CN101068533A

CN101068533A - 含有抗成核剂的药物组合物

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Publication number: CN101068533A
Application number: CNA2005800415795A
Authority: CN
Inventors: M·T·克吕安斯; W·徐; L·M·阿蒂诺; H·朱
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2004-12-03
Filing date: 2005-12-02
Publication date: 2007-11-07
Anticipated expiration: 2025-12-02
Also published as: AU2005311714A1; JP2008521929A; EP1819323B1; EP3165220A1; EP3165220B1; EP1819323A4; EP1819323A2; WO2006060681A3; CA2588465C; JP2013063999A; CN101068533B; WO2006060681A2; ES2727577T3; AU2005311714B2; US20080118559A1; US8771733B2; JP2012184250A; TR201907729T4; CA2588465A1; EP1819323B2

Abstract

本发明涉及一种适于以固体剂型口服给药的药物组合物。该组合物中含有有效量的盐形式的药物化合物，其中该盐的特征为药物化合物在超过或低于其固有pH的GI－相关的pH转化为较少可溶的形式，和抗成核剂。

Description

含有抗成核剂的药物组合物

发明领域

本发明涉及用于口服给药的药物组合物，其中含有药物产品的盐和抗成核剂，其中药物盐在胃或肠道pH环境中容易转化为较少可溶(less soluble)的形式(例如中性、非盐形式)。

发明背景

具有相对较差水溶性的口服给药药物在胃肠道中可表现出较差的吸收。可通过以盐的形式给药来改善这些药物的溶解性。在另一方面，某些药物盐在特定pH条件下具有相对较高的溶解度，然而在pH变化时转化为较差的溶解形式。例如，碱式盐相对溶于中性或碱性水环境，然而在酸性环境下转化为较少可溶的形式。当这些药物盐口服给药时，这些药物的溶解性在胃部通常遭遇的酸性条件下消失或显著降低，再次导致药物到体循环的较差吸收。相反，酸性盐相对溶于强酸介质(例如pH＜4)，然而在较差的酸性条件(例如约5或更高的pH)下转化为较少可溶的形式。由此，这些药物盐的口服给药通常导致胃中的充分溶解，然而在肠道较差的酸性环境中不充分的溶解性，导致较差的总吸收。

在某些情况下问题可通过给药较大量的药物盐的方式(例如通过增大给药剂量和/或给药频率)解决，以使得有效量的药物可以进入身体内的循环并且到达靶点。该方法的缺点在于浪费药物。另一缺点在于增加给药频率可能导致有意或无意的患者对药物给药方案的不依从性。在某些情况下，不溶性问题如此严重以至于口服给药并非可行的选择。因此，需要新的方式提供这些药物和药物盐的高效和有效的口服给药。

发明概述

本发明涉及用于口服给药的药物组合物，其中包括在特定酸性环境下转化为较少可溶形式的药物化合物盐。更具体而言，本发明包括以固体剂量口服给药的药物组合物，其包括(i)有效量的盐形式的药物化合物，其中盐特征在于在超过或低于其本身pH的胃肠相关的pH(或者表示为“GI-相关的pH”)下药物化合物转化为较少可溶形式，和(ii)抗成核剂。

以“固体剂型”口服给药的药物组合物指的是以任何方便固体形式口服给药的药物组合物，包括但不限于粉剂、颗粒剂、丸剂、粉剂填充的胶囊、颗粒剂填充的胶囊和片剂。

术语“胃肠相关的pH”(或“GI相关的pH”)指的是pH小于约8的液相含水介质。术语“本身pH”指的是在没有缓冲剂的情况下药物溶解在水中产生的pH。GI相关的pH可为酸性pH，其中术语“酸性pH”指的是pH小于7的液相含水介质。GI相关的pH、酸性pH和本身pH自然在相同温度测量，该温度通常为生理温度(例如，对于人类为37℃)。

药物向较少可溶形式的转化指的是通过将起始药物形式(此处为药物盐)引入到具有与药物的本身pH不同的GI相关的pH(例如酸性pH)的含水介质而产生的药物形式的任何化学或非化学变化。这种转化可为药物离子化状态的pH驱动的变化(例如从药物的电离、可溶形式转化为电中性不溶形式)，或者可为伴随或不伴随电离变化的药物的物理变化(例如水合状态的变化)。

本发明使用的药物化合物盐包括例如在中性或碱性范围具有固有pH并且在pH小于约5(例如约2-约5的pH)的液相含水介质(例如通常发现于人类胃部的介质)中转化为较少可溶形式的那些。由于盐在胃中的酸性条件下转化为相对不溶的形式(例如形成游离酚的金属酚盐的歧化反应)，这些药物盐对人类主体的口服给药可能导致相对较差的吸收和由此较低的生物利用度。适于本发明使用的其它药物盐包括例如具有较强酸性固有pH并且在具有约6-约8范围pH的液相含水介质中转化为较少可溶形式的那些盐。这些口服给药的盐可在肠道中的弱酸(即6至约小于7的pH)至中性或弱碱性(7至约8的pH)条件下转化为相对不溶、较差吸收的形式。本发明通过将该盐与抗成核剂配制在一起解决了这些问题。与不含有抗成核剂的类似制剂相比，本发明含有抗成核剂的口服制剂在体外溶出试验中表现出改善的溶解性并在动物研究中表现出改善的药物动力学(PK)。本发明的口服制剂还在人类中表现出合适的PK。不希望被任何特定理论束缚，人们相信抗成核剂可以在胃部的酸性条件和肠部的pH条件下充分抑制和/或延缓药物化合物沉淀(或换句话说，提供药物化合物延长的过饱和状态)，由此容许药物更有效地被吸收进入循环。

本发明的各种实施方案、方面和特点在随后的说明、实施例和所附权利要求中进一步说明或者将更加显而易见。

附图说明

图1为根据实施例2制备的化合物A钾盐的X射线粉末衍射图。

图2为根据实施例2制备的化合物A钾盐的DSA曲线。

发明详述

可由加入本发明药物组合物中获益的药物化合物盐(即在特定pH条件下转化为较少可溶形式的那些)可通过测量药物溶解度对pH的函数确定，由此确定与在其固有pH相比在感兴趣的pH条件下是否存在溶解度下降。可使用以下测试：将药物加入到涵盖合适间隔pH范围的一系列缓冲水溶液中，合适间隔的pH为高于和低于药物pKa、固有pH和代表生理条件的那些。药物可在搅拌下在足以实现平衡条件而不会损害稳定性的时间内，或者在与胃肠道停留时间有关的时间段内优选在37℃加入到各个缓冲溶液中。加入药物，直到固体没有进一步溶解。将悬浮液过滤并测定(例如通过光谱和/或HPLC方法)所得透明溶液的浓度，以确定在各个研究pH药物在溶液中的实际浓度。如果在分子中存在pH驱动的离子化变化，溶解度增减是可能发生的。

应当理解的是本发明药物组合物中使用的药物化合物盐为药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指的是具有母体化合物性质并且没有生物学或其它不利之处(例如无毒并且对受者没有其他损害)的盐。合适的盐包括碱盐(此处还指碱式盐)，即通过药物化合物与碱反应形成的盐，包括例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)和铵盐。化合物的碱金属盐可通过将溶于合适溶剂中的化合物用碱金属氢氧化物(例如NaOH或KOH)的水溶液处理得到。合适的盐还包括酸加成盐，例如其可通过将本发明化合物溶液与药学上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。

如本文所用，术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。

此处使用的术语“有效量”指的是在组织、系统、动物或人类中引起生物或药物反应的研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的活性化合物或药物量。有效量可为用于减轻所治疗疾病或病症症状的“治疗有效量”。有效量还可为用于预防所预防疾病或病症症状的“预防有效量”。当药物化合物抑制酶(例如参见下文的HTV整合酶)的作用时，术语还指的是足以抑制酶并引起所寻求应答的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。

适用于药物化合物具体盐的抗成核剂可通过存在或不存在具体抗成核剂的条件下在合适pH条件下(在合适pH并保持在20-25℃的环境温度或37℃的生理温度下缓冲的含水介质)进行盐的溶解度测试进行识别，其中在抗成核剂的存在下表现出化合物的延长过饱和的抗成核剂被表明是合适的。测试可使用单个抗成核剂在一系列浓度下进行以确定进一步实验的合适浓度。测试还可使用相同或一系列浓度的一系列抗成核剂进行，以选择一种或多种抗成核剂用于通过其它体外试验和/或体内PK研究中进一步筛选。

特征为固有pH为中性或碱性pH范围并且在强酸性条件下转化为较少可溶形式的盐的合适的溶解度试验如下：药物化合物盐的未缓冲溶液(5-10ml)加入到含有使用或者没有使用抗成核剂在37℃平衡的缓冲溶液(pH＝2-4，500-900ml)的USP II溶解容器(即：装有搅拌桨的溶解容器，该搅拌桨通过搅拌轴连接到变速电动机上)中，其中溶解容器中的初始药物总浓度为中性药物在缓冲剂中平衡浓度的约5-10倍。将溶液搅拌(例如50rpm)，并且由于药物中性形式的沉淀而变得浑浊。在周期间隔(例如5、10、15、20、30、60、120、180和240分钟)内从介质中除去样品并过滤(0.2微米过滤器)。滤液使用合适的溶剂稀释，该溶剂中药物的溶解度比介质中初始总药物浓度高。然后通过HPLC分析或紫外分光光度法确定稀释溶液中的药物浓度。然后，药物在存在或不存在成核剂的缓冲溶液中随时间的溶解度曲线用于评价成核剂在延长药物过饱和中的效果。这些试验的应用如以下实施例4所示。合适调节pH范围的相同实验用于确定适用于药物盐的抗成核剂，该药物盐特征在于在强酸pH范围的固有pH并且在弱酸性或碱性条件下转化为较少可溶的形式。

本发明第一个实施方案为上面定义的药物组合物(即发明概述中提出的组合物)，其中抗成核剂包括水溶性聚合物。此处术语“水溶性聚合物”指的是任意溶于水中或者以足以在本发明组合物中提供抗成核活性的量(例如至少约0.005毫克/ml的量)溶解于水中的任何聚合物。合适的水溶性聚合物包括羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸。合适的羟烷基纤维素包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。合适的烷基纤维素为甲基纤维素。所述水溶性聚合物可单独或以混合物的形式用于本发明。现有技术中仅仅已知水溶性聚合物在药物制剂中用作稳定剂，例如它们可在给药(口服或其它形式)到患者之前防止或最小化药物颗粒在分散体中的沉降。本发明中这些聚合物用作抗成核剂，亦即，其主要作用是在口服后抑制和/或延缓药物在患者胃和/或肠部的沉淀。

本发明另一实施方案为上述药物组合物，其中抗成核剂包括低粘度、水溶性聚合物。术语“低粘度”指的是水溶性聚合物产生在20℃粘度为约2-约100厘泊(cps)的2重量％(即聚合物重量/水重量)含水溶液(1cps＝1mpa sec)。低粘度、水溶性聚合物通常产生在20℃粘度为约2-约50cps(例如约3-约20cps)的2重量％溶液。合适的低粘度、水溶性聚合物包括羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸。合适的羟烷基纤维素包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。合适的烷基纤维素为甲基纤维素。低粘度、水溶性聚合物可以单独或者以两种或多种(例如两种或多种HPMC聚合物)的混合物的形式使用，其中聚合物混合物产生在低粘度范围内具有平均粘度的2重量％水溶液。聚合物混合物的平均粘度通常与各个组分聚合物的粘度不同。

本发明再一方面为上述药物组合物，其中抗成核剂包括羟烷基纤维素。在此实施方案的一个方面，该抗成核剂为HPMC(或两种或多种HPMC的混合物)。合适的HPMC包括在20℃产生粘度范围为约3-约150000cps的2重量％聚合物水溶液的那些(单一或混合物形式)。合适的HPMC包括以商标METHOCEL^(Dow Chemical)(例如METHOCEL级KlOOLVP、K4M、K15M和KlOOM)和METOLOSE^(Shin-Etsu)出售的那些。合适的HPMC还包括美国药典标准替换的类型2208、2906和2910。

本发明再一方面为上述药物组合物，其中抗成核剂包括低粘度羟烷基纤维素。在此实施方案的一个方面，该抗成核剂为在20℃产生约2-约100cps粘度的2重量％聚合物水溶液的HPMC(或两种或多种HPMC的混合物)。在此实施方案的另一方面，该抗成核剂为在20℃产生约2-约50cps(例如约3-约20cps)粘度的2重量％聚合物水溶液的HPMC(或两种或多种HPMC的混合物)。在此实施方案的又一方面，该抗成核剂为羟丙基含量为约7-约12重量％，甲氧基含量约28-约30重量％并且2％重量/重量水溶液粘度为约3-约20cps的HPMC。在此实施方案的又一方面，HPMC为美国药典标准替换的类型2208、2906和2910，例如以PHARMACOAT从Shin-Etsu Chemical Co得到的HPMC 2910(6cps)。

本发明另一方面为原来所述或上述任一实施方案中所述药物组合物，其中相对于组合物的总量药物化合物的盐以至少约5重量％(例如至少约10重量％)的量使用。除非另外说明，此处药物化合物盐的量将指的是化合物游离形式的量。因此在此实施方案中，药物化合物盐以相当于至少约5重量％药物化合物游离形式(即非盐形式)的量使用。

本发明另一方面为原来所述或上述任一实施方案中所述药物组合物，其中相对于组合物的总量抗成核剂以至少约0.5重量％(例如至少约1重量％)的量使用。

本发明另一方面为原来所述或上述任一实施方案中所述药物组合物，其中相对于组合物的总量，药物化合物盐以约5-约75重量％的量使用，抗成核剂以至少约0.5重量％(例如至少约1重量％)的量使用。该实施方案的方面包括采用如下量药物化合物盐和抗成核剂(例如HPMC，如低粘度HPMC)的药物组合物：

重量％药物盐	重量％抗成核剂
重量％药物盐	重量％抗成核剂	约5-约75	约0.5-约20
约5-约75	约1-约20	约5-约75	约0.5-约20
约5-约75	约1-约20	约5-约75	约2-约15
约5-约60	约0.5-约20	约5-约75	约2-约15

约5-约60	约1-约20
约5-约60	约1-约20	约5-约60	约2-约15
约15-约50	约0.5-约20	约5-约60	约2-约15
约15-约50	约0.5-约20	约15-约50	约1-约20
约15-约50	约2-约15	约15-约50	约1-约20

本发明另一实施方案为原来所述或上述任一实施方案中所述药物组合物，其中另外包括稀释剂、崩解剂和润滑剂。

本发明另一实施方案为原来所述或上述任一实施方案中所述药物组合物，其中组合物装入胶囊或压成片剂。

本发明另一实施方案为以固体剂量口服的药物组合物(或者此处指的是“组合物C1”或“C1组合物”)，其中包括有效量的式I化合物的碱式盐(或者并且更简单来说此处相当于“化合物I”)和抗成核剂，其中式I为：

其中R¹为被以下基团取代的C_1-6烷基，

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(R^C)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂N(R^C)R^D，

(7)N(R^A)C(＝O)C(＝O)N(R^C)R^D，

(8)N(R^A)-C(＝O)-HetA，

(9)N(R^A)C(＝O)C(＝O)-HetA，或

(10)HetB；

R²为-C_1-6烷基；

或者R¹和R²连接在一起以使得式I化合物为式II化合物：

R³为-H或-C_1-6烷基；

R⁴为被芳基(如苯基)取代的C_1-6烷基，其任选被1-4个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-4烷基、-C1-4烷基-OR^A、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C_1-4烷基-N(R^A)R^B、-C(＝O)N(R^A)R^B、-C(＝O)R^A、-CO₂R^A、-C_1-4烷基-CO₂R^A、-OCO₂R^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-SO₂R^A、-N(R^A)SO₂R^B、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(＝O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-C_1-4烷基-N(R^A)CO₂R^B、连接到两个相邻环碳原子上的亚甲二氧基、苯基或-C_1-4烷基-苯基；

R⁵为：

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(R^C)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂N(R^C)R^D，

(7)N(R^A)C(＝O)C(＝O)N(R^C)R^D，

(8)N(R^A)-C(＝O)-HetA，或

(9)N(R^A)C(＝O)C(＝O)-HetA；

R⁶为-H或-C_1-6烷基；

N为等于1或2的整数；

每个R^A独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-6烷基；

R^C和R^D各自独立地为-H或-C_1-6烷基，或者与其所连接的氮原子一起形成饱和五元或六元杂环，杂环中除了连接到R^C和R^D的氮原子外任选含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，并且该饱和杂环任选被1或2个C_1-6烷基取代；

HetA为含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂芳环任选被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或-CO₂R^A；和

HetB为含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的五至七元饱和杂环，其中各个S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，并且杂环任选被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟代烷基、-C(O)-C_1-4烷基或被OH取代的-C_1-4烷基。

在前述实施方案的一个方面，在式I化合物中R²为甲基；R³为-H；并且R⁴为CH₂-苯基，其中苯基任选被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：溴、氯、氟、CH₃、CF₃、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或SO₂N(CH₃)₂；所有其它变量如上所述。在此方面的一个特定方面，R⁴为4-氟苄基、3，4-二氯苄基、3-氯-4-氟苄基或4-氟-3-甲基苄基。在此方面的另一特定方面，R⁴为4-氟苄基。

式I化合物为HIV整合酶抑制剂。更具体而言，式I所包含的代表性化合物已经在链转移被重组整合酶催化的整合酶抑制测试中测试，并且已经证明为HIV整合酶的活性抑制剂。例如，整合酶抑制活性可使用Hazuda等人，J.Virol.1997，71：7005-7011中所述的试验确定。在根据Vacca等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91：4096-4100进行的用于抑制T-淋巴样细胞的急性HIV感染的测试中，代表化合物被发现也具有活性。式I所包含的代表化合物、测量其整合酶抑制活性的试验以及其抑制HIV复制的试验的其它描述已经公开在WO03/035077中，其公开的内容以其全文并入此处作为参考。这些化合物的碱式盐(如碱金属盐)通常可溶于中性或碱性含水介质(亦即通常具有大于7的固有pH)中，然而在酸性条件下经由歧化转化为较少可溶的游离酚形式，结果在口服给药时这些化合物表现出较差的吸收和较低的生物利用度。将式I化合物与抗成核剂一起配制可得到提高的生物利用度。

本发明另一实施方案为如上所述的组合物C1，其中化合物I的碱式盐为化合物I的碱金属盐(例如化合物I的钠盐或钾盐)。

本发明另一实施方案为如上所述的组合物C1，其中化合物I的碱式盐为化合物A的碱式盐(例如化合物A的碱金属盐，例如钠盐或钾盐)，其中化合物A为：

本发明另一实施方案为如上所述的组合物C1，其中化合物I的碱式盐为化合物A的钾盐。在此实施方案的一个方面，化合物A的钾盐为化合物A的I型结晶钾盐，其中I型钾盐为特征为使用铜K_α辐射(即辐射源为Cu K_α1和K_α2辐射的组合)时2Θ值(即在2Θ值的反射)为5.9、12.5、20.0、20.6和25.6的X射线粉末衍射图的无水结晶盐。

本发明又一实施方案包括原来所述的组合物C1或上述任一实施方案中所述的组合物C1，其中体现一个或多个以下特征(i)-(v)：

(i-a)化合物I碱式盐以至少约5重量％的量使用；

(i-b)化合物I碱式盐以至少约10重量％的量使用；或

(i-c)化合物I碱式盐以约5-约75重量％的量，或约5-约60重量％的量，或约15-约50重量％的量使用；

(ii-a)抗成核剂以至少约0.5重量％的量使用；

(ii-b)抗成核剂以至少约1重量％的量使用；

(ii-c)抗成核剂以约0.5-约20重量％的量，约1-约20重量％的量，或约2-约15重量％的量使用；

(iii-a)抗成核剂包括选自羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸以及甲基纤维素的水溶性聚合物；

(iii-b)抗成核剂包括选自羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸以及甲基纤维素的低粘度、水溶性聚合物；

(iii-c)抗成核剂包括羟烷基纤维素(例如低粘度羟烷基纤维素)；或

(iii-d)抗成核剂为HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC2910)；

(iv-a)组合物C1另外包括稀释剂、崩解剂和润滑剂；

(iv-b)组合物C1另外包括稀释剂，其为微晶纤维素、崩解剂，其为交联羧甲基纤维素钠和润滑剂，其为硬脂酸镁；

(iv-c)组合物C1另外包括第一稀释剂、第二稀释剂、崩解剂和润滑剂；

(iv-d)组合物C1另外包括第一稀释剂其为微晶纤维素、第二稀释剂其为乳糖或磷酸氢二钙、崩解剂，其为交联羧甲基纤维素钠和润滑剂，其为硬脂酸镁；

(iv-e)组合物C1另外包括约10-约85重量％的第一稀释剂(例如微晶纤维素)、约10-约85重量％的第二稀释剂(例如乳糖或磷酸氢二钙)、约1-约10重量％的崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)和约0.5-约10重量％的润滑剂(例如硬脂酸镁)；和

(v-a)组合物C1被装入胶囊；

(v-b)组合物C1被装入胶囊，以提供含有约5毫克-约1000毫克的化合物I碱式盐的胶囊(例如约5毫克-约900毫克，或约5毫克-约600毫克，或约10毫克-约400毫克)；

(v-c)组合物C1被压成片剂；或

(v-d)组合物C1被压成片剂，片剂中含有；约5毫克-约1000毫克的化合物I碱式盐(例如约5毫克-约900毫克，或约5毫克-约600毫克，或约10毫克-约400毫克)。

应当再次指出的是，此处药物化合物盐的量指的是药物游离、非盐形式的量。因此例如，含有约5毫克-约1000毫克化合物I碱式盐的片剂组合物指的是含有相当于约5毫克-约1000毫克化合物I母体(游离酚)的药物盐的量的片剂组合物。

本发明另一实施方案为作为固体剂型的口服药物组合物(或者此处指的是“组合物C2”或“C2组合物”)，其中包括约5-约75重量％(例如约5-约60重量％)的化合物A钾盐、约0.5-约20重量％(例如约2-约15重量％)的HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC2910)，约10-约85重量％(例如约15-约75重量％)的微晶纤维素、约10-约85重量％(例如约10-约50重量％)的乳糖或磷酸氢二钙、约1-约10重量％(例如约1-约5重量％)的交联羧甲基纤维素钠，以及约0.5-约10重量％(例如约0.5-约3重量％)的硬脂酸镁。在此实施方案的一个方面，组合物C2中化合物A的钾盐为化合物A的I型钾盐。在另一方面，组合物C2被装入胶囊或压成片剂。在此方面的一个特定方面，胶囊或片剂中含有约5-约900毫克(例如约5毫克-约600毫克，或约10毫克-约400毫克)的化合物A钾盐(例如晶形I)。

本发明另一实施方案为作为固体剂型的口服药物组合物(或者此处指的是“组合物C3”或“C3组合物”)，其中含有约50重量％的化合物A的钾盐和约0.5-约20重量％(例如约1-约20重量％，或约2-约15重量％，或约5重量％)的HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC 2910)。在此实施方案的一个方面，组合物另外包括约10-约85重量％(例如约15-约75重量％)的微晶纤维素、约10-约85重量％(例如约10-约50重量％)的乳糖或磷酸氢二钙、约1-约10重量％(例如约1-约5重量％)的交联羧甲基纤维素钠和约0.5-约10重量％(例如约0.5-约3重量％)的硬脂酸镁。在此实施方案的另一个方面，组合物C3中化合物A的钾盐为化合物A的I型钾盐。在另一方面，组合物C3被装入胶囊或压成片剂。在此方面的一个特定方面，胶囊或片剂中含有约5毫克-约900毫克(例如约5毫克-约600毫克，或约10毫克-约400毫克)的化合物A钾盐(例如晶形I)。

除非另有说明，此处的重量百分比基于组合物中所有组分的总重量(如前所述，药物盐化合物的重量百分数用母体药物的重量百分数表述)。

如上所述，本发明药物组合物可含有稀释剂、崩解剂和润滑剂。稀释剂(本领域中还相应于“填料”)为用于填充组合物的物质。例如可使用稀释剂以提供足够的体积，容许组合物被压制成具有实用大小的片剂。合适的稀释剂包括无水磷酸氢二钙、磷酸氢二钙二水合物、正磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、糊精、右旋糖、葡萄糖结合剂、高岭土、乳糖醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、淀粉、蔗糖和滑石。在本发明的一个方面，本发明药物组合物中使用的稀释剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、无水磷酸氢二钙或磷酸氢二钙二水合物。在另一方面，当药物组合物为组合物C1时，稀释剂为乳糖或微晶纤维素。在又一方面，当药物组合物为组合物C1时，稀释剂为微晶纤维素。

本发明药物组合物中使用的微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL PH-101、AVICEL PH-102、AVICEL PH-103和AVICELPH-105(全部得自FMC Corporation)出售的材料，以及其混合物。因此，组合物C1中使用的微晶纤维素例如可为AVICEL PH-102或AVICEL PH-105或其混合物。

本发明药物组合物(例如压片组合物或胶囊颗粒组合物)可含有两种或多种稀释剂(例如微晶纤维素和乳糖或磷酸氢二钙)，其可作为混合物用于制备组合物，或者在制备过程中同时分别加入或者在不同步骤加入(用于制备本发明药物组合物的方法如下所述)。因此，在本发明另一方面中，本发明药物组合物包括第一稀释剂(例如微晶纤维素)和第二稀释剂(例如乳糖或磷酸氢二钙)。

崩解剂为给药后在组合物中用于促进药物分解或崩解的物质或物质的混合物。合适的崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、polyacrilin钾、聚维酮、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠和淀粉。本发明药物组合物中使用的崩解剂可为超级崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或淀粉羟基乙酸钠。在本发明一个方面，当药物组合物为组合物C1时，崩解剂为超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠。

根据组合物的剂型，润滑剂可具有一种或多种功能。例如，润滑剂可防止压制片粘合到压制设备上，在压制或封装前，其可改进通过组合物造粒得到的颗粒的流动性，和/或其可在填充胶囊时改善未造粒颗粒的流动。合适的润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌和硬脂酰富马酸钠。在本发明一个方面，本发明组合物中使用的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸。在另一方面，当药物组合物为组合物C1时，润滑剂为硬脂酸镁。

抗氧化剂可用于本发明药物组合物中，以防止或最小化活性组分和/或药物组合物其它组分的氧化降解。合适的抗氧化剂包括生育酚或其酯，没食子酸烷基酯(例如没食子酸丙酯)、丁羟基苯甲醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、柠檬酸和焦亚硫酸钠。本发明药物组合物可含有例如BHA。

本发明药物组合物还可配制成片剂或胶囊。片剂可通过造粒制备，其中制剂的总体颗粒大小通过较小颗粒的永久聚集增加。可使用干法或湿法造粒。湿法造粒可以如下进行，例如：使用足够的溶剂(例如水或水与醇的共溶剂)润湿良好混合的干燥组分的共混物(例如药物化合物盐、抗成核剂、稀释剂或两种稀释剂、崩解剂和任选的抗氧化剂)以湿润该干共混物，以使混合的颗粒彼此粘合以形成更大颗粒，然后筛分、粉碎、或其它控制颗粒大小的操作。一旦形成，所得湿颗粒然后可以干燥并研磨形成合适大小的粒子(即颗粒)，将颗粒与润滑剂共混，并将润滑的颗粒压制成片剂。

对于对水分敏感的组合物，造粒也可通过使用非水溶剂的湿法造粒进行或者通过干法造粒进行。当组合物对热敏感并且在非水湿法造粒使用的温度分解时，干法造粒还为更优于湿法造粒的选择。干法造粒可容易如下进行，例如：将药物化合物盐、抗成核剂、第一部分润滑剂和任选的其它组分(例如稀释剂和崩解剂，或两种稀释剂和崩解剂)共混合，然后将共混混合物压成坯料或将混合物压成块状物。棒状物或块状物然后可以筛分(例如通过筛网或粉碎研磨)以得到干燥颗粒，其然后与其余部分润滑剂(当共混物中使用稀释剂或稀释剂混合物时，任选另外加入稀释剂或稀释剂混合物)混合，并将润滑的颗粒压成片剂。

所得压片可以包糖衣以遮蔽使人不愉快的任何味道，或者涂布薄膜以防止压片被大气氧化。合适的涂膜悬浮液包括一种、两种或三种以下组分的组合：羧甲基纤维素钠、巴西棕榈蜡、醋酞纤维素、鲸蜡醇、精制细砂糖(confectioner’s sugar)、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液状葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、微晶蜡、Opadry I和Opadry II、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、虫胶、蔗糖、滑石、二氧化钛和玉米蛋白。薄膜可通过在压片上喷涂悬浮液然后干燥施加。本发明使用的薄膜涂布技术和合适的原料公开在 Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编辑，1990，Mack Publishing Co.，1665-1675页。

本发明装入胶囊的药物组合物可以如下形成，例如通过将药物组合物的组分(即药物化合物盐和抗成核剂，以及任选一种或多种其它组分，例如稀释剂和/或润滑剂)干共混合、使用合适量的共混组分装填胶囊(例如硬胶囊)，并密封胶囊。或者，组分可通过如上所述湿法造粒或干法造粒形成颗粒，并使用合适量的颗粒装填胶囊并密封。当未造粒的共混合物具有较差的总体流动性质时优选使用颗粒。

适于制备本发明药物组合物固体剂型(例如胶囊和压片)的方法和设备公开在： Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编辑，1990，89章。

本发明包括用于制备压片药物组合物的方法(或者此处指的是“方法P1”或“P1方法”)，所述组合物含有有效量的如上定义的式I化合物的碱式盐、抗成核剂、第一稀释剂、第二稀释剂、崩解剂和润滑剂，其中所述方法包括：

(A)将化合物I碱式盐、抗成核剂、没有或全部或第一部分第一稀释剂、第二稀释剂、崩解剂和第一部分润滑剂的混合物共混合；

(B)(i)将共混混合物压成一个或多个棒状物或(ii)将共混混合物压成块状物，然后将所得棒状物或块状物筛分以形成颗粒；

(C)将颗粒与全部或没有或其余部分的第一稀释剂和剩余部分的润滑剂共混合；和

(D)将步骤C的润滑颗粒压制以得到片剂。

P1方法的实施方案包括含有一个或多个如下特征(i)至(xiv)的方法：

(i-a)化合物I碱式盐为化合物I的碱金属盐；

(i-b)化合物I碱式盐为化合物I的钠盐或钾盐；

(i-c)化合物I碱式盐为化合物A的碱式盐；

(i-d)化合物I碱式盐为化合物A的碱金属盐；

(i-e)化合物I碱式盐为化合物A的钾盐；或

(i-f)化合物I碱式盐为化合物A的I型结晶钾盐；

(ii)化合物I的碱式盐以至少约5重量％的量(或至少约10重量％的量，或约5重量-约75重量％的量，或约5重量-约60重量％的量，或约15重量-约50重量％的量)使用；

(iii-a)抗成核剂为羟烷基纤维素(例如低粘度羟烷基纤维素)；或

(iii-b)抗成核剂为HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC2910)；

(iv)抗成核剂以至少约0.5重量％的量(或至少约1重量％的量，或约0.5重量-约20重量％的量，或约1重量-约20重量％的量，或约2重量-约15重量％的量)使用；

(v)第一稀释剂为微晶纤维素；

(vi)第一稀释剂以约10-约85重量％的量(或约15-约75重量％的量)使用；

(vii)第二稀释剂为乳糖或磷酸氢二钙；

(viii)第二稀释剂以约10-约85重量％的量(或约10-约50重量％的量)使用；

(ix)崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

(x)崩解剂以约1-约10重量％的量(或约1-约5重量％)使用；

(xi)润滑剂为硬脂酸镁；

(xii)润滑剂以约0.5-约10重量％的量(或约0.5-约3重量％的量)使用；

(xiii-a)该方法进一步包括：(E)将压片包衣；或

(xiii-b)该方法进一步包括：(E)使用薄膜涂布悬浮液涂布压片以得到包衣片剂，其中包衣为压片的约1-约5重量％；和

(xiv-a)在每片中化合物I碱式盐(例如化合物A的钾盐)以约5毫克至约1000毫克的量使用；

(xiv-b)在每片中化合物I碱式盐(例如化合物A的钾盐)以约5毫克至约600毫克的量(例如约100毫克，约200毫克，约300毫克，约400毫克，约500毫克或约600毫克的量)使用。

P1方法的另一实施方案包括制备压片药物组合物的方法，该组合物中含有有效量的化合物A的钾盐、低粘度HPMC、微晶纤维素、磷酸氢二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，其中所述方法包括：

(A)将化合物A钾盐、HPMC(例如HPMC 2910)、磷酸氢二钙、交联羧甲基纤维素钠和第一部分硬脂酸镁的混合物共混合；

(B)将混合物压成块状物，然后将所得块状物筛分以形成颗粒；

(C)将颗粒与微晶纤维素(例如AVICEL PH-102)和剩余部分的硬脂酸镁共混合；

(D)将步骤C的润滑颗粒压制以得到片剂；和

(E)任选使用含水薄膜涂布悬浮液(例如Opadry I的悬浮液)涂布压片。

该实施方案的一个方面为包括以下特征的方法：

(i)化合物A的钾盐以至少约5重量％的量(或至少约10重量％的量，或约5重量-约75重量％的量，或约5重量-约60重量％的量，或约15重量-约50重量％的量)使用；

(ii)HPMC以至少约0.5重量％的量(或至少约1重量％的量，或约0.5重量-约20重量％的量，或约1重量-约20重量％的量，或约2重量-约15重量％的量)使用；

(iii)微晶纤维素以约10-约85重量％的量(或约15-约75重量％的量)使用；

(iv)磷酸氢二钙以约10-约85重量％的量(或约10-约50重量％的量)使用；

(v)交联羧甲基纤维素钠以约1-约10重量％的量(或约1-约5重量％)使用；

(vi)硬脂酸镁以约0.5-约10重量％的量(或约0.5-约3重量％的量)使用；

(vii)任选的包衣为压片重量的约1-约5％。

本发明还包括通过上述原来方法P1或P1方法任一上述实施方案制备的压片药物组合物。

本发明包括用于制备压片药物组合物的方法(或者此处指的是“方法P2”或“P2方法”)，所述组合物含有有效量的如上定义的式I化合物的碱式盐、抗成核剂、第一稀释剂、任选的第二稀释剂、崩解剂和润滑剂，其中所述方法包括：

(A)将化合物I碱式盐、抗成核剂、第一稀释剂、任选的第二稀释剂和崩解剂的混合物湿法造粒，并任选研磨湿法造粒的混合物；

(B)将步骤A的湿法造粒混合物干燥；

(C)研磨步骤B的干燥混合物；

(D)使用润滑剂润滑步骤C的研磨混合物；和

(E)将步骤D的润滑混合物压成片剂。

P2方法的实施方案包括含有一个或多个如下特征(i)至(xiii)的方法：

(i-a)化合物I碱式盐为化合物I的碱金属盐；

(i-b)化合物I碱式盐为化合物I的钠盐或钾盐；

(i-c)化合物I碱式盐为化合物A的碱式盐；

(i-d)化合物I碱式盐为化合物A的碱金属盐；

(i-e)化合物I碱式盐为化合物A的钾盐；或

(i-f)化合物I碱式盐为化合物A的I型结晶钾盐；

(iii-b)抗成核剂为HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC2910)；

(v)第一稀释剂为微晶纤维素；

(vii)任选的第二稀释剂为乳糖或磷酸氢二钙；

(viii)任选的第二稀释剂以约10-约85重量％的量(或约15-约50重量％的量)使用；

(ix)崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

(x)崩解剂以约1-约10重量％的量(或约1-约5重量％)使用；

(xi)润滑剂为硬脂酸镁；

(xii)润滑剂以约0.5-约10重量％的量(或约0.5-约3重量％的量)使用；和

(xiii-a)该方法进一步包括：(F)将压片包衣；或

(xiii-b)该方法进一步包括：(F)使用薄膜涂布悬浮液涂布压片以得到包衣片剂，其中包衣为压片的约1-约5重量％。

本发明还包括通过上述原来方法P2或P2方法任一上述实施方案制备的压片药物组合物。

本发明还包括在需要这种治疗或预防的患者中治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括以固体剂型口服给药药物组合物，所述药物组合物包括(i)适于治疗或预防所述疾病或病症的有效量的药物化合物，其中药物化合物为盐形式并且该盐特征在于药物化合物在其固有pH以上或以下的GI-相关的pH(例如酸性pH)转化为较少可溶的形式，和(ii)抗成核剂。该药物组合物相应于发明概述部分中所定义的组合物。该方法的实施方案包括将原来定义的药物组合物替换为上述实施方案的方法。

本发明C1、C2和C3组合物以及通过P1和P2方法制备的压片组合物用于抑制HIV整合酶，治疗或预防HIV感染，治疗、预防或延缓随之而来的病理学病症例如AIDS的发作。治疗AIDS、预防AIDS、延缓AIDS的发病、治疗HIV感染或预防HIV感染的定义包括但不限于治疗或预防各种HIV感染状态：AIDS、ARC、有症状和无症状的、实际或潜在暴露于HIV。例如，本发明组合物用于治疗或预防通过以下方式怀疑曾经暴露于HIV后的HIV感染：输血、体液交换、咬伤、意外的针刺或者在外科手术时暴露于患者血液。

本发明包括在有需要的患者中抑制HIV整合酶的方法，所述方法包括向患者给药上面原来定义的组合物C1或给药通过上面首先所述P1或P2方法制备的压片组合物。本发明还包括在有需要的患者中治疗或预防HIV感染或治疗、预防或延缓AIDS发病的方法，所述方法包括向患者给药上面原来定义的主体组合物C1或给药通过上面首先所述P1或P2方法制备的压片组合物。在这些方法中，本发明C1组合物和P1或P2方法制备的压片组合物可任选与一种或多种选自HIV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂的抗HIV药组合使用。这些方法的实施方案包括C1组合物为其上述任一实施方案中所述C1组合物(其中尤其包括C2和C3组合物)并且压片组合物为上述P1和P2方法实施方案得到的组合物的方法。

术语“主体”(在此与“患者”互换使用)指的是动物，优选哺乳动物，最优选人，其已经为治疗、观察或试验的对象。

当本发明组合物与另一种药剂组合使用或给药时(例如当C1组合物与抗HIV剂组合给药时)，组合物和药剂可以分别或共同给药，并且当分别给药时，组合物和药剂可以同时或在不同时期给药(例如交替给药)。

本发明还包括固体剂型的用于口服给药的药物组合物，其包括原来定义并且在发明概述中描述的盐形式的药物化合物和抗成核剂，(i)用于治疗或预防药物化合物治疗或预防的疾病或病症，(ii)用作药物，或(iii)用于制备药物，所述药物用于治疗或预防药物化合物治疗或预防的疾病或病症。这些应用的实施方案包括原来定义的药物组合物使用上述实施方案定义的组合物替换的那些。

本发明还包括原来定义的本发明C1组合物(i)用于下文(a)、(b)和(c)的用途，(ii)用作药物，或(iii)用于制备药物，所述药物用于(a)抑制HIV整合酶，(b)治疗或预防HIV感染，或(c)治疗、预防或延缓AIDS的发作。这些应用的实施方案包括原来定义的C1组合物使用上述实施方案定义的组合物替换的那些(其尤其包括C2和C3组合物)。在这些应用中，本发明C1组合物可任选与一种或多种选自HIV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂的抗HIV药组合使用。

术语“抗HIV剂”指的是在一种或多种以下应用中有效的药物(除了式I化合物外)：抑制整合酶或其它HIV复制或传染所需的酶、预防HIV感染、治疗HIV感染、延缓AIDS发作、预防AIDS和治疗AIDS。

用于与组合物C1组合使用的合适的HIV抗病毒药包括例如HIV蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦、洛匹那韦，任选和利托那韦、沙奎那韦或奈非那韦)、核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如阿巴卡韦、拉米夫定(3TC)、齐多夫定(AZT)或泰诺福韦(tenofovir))以及非核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如依发韦仑或奈韦拉平)。这些药剂可以其游离形式或可药用盐形式使用。这些药剂还可直接使用，然而通常加入到合适的药物组合物中。

本发明还包括改善以盐形式口服的药物化合物的药物动力学的方法，其中盐的特征在于：药物化合物在超过或低于其固有pH的GI-相关的pH(例如酸性pH)转化为较少可溶的形式，其中所述方法包括以固体剂型药物组合物的组分给药药物化合物盐，药物组合物中含有抗成核剂。药物动力学(PK)的改善此处指的是：由于药物化合物在含有抗成核剂的组合物中口服给药药物化合物盐，通过对比以相同方式口服药物化合物盐和不含有抗成核剂的类似组合物，一种或多种以下PK参数的增加：最高血浆浓度(C_max)、最低血浆浓度(C_min)、通过测量在血浆浓度对时间的曲线下的面积得到的血液中药物的量(AUC_0-t，其中t为最后取样的时间，例如24小时)和半衰期。该方法的实施方案包括所述药物组合物用上述药物组合物的实施方案替换的那些。

本发明还包括抗成核剂在以固体剂型口服的药物组合物中的应用，其中组合物中含有盐形式的药物化合物，并且其中盐的特征在于：药物化合物在超过或低于其固有pH的GI-相关的pH(例如酸性pH)转化为较少可溶的形式，其中所述应用用于改善药物化合物的PK。本发明进一步包括抗成核剂在以固体剂型口服的药物组合物中的应用，其中组合物中含有盐形式的药物化合物，并且其中盐的特征在于：药物化合物在超过或低于其固有pH的GI-相关的pH(例如酸性pH)转化为较少可溶的形式，其中所述应用用于制备改善药物化合物PK的药物。这些应用的实施方案类似于相应所要求方法的实施方案，

本发明药物组合物可以适于口服的固态给药。所述组合物可以例如胶囊或片剂的形式给药。该组合物可以单一剂量或分次剂量给药以提供剂量范围为约0.001-约1000毫克/千克哺乳动物(例如人)体重每天的活性组分。一个优选范围为单一剂量或分次剂量中约0.01-约500毫克/千克哺乳动物体重每天。另一优选范围为单一剂量或分次剂量中约0.1-约100毫克/千克哺乳动物体重每天。

组合物C1及其实施方案(包括但不限于C2和C3组合物)可以合适地以用于口服的片剂或胶囊的形式提供，其中每个片剂和胶囊中含有约1-约1000毫克的活性组分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900和1000毫克的活性组分，用作对要治疗患者的症状调整剂量。特别地，含有化合物A钾盐(例如I型)的本发明药物组合物优选以胶囊或片剂给药到成年人中，其中剂量为每天两次100-600毫克化合物A。

对于特定患者的特定剂量水平和给药频率将取决于多种因素，包括使用的特定药物化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重程度以及正在进行治疗的患者。本领域普通技术人员无须通过过度试验就可确定特定药物适于特定患者的适当剂量水平。

此处使用的术语“烷基”指的是特定范围碳原子数目的任意直链或支链烷基。因此术语“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)指的是任何己基烷基和戊基烷基异构体，以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。作为另一实例，“C_1-4烷基”指的是正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。

此处使用的术语“亚烷基”指的是特定范围碳原子数目的任意直链或支链亚烷基。因此，例如“-C_1-6亚烷基-”指的是任意C₁-C₆直链或支链亚烷基。本发明一类特别有兴趣的亚烷基为-(CH₂)_1-6-，特别有兴趣的亚类包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。还有兴趣的为亚烷基-CH(CH₃)-。

术语“卤素(或卤代)”指的是氟、氯、溴和碘(或者指氟代、氯代、溴代和氟代)。

术语“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢原子已经被卤素(即氟、氯、溴和/或碘)取代的上述定义的烷基。因此，例如“C_1-6卤代烷基”(或C₁-C₆卤代烷基)指的是具有一个或多个卤素取代基的C₁-C₆直链或支链烷基。术语“氟代烷基”具有类似定义，只不过卤素取代基仅限于氟代。合适的氟代烷基包括(CH₂)_0-4CF₃(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟正丙基等)。

术语“芳基”指的是(i)苯基或(ii)九元或十元双环稠和碳环环系，其中至少一个环为芳香环。芳基通常为苯基或萘基，并且更通常为苯基。

术语“HetA”指的是含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的五元或六元杂芳环。在一个实施方案中，HetA为选自下组的任选取代的杂芳环：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基和二唑基；其中任选被1或2个各自独立地选自下组的取代基取代：-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或-CO₂-C_1-4烷基。应当理解的是，HetA可在任意环原子(亦即任意碳原子或任意杂原子)上连接到式I化合物的其余部分，条件是得到稳定的化合物。

术语“HetB”指的是含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5至7元饱和杂环。在一个实施方案中，HetB为选自下组的任选取代的饱和杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻嗪基和四氢吡喃基，其中任选的取代基为1或2个独立地选自下列的取代基：-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-C(O)CF₃、-C(O)CH₃或-CH₂CH₂OH。应当理解的是，HetA可在任意环原子(亦即任意碳原子或任意杂原子)上连接到式I化合物的其余部分，条件是得到稳定的化合物。在另一实施方案中，HetB选自下组：

和

其中*表示连接到其余分子的点。

在式I化合物中，R^C和R^D与其所连接的氮原子一起形成饱和五元或六元杂环，该杂环除了连接到R^C和R^D的氮原子外还任选含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选氧化为S(O)或S(O)₂，并且饱和杂环任选被1和2个C_1-6烷基取代。在一个实施方案中，R^C和R^D与其所连接的氮原子一起形成的饱和杂环选自4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌啶基、任选被C_1-4烷基(例如甲基)取代的1-哌嗪基和1-吡咯烷基。

除非另有说明，包括此处所有的范围。例如表述为含有“1-4个杂原子”的杂环表示该环可含有1、2、3或4个杂原子。作为另一实例，含有约5-约75重量％药物化合物盐的药物组合物可含有约5重量％母体药物、约75重量％的母体药物，或其间任意量的母体药物。

当任何变量(例如R^A和R^B)在式I或者其它表示或描述其盐可用于本发明药物组合物的化合物的式子中出现一次以上时，其每次出现的定义彼此互不相关。而且，只要取代基和/或变量的组合能得到稳定的化合物，这种组合就是允许的。

“稳定”的化合物指的是该化合物可制备和分离，并且在足以容许用于此处所述的目的一段时间内其结构和性质保持或者基本上没有变化，(例如以本发明药物组合物中盐的形式使用)。

作为取代基选择和取代基模式的结果，某些其盐可用于本发明的式I化合物可具有不对称中心并且能够以立体异构体混合物的形式存在，或者以单个非对映体或对映体的形式存在。这些化合物的所有同分异构形式的盐，不管是单独还是混合物，都可用于本发明药物组合物。

由于酮-烯醇互变异构，式I化合物还可以互变异构体存在。式I羟基嘧啶酮化合物所有互变异构体的盐，不管是单独还是混合物，都可用于本发明药物组合物。

使用以下缩写：

ACN＝乙腈

AIDS＝获得性免疫缺乏综合症

ARC＝AIDS相关综合症

Cbz＝苄氧羰基

DIEA＝二异丙基乙胺

DMADC＝二甲基乙炔二羧酸酯

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

DSC＝差示扫描量热法

EtOH＝乙醇

Eq.＝当量(s)

GI＝胃肠

HIV＝人体免疫缺陷性病毒

HPLC＝高效液相色谱

HPMC＝羟丙基甲基纤维素

IPA＝异丙醇

KF＝卡尔·费歇尔法水滴定(Karl Fisher titration for water)

LC＝液相色谱

LCAP＝LC面积百分比

LCWP＝LC重量百分数

Me＝甲基

MeOH＝甲醇

MSA＝甲磺酸

MTBE＝甲基叔丁基醚

MW＝分子量

NMM＝N-甲基吗啉

NMR＝核磁共振

PK＝药物动力学

TG＝热解重量分析

THF＝四氢呋喃

XRPD＝X射线粉末衍射

以下实施例仅仅用于说明本发明及其实践。这些实施例不能被曲解为是对本发明范围和精神的限制。

实施例1

化合物A及其结晶钾盐的制备

步骤1：Strecker胺形成

材料 MW 当量 mol 质量体积密度

(g/mL)

丙酮氰醇(a) 85.1 1.0 129.3 11.0kg 11.8L 0.932

MTBE 4.0 44L

氨(g) 17.03 1.5 193.9 3.30kg 4.9L 0.674

将丙酮氰醇(11.5kg，12.3L)装入5加仑高压釜并将高压釜放置在5psi氮气压力下。将高压釜冷却到10℃，并将加压到30psi的氨气(约3.44kg)通入高压釜中直到反应通过GC测试达到彻底转化(小于约0.5％a)。将所得溶液转入到polyjug并将高压釜用MTBE(约17L)漂洗。然后将反应混合物和漂洗液装入1001萃取器然后加入MTBE(15L)，将混合物搅拌，将各层小心分离。水层用MTBE(5L)反萃取并将层小心分离。将有机层合并，并通过串连过滤器加入装有棒状物浓缩器的100L烧瓶中，并将棒状物浓缩至(15-20℃，低真空)约20L 以除去全部过量的氨。通过NMR测量，以91％检定收率(11.1kg)以MTBE中溶液得到氨基腈。

步骤2：苄氧羰基(CBz)保护基的加成

材料 MW 当量 mol 质量体积

氨基腈(b) 84.1 52.85 4.44测试kg

苄基氯甲酸酯 170.6 1.2 63.4 10.8kg

DIEA 129.25 1.3 68.7 8.88

MTBE 62.5L

向含有5-L加料漏斗、热电偶和氮气进口的视觉上干净的100-L烧瓶中加入氰基胺b在MTBE(4.44检定kg)中59重量％溶液。将溶液进一步用MTBE(62.5L)稀释，以达到约15ml/克的浓度。然后在15分钟内通过加料漏斗以将棒状物温度保持在35℃以下的速度加入苄基氯甲酸酯(1.20当量，10.42kg，61.10mol)。然后在1.5小时内向黄色悬浮液中加DIEA(1.3当量，8.88kg，68.70mol)同时将棒状物温度保持在35℃以下。当加入DIEA时悬浮液变得更加可溶，然而当停止搅拌时观察到两相。反应混合物在20-25℃老化16小时，然后向棒状物中加入DI水(20L，4.5ml/g)。然后将棒状物转100-L萃取器并进行相分离。有机层用3×10L水洗涤，然后用15L盐水洗涤。有机层通过10微米串联过滤器转移到100L圆底烧瓶，然后溶剂转换到90∶10的己烷∶MTBE。在溶剂转换期间存在结晶并将所得白色晶体产物过滤并用3×5L的90∶10的己烷∶MTBE洗涤。以大于99HPLC A％总共得到了10.1kg产物(收率88％)。在3个棒状物中总共得到26.7kg产物，平均分离收率为86％。

步骤3：偕胺肟形成

材料 MW 当量质量体积

保护的氨基腈(c) 218.25 1 15g

NH₂OH 1.2 5.05mL

(水中50wt.％)

IPA 40mL+10mL

正庚烷 40mL+50mL

氨基腈(15g)在IPA(40ml)中的溶液在搅拌下加热到60℃，并在20分钟内在此温度加入水(5.05ml)中的NH₂OH。然后将透明混合物在60℃老化3小时，2小时后产物在此温度开始结晶出来。然后将悬浮液冷却到0-5℃并在20分钟内滴加正庚烷(40ml)。在0-5℃搅拌2小时后，将悬浮液过滤并将滤饼用IPA在庚烷中20％的溶液(60ml)洗涤，然后在氮气流下在室温真空干燥，以88％收率得到纯酰胺肟。

步骤4：羟基嘧啶酮的形成

材料 MW 当量质量体积密度

(g/mL)

偕胺肟(d) 251.28 1 2.9kg

DMADC 142.11 1.08 1.77 1.16

MeOH 12L+6L

二甲苯 15L

MTBE 9L

在20分钟内向偕胺肟(2.90kg)在甲醇(12L)的悬浮液中加入二甲基乙炔二羧酸酯(1.77kg)。产生缓慢温升，由此悬浮液温度在15-20分钟内由20℃升高至30℃。1.5小时后，HPLC表明超过95％转化到中间体顺/反加合物。然后在减压下将溶剂转化为二甲苯(最高温度＝50℃)，其中加入2体积(2×7.5L)并减少至最终体积7.5L。然后将反应混合物加热到90℃并保持在该温度2小时，同时在氮气净化下将剩余的MeOH冲洗出来。然后在3.5小时内以10℃的增量将温度升高至125℃，并保持在该温度2小时。温度最终升高至135℃5小时。然后将反应混合物冷却到60℃并加入MeOH(2.5L)。30分钟后缓慢加入MTBE(9L)以产生晶床。然后将棒状物冷却到0℃14小时，然后进一步冷却到-5℃并在过滤之前老化1小时。将固体用10％MeOH/MTBE(6L然后4L；预先冷却到0℃)洗涤并在氮气净化下在过滤器中干燥，得到2.17kg(51.7％修正收率；99.5质量％)。

HPLC方法：柱：Zorbax C-8 4.6mm×250mm；12分钟内40％ACN/60％0.1％H₃PO₄至90％ACN/10％0.1％H₃PO₄，保持3分钟然后回到40％ACN 1分钟。保留时间：偕胺肟(d)-2.4分钟，DMAD-6.7分钟，中间体加合物-8.4和8.6分钟(8.4分钟峰环化更快)，产物e-5.26分钟，二甲苯-约10.4-10.7分钟的几个峰。

步骤5：N-甲基化

材料 MW 当量质量体积

嘧啶二醇(e) 361.35 1 2kg

Mg(OMe)₂，甲醇中8wt.％ 2 11.95kg 13.4L

MeI 4 3.14kg 1.38L

DMSO 16L

2M HCl 20L

MeOH 14L

水中5wt.％亚硫酸氢钠 2L

水 60L

向嘧啶二醇e(2kg)在DMSO(16L)的溶液中加入Mg(OMe)₂在甲醇(11.95kg)中的溶液，然后在40℃在30分钟内真空(30毫米汞柱)蒸发过量的MeOH。然后将混合物冷却到20℃，然后加入MeI(1.38L)并将混合物在20-25℃搅拌2小时，然后在压力下在封闭烧瓶中在60℃5小时。HPLC表明反应完全。然后将混合物冷却到20℃，加入MeOH(14L)后，在60分钟内缓慢加入2M盐酸(20L)(温升)。然后加入亚硫酸氢钠(5重量％，2L)以淬灭过量的I₂，溶液变成白色。然后在40分钟内加入水(40L)并将悬浮液在冰浴中搅拌40分钟，然后过滤。滤饼首先用水(20L)冲洗然后用MTBE∶MEOH9/1(30L)冲洗以除去邻甲基化副产物。HPLC表明冲洗后含有小于0.5A％的邻甲基化产物。固体在室温下在氮气流中真空干燥整夜，以得到1.49kg N-甲基嘧啶酮(70％收率，校正起始物质和产物的纯度)。

步骤6：胺偶联

材料 MW 当量质量体积

N-甲基嘧啶酮(f) 375.38 1 1.4kg

4-氟苄胺 125.15 2.2 1.05kg

EtOH 14L

水 14L

乙酸 0.55L

在4℃，在15分钟内向N-甲基嘧啶酮f(1.4kg)在EtOH(14L)的悬浮液中缓慢加入4-氟苄胺(1.05kg)，其中在第一个1mol当量的胺加入期间观察到9℃的温升。悬浮液非常浓并且需要剧烈搅拌。反应在2小时内加热到72℃并保持在该温度1小时45分钟。溶液在45℃变得特别粘，在此观察到小量温升，到50℃，悬浮液缓慢停止搅拌并在1小时后在72℃均匀。反应末期的HPLC样品测试(类似于前面步骤4中使用的HPLC)表明少于0.5A％的N-甲基嘧啶酮。然后将反应冷却到60℃并在30分钟内加入乙酸(0.55L)，然后在30分钟内加入水(6.7L)，然后加入晶种(3.0g)以引发结晶。在60℃30分钟后，在30分钟内加入更多水(7.3L)并将反应混合物冷却到环境温度整夜。13小时后，温度为20℃，将反应混合物在此温度过滤并将悬浮液用50％水/EtOH(2×4L)洗涤。将固体在真空/氮气流下在过滤器中干燥至恒重，以得到白色固体产物(1.59kg；90％校正收率；通过类似于前面步骤4中使用的HPLC法，99％LCWP和99.7％LCAP)。

步骤7：Cbz-酰胺的氢化

材料 MW 毫 mol 质量体积

Cbz-酰胺(g) 468.48 21.33 10g

MeOH 80mL

5％Pd/C(50％润湿) 0.15g

MSA 96.1 22.4 1.45mL

水 8mL

滤饼冲洗(4∶1 MeOH∶H₂O 20mL

1N NaOH 22.4 22.4mL

最终滤饼冲洗(水) 30mL

不锈钢氢化容器用MeOH、Pd/C催化剂和MSA在如下反应条件下预处理。然后Cbz-酰胺g(10g)悬浮在预处理容器中的MeOH(80ml)中。在室温下向悬浮液中一次加入MSA(1.45ml)。还向氢化容器中加入5％Pd/C(0.15g，50％润湿)。在连续三个真空/氢气净化周期内向容器中通入氢气，然后将混合物在50℃在40psi氢化3-4小时。氢化后向反应混合物中加入水(8ml)，将混合物搅拌并将催化剂过滤，并用4∶1的MeOH∶H₂O(20ml)洗涤，通过缓慢加入1N NaOH(22.4ml)将合并滤液的pH调节到7-8.0，其沉淀出固体。悬浮液在0-5℃搅拌4小时并滤出固体，用水洗涤(30ml)，收集并在50℃真空干燥。以白色晶体(7.7g)得到产物胺(作为水合物)，收率96％(修正KF)、89％LCWP、99.8％LCAP、KF＝11重量％。

HPLC方法A(产品测试)：柱：25cm×4.6mm Zorbax C8；流动相：A＝0.1％H₃PO₄，B＝CH₃CN，0分钟(80％A/20％B)，20分钟(20％A/80％B)，25分钟(20％A/80％B)；流速：1.0ml/分钟；波长：210纳米；柱温：40℃；保留时间：脱氟胺副产物-5.5分钟，胺产物-5.85分钟，甲苯-16.5分钟，Cbz-酰胺-16.82分钟。

HPLC方法B(产品纯度)：柱：25cm×4.6mm YMC-碱性；流动相：A＝25毫molpH调节到6.1的KH₂PO₄，B＝CH₃CN，0分钟(90％A/10％B)，30分钟(30％A/70％B)，35分钟(30％A/70％B)；流速：1.0ml/分钟；波长：210纳米；柱温：30℃；保留时间：脱氟胺-9.1分钟，胺-10.1分钟，甲苯-24.2分钟，Cbz-酰胺-25.7分钟。

步骤8：二唑偶联

部分A：二唑钾盐的制备

材料当量 mol 质量体积密度

5-甲基四唑 1.0 28.54 2.5kg(2.4kg)

(96重量％)

乙基草酰氯 1.03 29.4 4.014kg 3.29L 1.22

三乙胺 1.05 29.97 3.033kg 4.21L 0.72

甲苯 74L

EtOH(小心) 61L

MTBE 15L

KOH aq.^*20 8L

重量％)

10％盐水 5L

在0℃，乙基草酰氯(4.01kg)以温度保持在5℃以下的速率缓慢加入到5-甲基四唑(2.50kg)、三乙胺(3.03kg)在甲苯(32L)的混合物中。所得悬浮液在0-5℃搅拌1小时然后滤出三乙胺/盐酸盐。固体用27L冷甲苯(5℃)洗涤。合并的滤液保持在0℃并在40-50分钟内缓慢加入到热甲苯溶液(50℃，15L，氮气脱气)中，然后将溶液在60-65℃老化1小时。在20℃冷却后，甲苯溶液用5L 10％盐水洗涤，然后溶剂转换为乙醇(减少至8L，然后加入17L乙醇，然后浓缩至8L，然后加入33L 醇，最终体积为41L)。将乙醇溶液冷却至10℃并在30分钟内加入KOH水溶液(8.0L)，并将所得浓悬浮液在室温下搅拌40分钟，同时二唑钾结晶出来。滤出固体，用11L乙醇洗涤并最后用15L MTBE洗涤。固体在氮气流下在20℃真空干燥整夜，得到4.48kg(90.8％)钾盐i。

部分B：二唑偶联

试剂质量 mL mol 当量

二唑钾盐i 33.8g(96.1wt％) 0.20 2.2

ACN 280mL

DMF 0.33

草酰氯 23.7g 16.3mL 0.19 2.1

游离胺h 30g(99wt％) 0.089 1

THF 821mL

NMM 21.56g 23.4mL 0.21 2.4

NH₄OH(30％ 62.3g 69mL 0.53 6

在H₂O中)

HCl(2N) 500mL

IPA 920mL

水 400mL

MeOH 300mL

500ml圆底烧瓶装有二唑钾盐i(33.8g)然后在强烈搅拌下加入ACN(280ml)和DMF(0.33ml)。然后将所得悬浮液冷却至0-5℃并在20分钟内加入草酰氯(23.7g)以将内部温度维持在5℃以下。然后所得含有酰基氯的悬浮液老化1小时。

向2L圆底烧瓶中加入游离胺h(30g)然后加入THF(821ml)。将所得悬浮液冷却到0-5℃，然后加入NMM(21.56g)并将由此得到的悬浮液在冷温下搅拌10分钟。在20分钟内将先前制备的含酰基氯的悬浮液缓慢加入到游离胺悬浮液，以使得温度不会超过5℃。悬浮液然后在0-5℃老化1.5小时。此时HPLC表明没有胺h(＜0.5％LACP，100％转化)。反应混合物然后用NH₄OH(水中30％)(69ml)淬灭，氨水在3分钟内加入。然后所得黄色悬浮液在低于10℃的温度下另外搅拌一小时。然后用盐酸(2N)(500ml)将黄色悬浮液酸化到pH 2-3。向所得红葡萄酒颜色溶液中加入IPA(920ml)。然后在减压(40乇)下在室温蒸发低沸点有机溶剂使得最终溶液体积为1100ml，在该体积时晶体化合物A开始沉淀。然后在10分钟内向该新悬浮液中加入水(400ml)，并将悬浮液在室温老化整夜。将老化的悬浮液过滤并将所得固体用水(170ml)洗涤，然后用冷MeOH(300ml，预先在冰浴中冷却)洗涤，并且最后用水(700ml)洗涤。由此得到的固体在真空和氮气气氛下干燥整夜，以得到35.5g化合物A(收率91％)。

步骤9：化合物A结晶钾盐的形成

乙腈(50ml)和无水化合物A(5.8g，97.4重量％)在室温下装入夹套的125ml圆底烧瓶中，圆底烧瓶具有机械搅拌器并装有氮气进口(即结晶在氮气下进行)。所得悬浮液在45℃搅拌直到固体彻底溶解在溶液中。然后向溶液中加入作为晶种的化合物A钾盐I型晶体(0.184g，理论钾盐的3重量％)。然后以以下加入曲线加入KOH水溶液(30％w/v，0.98当量，2.33ml，0.0125mol)，同时保持棒状物在45℃。

5小时期间0.466ml，0.0932ml/小时(20mol％)

7小时期间1.864ml，0.2663ml/小时(80mol％)

所得悬浮液冷却到20℃并在20℃老化直到化合物A在母液中的浓度小于4g/L。将棒状物过滤，滤饼用ACN(3×12ml)，然后在45℃在少量氮气净化下真空干燥，直到存在的ACN和水量通过热重分析测量少于1重量％。通过HPLC分析，化合物A的钾盐以＞99A％得到。

实施例2

化合物A钾盐I型晶体

部分A：制备

乙醇(147ml)、水(147ml)和化合物A(通过HPLC测试97.9g)装入1L圆底烧瓶中，圆底烧瓶装有机械搅拌器、加料漏斗、氮气进口(即，在氮气下进行)和热电偶。在21℃在10分钟内向悬浮液中加入KOH水溶液(45％w/v，0.98当量，18.5ml，216毫mol)。所得悬浮液搅拌0.5小时以溶解大部分固体，然后将棒状物通过1微米过滤器过滤直接进入5L圆底烧瓶中，圆底烧瓶装有机械搅拌器、加料漏斗、氮气进口和热电偶。1L烧瓶用1∶1(v/v)水/乙醇(48ml)漂洗并将漂洗液过滤进入5L结晶容器。过滤的溶液在室温下用化合物A钾盐I型晶体播晶种，然后老化1小时以产生良好的晶种床，然后悬浮液在20℃用乙醇(1.57L)稀释1.5小时。然后将棒状物冷却到约4℃并老化直到化合物A在母液中的浓度测量为4.7g/L。将棒状物过滤，结晶容器用50ml乙醇漂洗进入滤液，滤饼用乙醇洗涤(4×100ml)，然后在真空和氮气下干燥直到NMR测定的乙醇的量相对于钾盐约为0.4mol％。化合物A的钾盐以88％收率得到(通过HPLC测试91.5g，通过HPLC分析99面积％)。

化合物B：表征

以部分A所述方式制备的钾盐的XRPD图在Philips AnalyticalX′Pert Pro X射线粉末衍射仪器产生，使用2.5-40度2Θ在约12分钟连续扫描(即40秒/步，0.02°步长)，2RPS阶段旋转，以及侧向扫描轴。铜K-α1(Kα1)和K-α2(Kα2)辐射用作辐射源。试验在环境条件下进行。XPRD图(图1所示)中的特征2Θ值和相应的d间距包括如下：

峰编号.	d间距()	2Θ值
峰编号.	d间距()	2Θ值	1	14.9	5.9
2	7.1	12.5	1	14.9	5.9
2	7.1	12.5	3	4.4	20.0
4	4.3	20.6	3	4.4	20.0
4	4.3	20.6	5	3.5	25.6

根据部分A所述方法制备的钾盐还通过TA Instruments DSC 2910差示扫描量热计以10℃/分钟的加热速率从室温到350℃在折边有孔铝坩埚中在氮气气氛下分析。DSC曲线(如图2所示)表现出单一、尖锐，峰值温度约279℃并且相关熔化热为230.0J/g的吸热。吸热通常由于熔化。

热重分析使用Perkin-Elmer Model TGA 7在氮气气氛下以10℃/分钟从室温到约350℃进行。在加热到250℃时TG曲线显示出0.3％的重量损失。

在VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer Model SGA-1得到了吸湿性数据。在室温下在5-95％相对湿度收集数据，每次改变5％相对湿度。平衡条件为在180分钟的最大平衡时间内5分钟改变0.01重量％。数据表明，当在25℃在95％RH平衡时材料重量增加1.8％。当平衡后退到5％RH时，材料大约返回到其干重。吸湿性试验后材料的XRPD分析表明材料没有改变的相。

如部分A所述制备的钾盐还可通过盐酸滴定使用BrinkmannMetrohm 716DMS Titrino测试。测试结果表明该盐为单钾盐。

实施例3

含有化合物A钾盐的压片的制备

部分A

组分	每片中的量(mg)	每批总量(重量％)
组分	每片中的量(mg)	每批总量(重量％)	化合物A钾盐¹(基于游离酚)微晶纤维素(AVICEL PH-102)乳糖一水合物交联羧甲基纤维素钠HPMC 2910(6厘泊)硬脂酸镁(颗粒内)硬脂酸镁(颗粒外)	111.2(100)189.663.212.020.02.02.0	27.8(25.0)47.415.83.05.00.50.5

1化合物A单钾盐I型晶形；换算系数(包括纯度)＝1.112。

含有100毫克化合物A(基于游离酚)的压片通过将除了颗粒外硬脂酸镁的所有上述组分在混合器(TurbulaType T2F shaker-mixter，Basel，Switzerland)中混合10分钟制备。重量约1g的混合材料在benchtop压床(Auto Carver Model Auto″C″，Catalog No.3888，Carver，Inc.，Wabash，Indiana)中使用1×0.5英寸矩形工具压到12MPa(4KN)，压成块状物(或棒状物)。棒状物通过1毫米开孔的筛子筛分成颗粒。颗粒与颗粒外硬脂酸镁在Turbula搅拌器中共混合5分钟，并使用13/32英寸标准凹球形工具在Auto Carver压床将润滑的颗粒压缩成片剂。用于如下所述药物动力学研究(参见实施例5)的片剂加压到15KN制备，并且用于体外溶解研究(参见实施例4)的片剂以5-15KN的力压制。

以前段所述方法制备相同大小不过含有10重量％和15重量％HPMC(5重量％HPMC)的片剂用于体外溶解研究，其中乳糖和微晶纤维素的量分别减少到14.6和12.8重量％以及43.9和38.4重量％以容纳其它的HPMC。此外，还以前段所述方法制备相同大小不过不含有HPMC(即“对比”片剂)的片剂用于体外溶解研究，其中乳糖和微晶纤维素的量分别增加到17.1和51.2重量％以补偿HPMC的缺失。

部分B：

组分	每片中的量(mg)	每批总量(重量％)
组分	每片中的量(mg)	每批总量(重量％)	化合物A钾盐¹(基于游离酚)微晶纤维素(AVICEL PH-102)微晶纤维素(AVICEL PH-105)乳糖一水合物交联羧甲基纤维素钠HPMC 2910(6厘泊)硬脂酸镁(颗粒内)硬脂酸镁(颗粒外)	110(100)175.29.261.612.020.04.08.0	27.5(25.0)43.82.315.43.05.01.02.0

1化合物A单钾盐I型晶形；换算系数(包括纯度)＝1.112。

还使用类似于部分A所述的方法制备具有上表所述组分的压片。

实施例4

体外溶解实验

以实施例3部分A所述方式制备的片剂(即，含有100毫克化合物A(基于游离酚)和0、5、10或15重量％HPMC)的溶解性质通过以下方式测试：将含有0、5、10或15重量％HPMC的两个片剂加入到USP II型溶解容器，溶解容器中含有作为溶解介质(环境温度)的500ml0.01N盐酸(pH＝2)。在片剂沉到容器底部后，将介质以100rpm搅拌60分钟，然后在150rpm另外搅拌至多120分钟。在5、10、15、20、30、60、90和120分钟并且在试验结束时(180分钟)从介质中取样(5ml)。各个样品使用50∶50(体积∶体积)乙腈∶水以1∶1稀释，然后通过HPLC或紫外分光光度法分析以确定化合物A在溶液中的浓度(注意：HPLC和紫外法确定结果等价，特定实验时分析方法的选择基于设备可利用性)。

HPLC：柱：Agilent Zorbax RX-C8；流动相＝60∶40(v∶v)0.1％H3PO4∶ACN；流速：1.5ml/分钟；柱温：环境温度；注射体积：20微升；检测波长：303纳米；运行时间：5分钟。

紫外：样品＝具有25秒钟泵送时间和3秒钟等待时间的滑块；通道长度：1毫米；波长＝303纳米。

相对于不合有HPMC的对比片剂，含有HPMC的片剂显示延长的药物过饱和，其中含有HPMC的片剂在120和180分钟溶解时间的药物浓度至少大于对比片剂的两倍。与含有5重量％HPMC的片剂相比，含有10重量％HPMC和15重量％HPMC的片剂在溶解容器中显示出更慢的崩解并且更慢的药物释放，不过尽管如此仍然实现了延长的过饱和。

体外溶解研究类似于上述研究，只是使用未配制体积的化合物A钾盐和颗粒形式配制体积并且在37℃(生理学温度)进行，即便是在2.5重量％的HPMC浓度也显示出更明显和有利的HPMC结果。配制和未配制体积药物在存在HPMC的溶解性与不存在HPMC的溶解性比较时，在60-180分钟的溶解时间观察到药物溶解性10倍的增强。

实施例5

药物动力学研究

化合物A的药物动力学(PK)值在口服给药以实施例3部分A所述方式制备并且含有100毫克化合物A钾盐(基于游离酚)和5重量％HPMC的压片的Beagle狗中确定。在全部试验中使用雄性专门繁殖的Beagle狗(Marshall Farms)。这些狗根据USDA指南在AAALAC认可的机构保存。研究根据WP-IACUC批准的方案进行。在给药前测量并记录狗的重量。狗重量约为8-10千克。在每个研究中使用具有类似重量的狗。在每个研究中使用三或四条狗。给药剂量约为10毫克/千克体重(即10mpk)。

给药：所有狗在禁食整夜后在给药约半小时前使用五肽胃泌素皮下处理。狗口服给药片剂然后喂5ml/千克水。给药后2小时再次喂水并且在给药后4小时喂食。在给药前和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小时从放入静脉中的21规格导液管抽血。血浆通过离心分离(2500g15分钟)并在-70℃储存整夜用于第二天的LC/MS/MS。

试样制备和分析：使用固相萃取萃取血浆样品。血浆萃取物注射到Waters Xterra MS C18、2×50毫米、5微米HPLC柱并使用由0.1％甲酸(水中)和0.1％甲酸(乙腈中)组成的4.61分钟梯度分析。样品萃取物使用TurboIonSpray界面电离并且通过选择反应监视器(SRM)以正离子化模式监视。基于50微升狗血浆，LC/MS/MS测试的动态范围为5-8000ng/ml。

PK计算：到最终取样的血浆浓度/时间曲线下面积(AUC0-24小时)、到观察到最高血浆浓度(Cmax)和Cmax(Tmax)的时间使用WinNonLin v3.1线性梯形、非间隔模型计算。使用Excel97 SR-2(F)计算平均值和SD。血浆曲线使用Windows下的SigmaPlot v.8.0产生。

类似的PK研究使用化合物A钾盐的5重量％甲基纤维素水溶液、大量药物的干燥填充的胶囊(“DFC”)和如实施例3所述制备的不含HPMC的对比片剂进行。数据表明，与对比片剂和干燥填充胶囊所提供的AUC_0-24小时值相比，含有HPMC的片剂的AUC_0-24小时值至少提高两倍。含HPMC片剂的AUC_0-24小时值与甲基纤维素溶液相当。

实施例6

含化合物A钾盐涂膜压片的制备

组分	每片中的量(mg)	每批总量(重量％)
组分	每片中的量(mg)	每批总量(重量％)	化合物A钾盐¹(基于游离酚)微晶纤维素(AVICEL PH-102；颗粒外)乳糖一水合物交联羧甲基纤维素钠HPMC 2910(6厘泊)硬脂酸镁(颗粒内)硬脂酸镁(颗粒外)Opadry White 20A 18273(涂膜)	434.4(400)187.793.924.040.06.014.016.0²	54.3(50.0)23.511.73.05.00.751.754.0²

1化合物A单钾盐I型晶形；换算系数(包括纯度)＝1.086。

2涂膜期间片芯的重量增加。

含有400毫克化合物A(基于游离酚)的压片通过在搅拌器(Patterson-Kelly V搅拌器，以下简称“V-搅拌器”)中共混合除了颗粒外微晶纤维素、硬脂酸镁和Opadry White的所有上述组分10分钟，然后在同一搅拌器中用颗粒内硬脂酸镁润滑5分钟制备。然后使用25毫米槽纹轧辊在60巴轧制压力下在Alexanderwerk WP 120辊式压实机中将共混合物压制成带状。然后使用装有2.0毫米和0.8毫米尺寸筛网的旋转精细造粒机(WP 120辊式压实机的组成部分)将带状物研磨成颗粒。然后将颗粒与颗粒外微晶纤维素在V-搅拌器中混合10分钟，然后使用同一搅拌器用颗粒外硬脂酸镁润滑5分钟。然后将润滑的颗粒在旋转压片机(Korsch)上使用2×16/32″标准圆凹工具压成800毫克带图案片剂。片芯的硬度测量为10-15千克力(kp＝1kgf)之间。然后片芯在Vector薄膜涂布机(1.3L锅)中使用Opadry White涂布，以得到片芯重量增加约4％的涂膜片剂。

实施例7

含有化合物A钾盐的涂膜压片的制备

根据实施例6中所述方法制备具有以下组成的压片：

组分	每片中的量(mg)	每批总量(重量％)
组分	每片中的量(mg)	每批总量(重量％)	化合物A钾盐¹(基于游离酚)微晶纤维素(AVICEL PH-102；颗粒外)磷酸氢二钙交联羧甲基纤维素钠HPMC 2910(6厘泊)硬脂酸镁(颗粒内)硬脂酸镁(颗粒外)Opadry White 20A 18273(涂膜)	434.4(400)141.8141.824.040.08.010.016.0²	54.3(50.0)17.72517.7253.05.01.01.254.0²

1化合物A单钾盐I型晶形；换算系数(包括纯度)＝1.086。

2涂膜期间片芯的重量增加。

虽然上述说明教导了本发明的原则，为了说明的目的提供了实施例，本发明的实践包括所有在以下权利要求范围之内的一般的改变、修改和/或改进。

Claims

1.一种以固体剂型口服的药物组合物，其包括(i)有效量盐形式的药物化合物，其中该盐的特征为药物化合物在超过或低于其固有pH的GI-相关的pH转化为较少可溶的形式，和(ii)抗成核剂。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中抗成核剂包括选自羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸的水溶性聚合物。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中基于组合物的总重量，药物化合物盐以约5-约75重量％的量使用，并且抗成核剂以至少约0.5重量％的量使用。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中组合物被装入胶囊或压成片剂。

5.一种以固体剂型口服的药物组合物，其包括有效量的式I化合物的碱式盐和抗成核剂，其中式I为：

其中R¹为被以下基团取代的C_1-6烷基，

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(RC)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-N(RC)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂N(R^C)R^D，

(7)N(R^A)C(＝O)C(＝O)N(R^C)R^D，

(8)N(R^A)-C(＝O)-HetA，

(9)N(R^A)C(＝O)C(＝O)-HetA，或

(10)HetB；

R²为-C_1-6烷基；

或者R¹和R²连接在一起以使得式I化合物为式II化合物：

R³为-H或-C_1-6烷基；

R⁴为被芳基取代的C_1-6烷基，其任选被1-4个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-4烷基、-C1-4烷基-OR^A、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C_1-4烷基-N(R^A)R^B、-C(＝O)N(R^A)R^B、-C(＝O)R^A、-CO₂R^A、-C_1-4烷基-CO₂R^A、-OCO₂R^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-SO₂R^A、-N(R^A)SO₂R^B、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(＝O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-C_1-4烷基-N(R^A)CO₂R^B、连接到两个相邻环碳原子上的亚甲二氧基、苯基或-C_1-4烷基-苯基；

R⁵为：

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(R^C)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂N(R^C)R^D，

(7)N(R^A)C(＝O)C(＝O)N(R^C)R^D，

(8)N(R^A)-C(＝O)-HetA，或

(9)N(R^A)C(＝O)C(＝O)-HetA；

R⁶为-H或-C_1-6烷基；

N为等于1或2的整数；

每个R^A独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-6烷基；

R^C和R^D各自独立地为-H或-C_1-6烷基，或者与其所连接的氮原子一起形成饱和五元或六元杂环，杂环中除了连接到R^C和R^D的氮原子外任选含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，并且其中饱和杂环任选被1或2个C_1-6烷基取代；

HetB为含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的五至七元饱和杂环，其中各S任选被氧化为S(O)或S(O)₂，并且杂环任选被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟代烷基、-C(O)-C_1-4烷基或被OH取代的-C_1-4烷基。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中化合物I的碱式盐为化合物I的碱金属盐。

7.根据权利要求5的药物组合物，其中抗成核剂以至少约1重量％的量使用。

8.根据权利要求5的药物组合物，其中另外包括稀释剂、崩解剂和润滑剂。

9.根据权利要求8的药物组合物，其中组合物被装入胶囊或压成片剂。

10.根据权利要求5的药物组合物，其中药物产品为化合物A钾盐，其中化合物A为：

11.根据权利要求10的药物组合物，其中化合物A的钾盐为化合物A的I型钾盐。

12.根据权利要求10的药物组合物，其中抗成核剂包括羟烷基纤维素。

13.根据权利要求10的药物组合物，其中另外包括第一稀释剂、第二稀释剂、崩解剂和润滑剂。

14.根据权利要求13的药物组合物，其中：

抗成核剂为羟丙基甲基纤维素；

第一稀释剂为微晶纤维素；

第二稀释剂为乳糖或磷酸氢二钙；

崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；并且

润滑剂为硬脂酸镁。

15.根据权利要求14的药物组合物，其中：

基于游离酚，化合物A的钾盐以约5-约75重量％的量使用；

羟丙基甲基纤维素以约0.5-约20重量％的量使用；

微晶纤维素以约10-约85重量％的量使用；

乳糖或磷酸氢二钙以约10-约85重量％的量使用；

交联羧甲基纤维素钠以约1-约10重量％的量使用；并且

硬脂酸镁以约0.5-约10重量％的量使用。

16.根据权利要求15的药物组合物，其中化合物A的钾盐为化合物A的I型钾盐。

17.根据权利要求15的药物组合物，其中组合物被装入胶囊或压成片剂。

18.根据权利要求17的药物组合物，其中基于游离酚，化合物A的钾盐以约5毫克-约900毫克的量使用。

19.一种用于制备含有有效量化合物A钾盐、抗成核剂、第一稀释剂、第二稀释剂、崩解剂和润滑剂的压片药物组合物的方法，其中所述方法包括：

(A)将化合物A钾盐、抗成核剂、没有或全部或第一部分第一稀释剂、第二稀释剂、崩解剂和第一部分润滑剂的混合物共混合；

(B)(i)将共混合物压成一个或多个棒状物或(ii)将共混合物轧成块状物，然后将所得一个或多个棒状物或块状物筛分以形成颗粒；

(D)将步骤C的润滑颗粒压制以得到片剂。

20.根据权利要求19的方法，其中

抗成核剂为羟丙基甲基纤维素；

第一稀释剂为微晶纤维素；

第二稀释剂为乳糖或磷酸氢二钙；

崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；并且

润滑剂为硬脂酸镁。

21.根据权利要求20的方法，其中

基于游离酚，化合物A的钾盐以约5-约75重量％的量使用；

羟丙基甲基纤维素以约0.5-约20重量％的量使用；

微晶纤维素以约10-约85重量％的量使用；

乳糖或磷酸氢二钙以约10-约85重量％的量使用；

交联羧甲基纤维素钠以约1-约10重量％的量使用；并且

硬脂酸镁以约0.5-约10重量％的量使用。

22.一种用于制备含有有效量化合物A钾盐、抗成核剂、第一稀释剂、任选的第二稀释剂、崩解剂和润滑剂的压片药物组合物的方法，其中所述方法包括：

(A)将化合物A钾盐、抗成核剂、第一稀释剂、第二稀释剂和崩解剂湿法造粒，然后任选研磨湿法造粒的混合物；

(B)将步骤A的湿法造粒混合物干燥；

(C)研磨步骤B的干燥混合物；

(D)使用润滑剂润滑步骤C的研磨混合物；和

(E)将步骤D的润滑混合物压成片剂。

23.一种用于改善以盐形式口服给药的药物化合物的药物动力学的方法，其中该盐的特征为药物化合物在超过或低于其固有pH的GI-相关的pH转化为较少可溶的形式，其中所述方法包括作为在含有抗成核剂的固体剂型药物组合物中的组分给药药物化合物盐。

24.一种在需要这种抑制的主体中抑制HIV整合酶的方法，包括向主体给药根据权利要求5或根据权利要求10的药物组合物。

25.一种在有需要的主体中治疗或预防HIV感染的方法，包括向主体给药根据权利要求5或根据权利要求10的药物组合物。

26.一种在有需要的主体中治疗、预防或延缓AIDS发作的方法，包括向主体给药根据权利要求5或根据权利要求10的药物组合物。

27.根据权利要求5或根据权利要求10的药物组合物在抑制HIV整合酶、治疗或预防HIV感染，或治疗、预防或延缓AIDS发作中的应用。

28.根据权利要求5或根据权利要求10的药物组合物在制备用于抑制HIV整合酶、治疗或预防HIV感染，或治疗、预防或延缓AIDS发作的药物中的应用。