酰基(特别优选乙酰基)，或者羟基，上述C1-4低级烷硫基(特别优选甲硫基)，氨基甲酰基，羟基，含有上述酰基的酰氧基(特别优选乙酰氧基)，羧基，酰基(特别优选甲氧羰基)，以及含有上述取代或未取代的芳基的芳氧基(特别优选苯氧基和4-氯苯氧基)。烷基的优选实例包括甲基，氯代甲基，乙基，异丙基，1-甲基-2-戊基，辛基，甲氧基甲基，二甲氨基甲基，乙酰氨基甲基，1-乙酰氨基乙基，1-乙酰氨基-2-甲基丙基，1-乙酰氨基-3-甲基丁基，1-乙酰氨基-3-甲硫基丙基，1-乙酰氨基-3-氨基甲酰基丙基，1-羟基-1-甲基乙基，1-乙酰氧基-1-甲基乙基，4-羧基丁基，2-甲氧羰基乙基，苯氧甲基，和4-氯苯氧基甲基。
优选R1的“C1-4低级烷氧基”是甲氧基和叔丁氧基。
优选R1的“C1-4低级烷硫基”是甲硫基。
R1的“取代或未取代的氨基”是指含有取代基的氨基，所述取代基选自上述C1-4低级烷基(特别优选乙基，异丙基和叔丁基)，上述酰基(特别优选乙酰基和苯甲酰基)，以及可以被上述C1-4低级烷氧基取代的上述芳基(特别优选苯基和4-甲氧基苯基)。氨基的优选实例是乙氨基，异丙氨基，叔丁氨基，苯氨基和4-甲氧基苯基氨基。
R1的“取代或未取代的脲基”是指可以有取代基的脲基，所述取代基选自上述C1-4低级烷基(特别优选甲基和乙基)，上述酰基(特别优选乙酰基和苯甲酰基)，以及可以被上述C1-4低级烷氧基取代的上述芳基(特别优选苯基和4-甲氧基苯基)，其中优选N，N’-二苯基脲基。
R1的“取代或未取代的C3-10环烷基”是指可以有取代基的C3-10环烷基(特别优选环丙基和环己基)，所述取代基选自上述直链或支链C1-10烷基(特别优选甲基，叔丁基和异戊基)，氨基，可以被上述C1-4低级烷基或酰基取代的氨基(特别优选甲氨基，乙氨基，乙酰氨基和苄氨基)。环烷基的优选实例为环丙基，环己基，1-甲基环己基，1-异戊基环己基，1-氨基环己基，1-乙酰氨基环己基和4-叔丁基环己基。
R1的“取代或未取代的C3-10环烷基C1-10烷基”是指可以有取代基的C3-10环烷基C1-10烷基，所述取代基选自上述C3-10环烷基(特别优选环戊基和环己基)，上述C5-8环烯基(特别优选环戊烯基和环己烯基)，以及上述芳基(特别优选苯基)，并且其中C1-10烷基部分是直链或支链的。对取代位置没有具体限制。直链或支链C1-10烷基部分可以是被取代的。优选环己基甲基作为C3-10环烷基C1-10烷基。
R1的“取代或未取代的芳基”是指可以有取代基的芳基(特别优选苯基和萘基)，所述取代基选自上述直链或支链C1-6烷基(特别优选甲基和叔丁基)，上述卤原子(特别优选氟和氯)，硝基，羟基，上述C1-4低级烷氧基(特别优选甲氧基)，以及上述酰基(特别优选2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯硫基羰基)。芳基的优选实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，2-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，3，5-二叔丁基-4-羟基苯基，以及4-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯硫基羰基]苯基。
R1的“取代或未取代的芳烷基”是指可以有取代基的芳烷基(特别优选苄基，苯乙基，3-苯基丙基，萘基甲基和联苯基甲基)，所述取代基选自上述卤原子(特别优选氟和氯)，硝基，可以被上述C1-4低级烷基或上述酰基取代的氨基(特别优选氨基，乙酰氨基，新戊酰氨基，1-甲基环己烷羰基-氨基，叔丁氧基羰基氨基和苯甲酰基氨基)，以及羟基，并且其中C1-4低级烷基是直链或支链的。对取代位置没有具体限制。直链或支链C1-4低级烷基部分可以是被取代的。芳烷基的优选实例包括苄基，苯乙基，3-苯基丙基，2-萘基甲基，4-联苯基甲基，二苯甲基，2-氯苯基甲基，3-氯苯基甲基，4-氯苯基甲基，2-硝基苯基甲基，4-硝基苯基甲基，2-新戊酰氨基苯基甲基，2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基甲基，2-叔丁氧基-羰基氨基苯基甲基，3-乙酰氨基苯基甲基，3-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基甲基，α-氨基苄基，α-乙酰氨基苄基，α-(1-甲基环己烷羰基氨基)苄基，α-苯甲酰基氨基苄基，α-氨基苯乙基，α-乙酰氨基苯乙基，以及1-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙基。
R1的“取代或未取代的芳烯基”是指可以有取代基的芳烯基(特别是苯基乙烯基)，所述取代基选自上述直链或支链C1-6低级烷基(特别优选甲基和叔丁基)，上述卤原子(特别优选氟和氯)，硝基，以及羟基，其中优选2-苯基乙烯基。
R1的“取代或未取代的芳硫基”是指可以有取代基的芳硫基(特别优选苯硫基)，所述取代基选自上述卤原子(特别优选氟和氯)，硝基，以及可以被上述C1-4低级烷基或上述酰基取代的氨基(特别优选氨基，乙酰氨基，新戊酰氨基，1-甲基环己烷羰基氨基和苯甲酰基氨基)，羟基，以及上述卤代C1-4低级烷基(特别优选三氟甲基)。芳硫基的优选实例包括苯硫基，2-新戊酰氨基苯硫基基，2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯硫基，以及2-(1-甲基环己烷羰基氨基-4-三氟甲基)苯硫基基。
R1的“含有1-3个氮、氧或硫原子的取代或未取代的5-或6-元杂环基”是指可以有取代基的杂环基(特别优选芳香族杂环基，如吡啶基，或者非芳香族杂环基，如哌啶基或吡咯烷基)，所述取代基选自上述直链或支链C1-6烷基(特别优选甲基)，卤原子(特别优选氟和氯)，上述酰基(特别优选乙酰基和苯甲酰基)，以及氧代基。其优选实例为3-吡啶，1-甲基-4-哌啶基，1-乙酰基-4-哌啶基，5-氧代-2-吡咯烷基，1-乙酰基-2-吡咯烷基，以及1-苯甲酰基-2-吡咯烷基。特别优选4-哌啶基，例如1-甲基-4-哌啶基或1-乙酰基-4-哌啶基。
R1的“取代或未取代的5-或6-元杂芳烷基”是指可以被上述直链或支链C1-6烷基(特别优选甲基)和上述卤原子(特别优选氟和氯)取代的上述杂芳烷基(特别优选2-噻吩甲基)。优选2-噻吩甲基。
R2的“取代或未取代的C1-4低级烷基”是指可以含有1-3个取代基的C1-4低级烷基(特别优选甲基)，所述取代基选自上述C1-4低级烷氧基(特别优选甲氧基)，可以被上述C1-4低级烷基或酰基取代的氨基(特别优选二甲基氨基)，上述C1-4低级烷硫基(特别优选甲硫基)，氨基甲酰基，羟基，羧基，上述酰基(特别优选甲氧羰基)，以及上述杂环基(特别优选芳香族杂环基，如噻吩基，或者非芳香族杂环基，如四氢呋喃基)。优选四氢呋喃基甲基。
R2的“取代或未取代的芳基”和R1的相同。其优选实例为苯基，卤代苯基，酰氨基-取代的苯基等。
X1、X2、X3和X4的“卤原子”是指包括氟、氯、溴等的卤原子，其中优选氟和氯。
优选X1、X2、X3和X4的“C1-4低级烷基”是甲基。
X1、X2、X3和X4的“卤代C1-4低级烷基”是指被上述卤原子(特别优选氟和氯)取代的C1-4低级烷基(特别优选甲基)。优选三氟甲基。
优选X1、X2、X3和X4的“C1-4低级烷氧基”是甲氧基。
优选X1、X2、X3和X4的“酰基”是苯甲酰基。
优选X1、X2、X3和X4的“芳基”是苯基。
优选CETP抑制剂是选自下述的化合物：N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-甲基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-异丙基环己烷羧酰胺；N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷羧酰胺；N-(2-巯基-5-甲基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基-4-甲基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰氨基-3-苯基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代羧酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯硫代乙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基硫代乙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代羧酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基硫代丁酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基丙酸酯；2-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]一硫代碳酸酯；S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基(anmino))-4-硝基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基(anino))苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷羧酰胺；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代羧酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯；N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷羧酰胺；S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(thioate)；S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基))))苯基)2-甲基硫代丙酸酯；S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代羧酸酯；S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯；S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯；S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基丙酸酯；S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；以及S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代羧酸酯，或其前体药物化合物，药用的盐，水合物或溶剂合物。
最优选的CETP抑制剂是S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(也已知为丙硫代酸，2-甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯；S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯，或JTT-705)(此处称作化合物I)。化合物I具有如下结构式：
                      化合物I
Figure A20048000744500251
据显示S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯在人(de Grooth等，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔中(Shinkai等，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；以及Okamoto等，Nature，406(13)，203-207(2000))是CETP活性的抑制剂。在人(de Grooth等，见前)和兔中(Shinkai等，见前；Kobayashi等，见前；Okamoto等，见前)，S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯已经显示出能增加血浆HDL胆固醇。而且，在人(de Grooth等，见前)和兔中(Okamoto等，见前)，S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯已经显示出能降低LDL胆固醇。此外，S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯在抑制了兔的动脉粥样硬化的发展(Okamoto等，见前)。在美国专利6,426,365中描述了S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，以及制造和使用该化合物的方法。
尽管不愿拘束于任何具体理论，但是据猜测在患者体内，化合物I在血浆、肝和/或小肠中被水解，形成S-[2([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇(此处称作化合物II)。已知低分子量硫醇组分(即R-SH)，例如半胱氨酸和谷胱甘肽，与高分子量硫醇组分(即Prot-SH)，例如肽和蛋白(例如酶和细胞膜)，在体内是以混合的二硫化物形式存在的，混合的二硫化物含有在分子间或分子内的氧化二硫键(S-S键)(参见，例如Shimade等，J.Chromatogr.B，659，227(1994))。因此，据猜测在患者体内，化合物II是和低或高分子量硫醇共轭，产生混合的二硫化物或产生化合物II的二聚体。由于这些形式是经由化合物II而彼此处于氧化-还原平衡状态，所有这些形式以及化合物II都是共存的，而不是排他的，以下将被认为是并称作化合物I的活性形式。如下图表描绘了上述假说。
Figure A20048000744500271
尽管施用化合物I是本发明特别优选的实施方案，但是本发明也考虑施用将产生化合物I活性形式的其他化合物，即化合物I活性形式的其他前体药物。例如，这样的前体药物可以是含有不同的巯基保护基，但是仍导致患者体内(即体内)化合物I活性形式(例如化合物II)的形成的化合物。术语“巯基保护基”指的是通常使用的巯基保护基(例如，如Wolman的TheChemistry of the Thiol Group，D.Patai编辑，Wiley-Interscience，New York，1974)中所述)。可以使用能够在体内解离的任何有机残基而没有特别限制。合适的巯基保护基的具体实例描述于美国专利6,426,365中。本发明还考虑施用化合物I’(其中R’表示除异丙基外的有机残基)来产生化合物I的活性形式。
Figure A20048000744500281
                         化合物I’
另外，类似地，可以将化合物III、IV和V(其中R表示有机残基，而Prot表示肽或蛋白)，这些化合物据信在体内和化合物II处于平衡状态，直接向患者给药。
CETP抑制剂(例如化合物I)可以是任何合适的形式(例如，作为固体或液体，晶体或无定形形式，或者它们的任何组合)。在优选实施方案中，CETP抑制剂是晶体或无定形形式的固体。术语“无定形”表示非晶体态。用于无定形或晶体形式的CETP抑制剂的术语“它们的组合”是指无定形和晶体形式的CETP抑制剂的混合物形成CETP抑制剂。CETP抑制剂的主要部分可以是无定形的或者晶体形式的。此处使用的术语CETP抑制剂的“主要部分”是指在组合物中超过50％的CETP抑制剂。例如，组合物中CETP抑制剂的主要部分可以是晶体形式的。作为选择，组合物中的CETP抑制剂可以是“基本上无定形的”(即晶体形式的CETP抑制剂的量不超过约10％)，或者“基本上是晶体”(即无定形形式的CETP抑制剂的量不超过约10％)。优选至少约50％(例如，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或实际上约100％)的CETP抑制剂是晶体。可以用粉末X-射线衍射，扫描电子显微镜(SEM)分析，差示扫描量热法(DSC)，或者任何其他标准定量测量方法来测量晶体CETP抑制剂的量。
大多数CETP抑制剂的水溶解度低，生物利用度低，和/或吸收速度慢，因而增加它们在水性使用环境中的浓度是适宜的。此处使用的术语“生物利用度”通常是指活性成分或其活性形式从药品中被吸收并变得可用于作用位点的速度和程度。参见U.S.Code of Federal Regulations，标题21，320.1部分(2001版)。对于口服剂型，生物利用度涉及如下过程：活性成分从口服剂型中，例如从片剂中释放出来，转化成活性形式(如果活性成分还不是活性形式的话)，并且移动到作用位点，例如被吸收进入体循环。
许多CETP抑制剂的经口输送经常是困难的，因为CETP抑制剂在水中的溶解度非常低(即CETP抑制剂基本上是不溶于水的)。术语“在水中的溶解度非常低”和“基本上是不溶于水”表示在任何生理相关pH(例如pH1-8)和约22℃下，CETP抑制剂在水中的最大溶解度小于约10μg/mL(例如，小于约5μg/mL，小于约2μg/mL，小于约1μg/mL，小于约0.5μg/mL，小于约0.1μg/mL，小于约50ng/mL，小于约20ng/mL，或小于约10ng/mL)。例如，化合物I在水中的溶解度小于约0.0001mg/mL。这样低的溶解度是结合到CETP从而充当CETP抑制剂的物种的特殊结构特征的直接结果。这样的低溶解度主要是由CETP抑制剂的疏水性质造成的。
因此，CETP抑制剂的疏水和不溶性质给经口输送带来了特殊挑战。通过经口服用实际量的药物在血液中达到有治疗作用的药物水平通过要求极大地提高胃肠流体中的药物浓度，从而极大地提高生物利用度。另外，CETP抑制剂可以有非常高的剂量/溶解度比。非常低的溶解度经常导致当以常规方式经口服用药物时，从胃肠道流体中吸收药物差或慢。对于溶解度非常低的药物，吸收差通常随着剂量(经口给药的质量)的增加而逐渐变得更困难。
CETP抑制剂的特征在于低熔点。优选CETP抑制剂的熔点为约150℃或以下(例如，约140℃或以下，约130℃或以下，约120℃或以下，约110℃或以下，约100℃或以下，约90℃或以下，约80℃或以下，或约70℃或以下。例如，化合物I的熔点为约63-65℃。
作为这些性质中一个或多个的后果，CETP抑制剂典型地具有非常低的绝对生物利用度。具体而言，当经口服用未分散状态的CETP抑制剂时，CETP抑制剂的绝对生物利用度小于约10％(例如，小于约9％，小于约8％，小于约7％，或小于约6％)，更经常小于约5％(例如，小于约4％，小于约3％，小于约2％，或小于约1％)。
为了克服CETP抑制剂绝对生物利用度非常低的问题，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含CETP抑制剂和一种或多种不溶于水的增加浓度的添加剂。有利的是，已经发现包含不溶于水的增加浓度的添加剂急剧提高了CETP抑制剂的生物利用度。
不溶于水的增加浓度的添加剂可以是任何合适的添加剂，该添加剂与在没有该添加剂情况下施用CETP抑制剂相比，提高了CETP抑制剂的生物利用度。优选增加浓度的添加剂是聚合物。“不溶于水的”添加剂是指该添加剂在任何生理相关pH(例如pH 1-8)和约22℃下在水中的最大溶解度小于约10μg/mL。“增加浓度的添加剂”是指添加剂(例如聚合物)与在没有该增加浓度的添加剂情况下施用CETP抑制剂相比，提高了CETP抑制剂的生物利用度。例如，当与在没有该添加剂情况下施用CETP抑制剂相比，药物组合物中添加剂的存在优选地提高了水性使用环境(例如血浆，特别是人血浆)中的CETP抑制剂(或其活性形式)浓度。因此，可以认为该添加剂是“增加浓度的添加剂”，或者当这种添加剂是聚合物时，认为其是“增加浓度的聚合物”。
如在使用药物组合物的方法的描述中将进一步讨论的，包含CETP抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂的药物组合物在使用环境(典型地为血浆，特别是人血浆)中，能够达到特定的最大浓度和在从零时间直至活性形式的CETP抑制剂(例如活性形式的化合物I)的最后可定量浓度(0-tz)和/或从零时间到无穷大(0-∞)的浓度-时间曲线(AUC)下的面积。
相对于药物组合物中存在的CETP抑制剂数量的不溶于水的增加浓度的添加剂数量根据CETP抑制剂和增加浓度的添加剂而定。CETP抑制剂和添加剂的重量比可以从约1∶100到约10∶1(例如，约1∶50，约1∶25，约1∶10，约1∶5，约1∶4；约1∶3，约1∶2，约1∶1，约2∶1，约3∶1，约4∶1，约5∶1，约6∶1，约7∶1，约8∶1，约9∶1，或在其范围内变化)。优选CETP抑制剂和添加剂的重量比为约2∶1到约9∶1，更优选约2∶1到约4∶1。不同CETP抑制剂之间产生最佳结果的CETP抑制剂和添加剂比率不同，最好通过体外溶解试验和/或体内生物利用度试验来确定。
特别优选的不溶于水的增加浓度的添加剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(即交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成均聚物)。交联聚乙烯吡咯烷酮可以以任何合适的数量存在于药物组合物中，其量在为CETP抑制剂(例如化合物I)重量的约30％到约100％范围内是适宜的(例如，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，或在其范围内变化)。在本发明优选实施方案中，CETP抑制剂和交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比可以为约1∶1到约3.3∶1，更优选约2∶1到约3∶1。药物组合物中的交联聚乙烯吡咯烷酮数量对于剂型(例如片剂)的崩解和溶解很重要。例如，当药物组合物包含小于约30％(例如，小于约25％，小于约20％，小于约15％，小于约10％，或小于约5％)重量的CETP抑制剂时，延长了片剂的崩解时间，并且降低得到的所溶解的CETP抑制剂数量。崩解时间和所得到的溶解量与胃肠道中CETP抑制剂的吸收量密切相关，所述吸收量影响药物组合物的效力水平。
包含CETP抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮)的药物组合物可以包含一种或多种药用的添加剂，例如药用载体或赋形剂，以及任选其他治疗剂(例如羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)和/或组分。例如，可以将CETP抑制剂和已知的药用载体，赋形剂，稀释剂，补充剂，崩解剂，稳定剂，防腐剂，缓冲剂，乳化剂，芳香剂，着色剂，增甜剂，增粘剂，增香剂，增溶剂，以及其他添加剂一起使用。这些添加剂在和其他成分的相容性以及不损害其受者方面必须是可接受的。口服添加剂的实例包括玉米淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，微晶纤维素，硬脂酸，聚乙烯吡咯烷酮，磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素(例如低取代的羟丙基纤维素)，羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素2910)，以及十二烷基硫酸钠。
混合物形式的药物组合物是适宜的，优选为固体混合物，该混合物是通过将CETP抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂以及附加的药用添加剂机械混合而制备的。优选组合物是基本上均匀的，以使CETP抑制剂尽可能均匀地分散于整个组合物中。此处使用的“基本上均匀的”是指CETP抑制剂总量中存在于组合物内相对较纯区域中的CETP抑制剂部分相对较小，例如，小于约20％，小于约15％，小于约10％，或小于约5％。
优选的固体组合物可以有一个或多个玻璃化转变温度(Tgs)。在一种实施方案中，固体组合物具有单一的玻璃化转变温度，表明该组合物基本上是均匀的。此处使用的Tg是玻璃状材料在逐步加热时经历从玻璃态转变到橡胶态的相对快速(例如约10到约100秒)物理变化时的特征温度。可以用几种技术测量材料的Tg，包括动态力学分析器(DMA)，膨胀计，电介质分析器，以及差示扫描量热计(DSC)。每种技术测量的精确值可以有所变化，但是相互之间的差别通常在10℃到30℃。无论使用何种技术，当组合物表现出单一Tg时，则表示该组合物是基本上均匀的。
可以用任何合适的方法制备药物组合物，例如药学领域熟知的那些方法，举例来说，例如Gennaro等，Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Co.，1990)中所述的那些方法，特别在第8部分：Pharmaceutical Preparations and their Manufacture。这样的方法包括将CETP抑制剂和药物组合物其他组分联合的步骤。
可以依照任何合适的过程来制造包含CETP抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂的药物组合物。优选制造过程包括机械过程，例如磨碾和挤压。作为选择，可以通过熔融过程，例如高温熔融，溶剂改性的熔融和熔融-冻凝过程；或者溶剂过程，例如非溶剂沉淀，喷雾涂布和喷雾干燥，来制备药物组合物。
药物组合物可以在预定的时间段内提供控释的、缓释的或持续释放的CETP抑制剂。治疗化合物的控释、缓释或持续释放可以使CETP抑制剂或其活性形式在患者血流中更长时间地保持其浓度。这样的药物组合物包括包衣片剂，丸剂和胶囊。作为选择，药物组合物可以是治疗化合物在介质中的分散体形式的，该分散体不溶于生理流体，或者治疗化合物的释放在药物组合物由于机械、化学或酶活性作用而降解之后。
药物组合物可以是例如丸剂、胶囊或片剂形式的，每一种形式都包含预定数量的CETP抑制剂，并且以粉末或颗粒形式吞咽时优选是包衣的。优选药物组合物是片剂形式，其包含CETP抑制剂和在此处实施例中利用和描述的片剂的组分。对于口服而言，细粉或颗粒可以包含稀释剂、分散剂和/或表面活性剂，并且可以以例如胶囊，或干燥状态的小药囊，或其中可以包含粘合剂和润滑剂的片剂形式存在。药物组合物中还可以存在例如甜味剂，增香剂，防腐剂(例如抗菌防腐剂)，悬浮剂，增稠剂和/或乳化剂的组分。制剂的组分可以起到超过一种的作用。
经口输送方法经常受到身体施加的化学和物质屏蔽的限制，例如胃肠道中变化的pH，暴露于多种酶，以及胃肠膜的不渗透性。药物组合物的口服还可以包括辅药的共同给药。例如，可以将非离子性表面活性剂，例如聚氧乙烯油基醚和正-十六烷基聚乙烯醚，和药物组合物一起给药或结合到药物组合物中，人为地增加肠壁的渗透性。还可以将酶抑制剂和药物组合物一起给药或结合到药物组合物中。
药物组合物的给药方式可以是任何合适的方式。优选将组合物和食物一起给药。术语“和食物一起”的定义通常是指在从包含CETP抑制剂的药物组合物给药前约1小时到施用该组合物约2小时后这一期间进食的状况。优选食物是具有足够体积和脂肪含量的固体食物，这样的食物不会在胃中被快速溶解和吸收。更优选食物是膳食，例如早餐，午餐或晚餐。
药物组合物可以方便地在一天的任何时间和食物一起服用。可以在施用组合物前约1小时到施用组合物约2小时后这一期间中的任一时间进食。例如，可以在施用组合物前约1小时，约45分钟，约30分钟，约15分钟，约10分钟，或约5分钟的期间内进食。类似地，可以在施用组合物后约5分钟，约10分钟，约15分钟，约30分钟，约45分钟，约1小时，约1.25小时，约1.5小时，约1.75小时，或约2小时的期间内进食。更优选在进食后即刻(例如在进食后约1分钟内)最迟在进食后约1小时这段时间内给患者施用组合物。理想的是基本上在进食的同时服用包含CETP抑制剂的药物组合物。药物组合物和食物一起服用可以增加CETP抑制剂在水性使用环境中的生物利用度。
术语“不进食”或“禁食”的定义是指在从施用组合物前约1小时到施用组合物约2小时后这一期间不进食的状况。
所述药物组合物可用于治疗或预防心血管病症，包括但不限于，动脉粥样硬化，外周血管疾病，血脂失调症(dyslipidemia)(例如高脂血症)，高β脂蛋白血症，α低脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族-高胆固醇血症，绞痛，局部缺血，心脏局部缺血，中风，心肌梗死，再灌注损伤，血管成型再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压，心血管病，冠心病，冠状动脉疾病，高脂蛋白血症，糖尿病的血管并发症，哺乳动物特别是人(即男人或女人)的肥胖或内毒素血症。
因此，本发明提供治疗或预防哺乳动物心血管病症的方法，该方法包括向哺乳动物(优选有需要的哺乳动物)施用治疗有效量的药物组合物。所述哺乳动物优选是人类(即男人或女人)。可以是任何人种(例如高加索人或东方人)。优选心血管病症选自动脉粥样硬化，外周血管疾病，血脂失调症，高β脂蛋白血症，α低脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族-高胆固醇血症，绞痛，局部缺血，心脏局部缺血，中风，心肌梗死，再灌注损伤，血管成型再狭窄，高血压，以及糖尿病的血管并发症，哺乳动物的肥胖或内毒素血症。更优选心血管病症选自心血管疾病，冠心病，冠状动脉疾病，α低脂蛋白血症，高β脂蛋白血症，高胆固醇血症，高脂血症，动脉粥样硬化，高血压，高甘油三酯血症，高脂蛋白血症，外周血管疾病，绞痛，局部缺血和心肌梗死。
可以将CETP抑制剂以任何合适的剂量向哺乳动物给药(例如，以达到治疗有效量)。例如，给患者施用的治疗有效量的化合物I的合适剂量将在每天约100mg到约1800mg之间。适宜的剂量优选为每天约300mg到约900mg。优选剂量为约600mg每天。当然，药代动力学参数(例如，浓度-时间曲线下的面积，最大浓度等)将基于向哺乳动物(例如人类)的给药剂量而变化。药代动力学参数还受到另外的因数的影响，例如哺乳动物的质量和遗传成分(genetic components)。例如，如实施例1-4所说明的，在向东方人(特别是日本人)给药后的化合物I的生物利用度(如Cmax、AUC0-tz和AUC0-∞所表示)要大于向高加索人给药后的生物利用度。
如果需要，可以将CETP抑制剂(例如化合物I)的有效日剂量在一天中以合适的间隔，任选以单位剂量形式，分两份、三份、四份、五份、六份或更多亚剂量分别给药。这样的亚剂量每个都包含治疗有效量的CETP抑制剂(例如化合物I)。
当向哺乳动物，特别是人，施用药物组合物时，希望达到一定的药代动力学效果，如通过CETP抑制剂活性形式(例如化合物I活性形式)的最大观测血浆浓度(Cmax)，从零时间直至最后可定量浓度(0-tz)和/或从零时间到无穷大(0-∞)的CETP抑制剂(例如活性形式的化合物I)的血浆浓度-时间曲线(AUC)下的面积(AUC)，和/或CETP活性的降低(与药物组合物给药前的CETP活性相比)所评估。
和食物一起服用的日剂量为300mg、600mg或900mg CETP抑制剂，特别是化合物I的药物组合物，优选在使用环境(例如血浆，特别是人血浆)中达到如下所述的Cmax，AUC0-tz，AUC0-∞，和/或CETP活性的降低：
Cmax(300mg日剂量)：至少约0.1μg/mL(例如，至少约0.15μg/mL，至少约0.2μg/mL，至少约0.25μg/mL，至少约0.3μg/mL，至少约0.4μg/mL，至少约0.5μg/mL，至少约0.6μg/mL，至少约0.7μg/mL，至少约0.8μg/mL，至少约0.9μg/mL，至少约1μg/mL，至少约1.1μg/mL，至少约1.2μg/mL，至少约1.3μg/mL，至少约1.4μg/mL，至少约1.5μg/mL，至少约1.6μg/mL，至少约1.7μg/mL，或至少约1.8μg/mL)。
Cmax(600mg日剂量)：至少约0.35μg/mL(例如，至少约0.4μg/mL，至少约0.5μg/mL，至少约0.6μg/mL，至少约0.7μg/mL，至少约0.8μg/mL，至少约0.9μg/mL，至少约1μg/mL，至少约1.1μg/mL，至少约1.2μg/mL，至少约1.3μg/mL，至少约1.4μg/mL，至少约1.5μg/mL，至少约1.6μg/mL，至少约1.7μg/mL，至少约1.8μg/mL，至少约1.9μg/mL，或至少约2μg/mL)。
Cmax(900mg日剂量)：至少约0.8μg/mL(例如，至少约0.9μg/mL，至少约1μg/mL，至少约1.1μg/mL，至少约1.2μg/mL，至少约1.3μg/mL，至少约1.4μg/mL，至少约1.5μg/mL，至少约1.6μg/mL，至少约1.7μg/mL，至少约1.8μg/mL，至少约1.9μg/mL，至少约2μg/mL，至少约2.1μg/mL，至少约2.2μg/mL，至少约2.3μg/mL，至少约2.4μg/mL，或至少约2.5μg/mL)。
AUC0-tz(300mg日剂量)：至少约0.5μg·h/mL(例如，至少约1μg·h/mL，至少约1.5μg·h/mL，至少约2μg·h/mL，至少约2.5μg·h/mL，至少约3μg·h/mL，至少约3.5μg·h/mL，至少约4μg·h/mL，至少约4.5μg·h/mL，至少约5μg·h/mL，至少约5.5μg·h/mL，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，或至少约10μg·h/mL)。
AUC0-tz(600mg日剂量)：至少约3.5μg·h/mL(例如，至少约4μg·h/mL，至少约4.5μg·h/mL，至少约5μg·h/mL，至少约5.5μg·h/mL，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，至少约10μg·h/mL，至少约10.5μg·h/mL，至少约11μg·h/mL，至少约11.5μg·h/mL，至少约12μg·h/mL，至少约12.5μg·h/mL，至少约13μg·h/mL，至少约13.5μg·h/mL，至少约14μg·h/mL，至少约14.5μg·h/mL，或至少约15μg·h/mL)。
AUC(0-tz)(900mg日剂量)：至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，至少约10μg·h/mL，至少约10.5μg·h/mL，至少约11μg·h/mL，至少约11.5μg·h/mL，至少约12μg·h/mL，至少约12.5μg·h/mL，至少约13μg·h/mL，至少约13.5μg·h/mL，至少约14μg·h/mL，至少约14.5μg·h/mL，至少约15μg·h/mL，至少约15.5μg·h/mL，至少约16μg·h/mL，至少约16.5μg·h/mL，至少约17μg·h/mL，至少约17.5μg·h/mL，至少约18μg·h/mL，至少约18.5μg·h/mL，至少约19μg·h/mL，至少约19.5μg·h/mL，或至少约20μg·h/mL)。
AUC0-∞(300mg日剂量)：至少约0.5μg·h/mL(例如，至少约1μg·h/mL，至少约1.5μg·h/mL，至少约2μg·h/mL，至少约2.5μg·h/mL，至少约3μg·h/mL，至少约3.5μg·h/mL，至少约4μg·h/mL，至少约4.5μg·h/mL，至少约5μg·h/mL，至少约5.5μg·h/mL，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，或至少约10μg·h/mL)。
AUC0-∞(600mg日剂量)：至少约3.5μg·h/mL(例如，至少约4μg·h/mL，至少约4.5μg·h/mL，至少约5μg·h/mL，至少约5.5μg·h/mL，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，至少约10μg·h/mL，至少约10.5μg·h/mL，至少约11μg·h/mL，至少约11.5μg·h/mL，至少约12μg·h/mL，至少约12.5μg·h/mL，至少约13μg·h/mL，至少约13.5μg·h/mL，至少约14μg·h/mL，至少约14.5μg·h/mL，或至少约15μg·h/mL)。
AUC(0-∞)(900mg日剂量)：至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，至少约10μg·h/mL，至少约10.5μg·h/mL，至少约11μg·h/mL，至少约11.5μg·h/mL，至少约12μg·h/mL，至少约12.5μg·h/mL，至少约13μg·h/mL，至少约13.5μg·h/mL，至少约14μg·h/mL，至少约14.5μg·h/mL，至少约15μg·h/mL，至少约15.5μg·h/mL，至少约16μg·h/mL，至少约16.5μg·h/mL，至少约17μg·h/mL，至少约17.5μg·h/mL，至少约18μg·h/mL，至少约18.5μg·h/mL，至少约19μg·h/mL，至少约19.5μg·h/mL，或至少约20μg·h/mL)。
CETP活性的降低(300mg日剂量)：相对于药物组合物给药前的CETP活性降低至少约10％(例如，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，或至少约75％或以上)。
CETP活性的降低(600mg日剂量)：相对于药物组合物给药前的CETP活性降低至少约25％(例如，至少约30％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，或至少约85％或以上)。
CETP活性的降低(900mg日剂量)：相对于药物组合物给药前的CETP活性降低至少约35％(例如，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，或至少约95％或以上)。
没有和食物一起服用的药物组合物，在日剂量为300mg、600mg或900mg CETP抑制剂，特别是化合物I的情况下，优选达到如下所述的Cmax，AUC0-tz，AUC0-∞，和/或CETP活性的降低：
Cmax(300mg日剂量)：至少约0.05μg/mL(例如，至少约0.1μg/mL，至少约0.15μg/mL，至少约0.2μg/mL，至少约0.25μg/mL，至少约0.3μg/mL，至少约0.4μg/mL，至少约0.5μg/mL，至少约0.6μg/mL，至少约0.7μg/mL，至少约0.8μg/mL，至少约0.9μg/mL，至少约1μg/mL，至少约1.1μg/mL，至少约1.2μg/mL，至少约1.3μg/mL，至少约1.4μg/mL，或至少约1.5μg/mL)。
Cmax(600mg日剂量)：至少约0.15μg/mL(例如，至少约0.2μg/mL，至少约0.25μg/mL，至少约0.3μg/mL，至少约0.4μg/mL，至少约0.5μg/mL，至少约0.6μg/mL，至少约0.7μg/mL，至少约0.8μg/mL，至少约0.9μg/mL，至少约1μg/mL，至少约1.1μg/mL，至少约1.2μg/mL，至少约1.3μg/mL，至少约1.4μg/mL，至少约1.5μg/mL，至少约1.6μg/mL，至少约1.7μg/mL，至少约1.8μg/mL，至少约1.9μg/mL，或至少约2μg/mL)。
Cmax(900mg日剂量)：至少约0.35μg/mL(例如，至少约0.4μg/mL，至少约0.5μg/mL，至少约0.6μg/mL，至少约0.7μg/mL，至少约0.8μg/mL，至少约0.9μg/mL，至少约1μg/mL，至少约1.1μg/mL，至少约1.2μg/mL，至少约1.3μg/mL，至少约1.4μg/mL，至少约1.5μg/mL，至少约1.6μg/mL，至少约1.7μg/mL，至少约1.8μg/mL，至少约1.9μg/mL，或至少约2μg/mL)。
AUC0-tz(300mg日剂量)：至少约0.1μg·h/mL(例如，至少约0.2μg·h/mL，至少约0.3μg·h/mL，至少约0.4μg·h/mL，至少约0.5μg·h/mL，至少约0.6μg·h/mL，至少约0.7μg·h/mL，至少约0.8μg·h/mL，至少约0.9μg·h/mL，至少约1μg·h/mL，至少约1.5μg·h/mL，至少约2μg·h/mL，至少约2.5μg·h/mL，至少约3μg·h/mL，至少约3.5μg·h/mL，至少约4μg·h/mL，至少约4.5μg·h/mL，至少约5μg·h/mL，至少约5.5μg·h/mL，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，或至少约7.5μg·h/mL)。
AUC0-tz(600mg日剂量)：至少约1.5μg·h/mL(例如，至少约2μg·h/mL，至少约2.5μg·h/mL，至少约3μg·h/mL，至少约3.5μg·h/mL，至少约4μg·h/mL，至少约4.5μg·h/mL，至少约5μg·h/mL，至少约5.5μg·h/mL，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，或至少约10μg·h/mL)。
AUC(0-tz)(900mg日剂量)：至少约5.5μg·h/mL(例如，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，至少约10μg·h/mL，至少约10.5μg·h/mL，至少约11μg·h/mL，至少约11.5μg·h/mL，至少约12μg·h/mL，至少约12.5μg·h/mL，至少约13μg·h/mL，至少约13.5μg·h/mL，至少约14μg·h/mL，至少约14.5μg·h/mL，至少约至少约15μg·h/mL，至少约15.5μg·h/mL，至少约16μg·h/mL，至少约16.5μg·h/mL，至少约17μg·h/mL，或至少约17.5μg·h/mL)。
AUC0-∞(300mg日剂量)：至少约0.1μg·h/mL(例如，至少约0.2μg·h/mL，至少约0.3μg·h/mL，至少约0.4μg·h/mL，至少约0.5μg·h/mL，至少约0.6μg·h/mL，至少约0.7μg·h/mL，至少约0.8μg·h/mL，至少约0.9μg·h/mL，至少约1μg·h/mL，至少约1.5μg·h/mL，至少约2μg·h/mL，至少约2.5μg·h/mL，至少约3μg·h/mL，至少约3.5μg·h/mL，至少约4μg·h/mL，至少约4.5μg·h/mL，至少约5μg·h/mL，至少约5.5μg·h/mL，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，或至少约7.5μg·h/mL)。
AUC0-∞(600mg日剂量)：至少约1.5μg·h/mL(例如，至少约2μg·h/mL，至少约2.5μg·h/mL，至少约3μg·h/mL，至少约3.5μg·h/mL，至少约4μg·h/mL，至少约4.5μg·h/mL，至少约5μg·h/mL，至少约5.5μg·h/mL，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，或至少约10μg·h/mL)。
AUC(0-∞)(900mg日剂量)：至少约5.5μg·h/mL(例如，至少约6μg·h/mL，至少约6.5μg·h/mL，至少约7μg·h/mL，至少约7.5μg·h/mL，至少约8μg·h/mL，至少约8.5μg·h/mL，至少约9μg·h/mL，至少约9.5μg·h/mL，至少约10μg·h/mL，至少约10.5μg·h/mL，至少约11μg·h/mL，至少约11.5μg·h/mL，至少约12μg·h/mL，至少约12.5μg·h/mL，至少约13μg·h/mL，至少约13.5μg·h/mL，至少约14μg·h/mL，至少约14.5μg·h/mL，至少约15μg·h/mL，至少约15.5μg·h/mL，至少约16μg·h/mL，至少约16.5μg·h/mL，至少约17μg·h/mL，或至少约17.5μg·h/mL)。
CETP活性的降低(300mg日剂量)：相对于药物组合物给药前的CETP活性降低至少约2.5％(例如，至少约5％，至少约7.5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，或至少约50％或以上)。
CETP活性的降低(600mg日剂量)：相对于药物组合物给药前的CETP活性降低至少约5％(例如，至少约7.5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约60％或以上)。
CETP活性的降低(900mg日剂量)：相对于药物组合物给药前的CETP活性降低至少约12.5％(例如，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，或至少约75％或以上)。
而且，本发明的药物组合物，当向患者给药时，希望导致患者的一种或以上(例如两种或三种)的如下状况：(a)相对于治疗前CETP活性(如上所述)的患者的胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性的抑制，(b)相对于治疗前HDL-C水平的患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的增加，以及(c)相对于治疗前TC/HDL-C的患者总胆固醇和HDL-C水平的比率(TC/HDL-C)的下降。术语“治疗前”是指在向患者施用本发明组合物活性化合物之前的时间(即将给药前是适宜的)。患者上述状况的每一种相对于治疗前理想的改变程度陈述如下。
使用本领域已知的标准技术测量HDL-C水平。优选施用300mg CETP抑制剂，特别是化合物I后(例如治疗4周后)的HDL-C水平相对于治疗前的HDL-C水平增加约10％或以上(例如，约12.5％或以上，约15％或以上，约17.5％或以上，约20％或以上，约22.5％或以上，约25％或以上，约27.5％或以上，约30％或以上，约32.5％或以上，约35％或以上，约37.5％或以上，约40％或以上，约42.5％或以上，约45％或以上，约47.5％或以上，或者约50％或以上)。
施用600mg CETP抑制剂，特别是化合物I后(例如治疗4周后)的HDL-C水平相对于治疗前的HDL-C水平增加约15％或以上(例如，约17.5％或以上，约20％或以上，约22.5％或以上，约25％或以上，约27.5％或以上，约30％或以上，约32.5％或以上，约35％或以上，约37.5％或以上，约40％或以上，约42.5％或以上，约45％或以上，约47.5％或以上，约50％或以上，约52.5％或以上，或者约55％或以上)。
施用900mg CETP抑制剂，特别是化合物I后(例如治疗4周后)的HDL-C水平相对于治疗前的HDL-C水平增加约20％(例如，约22.5％或以上，约25％或以上，约27.5％或以上，约30％或以上，约32.5％或以上，约35％或以上，约37.5％或以上，约40％或以上，约42.5％或以上，约45％或以上，约47.5％或以上，约50％或以上，约52.5％或以上，约55％或以上，约57.5％或以上，或者约60％或以上)。
总胆固醇(TC)是用本领域已知的标准技术测量的。优选施用300mgCETP抑制剂，特别是化合物I后(例如治疗4周后)，TC/HDL-C比率相对于治疗前的TC/HDL-C比率下降约5％或以上(例如，约7.5％或以上，约10％或以上，约12.5％或以上，约15％或以上，约17.5％或以上，约20％或以上，约22.5％或以上，约25％或以上，约27.5％或以上，约30％或以上，约32.5％或以上，或者约35％或以上)。
施用600mg CETP抑制剂，特别是化合物I后(例如治疗4周后)，TC/HDL-C比率相对于治疗前的TC/HDL-C比率下降约10％或以上(例如，约12.5％或以上，约15％或以上，约17.5％或以上，约20％或以上，约22.5％或以上，约25％或以上，约27.5％或以上，约30％或以上，约32.5％或以上，约35％或以上，或约37.5％或以上，或者约40％或以上)。
施用900mg CETP抑制剂，特别是化合物I后(例如治疗4周后)，TC/HDL-C比率相对于治疗前的TC/HDL-C比率下降约15％或以上(例如，约17.5％或以上，约20％或以上，约22.5％或以上，约25％或以上，约27.5％或以上，约30％或以上，约32.5％或以上，约35％或以上，或约37.5％或以上，约40％或以上，约42.4％或以上，或者约45％或以上)。
而且，本发明提供包含含有治疗有效量的CETP抑制剂(例如化合物I)和不溶于水的增加浓度的添加剂的药物组合物，处方信息和容器的试剂盒。处方信息可以是符合本发明和/或此处另外讨论的方法的处方信息。优选处方信息包括给患者关于和食物一起服用CETP抑制剂(例如化合物I)特别利于改善CETP抑制剂生物利用度的建议。
如下实施例进一步说明了本发明，但是，当然无论如何不应理解为对本发明范围的限制。
实施例1
该实施例举例说明了当以依照本发明的药物组合物形式给药时，CETP抑制剂(例如化合物I)的吸收情况。
该研究中，在标准早餐后向男性高加索人对象施用100mg，300mg，600mg，900mg，1200mg，1500mg或1800mg的化合物I或者安慰剂。以每个剂量水平给药的片剂列举于表1中。
表1-以每个剂量水平给药的片剂
剂量水平(mg)   每个受试者服用的片剂数
  化合物I   安慰剂
  100   1×100mg   1×安慰剂
  300   1×300mg   1×安慰剂
  600   2×300mg   2×安慰剂
  900   3×300mg   3×安慰剂
  1200   4×300mg   4×安慰剂
  1500   5×300mg   5×安慰剂
  1800   6×300mg   6×安慰剂
没有包衣的白色片剂是用标准片剂制造方法制备的。100mg片剂包含100mg化合物I，作为粘合剂的6mg羟丙基甲基纤维素2910，作为稀释剂的175.1mg微晶纤维素和116.8mg乳糖，作为润滑剂的18mg滑石和1.2mg硬脂酸镁，以及作为崩解剂的39.9mg交联聚乙烯吡咯烷酮和90mg低取代的羟丙基纤维素。
300mg片剂包含300mg化合物I，18mg羟丙基甲基纤维素2910作为粘合剂，18mg滑石和1.2mg硬脂酸镁作为润滑剂，以及119.8mg交联聚乙烯吡咯烷酮和90mg低取代的羟丙基纤维素作为崩解剂。
安慰剂片剂包含175.1mg微晶纤维素和262.7mg乳糖作为稀释剂，18mg滑石和1.2mg硬脂酸镁作为润滑剂，以及90mg低取代的羟丙基纤维素作为崩解剂。安慰剂片剂在外观上和包含化合物I的片剂类似。
治疗方法是站立着和150mL水一起口服。除了研究程序外，在定量给药后2小时内不允许受试者仰卧。
每个治疗期间中对每个受试者在相似的时间给药。定量给药约在08:30开始。所有受试者在给药(第一天)前一天22:00直至第一天早餐，并且在研究后调查的前一天晚上直至第二天进行实验室安全评估后的期间禁食食物和流体(水除外)。在研究过程中的任何时间都可以喝水，只是当不允许进食流体时，在定量给药后2小时内不可以喝水。
受试者在给药前约45分钟食用标准早餐。早餐以稳定的速度进行15分钟，从而在给药前30分钟完成早餐。标准早餐组成如下：
200mL橙汁
两小包谷类食物(约60g)
两片全麦烤面包片
10g低脂肪涂沫物(一小包)
20g果酱(一小包)
242mL全脂牛奶(约250g)
总能含量：711Kcal
总脂肪含量：15.72g(总卡路里的19.9％)
总蛋白：20.82g(总卡路里的11.7％)
在即将给药前和给药后的如下时间：给药后1，2，4，6，7，10，12，24，以及36小时，立即采集药代动力学分析用的血液样品。
对于不同的剂量曲线计算如下药代动力学参数，并且定义如下：
tmax       达到化合物I活性形式最大观测血浆浓度的时间；
Cmax       化合物I活性形式的最大观测血浆浓度；
t1/2       化合物I活性形式血浆浓度的半衰期；
AUC0-tz    化合物I活性形式从零时间到最后可定量浓度(0-tz)的血浆浓度-时间曲线(AUC)下的面积；和
AUC0-∞        从零时间到无穷大(0-∞)的AUC
将药代动力学参数通过分析进行对数转换，并使用衍生自受试者、治疗和周期三途径变量分析(ANOVA)拟合效果的SASLeast Square Means进行评估。治疗比较是通过计算各个治疗参数之间对数SASLeastSquare Means的差异和差异的95％置信区间(CIs)而进行的。将差异和差异CIs转变成原来形式用于报告。
化合物I活性形式的血浆浓度是通过如下试验测定的。从用化合物I治疗的患者身上分离出血浆样品。将血浆样品用氢氧化钠(Wako PureChemical Industries，Ltd.)处理，使血浆中的化合物I活性形式转化成硫醇形式(即化合物II)。接着将血浆样品用二硫苏糖醇(DTT)(Wako PureChemical Industries，Ltd.)处理，以防止硫醇基的氧化(即将硫醇基保持在还原状态)。加入N-乙基马来酰亚胺(NEM)(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)以稳定硫醇形式(即化合物II)，据信NEM是通过衍生到NEM-加成物而封闭游离巯基的。然后用高效液相色谱(HPLC)分析样品。最后，将血浆样品的HPLC分析结果和已知标准进行对比，以确定化合物I活性形式的血浆浓度。已知浓度的标准是基本上如上所述制备的，不同之处在于从没有用化合物I处理的人身上分离人血浆。将这些“空白血浆”样品和已知数量的化合物I结合。
化合物I活性形式的血浆药代动力学参数，AUC0-∞(μg·h/mL)，AUC0-tz(μg·h/mL)，Cmax(μg/mL)，t1/2(h)和tmax(h)平均试验结果总结于表2中。
表2-S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的血浆药代动力学参数
参数   化合物I剂量
  100mg   300mg   600mg   900mg   1200mg   1500mg   1800mg
 AUC(0-tz)*(μg·h/mL)   NA(NA)   0.735(45.6)   4.08(22.3)   7.71(14.7)   18.5(19.0)   22.4(16.1)   30.4(25.4)
 AUC(0-∞)*(μg·h/mL)   NC(NC)   NA(NA)   4.61(19.0)   8.74(15.9)   21.1(16.4)   24.7(14.9)   34.9(21.6)
 Cmax *(μg/mL)   0.024(53.0)   0.161(51.1)   0.485(41.7)   0.869(17.2)   2.06(31.5)   2.68(28.9)   3.45(35.8)
tmax (h)   3.00(0.500-6.00)   2.00(2.00-4.00)   3.00(2.00-6.00)   4.00(2.00-6.00)   5.00(4.00-6.00)   4.00(4.00-6.00)   5.00(4.00-6.00)
 Cmax *(norm)   0.018(51.8)   0.040(62.2)   0.059(40.4)   0.071(17.1)   0.121(32.1)   0.129(25.4)   0.151(37.3)
 AUC(0-tz)*(norm)   NA(NA)   0.186(57.0)   0.500(22.4)   0.631(21.4)   1.09(24.2)   1.08(14.1)   1.34(24.1)
 AUC(0-∞)*(norm)   NC(NC)   NA(NA)   0.566(19.3)   0.715(22.7)   1.24(21.9)   1.19(15.1)   1.53(18.4)
t1/2 (h) NC(NC) NA(NA)   11.8(7.09-17.2)   13.1(10.8-14.9)   12.8(10.6-16.4)   11.1(8.84-14.5)   12.4(9.32-20.3)
*＝几何平均(变量％几何系数)
＝中值(最小-最大)
＝调和平均值(最小-最大)
NA＝不适用
NC＝不可计算
norm＝剂量和体重(mg/kg)标准化
如表2中数据所显示，当和食物一起给药时，在300mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物在哺乳动物血流中可以达到CETP抑制剂或其活性形式的至少约0.1μg/mL的最大观测血浆浓度(Cmax)。例如，在300mg化合物I的剂量下，Cmax为约0.16μg/mL。
表2中的数据还显示，当和食物一起给药时，在600mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物在哺乳动物血流中可以达到CETP抑制剂或其活性形式的至少约0.35μg/mL的最大观测血浆浓度(Cmax)和至少约3.5μg·h/mL的血浆浓度-时间曲线(AUC0-∞)下的面积。例如，在600mg化合物I的剂量下，Cmax为约0.5μg/mL，AUC0-∞为约5μg·h/mL。
另外，数据显示当和食物一起给药时，在900mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物可以达到至少约0.8μg/mL的最大观测血浆浓度(Cmax)和至少约7.5μg·h/mL的血浆浓度-时间曲线(AUC0-∞)下的面积。例如，在900mg化合物I的剂量下，Cmax为约0.9μg/mL，AUC0-∞为约9μg·h/mL。
实施例2
食物对患者CETP抑制剂的吸收的影响是用比较在和食物一起以及不和食物一起的情况下，男性高加索自愿者口服900mg化合物I的生物利用度的研究来确定的。
该研究中，六名受试者每人在两个治疗周期的每一个接受900mg剂量的化合物I，一个周期中和食物一起给药(标准早餐后)，另一个周期处于禁食状态。每个治疗周期之间至少有7天间隔。治疗之间的7天间隔被认为对于消除任何受试者体内携带效应是合适的。
受试者是通过服用3片每片300mg的片剂而接受900mg化合物I的。片剂制备和给药程序如实施例1中所述，并进行了如下变更。
每个治疗期间中对每个受试者在相似的时间给药。定量给药约在08:30开始。所有受试者在给药(第一天)前一天22:00直至第一天早餐前(对于以进食状态(即和食物一起)接受化合物I的受试者而言)或者第一天午餐前(对于以禁食状态接受化合物I的受试者而言)，并且在研究后调查的前一天晚上直至第二天进行实验室安全评估后的期间禁食食物和流体(水除外)。在研究过程中的任何时间都可以喝水，只是当不允许进食流体时，在定量给药后2小时内不可以喝水。
当受试者以进食状态服用化合物I时，如实施例1所述的，他们在定量给药前约45分钟进食标准早餐。
化合物I活性形式的血浆药代动力学参数，AUC0-∞(μg·h/mL)，AUC0-tz(μg·h/mL)，Cmax(μg/mL)，t1/2(h)和tmax(h)的平均试验结果总结于表3中。
表3-S[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的血浆药代动力学参数
参数   治疗草案   比率(进食∶禁食)
  禁食   进食
  AUC(0-tz)*(μg·h/mL)   6.21(46.9)   10.2(19.0)   1.65
  AUC(0-∞)*(μg·h/mL)   7.97(46.7)   12.5(17.4)   1.57
  Cmax *(μg/mL)   0.423(37.1)   0.955(26.1)   2.26
  tmax(h)+   5.00(2.00-6.00)   4.00(2.00-6.00)   NA
  t1/2(h)   16.5(14.1-22.4)   15.4(12.6-18.6)   0.935
*＝几何平均(变量％几何系数)
+＝中值(最小-最大)
NA＝不适用
＝调和平均值(最小-最大)
化合物I活性形式的吸收相对较慢，最大观测血浆浓度出现的时间在化合物I给药后4和5小时之间。如从表3显而易见，在化合物I和食物一起以及不和食物一起给药后，最大观测血浆浓度的时间是类似的。另外，测量的化合物I活性形式的半衰期在和食物一起以及不和食物一起给药后也是类似的。
但是，几个药代动力学参数受到化合物I和食物一起给药的影响。这些包括AUC0-tz，AUC0-∞和Cmax，当化合物I和食物一起给药与化合物I在禁食条件下给药相比时，这些参数分别高65％，57％和126％。当在图1中以线性形式以及在图2中以半对数形式对化合物I活性形式的几何平均血浆浓度作图时，这些提高是显而易见的。
当与在禁食条件下给药相比，化合物I和食物一起给药时观察到的药代动力学参数的提高表示药物活性形式的生物利用度的提高。
因此，本实施例显示，CETP抑制剂和食物一起给药时相对于不和食物一起给药时导致了CETP抑制剂生物利用度的提高。
实施例3
本实施例进一步说明了当以依照本发明的药物组合物形式给药时CETP抑制剂(例如化合物I)的吸收情况。
在标准早餐后，对日本男性人受试者施用100mg，300mg，600mg，900mg，1200mg，1500mg或1800mg的化合物I或者安慰剂。给药、剂量和取样日程和实施例1中所述的相当。如实施例1中所述的制备片剂。
化合物I活性形式的血浆药代动力学参数，AUC0-∞(μg·h/mL)，Cmax(μg/mL)和tmax(h)，以及t1/2α(h)和t1/2β的平均试验结果总结于表4中。t1/2α表示化合物I活性形式血浆浓度α-相的半衰期，t1/2β表示化合物I活性形式血浆浓度β-相的半衰期。
表4-S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的血浆药代动力学参数
参数   化合物I的剂量
  100mg   300mg   600mg   900mg   1200mg   1500mg   1800mg
AUC(0-∞)(μg·h/mL)   0.120±0.025(1.0)   2.133±0.846(17.8)   10.458±2.837(87.2)   14.936±5.113(124.5)   24.197±8.964(201.6)   43.062±14.923(358.9)   40.057±12.319(333.8)
Cmax(μg/mL)   0.038±0.013(1.0)   0.254±0.080(6.7)   1.029±0.378(27.1)   1.716±0.521(45.2)   2.957±1.136(77.8)   5.467±2.227(143.9)   5.115±1.550(134.6)
  tmax(h) 2.3±0.8 2.3±0.8 4.3±1.5 2.7±1.0 4.0±0.0 4.3±0.8 2.7±1.0
  t1/2α(h) - 2.3±0.4 2.7±0.6 3.1±0.3 2.7±0.4 2.8±0.4 2.6±0.5
  t1/2β(h)   -   13.7±5.1   15.1±2.1   15.7±2.1   11.8±3.7   12.2±1.5   11.9±1.9
如表4中数据所显示，当和食物一起给药时，在300mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物在哺乳动物血流中可以达到CETP抑制剂或其活性形式的至少约0.1μg/mL的最大观测血浆浓度(Cmax)和至少约0.5μg·h/mL的血浆浓度-时间曲线(AUC0-∞)下的面积。例如，在300mg化合物I的剂量下，Cmax为约0.2μg/mL，AUC0-∞为约2μg·h/mL。
表4数据还显示，当和食物一起给药时，在600mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物在哺乳动物血流中可以达到CETP抑制剂或其活性形式的至少约0.35μg/mL的最大观测血浆浓度(Cmax)和至少约3.5μg·h/mL的血浆浓度-时间曲线(AUC0-∞)下的面积。例如，在600mg化合物I的剂量下，Cmax为约1μg/mL，AUC0-∞为约10μg·h/mL。
另外，这些数据显示当和食物一起给药时，在900mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物可以达到至少约0.8μg/mL的最大观测血浆浓度(Cmax)和至少约7.5μg·h/mL的血浆浓度-时间曲线(AUC0-∞)下的面积。例如，在900mg化合物I的剂量下，Cmax为约1.7μg/mL，AUC0-∞为约15μg·h/mL。
实施例4
在类似于实施例2所述的研究中，通过比较在和食物一起以及不和食物一起的情况下，男性日本自愿者口服600mg化合物I的生物利用度的研究，来确定食物对患者中化合物I活性形式的吸收的影响。
给药、剂量和取样日程和实施例2中所述的相当。但是，患者是在和食物一起以及不和食物一起的情况下服用600mg(而不是900mg)的化合物I。患者服用两片每片300mg的片剂。片剂如实施例1所述的制备。
化合物I活性形式的血浆药代动力学参数，AUC0-∞(μg·h/mL)，Cmax(μg/mL)和tmax(h)，以及t1/2α(h)和t1/2β的平均试验结果总结于表5中。
表5-S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的血浆药代动力学参数
参数   治疗草案
  禁食   进食
  AUC(0-∞)(μg h/mL)   5.395±1.413(0.52)   10.458±2.837(1.00)
  Cmax(μg/mL)   0.316±0.061(0.31)   1.029±0.378(1.00)
  tmax(h)   2.2±1.1   4.3±1.5
  t1/2α(h)   5.5±1.4   2.7±0.6
  t1/2β(h)   20.6±3.0   15.1±2.1
药代动力学参数，例如最大观测血浆浓度(Cmax)和从零时间到无穷大的血浆浓度-时间曲线(AUC0-∞)，受到化合物I和食物一起给药的影响。当和食物一起给药时，给药600mg化合物I后的Cmax值为1.029μg/mL，而不和食物一起给药时，只为0.316μg/mL。当和食物一起给药时，给药600mg化合物I后的AUC0-∞值为10.458μg h/mL，而不和食物一起给药时，只为5.395μg h/mL。因此，当患者和食物一起服用CETP抑制剂时，与不和食物一起给药时相比，Cmax和AUC0-∞分别高了约3倍和2倍。
当化合物I和食物一起给药时观察到的药代动力学参数的提高表示当和食物一起给药时，例如在一餐之后，药物的活性形式更容易被吸收。因此，CETP抑制剂(例如化合物I)和食物一起给药相对于CETP抑制剂在禁食条件下给药导致了药物活性形式生物利用度的提高。
实施例5
本实施例说明了当以依照本发明的药物组合物形式给药时，CETP抑制剂(例如化合物I)的给药对CETP活性的影响。
在早餐后，高加索男性人患者口服100mg，200mg，600mg，900mg，1200mg，1500mg，1800mg的化合物I或者安慰剂。给药、剂量和取样日程基本上类似于实施例1中所述的。如实施例1中所述制备片剂。
测量CETP活性的程序和Tollefson等，Methods Enzymol.，129，797-816(1986)，以及Kato等，J.Biol.Chem.，264，4082-4087(1989)中所述的程序基本类似。
测量CETP活性和距基线(给药前)的变化，所得到的数据以距基线的百分比改变形式总结于表6中。
表6-CETP活性距基线(给药前)变化的平均值(S.D.)
  治疗   给药前   距给药前变化的百分比(标准偏差)
  1h   2h   4h   6h   8h   24h   研究后
  安慰剂   90(15.8)   -2(2.4)   -1(3.1)   0(3.1)   -3(3.0)   -3(4.0)   2(4.4)   0(8.9)
  100mg化合物I   104(15.4)   -2(3.8)   -2(3.4)   -5(5.6)   -7(3.0)   -6(4.0)   -1(5.3)   -5(2.2)
  300mg化合物I   88(10.4)   0(2.1)   -7(3.3)   -12(4.3)   -13(3.4)   -13(3.4)   -6(3.5)   2(6.1)
  600mg化合物I   92(22.9)   -3(4.0)   -12(5.9)   -29(13.1)   -36(13.4)   -36(14.6)   -21(10.3)   -6(8.9)
  900mg化合物I   90(17.2)   -3(3.8)   -23(14.1)   -48(11.8)   -55(9.9)   -53(9.2)   -28(5.2)   -5(10.8)
  1200mg化合物I   88(5.8)   -3(2.4)   -17(9.8)   -58(6.3)   -71(4.7)   -70(5.4)   -43(5.7)   -4(8.8)
  1500mg化合物I   96(12.4)   -3(2.6)   -32(21.6)   -72(21.1)   -83(9.7)   -81(9.0)   -48(6.1)   0(49)
  1800mg化合物I   82(16.0)   -3(3.7)   -23(14.7)   -67(16.2)   -74(15.2)   -71(14.3)   -42(10.9)   -5(5.1)
如表6中数据所显示的，在300mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物可以使CETP活性相对于给药前的水平降低至少约10％。例如，300mg化合物I给药6小时后，CETP活性降低了13％。
表6数据还显示，在600mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物可以使CETP活性相对于给药前的水平降低至少约25％。例如，600mg化合物I给药6小时后，CETP活性降低了36％。
另外，这些数据表明在900mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物相对于安慰剂，可以使CETP活性降低至少约35％。例如，900mg化合物I给药6小时后，CETP活性降低了55％。
实施例6
食物对高加索男性患者中化合物I活性形式的吸收的影响是用比较在和食物一起以及不和食物一起的情况下，口服900mg化合物I后CETP活性的研究来确定的。
给药、剂量和取样日程和实施例1所述的基本类似。
测定CETP活性的程序如实施例5所述。
测量CETP活性和距基线(给药前)随时间的变化情况，所得到的数据总结于表7中。CETP活性随时间距基线(给药前)的平均变化是以图3中的曲线形式展示的。
表7-CETP活性距基线(给药前)变化的平均值(S.D.)
  治疗草案   给药前   距给药前变化的百分比(标准偏差)
1h 2h 4h 6h 8h 24h   研究后(所有受试者)
  进食   96(17.0)   -1(2.3)   -16(13.2)   -44(14.0)   -59(11.1)   -58(11.1)   -34(7.5) 96(17.4)
  禁食   91(16.0)   1(2.2)   2(2.4)   -4(2.2)   -10(3.1)   -15(4.7)   -10(3.8)
当和食物一起以及不和食物一起给药化合物I时，观察到CETP活性的明显差异。在进食治疗草案中，与禁食治疗草案相比，对CETP活性的抑制作用明显更加显著。例如，在给药后4和24小时之间，进食状态和禁食状态相比，CETP活性明显降低。这种CETP活性的降低表示当和食物一起给药时，与不和食物一起给药时相比，提高了药物活性形式的生物利用度。
图4和5的曲线分别说明了在进食和禁食状态下，化合物I活性形式的血浆浓度和CETP活性抑制作用之间的关系。随着化合物I活性形式血浆浓度的增加，对CETP的抑制作用增加(即CETP活性降低)。
实施例7
本实施例进一步说明了当以依照本发明的药物组合物形式给药时，CETP抑制剂(例如化合物I)的给药对CETP活性的影响。
在早餐后，日本男性人患者口服100mg，300mg，600mg，900mg，1200mg，1500mg或1800mg的化合物I或者安慰剂。
给药、剂量和取样日程和实施例1中所述的相当。如实施例1中所述制备片剂。
测量相对CETP活性(以基线CETP活性的百分比计算)和标准偏差(SD)，所得到的数据总结于表8中。
表8-相对CETP活性
  治疗   给药前   相对于给药前的CETP活性百分比(标准偏差)
  1h   2h   4h   6h   8h   24h   研究后
  安慰剂   100(0.0)   97.0(3.4)   95.7(4.3)   96.4(3.8)   93.5(3.1)   93.3(4.0)   97.2(5.7)   101.6(9.6)
  100mg   100(0.0)   96.2(1.9)   92.0(3.3)   93.2(2.5)   90.4(2.8)   90.4(2.2)   99.2(4.7)   99.2(11.1)
  300mg   100(0.0)   100.2(3.9)   90.7(5.5)   83.1(4.2)   80.5(3.9)   80.6(5.6)   88.8(3.8)   96.1(9.9)
  600mg   100(0.0)   100.4(1.9)   87.8(9.2)   52.6(13.4)   37.6(6.6)   39.1(8.3)   65.5(5.7)   102.9(7.3)
  900mg   100(0.0)   100.1(2.9)   52.1(9.3)   24.0(9.0)   24.1(8.1)   29.8(7.9)   60.5(7.6)   95.1(5.6)
  1200mg   100(0.0)   94.2(2.0)   54.0(17.0)   12.1(5.5)   10.5(3.6)   14.7(4.3)   47.6(8.2)   95.2(8.8)
  1500mg   100(0.0)   100.8(3.3)   85.7(13.2)   13.3(7.9)   10.6(1.7)   15.4(2.1)   53.7(5.7)   96.9(6.8)
  1800mg   100(0.0)   85.3(11.5)   15.6(8.7)   6.0(1.7)   8.4(0.9)   12.2(1.4)   49.5(3.0)   93.0(6.6)
如表8数据所显示，在300mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物可以使CETP活性相对于给药前降低至少约10％。例如，300mg化合物I给药6小时后，CETP活性约为给药前数值的约80.5％。因此，CETP活性在化合物I给药后降低约19.5％。
表8数据还显示，在600mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物可以使CETP活性相对于给药前降低至少约25％。例如，600mg化合物I给药6小时后，CETP活性只有给药前数值的约38％。因此，CETP活性在化合物I给药后降低约62％。
另外，这些数据显示在900mg剂量下，包含CETP抑制剂的药物组合物可以使CETP活性相对于给药前CETP活性降低至少约35％。例如，900mg化合物I给药4小时后，CETP活性只有给药前数值的约24％。因此，CETP活性降低约76％。
实施例8
在类似于实施例6所述的研究中，通过比较在和食物一起以及不和食物一起的情况下，口服600mg化合物I后的相对CETP活性的研究，来确定食物对日本男性患者的化合物I活性形式的吸收的影响。
给药、剂量和取样日程和实施例1和6中所述的相当。但是，患者是在和食物一起以及不和食物一起的情况下服用600mg(而不是900mg)的化合物I。患者服用两片每片300mg的片剂。片剂如实施例1所述制备。
测量相对CETP活性(以基线CETP活性的百分比计算)和标准偏差(SD)，所得到的数据总结于表9中。
表9-相对CETP活性
  治疗草案   给药前   相对于给药前的CETP活性百分比(标准偏差)
  1h   2h   4h   6h   8h   24h   研究后
  进食   100(0.0)   100.4(1.9)   87.8(9.2)   52.6(13.4)   37.6(6.6)   39.1(8.3)   65.5(5.7)   102.9(7.3)
  禁食   100(0.0)   102.1(3.6)   99.6(2.1)   96.5(3.1)   89.5(2.0)   87.8(4.6)   92.6(3.0)   100.4(2.8)
当化合物I和食物一起以及不和食物一起给药时，观察到CETP相对活性的明显差异，和实施例2中讨论的结果一致。进食治疗草案中CETP活性的抑制作用与禁食治疗草案要明显许多。例如，在给药后4和24小时之间，进食和禁食状态相比CETP活性明显降低。具体而言，和食物一起给药化合物I后的CETP活性抑制作用在给药后6小时达到峰值，峰值处相对于基线为37.6％CETP活性。相反，不和食物一起给药化合物I后的CETP活性抑制作用在给药后8小时达到峰值，峰值处相对于基线为87.8％CETP活性。这种和食物一起给药化合物I后相对CETP活性的降低表示当和食物一起给药时，与不和食物一起给药时相比，药物活性形式生物利用度的增加。
实施例9
本实施例说明了化合物I的给药对健康个体CETP活性和脂质水平的影响。
约200位自愿者(男和女)随机接受安慰剂或接受300mg(低剂量)，600mg(中剂量)或900mg(高剂量)的化合物I，每天给药，持续4周。每个患者每天早餐后服用三片药片，持续4周。患者或者服用三片安慰剂药片(安慰剂)；一片300mg片剂和两片安慰剂药片(低剂量)；两片300mg片剂和一片安慰剂药片(中剂量)；或者三片300mg片剂(高剂量)。片剂是如实施例1所述制备的。
试验周期由(a)4周的酝酿期，接着是(b)4周治疗期，以及(c)4周监测期组成。血液样品在整晚禁食后采集。用于CETP活性分析时，在化合物I摄入前以及治疗过程中和之后采集血液。用肝素MnCl2沉淀剂测定HDL-C，而用Friedewald公式(参见de Grooth等，见前)计算LDL-C。CETP活性的测量方法如实施例5所述。
表10描述了基线处(即化合物I给药前)分析性质的数值((平均值)±标准偏差)。表11描述了治疗4周后分析性质的绝对变化。下面提供的是CETP活性，总胆固醇(TC)，HDL-C，LDL-C和总胆固醇/HDL-C(TC/HDL-C)比率离基线(即化合物I给药前)绝对变化的数据点。通过对四组(即安慰剂，300mg，600mg或900mg化合物I)拟合具有分离治疗效果的ANOVA模型而进行分析。
表10-基线特性
  分析性质   治疗草案
  安慰剂(n＝50)   300mg(n＝48)   600mg(n＝48)   900mg(n＝52)
  CETP活性(对照的％)   92.0±23.9   90.0±18.6   89.9±17.7   95.2±19.4
  TC(mmol/L)   5.6±1.1   5.9±1.0   5.7±1.0   5.9±0.9
  HDL-C(mmol/L)   1.16±0.23   1.16±0.20   1.21±0.25   1.16±0.24
  LDL-C(mmol/L)   3.8±1.0   4.1±0.9   3.7±0.9   3.9±0.9
  TC/HDL-C比率   5.0±1.4   5.3±1.4   4.9±1.3   5.3±1.4
表11-按照S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的剂量治疗4周后分析性质的绝对变化
  分析性质   治疗草案
  安慰剂(n＝50)   300mg(n＝48)   600mg(n＝47)   900mg(n＝52)
  CETP活性(对照的％)   0.9±13.2   -15.4±11.9   -29.6±19.5   -37.2±17.6
  TC(mmol/L)   0.0±0.5   -0.1±0.5   0.0±0.6   0.0±0.6
  HDL-C(mmol/L)   0.04±0.15   0.18±0.15   0.32±0.22   0.40±0.29
  LDL-C(mmol/L)   -0.1±0.5   -0.2±0.5   -0.2±0.6   -0.3±0.6*
  TC/HDL-C比率   -0.2±0.6   -0.7±0.8   -0.9±0.8   -1.2±0.7
*P≤0.01；P≤0.001；P≤0.0001(每一组vs安慰剂)
如表10和11中数据所显示，在每天治疗持续4周后，包含CETP抑制剂的药物组合物在300mg、600mg和900mg化合物I的剂量下分别可以使HDL-C水平增加约10％、约15％和约20％。例如，300mg、600mg和900mg治疗组的HDL-C水平相对于基线水平分别增加约15％、约26％和约34％。
表10和11还说明在每天治疗持续4周后，300mg、600mg和900mg化合物I的剂量水平可以使TC/HDL-C比率分别降低约5％、约10％和约15％。例如，300mg、600mg和900mg治疗组的TC/HDL-C比率相对于基线水平分别降低了约13％、约18％和约23％。
表10和11中的数据还显示在每天和食物一起施用CETP抑制剂持续4周后，包含CETP抑制剂的药物组合物在300mg、600mg或900mg CETP抑制剂(例如化合物I)的剂量水平下至少可以使CETP活性相对于给药前水平分别降低约10％、约25％和约35％。例如，300mg、600mg和900mg治疗组的CETP活性相对于基线水平分别降低约17％、约33％和约39％。
实施例10
如下实施例说明了实施例1中所述的包含300mg化合物I的制剂的制造方法。
步骤1中，用喷磨机将化合物I粉末化。通过使用内部过程控制来测试颗粒大小分布小于约10μm(例如约5μm)的粉末化的化合物I。
步骤2中，用鼓式混合机将粉末化的化合物I和交联聚乙烯吡咯烷酮混合，得到混合粉末。
步骤3中，让步骤2的混合粉末通过#12筛约3次。
步骤4中，用湿制粒机将步骤3中筛过的混合粉末预混。
步骤5中，使用推进式混合器将羟丙基甲基纤维素2910溶解在纯化水中。
步骤6中，在湿制粒机中使用步骤5的溶液作为粘合剂将步骤4的混合粉末制粒。这一步产生四批颗粒状物质。
步骤7中，将四批颗粒状物质中的两批转移到流化床干燥器中并干燥。对剩余两批重复该过程。
步骤8中，让步骤7的颗粒状物质通过#22筛。用内部过程控制来测试湿气含量和颗粒大小分布。
步骤9中，用鼓式混合机将步骤8的所有干燥的颗粒状物质混合。
步骤10中，用鼓式混合机将步骤9的颗粒状物质和低取代的羟丙基纤维素混合，产生混合的颗粒状物质。
步骤11中，用鼓式混合机将步骤10的混合颗粒状物质和滑石和硬脂酸镁混合。用内部过程控制(by an-process control)来测试含量均匀度、比容和休止角(angle of repose)。
步骤12中，用制片机压缩混合的颗粒状物质。分析含量均匀度、片剂硬度、厚度和脆性。另外，进行溶解和重量变化测试。
该实施例显示可以用包含300mg化合物I，羟丙基甲基纤维素2910，滑石，硬脂酸镁，交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素的制剂(如实施例1中所述)形成口服剂型。
此处引用的所有参考文件，包括出版物、专利申请和专利，都通过参考结合，其结合程度如同每一个参考文件都单独和具体地表示通过参考而结合，并且在此处全面陈述。
描述本发明(特别是在如下权利要求的上下文中)的上下文中，术语“一个”、“一种”和“该”及类似指示物的使用应当理解为包括单数和复数，除非本发明中有另外声明或者和上下文明显矛盾。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”，除非另外注明，应当理解为开放式的术语(即指“包括但不限于”)。此处列举数值范围，除非另外声明，仅仅是想充当单独涉及的每个分离数值处于该范围内的简写方法，并且将每个分离数值结合到说明书中，如同在此处单独引用。此处所述的所有方法都可以以任何合适的顺序进行，除非有另外声明或者和上下文明显矛盾。任何和所有实例，或者此处提供的示范语言(例如“例如”)的使用，除非另外声明，都仅仅是为了更好地阐明本发明，而不是对本发明范围的限制。说明书中的语言没有应当理解为表示对于本发明实施必需的任何非要求的要素。
此处描述的是本发明的优选实施方案，包括发明人所了解的实施本发明的最好方式。本领域普通技术人员在阅读上述描述后，对那些优选实施方案的变更可以变得显而易见。发明人期望有经验的技术人员适当地采用这样的变更，发明人的意思是以此处具体描述的以外的方式实施本发明。因此，如适用法律所允许的，本发明包括所附权利要求中陈述的主题的所有修改和同等物。而且，除非本发明中另外说明，或者与上下文明显矛盾，以其所有可能变化形式的上述要素的任何组合也包含于本发明中。

Claims (23)

1、一种药物组合物，该组合物包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂和交联聚乙烯吡咯烷酮。
2、权利要求1的药物组合物，其中胆固醇酯转移蛋白的主要部分是晶体。
3、权利要求1的药物组合物，其中胆固醇酯转移蛋白基本是晶体。
4、权利要求1的药物组合物，其中胆固醇酯转移蛋白是晶体。
5、一种药物组合物，该组合物包含基本上是晶体的胆固醇酯转移蛋白抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂具有通式I的结构
式I
或其前体药物化合物，药用的盐，对映体，立体异构体，水合物或溶剂合物，其中
R表示
取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的C5-8环烯基；每个X1，X2，X3和X4可以相同或不同，表示
氢原子；
卤原子；
C1-4烷基；
卤代C1-4烷基；
C1-4烷氧基；
氰基；
硝基；
酰基；或
芳基；且
Z表示
氢原子；
-YR1，其中
Y表示-CO-或-CS-，且
R1表示
取代或未取代的直链或支链C1-10烷基；
C1-4烷氧基；
C1-4烷硫基；
取代或未取代的氨基；
取代或未取代的脲基；
取代或未取代的C3-10环烷基；
取代或未取代的C3-10环烷基C1-10烷基；
取代或未取代的芳基；
取代或未取代的芳烷基；
取代或未取代的芳烯基；
取代或未取代的芳硫基；
含有1-3个氮、氧或硫原子的取代或未取代的5-或6-元杂环基团；或
取代或未取代的5-或6-元杂芳烷基；或
-S-R2，其中
R2表示
取代或未取代的C1-4烷基或
取代或未取代的芳基。
6、权利要求5的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂是晶体。
7、权利要求5的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂的重量比为约2∶1到约9∶1。
8、权利要求7的组合物，其中不溶于水的增加浓度的添加剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。
9、权利要求5的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂是选自如下化合物组成的组的化合物：
N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-甲基环己烷羧酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷羧酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异丙基环己烷羧酰胺；
N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；
N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷羧酰胺；
N-(2-巯基-5-甲基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；
N-(2-巯基-4-甲基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；
S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰氨基-3-苯基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代羧酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代羧酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基硫代丁酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基丙酸酯；
2-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]一硫代碳酸酯；
S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷羧酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷羧酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷羧酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷羧酰胺；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代羧酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯；
N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷羧酰胺；
S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯；
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代羧酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；和
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代羧酸酯；或其前体药物化合物，药用的盐，水合物或溶剂合物。
10、权利要求5的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物。
11、权利要求5的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂是S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
12、权利要求11的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂是晶体。
13、权利要求11的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂的重量比为约2∶1到约9∶1。
14、权利要求13的组合物，其中不溶于水的增加浓度的添加剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。
15、一种治疗或预防哺乳动物心血管病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-14任何一项的药物组合物。
16、权利要求15的方法，其中心血管病症选自由动脉粥样硬化，外周血管疾病，血脂失调症，高β脂蛋白血症，α低脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族-高胆固醇血症，绞痛，局部缺血，心脏局部缺血，中风，心肌梗死，再灌注损伤，血管成型再狭窄，高血压，以及糖尿病的血管并发症，肥胖或内毒素血症组成的组。
17、权利要求15的方法，其中心血管病症选自由心血管疾病，冠心病，冠状动脉疾病，α低脂蛋白血症，高β脂蛋白血症，高胆固醇血症，高脂血症，动脉粥样硬化，高血压，高甘油三酯血症，高脂蛋白血症，外周血管疾病，绞痛，局部缺血和心肌梗死组成的组。
18、权利要求15的方法，其中当胆固醇酯转移蛋白抑制剂是以600mg每天的剂量和食物一起给药的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯时，相对于治疗前，治疗后哺乳动物血流中胆固醇酯转移蛋白抑制剂或其活性形式的最大浓度至少约0.35μg/mL。
19、权利要求15的方法，其中当胆固醇酯转移蛋白抑制剂是以900mg每天的剂量和食物一起给药的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯时，相对于治疗前，治疗后哺乳动物血流中胆固醇酯转移蛋白抑制剂或其活性形式的最大浓度至少约0.8μg/mL。
20、权利要求15的方法，其中当胆固醇酯转移蛋白抑制剂是以600mg每天的剂量和食物一起给药的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯时，相对于治疗前，治疗后哺乳动物血流中胆固醇酯转移蛋白抑制剂或其活性形式的血浆浓度-时间曲线AUC0-∞下的面积至少为约3.5μg·h/mL。
21、权利要求15的方法，其中当胆固醇酯转移蛋白抑制剂是以900mg每天的剂量和食物一起给药的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯时，相对于治疗前，治疗后哺乳动物血流中胆固醇酯转移蛋白抑制剂或其活性形式的血浆浓度-时间曲线AUC0-∞下的面积至少为约7.5μg·h/mL。
22、权利要求15的方法，其中当胆固醇酯转移蛋白抑制剂是以600mg每天的剂量和食物一起给药的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯时，相对于治疗前CETP活性，治疗后哺乳动物血流中胆固醇酯转移蛋白活性至少被抑制了约25％。
23、权利要求15的方法，其中当胆固醇酯转移蛋白抑制剂是以900mg每天的剂量和食物一起给药的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯时，相对于治疗前CETP，治疗后哺乳动物血流中胆固醇酯转移蛋白活性至少被抑制了约35％。
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NZ589306A (en) * 2008-05-14 2012-11-30 Agriculture Victoria Serv Pty Orally administrable dosage forms comprising angiogenin and uses thereof
US20110004011A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Declan Costello Novel process

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP2005500314A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 ファイザー・プロダクツ・インク コレステロールエステル転送蛋白インヒビターの自己乳化性製剤
BR0210518A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de drogas e polìmeros neutros
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo

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