CN101068916A

CN101068916A - 阿扎那韦用于改良通过ugt1a1代谢的药物的药物动力学的用途

Info

Publication number: CN101068916A
Application number: CNA2005800413696A
Authority: CN
Inventors: K·卡萨亨
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-12-03
Filing date: 2005-12-02
Publication date: 2007-11-07
Also published as: BRPI0518741A2; KR20070085702A; NO20073403L; US20070259894A1; CA2588466A1; NZ555215A; EP1824957A2; IL183383A0; AU2005311672B2; RU2007125130A; JP2008521934A; ZA200703989B; WO2006060731A2; RU2403066C2; EP1824957A4; MX2007006637A; AU2005311672A1; WO2006060731A3

Abstract

一种改良通过UGT1A1直接进行新称代谢的口服给药药物的药物动力学的方法，包括口服给药需要所述药物治疗的哺乳动物有效量的所述药物或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合物。

Description

阿扎那韦用于改良通过UGT1A1代谢的药物的药物动力学的用途

本申请要求美国临时申请No.60/632,945(提交于2004年12月3日)的利益，其全部内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及改良通过UDP葡糖醛酰-转移酶同工型1A1(UGT1A1)进行新陈代谢的口服给药药物的药物动力学的方法，其中所述药物结合阿扎那韦(atazanavir)给药。本发明还涉及抑制HIV整合酶、治疗和预防HIV感染和治疗、预防和延迟AIDS发作的方法，其中所述方法涉及口服给药通过UGT1A1进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂协同阿扎那韦。

背景技术

UDP-葡糖醛酰转移酶(UGTs)是催化内源性和生物体内异物化学物质葡糖醛酸化的酶家族；即，UGTs催化葡糖醛酸基由辅因子尿苷二磷酸-葡糖醛酸向基质上的传送。该传送通常是对亲核O、N或者S杂原子进行的。基质包括已经通过相I反应(例如，P450依赖的氧化代谢)得到官能化的生物体内异物以及内源性化合物，比如胆红素、甾体激素和甲状腺激素。虽然通常将葡糖醛酸化分为相II代谢(在P450依赖的氧化代谢后存在的阶段)，但是，许多化合物并不需要事先氧化，因为它们已经具有可以进行葡糖醛酸化的官能团。如果基质的分子量低(小于约250克)，那么葡糖醛酸化的产品就排泄在尿中，同时分子量较大的葡糖醛酸化的基质排泄在胆汁中。

UGTs在数种重要的代谢功能中起着关键作用，所述代谢功能比如：药物(例如，非甾族抗炎药物、阿片样物质、抗组胺剂、抗精神病药和抗抑郁药)排除；环境污染物(比如苯并(a)芘)的排毒；雄激素、雌激素、孕酮和类视黄醇的激素水平调整；和亚铁血红素降解产物胆红素的排除。

UGTs位于肝、肾、肠管、皮肤、脑、脾脏和鼻粘膜的微粒体中，在此它们同细胞色素P450酶和含黄素单加氧酶位于内质网膜的同一侧；并且由此它们得到了理想定位，从而促进相I药物代谢的进行。在药物代谢中涉及的UGTs通过两个基因家族(UGT1和UGT2)进行编码。在大多数生物体内异物进行代谢的人类肝中表达的UGT1家族的成员包括UGT 1A1、1A3、1A4、1A6和1A9。UDP葡糖醛酸基转移酶同工型1A1(UGT1A1)催化胆红素的葡糖醛酸化作用。

一些口服给药的药物，包括某些HIV整合酶抑制剂，都通过UGT1A1直接进行新陈代谢，这会产生不利的药物动力学和需要比所需或者合意剂量更频繁和/或更高的剂量。频繁剂量给药(例如，每天三次或者更多次剂量给药)的需要会导致患者有意或者无意不服从于药物制度。更高剂量的应用会导致不良反应和/或毒性作用的升高。所述药物与抑制UGT1A1代谢的试剂的给药可以改良该药物的药物动力学，这可以使得剂量频率得到降低。由共同给药UGT1A1抑制剂所产生的改良的药物动力学还可以允许使用较低的剂量，这可以降低或者消除不良反应和毒性作用的发生和/或严重程度。据此，需要发现可以改良通过UGT1A1进行新陈代谢的药物的药物动力学。

以下参考文献为有意义的相关背景技术：

US 2003/0215462 A1公开了通过共同给药所述化合物与UDP葡糖醛酸基转移酶抑制剂而增强某些口服给药的药物化合物的生物利用度的方法。

WO 03/35076和相应的US 2005/0075356各自公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的5，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺，和WO 03/35077和相应的US2005/0025774各自公开了某些为HIV整合酶抑制剂的N-取代5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺。这些参考文献各自都公开了其中描述的羧酰胺化合物协同一种或者多种用于治疗HIV感染或者AIDS的试剂的用途，其中阿扎那韦包括在适宜的试剂名单中。

WO 2004/058756公开了某些为HIV整合酶抑制剂的羟基-四氢吡啶并嘧啶酮羧酰胺和相关羧酰胺。该参考文献还公开了其中所述羧酰胺化合物协同一种或者多种用于治疗HIV感染或者AIDS的试剂的用途，并且指出所述适宜的试剂包括在WO 02/30930中表格中所列举的那些试剂，其中所述表格包括阿扎那韦。

WO 2005/087768公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的羟基多氢-2，6-二氮杂萘二酮化合物。该参考文献还公开了所述化合物协同一种或者多种用于治疗HIV感染或者AIDS的试剂的用途，并且指出阿扎那韦包括在适宜的试剂中。

发明概述

现已发现，阿扎那韦与通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物的共同给药可以改良所述药物的药物动力学。更特别而言，本发明包括改良通过UGT1A1直接进行新称代谢的口服给药药物的药物动力学的方法，所述方法包括口服给药需要所述药物治疗的哺乳动物(特别是人类)有效量的所述药物或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合物。

根据下述说明书、实施例以及附属权利要求，本发明的多种实施方案、方面和特征将得到进一步描述或者将显得明确。

附图简述

图1是如实施例2制备的化合物A的钾盐的X射线粉末衍射图案。

图2是如实施例2所制备的化合物A的钾盐的DSC曲线。

发明详述

本发明涉及口服给药有效量的通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物和阿扎那韦的组合物。应当理解，所述药物和阿扎那韦可以单独或者一起给药。当单独给药时，它们可以同时给药或者在不同时间给药(例如，交替给药)。当一起给药时，它们可以分离的组合物进行给药，所述组合物可以包装在一起或者分别包装，或者它们可以作为单一组合物进行给药。

适用于本发明的药物是UGT1A1-介导的代谢作用显著的那些化合物。在上下文中，“显著”是指至少约20％的口服给药药物通过UGT1A1直接进行新陈代谢。特别适用于本发明方法中的的药物是在口服给药之后代谢的主要途径是通过UGT1A1进行直接代谢的药物。在此，术语“直接代谢”及其变形(例如，“直接代谢的”)是指涉及药物的直接葡糖醛酸化作用的代谢；即，基本上不存在先前的药物相I-型氧化。

阿扎那韦(还定义为BMS-232632)是有效用于治疗HIV感染的HIV-1蛋白酶的氮杂肽抑制剂。阿扎那韦具有以下结构式：

并且其化学名称为[3S-(3R^*，8’R^*，9’R^*，12R^*)]-3，12-二(1，1-二甲基乙基)-8-羟基-4，11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四碳二]酸二甲酯。阿扎那韦硫酸盐已经被批准用于治疗HIV感染，以商品名为REYATAZ^TM(Bristol-Myers Squibb)的胶囊形式销售。阿扎那韦公开在US 5849911中和阿扎那韦硫酸盐公开在US 6087383中。2004版的Physician’s Desk Reference(参见p.1082)公开，阿扎那韦是UDP-葡糖醛酸基转移酶同工型1A1(UGT1A1)的抑制剂。

在此，药物的药物动力学(PK)改进是指，同通过给药不存在阿扎那韦的药物而获得的相应值相比，由于共同给药所述药物与阿扎那韦而导致一种或者多种以下PK参数的增加：峰值血浆浓度(C_max)、槽血浆浓度(C_min)、由血浆浓度与时间曲线下的面积测定的血流中药物量(AUC_0-最后，其中“最后”是指最后取样的时间，例如，24小时)和半衰期(T_1/2)。

所述药物和阿扎那韦可以各自独立并且交互地以药学上可接受的盐的形式进行给药。术语“药学上可接受的盐”在此是指具有母体试剂的效力并且不是生物学或者其它方面不期望的盐的盐(例如，既不会使其受者中毒也不会对其受者有其它害处)。适宜的盐包括酸加成盐，其可以通过，例如，将母体化合物溶液与药学上可接受的酸(比如氢氯酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或者苯甲酸)溶液混合而得到形成。如果所述药物带有酸性部分(例如，COOH或者酚基)，那么其药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠或者钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或者镁盐)和与适宜的有机配体形成的盐(比如，季铵盐)。优选阿扎那韦的盐形式是阿扎那韦硫酸盐，其公开于US 6087383中。

除非另有说明，在此涉及的药物的量和/或阿扎那韦的量是指它们的游离、非盐形式的量。

涉及用于本发明中的组合物的术语“有效量”是指以适于引起对所述药物的生物或者药物响应的量给药所述UGT1A1-新陈代谢的药物和阿扎那韦，该量由研究人员、医疗医生或者其他临床医生进行探索。该有效量是指“治疗有效量”；即，以导致通过所述药物进行治疗的疾病或者病症的症状得到减轻的量共同给药所述UGT1A1-新陈代谢的药物和阿扎那韦。该有效量还指“预防有效量”；即，以导致通过所述药物进行预防的疾病或者病症的症状得到预防的量共同给药所述UGT1A1-新陈代谢的药物和阿扎那韦。在此，该术语还包括足以抑制酶(例如，HIV整合酶)并且由此引起所寻求的响应的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。

在本发明中，所述药物和阿扎那韦可以以任何比例进行共同给药，条件是对所述药物的期望生物或者药物响应能够得到实现。例如，所述药物可以以单独给药时将不会实现期望的响应(例如，药物的不能令人满意的PK值和/或导致几乎没有效力的不能令人满意的药物循环水平)，但是由于与阿扎那韦共同给药而可以实现期望响应的量进行共同给药。再例如，所述药物可以以单独给药时将实现适宜的响应(例如，实现效力的PK值和/或循环水平)，但是由于与阿扎那韦共同给药而更为有效(即，更高的PK值(比如更高的AUC_0-last和/或更高的C_min或者更高的循环水平)的量进行共同给药。

本发明的第一实施方案是如最初所述(即，如发明概述中所述)的改良通过UGT1A1直接进行新陈代谢的口服给药药物的PK的方法，其中相对于给药不存在阿扎那韦的药物的药物动力学，阿扎那韦以足以改良所述药物的药物动力学至少约10％的量组合给药(例如，AUC_0-last或者C_min或者C_max或者T_1/2或者其组合改进10％)。

本发明的第二实施方案是如以上最初所述或者如先前实施方案中所述改良PK的方法，其中需要用所述药物进行治疗的哺乳动物是人类。

本发明的第三实施方案是如以上最初所述或者如第一实施方案中所述的改良PK的方法，其中需要用所述药物进行治疗的哺乳动物是人类，和通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物选自依泽替米贝(ezetimibe)、雷洛昔芬(raloxifene)、雌二醇(estradiol)及其药学上可接受的盐。依泽替米贝选择性抑制胆固醇的肠吸收并且是ZETIA^TM片剂(可以得自于Merck-Schering Plough Pharmaceuticals)中的活性成分。依泽替米贝和辛伐他汀是VYTORIN^TM片剂(可以得自于Merck-Schering Plough Pharmaceuticals)中的活性成分。依泽替米贝公开于US 5846966和US再颁37721中。雷洛昔芬是选择性的雌激素受体调节剂。雷洛昔芬盐酸盐是EVISTA^片剂(可以得自于Eli Lilly)中的活性成分，所述EVISTA^TM片剂指定用于治疗和预防绝经后女性的骨质疏松症。雷洛昔芬公开于US 6458811中。雌二醇是批准用于治疗多种疾病和症状的数种产品的活性成分，所述疾病和症状比如vuval和阴道萎缩、骨质疏松症和晚期前列腺癌症。

本发明的第四实施方案是如以上最初所述或者如第一或第二实施方案中所述的改良PK的方法，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是HIV整合酶抑制剂。

本发明的第五实施方案是如以上最初所述或者如第一或第二实施方案中所述的改良PK的方法，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是式I化合物或者其药学上可接受的盐：

其中R¹是被以下基团取代的C_1-6烷基：

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(R^C)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂N(R^C)R^D，

(7)N(R^A)C(＝O)C(＝O)N(R^C)R^D，

(8)N(R^A)-C(＝O)-HetA，

(9)N(R^A)C(＝O)C(＝O)-HetA，或者

(10)HetB；

R²为-C_1-6烷基；

或者R¹和R²连接在一起，从而使得所述式I化合物为式II化合物：

R³为-H或者-C_1-6烷基；

R⁴是被芳基(例如，苯基)取代的C_1-6烷基，其任选被1～4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、

-OH，-C_1-4烷基，-C_1-4烷基-OR^A，-C_1-4卤代烷基，-O-C_1-4烷基，-O-C_1-4卤代烷基，-CN，-NO₂，-N(R^A)R^B，-C_1-4烷基-N(R^A)R^B，-C(＝O)N(R^A)R^B，-C(＝O)R^A，-CO₂R^A，-C_1-4烷基-CO₂R^A，-OCO₂R^A，-SR^A，-S(＝O)R^A，-SO₂R^A，-N(R^A)SO₂R^B，-SO₂N(R^A)R^B，-N(R^A)C(＝O)R^B，-N(R^A)CO₂R^B，-C_1-4烷基-N(R^A)CO₂R^B，连接在两个相邻环碳原子上的亚甲基二氧基、苯基或者-C_1-4烷基-苯基；

R⁵为：

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(R^C)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂N(R^C)R^D，

(7)N(R^A)C(＝O)C(＝O)N(R^C)R^D，

(8)N(R^A)-C(＝O)-HetA，或者

(9)N(R^A)C(＝O)C(＝O)-HetA；

R⁶为-H或者-C_1-6烷基；

n是等于1或者2的整数；

R^A各自独立地为-H或者-C_1-6烷基；

R^B各自独立地为-H或者-C_1-6烷基；

R^C和R^D各自独立地为H或者C_1-6烷基，或者它们与它们连接的氮原子合起来形成饱和5-或者6-元杂环，除了连接在R^C和R^D上的氮原子之外，所述杂环任选含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，和其中所述饱和杂环任选被1个或者2个C_1-6烷基取代；

HetA是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1个或者2个各自独立地为-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-OC_1-4卤代烷基或者-CO₂R^A的取代基取代；和

HetB是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5～7-元饱和杂环，其中各个S任选被氧化成S(O)或者S(O)₂，和所述杂环任选被1～3个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟代烷基、-C(O)C_1-4烷基或者被OH取代的-C_1-4烷基的取代基取代。

在先前实施方案的一方面中，在式I化合物中，R²为甲基；R³为H；和R⁴为CH₂-苯基，其中苯基任选被1或者2个各自独立地为溴、氯、氟、CH₃、CF₃、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₃)₂、SCH₃、SO₂CH₃或者SO₂N(CH₃)₂的取代基取代；和所有其它变量如上所定义。在此方面的一个特征中，R⁴为4-氟苄基、3，4-二氯苄基、3-氯-4-氟苄基或者4-氟-3-甲基苄基。在此方面的另一特征中，R⁴为4-氟苄基。

在此使用的术语“烷基”是指具有指定范围内的数个碳原子的任何直链或者支链烷基。由此，例如，“C_1-6烷基”(或者“C₁-C₆烷基”)是指任何己基和戊基异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一种实例，“C_1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。

术语“亚烷基”是指具有指定范围内的数个碳原子的任何直链或者支链亚烷基(或者另外称为“烷二基”)。由此，例如，“C_1-6亚烷基”是指任何C₁～C₆的直链或者支链亚烷基。对于本发明特别有利的一类亚烷基为-(CH₂)_1-6-，有利的亚类包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。同样有利的亚烷基为-CH(CH₃)-。

术语“卤素”(或者卤代)是指氟、氯、溴和碘(也称为氟代、氯代、溴代和碘代)。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已经被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)替换的如上所定义的烷基。由此，例如，“C_1-6卤代烷基”(或者“C₁-C₆卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的C₁～C₆直链或者支链烷基。术语“氟代烷基”具有与上述类似的含义，但是其中的卤素取代基限定为氟。适宜的氟代烷基包括一系列的(CH₂)_0-4CF₃(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。

术语“芳基”是指(i)苯基或者(ii)其中至少一个环是芳香环的9元或者10元二环、稠合碳环系统。芳基一般是苯基或者萘基，并且更一般是苯基。

术语“HetA”是指含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5元或者6元杂芳环。在一种实施方案中，HetA是任选取代的选自以下的杂芳环：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基和二唑基；其中所述任选取代是被1或者2个各自独立地为-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、O-C_1-4卤代烷基或者-CO₂-C_1-4烷基的取代基取代。应当理解，HetA可以连接在式I化合物剩余部分的任何环原子上(即，任何碳原子或者任何杂原子)，条件是得到稳定化合物。

术语“HetB”是指含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5～7元饱和杂环。在一种实施方案中，HetB是任选取代的选自以下的饱和杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻嗪烷基和四氢吡喃基，其中所述任选取代是被1或者2个各自独立地为-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-C(O)CF₃、-C(O)CH₃或者-CH₂CH₂OH的取代基取代。应当理解，HetA可以连接在式I化合物剩余部分的任何环原子上(即，任何碳原子或者任何杂原子)，条件是得到稳定化合物。在另一实施方案中，HetB选自

其中^*表示连接在分子剩余部分上的点。

在式I化合物中，R^C和R^D连同它们连接的氮原子可以形成除了连接在R^C和R^D上的氮原子之外任选含有选自N、O和S的杂原子的饱和5元或者6元杂环，其中S任选被氧化成S(O)或者S(O)₂，和其中所述饱和杂环任选被1或者2个C_1-6烷基取代。在一种实施方案中，由R^C和R^D以及它们连接的氮原子形成的饱和杂环选自4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌啶基、任选被C_1-4烷基取代的1-哌嗪基，以及1-吡咯烷基。

当任何变量(例如，R^A和R^B)在式I或者任何表示或者描述适用于本发明中的化合物的其它式中出现超过一次时，它在各次出现时的定义独立于其它各次出现时的定义。并且，只有当组合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。

“稳定”化合物是指可以进行制备和分离，并且其结构和性能得到保持或者能够在经过一段时间后基本无变化的化合物，这足以使得所述化合物可以用于本发明目的。

由于对取代基和取代基组合选择的结果，其盐可以用于本发明中的某些式I化合物可以具有不对称中心并且可以作为立体异构体混合物、或者作为单个非对映异构体或者对映异构体存在。这些化合物的所有异构形式的盐，无论是单个还是混合物形式，都可以用于本发明中。

由于酮-烯醇互变异构，式I化合物可以存在为互变异构体形式。式I的羟基嘧啶酮的所有互变异构体(单一和混合物形式)的盐都可以用于本发明中。

所述式I包含的化合物是HIV整合酶抑制剂。除式II化合物之外的代表性式I化合物公开于WO 03/035077中。是式II化合物的代表性式I化合物公开于WO2004/058757和WO2004/058756中。

本发明的第六实施方案是如以上所述或者如第一或者第二实施方案所述的改良PK的方法，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是化合物A或者其药学上可接受的盐，其中化合物A是N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺。化合物A结构如下：

公开于国际公开No.WO 03/035077中的化合物A是有效的HIV整合酶抑制剂。

第六实施方案包括以下方面，它们都是如先前所述在第六实施方案中改良PK的方法，和其中：

(1)在组合方式中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合方式中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约10mg/kg体重。

(2)每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和每天给药的阿扎那韦的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重。

(3)阿扎那韦以组合方式进行给药，如果单独给药，其给药量小于治疗HIV感染或者AIDS的有效量。

(4)在组合方式中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重，和在组合方式中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约5mg/kg体重。

(5)在组合方式中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg和在组合方式中每天给药的阿扎那韦的量少于400mg(例如，约100mg～约350mg/天，或者约100mg～约250毫克/天，或者约100mg～约200mg/天)。

(6)在组合方式中每天给药的化合物A的量为约200mg～约1200mg(例如，约100mg～约600mg，每天两次)和在组合方式中每天给药的阿扎那韦的量少于400mg(例如，约100mg～约350mg/天，或者约100mg～约250毫克/天，或者约100mg～约200mg/天)。

应当理解，化合物A和阿扎那韦任一种或二者都可以以药学上可接受的盐的形式替代用于上述第六实施方案的各方面中。在这些方面中涉及的化合物A和阿扎那韦的量是指化合物A的非盐、游离酚形式的量和是指阿扎那韦的非盐、游离碱形式的量。

本发明的第七实施方案是如最初所述或者如第一或第二实施方案所述的改良PK的方法，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是化合物A的钾盐形式。该实施方案的各方面包括类似于第六实施方案的上述方面(1)～(6)的方面。在此实施方案及其各方面中，优选化合物A的钾盐是晶状的化合物A的钾盐，并且更优选化合物A钾盐的形式1晶体，其中所述形式1钾盐是无水晶体盐，其特征在于利用铜K_α辐射(即，辐射源是Cu K_α1和K_α2辐射的组合)获得的X射线粉末衍射图案包括5.9、12.5、20.0、20.6和25.6度的2θ值(即，在2θ值下的反射)。

本发明的第八实施方案是如上所述或者如第一或第二实施方案所述的改良PK的方法，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是式III的羟基多氢-2，6-二氮杂萘二酮化合物或者其药学上可接受的盐：

其中：

在环中键

为单键或者双键(例如，是单键)；

X¹和X²各自独立地为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-OH

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-C_1-6卤代烷基，

(6)-O-C_1-6卤代烷基，

(7)卤素，

(8)-CN，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-SR^a，

(12)-S(O)R^a，

(13)SO₂R^a，

(14)-N(R^a)SO₂R^b，

(15)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(16)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(17)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(18)-HetK，

(19)-C(＝O)-HetK，或者

(20)HetL；

其中HetK各自独立地为C_4-5氮杂环烷基或者C_3-4二氮杂环烷基，它们各自任选被1～2个各自独立地为氧代或者C_1-6烷基的取代基取代；和条件是当HetK经-C(＝O)-部分连接在化合物的剩余部分时，那么HetK经环N原子连接在-C(＝O)-上；和

HetL各自独立地为含有1～4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或者羟基的取代基取代；

或者另外，X¹和X²分别位于苯环的相邻碳原子上并且一起形成亚甲二氧基或者亚乙二氧基；

X³为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-O-C_1-6烷基，

(4)-C_1-6卤代烷基，

(5)-O-C_1-6卤代烷基，或者

(6)卤素；

R⁷为：

(1)C_1-6烷基，

(2)-CO₂R^a，

(3)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(4)-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，

(5)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(6)-N(R^a)SO₂R^b，

(7)-C_3-6环烷基，任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-CF₃、-O-C_1-6烷基或者-OCF₃的取代基所取代，

(8)-HetK，

(9)-C(＝O)-HetK，

(10)-C(＝O)N(R^a)-HetK，

(11)-C(＝O)N(R^a)-(CH₂)_0-2-(C_3-6环烷基)，其中所述环烷基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-CF₃、-O-C_1-6烷基或者-OCF₃的取代基所取代，或者

(12)-C(＝O)N(R^a)-CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-CF₃、-OCF₃或者卤素的取代基所取代；

(13)-HetL，

(14)-C(＝O)N(R^a)R^c，或者

(15)卤素；

其中HetK是总共含有1～4个独立地选自1～4个N原子、0～2个O原子和0～2个S原子的杂原子的5-或者6-元饱和杂环，其中所述杂环任选被(i)1～4个各自独立地为C_1-6烷基、氧代、卤素、C(＝O)N(R^a)R^b、C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b、C(＝O)R^a、CO₂R^a、SO₂R^a或者SO₂N(R^a)R^b的取代基取代，和(ii)0～1个C_3-6环烷基取代；和条件是当HetK经C(＝O)部分连接在化合物的剩余部分上时，HetK经环N原子连接在C(＝O)上；

其中HetL时含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子上的5-或者6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为C_1-6烷基或者OH的取代基取代；

R⁸为：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)C_3-6环烷基，

(4)-(CH₂)_1-2-C_3-6环烷基，

(5)-CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或者-O-C_1-6卤代烷基的取代基所取代，

(6)-(CH₂)_1-2-HetM，其中HetM是含有1～2个独立地选自1～2个N原子、0～1个O原子和0～1个S原子的杂原子的4～7元饱和杂环，其中该杂环经环N原子连接在分子的剩余部分上，和该杂环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基-O-C_1-6卤代烷基、氧代、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基取代，

(7)苯基，其任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a、-N(R^a)C(＝O)-C_1-6卤代烷基、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)CO²R^b、-N(R^a)SO₂R^b、-C(＝O)N(R^d)R^e或者-SO₂N(R^d)R^e；

(8)含有1～4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者-OH的取代基取代，

(9)被-O-C_1-6烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b取代的C_1-6烷基，或者

(10)C_1-6卤代烷基；

R^a各自独立地为H或者C_1-6烷基；

R^b各自独立地为H或者C_1-6烷基；

R^c是被-CO₂R^a、-SO₂R^a、-SO₂N(R^a)R^b或者-N(R^a)R^b取代的C_1-6卤代烷基或者C_1-6烷基；和

R^d和R^e各自独立地为H或者C_1-6烷基，或者它们与它们连接的N原子合起来形成除了连接R^d和R^e的氮原子之外任选含有选自N、O和S的杂原子的4～7-元饱和杂环，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，和其中所述饱和杂环任选被1～4个各自独立地为卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基取代。

本发明的第九实施方案是如上所述或者如第一或第二实施方案所述的改良PK的方法，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是式IV的羟基多氢-2，6-二氮杂萘二酮化合物或者其药学上可接受的盐：

其中：

X¹为：(1)H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，或者(5)甲氧基；

X²为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，(5)甲氧基，(6)-C_1-4烷基，(7)-CF₃，(8)-OCF₃，(9)-CN，或者(10)-SO₂(C_1-4烷基)；

R⁷为：(1)-CO₂H，(2)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，(3)-C(＝O)NH₂，(4)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，(5)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，(6)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(7)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(8)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，(9)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，(10)-NHSO₂-C_1-4烷基，(11)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

或者

其中星号^*表示连接在化合物剩余部分上的点，

(13)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(14)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(15)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者(16)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基；和

R⁸为：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，(3)环丙基，(4)环丁基，(5)-CH₂-环丙基，(6)-CH₂-环丁基，或者(7)-CH₂-苯基。

在第九实施方案的一方面中，X¹是氟；X²是-H或者氯；R⁷是：

(1)-C(＝O)N(C_1-3烷基)₂，

(2)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

或者

其中星号^*表示连接在化合物剩余部分上的连接点，

(3)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丙基，或者

(4)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丁基；和

R⁸是-C_1-4烷基。

本发明的第十实施方案是如上所述或者如第一或第二实施方案所述的改良PK的方法，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物选自：

及其药学上可接受的盐。

在第十实施方案的一方面中，所述化合物为化合物B。在第十实施方案的另一方面中，所述化合物为化合物C。在第十实施方案的另一方面中，所述化合物为化合物D。

式III和式IV包含的化合物和化合物B、C和D都是HIV整合酶抑制剂。此外，这些化合物和它们的制备及其用途描述于WO2005/087768中。

本发明还包括改良通过UGT1A1直接进行新称代谢的口服给药药物的循环水平的方法，所述方法包括口服给药需要用所述药物治疗的哺乳动物有效量的所述药物或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合。药物循环水平的改进在此是指，同通过给药不存在阿扎那韦的该药物获得的相应值相比，在系统循环(例如，人类血液)中的药物水平得到的升高。该方法的实施方案包括以下，它们都是刚刚所述改良循环水平的方法，和其中：

(1)相对于不存在阿扎那韦时给药的药物循环水平，阿扎那韦在组合中以足以将药物循环水平升高至少约10％的量进行给药。

(2)需要用所述药物进行治疗的哺乳动物是人类。

(3)需要用所述药物进行治疗的哺乳动物是人类，和通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物选自依泽替米贝、雷洛昔芬、雌二醇及其药学上可接受的盐。

(4)通过UGT1A1直接进行代谢的药物是HIV整合酶抑制剂。

(4a)如(4)中所述的方法，其中需要用所述药物进行治疗的哺乳动物是人类。

(4b)如(4)中所述的方法，其中相对于不存在阿扎那韦时给药的化合物I的循环水平，阿扎那韦在组合中以足以改良整合酶抑制剂的循环水平至少约10％的量进行给药。

(4c)如(4)中所述的方法，其中阿扎那韦在组合中，如果单独给药，以少于用于治疗HIV感染或者AIDS的有效量的量进行给药。

(4d)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)和任意特征(4b)或者(4c)。

(4e)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)、(4b)和(4c)。

(5)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是如先前所定义的式I化合物或者其药学上可接受的盐。

(5a)如(5)中所述的方法，其中需要用所述药物进行治疗的哺乳动物是人类。

(5b)如(5)中所述的方法，其中相对于不存在阿扎那韦时给药的化合物I的循环水平，阿扎那韦在组合中以足以改良化合物I的循环水平至少约10％的量进行给药。

(5c)如(5)中所述的方法，其中阿扎那韦在组合中，如果单独给药，以少于用于治疗HIV感染或者AIDS的有效量的量进行给药。

(5d)如(5)中所述的方法，其中所述方法包括特征(5a)和任意特征(5b)或者(5c)。

(5e)如(5)中所述的方法，其中所述方法包括特征(5a)、(5b)和(5c)。

(6)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是如上所定义的式A化合物或者其药学上可接受的盐。

(6a)如(6)中所述的方法，其中需要用所述药物进行治疗的哺乳动物是人类。

(6b)如(6)中所述的方法，其中相对于不存在阿扎那韦时给药的化合物A的循环水平，阿扎那韦在组合中以足以改良化合物A的循环水平至少约10％的量进行给药。

(6c)如(6)中所述的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约10mg/kg体重(或者约5mg/kg～约10mg/kg体重)。

(6d)如(6)中所述的方法，其中阿扎那韦在组合中，如果单独给药，以少于用于治疗HIV感染或者AIDS的有效量的量进行给药。

(6e)如(6)中所述的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约5mg/kg体重。

(6f)如(6)中所述的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量少于400mg(例如，每天约100mg～约350mg，或者每天约100mg～约250mg或者每天约100mg～约200mg)。

(6g)如(6)中所述的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约200mg～约1200mg(例如，约100mg～约600mg，每天两次)和在组合中每天给药的阿扎那韦的量少于400mg(例如，每天约100mg～约350mg，或者每天约100mg～约250mg或者每天约100mg～约200mg)。

(6h)如(6)中所述的方法，其中所述方法包括特征(6a)和特征(6b)～(6g)中任一特征。

(7)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是化合物A的钾盐(优选晶体的化合物A钾盐，并且更优选为形式1晶体的化合物A钾盐)。

(7a)～(7h)各自如(7)中所述的方法，其中各种方法分别包括类似于如上所述特征(6a)～(6h)的特征。

(8)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是如先前所定义的式III化合物或者其药学上可接受的盐。

(8a)～(8e)各自如(8)中所述的方法，其中各种方法分别包括类似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。

(9)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是如先前所定义的式IV化合物或者其药学上可接受的盐。

(9a)～(9e)各自如(9)中所述的方法，其中各种方法分别包括类似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。

(10)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物选自化合物B、化合物C和化合物D，或者其药学上可接受的盐。

(10a)～(10e)各自如(10)中所述的方法，其中各种方法分别包括类似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。

本发明还包括抑制HIV整合酶的方法，包括给药需要所述抑制作用的哺乳动物有效量的通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合。该方法的实施方案包括以下，它们都是刚刚所述的抑制HIV整合酶的方法，和其中：

(1)相对于不存在阿扎那韦时给药的HIV整合酶抑制剂的PK，阿扎那韦在组合中以足以将HIV整合酶抑制剂的PK改良至少约10％的量进行给药。

(2)需要用所述HIV整合酶抑制剂进行治疗的哺乳动物是人类。

(3)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂是如先前所定义的式I化合物或者其药学上可接受的盐。

(3a)如(3)中所述的方法，其中需要用所述药物进行治疗的哺乳动物是人类。

(3b)如(3)中所述的方法，其中相对于不存在阿扎那韦时给药的HIV整合酶抑制剂的PK，阿扎那韦在组合中以足以将HIV整合酶抑制剂的PK改良至少约10％的量进行给药。

(3c)如(3)中所述的方法，其中阿扎那韦在组合中，如果单独给药，以少于用于治疗HIV感染或者AIDS的有效量的量进行给药。

(3d)如(3)中所述的方法，其中所述方法包括特征(3a)和特征(3b)与(3c)中之一或者二者。

(4)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂是如先前所定义的式A化合物或者其药学上可接受的盐。

(4b)如(4)中所述的方法，其中相对于不存在阿扎那韦时给药的化合物A的PK，阿扎那韦在组合中以足以将化合物A的PK改良至少约10％的量进行给药。

(4c)如(4)中所述的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约10mg/kg体重(或者约5mg/kg～约10mg/kg体重)。

(4d)如(4)中所述的方法，其中阿扎那韦在组合中，如果单独给药，以少于用于治疗HIV感染或者AIDS的有效量的量进行给药。

(4e)如(4)中所述的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约5mg/kg体重。

(4f)如(4)中所述的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量少于400mg(例如，每天约100mg～约350mg，或者每天约100mg～约250mg或者每天约100mg～约200mg)。

(4g)如(4)中所述的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约200mg～约1200mg(例如，约100mg～约600mg，每天两次)和在组合中每天给药的阿扎那韦的量少于400mg(例如，每天约100mg～约350mg，或者每天约100mg～约250mg或者每天约100mg～约200mg)。

(4h)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)和特征(4b)～(4g)中任一特征。

(5)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂是化合物A的钾盐(优选晶体的化合物A钾盐，并且更优选为形式1晶体的化合物A钾盐)。

(5a)～(5h)各自如(5)中所述的方法，其中各种方法分别包括类似于如上所述特征(4a)～(4h)的特征。

(6)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂是式III化合物或者其药学上可接受的盐。

(6a)～(6d)各自如(6)中所述的方法，其中各种方法分别包括类似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。

(7)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂是式IV化合物或者其药学上可接受的盐。

(7a)～(7d)各自如(7)中所述的方法，其中各种方法分别包括类似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。

(8)通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂选自化合物B、化合物C和化合物D，或者其药学上可接受的盐。

(8a)～(8d)各自如(8)中所述的方法，其中各种方法分别包括类似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。

本发明还包括治疗HIV感染或者AIDS、预防HIV感染或者AIDS、或者延迟AIDS发作的方法，该方法包括口服给药需要所述治疗、预防或者延迟的哺乳动物有效量的通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合药。该方法的实施方案包括类似于抑制HIV整合酶的方法的如上所述的实施方案(1)、(2)、(3)～(3d)、(4)～(4h)、(5)～(5h)、(6)～(6d)、(7)～(7d)和(8)～(8d)的实施方案。

本发明还包括用于口服给药哺乳动物的药物组合，其中包括可以用于治疗或者预防疾病或者症状并且通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物或者其药学上可接受的盐，和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，其中所述药物和阿扎那韦各自以提供药物治疗学或者预防学效力的量使用。所述组合的实施方案包括以下，它们各自都是如上刚刚所述的组合和其中：

(1)进行所述组合给药的哺乳动物是人类。

(2)相对于不存在阿扎那韦时给药的药物的药物动力学，阿扎那韦在组合中以足以将药物的药物动力学改良至少约10％的量进行给药。

(3)进行所述组合给药的哺乳动物是人类，和所述药物选自依泽替米贝、雷洛昔芬、雌二醇及其药学上可接受的盐。

(4)所述组合是进一步包括药学上可接受的载体的单一药物组合物。

(5)所述组合包括特征(1)和特征(2)与(4)之一或者二者。

(6)所述组合包括特征(2)和特征(3)与(4)之一或者二者。

(7)所述组合包括特征(3)和(4)。

本发明还包括用于口服给药至哺乳动物的药物组合，其中包括通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，其中所述HIV整合酶抑制剂和阿扎那韦各自以使所述整合酶抑制剂具有以下效力的量使用：(i)治疗HIV感染或者AIDS，(ii)预防HIV感染或者AIDS，或者(iii)抑制HIV整合酶。该组合的实施方案包括抑制HIV整合酶的方法的如上所述实施方案(1)、(2)、(3)～(3d)、(4)～(4h)、(5)～(5h)、(6)～(6d)、(7)～(7d)和(8)～(8d)中所述的组合。该组合的其它实施方案还包括如最初所述的组合和各种在先实施方案中所述的组合，其中所述组合是进一步包括药学上可接受的载体的单一药物组合物。

本发明还包括阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，与通过UGT1A1直接进行新陈代谢的口服药物或者其药学上可接受的盐相结合，用于在需要用所述药物进行治疗的哺乳动物中改良药物的药物动力学(或者循环水平)的用途。本发明还包括阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，与通过UGT1A1直接进行新陈代谢的口服药物或者其药学上可接受的盐相结合，用于制造在需要用所述药物进行治疗的哺乳动物中改良所述药物的药物动力学(或者循环水平)的药物的用途。这些用途的实施方案类似于对于相应方法权利要求的如上所述实施方案。

本发明进一步包括阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，与通过UGT1A1直接进行新陈代谢的口服HIV整合酶抑制剂或者其药学上可接受的盐相结合，用于在需要所述抑制的哺乳动物中抑制HIV整合酶的用途。本发明还包括阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，与通过UGT1A1直接进行新陈代谢的口服HIV整合酶抑制剂或者其药学上可接受的盐相结合，用于制造在需要所述抑制的哺乳动物中抑制HIV整合酶的药物的用途。这些用途的实施方案类似于对于相应方法权利要求的如上所述实施方案。

本发明进一步包括阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，与通过UGT1A1直接进行新陈代谢的口服HIV整合酶抑制剂或者其药学上可接受的盐相结合，用于在需要下述治疗、预防或者延迟的哺乳动物中治疗HIV感染或者AIDS、预防HIV感染或者AIDS、或者延迟AIDS发作的用途。本发明进一步包括阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，与通过UGT1A1直接进行新陈代谢的口服HIV整合酶抑制剂或者其药学上可接受的盐相结合，用于制造在需要下述治疗、预防或者延迟的哺乳动物中治疗HIV感染或者AIDS、预防HIV感染或者AIDS、或者延迟AIDS发作的药物的用途。这些用途的实施方案类似于对于相应方法权利要求的如上所述实施方案。

阿扎那韦和通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物的组合，不论是单个组合物或者是分离的组合物，都进行口服给药。可以使用的液体组合物包括，例如药学上可接受的乳剂、液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些液体组合物可以根据本领域已知的工艺进行制备，并且可以使用任何常用的介质，比如水、二醇、油和醇等等。还可以使用的固体组合物包括，例如，粉剂、粒剂、丸剂、胶囊和片剂。这些固体组合物可以根据本领域已知的工艺进行制备，并且可以使用比如淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、结合剂和崩解剂等等的固体。

与UGT1A1-新陈代谢的药物结合给药至人类或者其它哺乳动物的阿扎那韦的日剂量一般是，相对于不存在阿扎那韦时给药的药物的药物动力学，足以将所述药物的药物动力学改良至少约10％的量。确立阿扎那韦的适宜口服剂量的指导方针可以发现于US 5849911和批准药物产品REYATAZ^TM(阿扎那韦硫酸盐胶囊；参见，例如，Physicians’Desk Reference，2004版，pp.1080-1088)的标签中。与阿扎那韦结合进行给药的通过UGT1A1进行新陈代谢的药物的口服日剂量是对进行治疗或者预防的具体疾病或者症状有效的量。确立所述药物的适当日剂量的指导方针在本领域中是已知的。多种药物的指导方针可以发现于，例如，2004版的Physicians’Desk Reference中。它们的剂量水平还可以在专利文献中得到发现；例如，依泽替米贝和雷洛昔芬的剂量水平信息分别可以发现于US RE37721和US 6458811中。阿扎那韦和所述药物的具体剂量水平将取决于多种因素，包括(i)用于组合物中的具体药物的活性；(ii)对象(人类或者其它哺乳动物)的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；(iii)口服给药的模式，(iv)排泄速率，和(v)进行治疗的具体疾病或者症状的严重程度。本领域普通技术人员不需要过度试验就可以确定用于治疗或者预防具体对象(即，人类或者其它哺乳动物)中具体疾病或者症状的阿扎那韦和所述药物的适当口服剂量。

式I、式III和式IV包含的化合物可以以约0.001～约1000mg/kg哺乳动物(例如，人类)体重/天的剂量以单一剂量或者分开剂量进行给药。一种优选的剂量范围是约0.01～约500mg/kg体重/天，为单一剂量或者为分开剂量。另一种优选的剂量范围是约0.1～约100mg/kg体重/天，为单另一剂量或者为分开剂量。含有式I化合物的组合物可以适当地以用于口服给药的片剂或者胶囊的形式进行提供，其中每一片剂或者胶囊含有约1～约1000毫克对欲进行治疗的患者产生症状调节作用的剂量的活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900和1000毫克活性成分。当然，用于任何具体患者的具体剂量水平和剂量给药频率可以不同，并且这将取决于多种因素，包括上一段所述的因素(i)～(v)。

化合物A和阿扎那韦的适宜总日剂量包括以下：

化合物A	阿扎那韦
化合物A	阿扎那韦	约5mg/kg～约10mg/kg	约2mg/kg～约10mg/kg
约5mg/kg～约10mg/kg	约5mg/kg～约10mg/kg	约5mg/kg～约10mg/kg	约2mg/kg～约10mg/kg
约5mg/kg～约10mg/kg	约5mg/kg～约10mg/kg	约5mg/kg～约10mg/kg	约2mg/kg～约5mg/kg
(成年人)约5mg/kg～约10mg/kg	少于400mg(例如，约100～约350mg，约100mg～约250mg，或者约100mg～约200mg)	约5mg/kg～约10mg/kg	约2mg/kg～约5mg/kg
(成年人)约5mg/kg～约10mg/kg	少于400mg(例如，约100～约350mg，约100mg～约250mg，或者约100mg～约200mg)	(成年人)约200mg～约1200mg(例如，约100mg～约600mg，每日给药两次)	少于400mg(例如，约100～约350mg，约100mg～约250mg，或者约100mg～约200mg)
(成年人)：约800mg(例如，约400mg，每日给药两次)	少于400mg(例如，约100～约350mg，约100mg～约250mg，或者约100mg～约200mg)	(成年人)约200mg～约1200mg(例如，约100mg～约600mg，每日给药两次)	少于400mg(例如，约100～约350mg，约100mg～约250mg，或者约100mg～约200mg)

化合物A优选以钾盐的形式(特别是形式1晶体K盐)进行剂量给药。在优选的实施方案中，化合物A的钾盐在包含化合物A的K盐和羟基丙基甲基纤维素(例如，HPMC 2910)的药物组合物中进行给药，其中所述药物被压缩成片剂。在另一实施方案中，化合物A的钾盐在包含化合物A的K盐、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、羟基丙基甲基纤维素(例如，HPMC K4M)和乳糖(例如，喷雾干燥的含水乳糖)的药物组合物中进行给药，其中所述药物被压缩成片剂。

除非明确说明并非如此，否则包括在此提及的全部范围。例如，描述为含有“1～4个杂原子”的杂环是指所述环可以含有1、2、3或者4个杂原子。再例如，化合物A的日剂量为约5mg/kg～约10mg/kg体重是指所述剂量可以为约5mg/kg，或者约10mg/kg，或者二者之间的任何值。

在此使用的缩略语包括以下：ACN＝乙腈；AIDS＝获得性免疫缺乏综合症；ARC＝AIDS相关的配合物；Bz＝苯甲酰基；CBz＝丁氧羰基；DIEA＝二异丙基乙胺；DMADC＝乙炔二羧酸二甲基酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；DSC＝差示扫描量热法；EDTA＝乙二胺四乙酸；Eq.＝当量；EtOH＝乙醇；HIV＝人类免疫缺陷性病毒；HPLC＝高效液相色谱法；HPMC＝羟基丙基甲基纤维素；IPA＝异丙醇；KF＝水的Karl Fisher滴定法；LC＝液相色谱法；LCAP＝LC面积百分数；LCWP＝LC重量百分数；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；MS＝质谱；MSA＝甲磺酸；MTBE＝甲基叔丁基醚；MW＝分子量；NMM＝N-甲基吗啉；NMR＝核磁共振；PK＝药物动力学；TG＝热解重量；THF＝四氢呋喃；UDPGA＝尿苷5′-二磷酸-葡糖醛酸；XRPD＝X-射线粉末衍射。

以下实施例仅仅用于说明本发明及其实践。不应当将这些实施例视为是对本发明范围或者精神的限制。实施例4和5中的化合物B是5-(1，1-dioxido-1，2-thiazinan-2-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-羧酰胺，其公开于US 2003/055071。

实施例1

化合物A及其晶体钾盐的制备

步骤1：Strecker胺的形成

物质 MW Eq. 摩尔质量体积密度(g/mL)

丙酮氰醇(a) 85.1 1.0 129.3 11.0kg 11.8L 0.932

MTBE 4.0 44L

氨气(g) 17.03 1.5 193.9 3.30kg 4.9L 0.674

将丙酮氰醇(11.5kg，12.3L)加入到5加仑反应釜中并且将该容器置于5psi氮气压力下。将上述反应釜冷却至10℃，并且将加压至30psi的氨气(～3.44kg)进料到该容器中，直至通过GC测定，确定反应达到完全转化为止(少于0.5％a)。将所得悬浮液转移入polyjug中并且用MTBE(大约17L)对反应釜进行冲洗。然后，将所得反应混合物和冲洗液加入到100L提取器中，随后将MTBE(15L)加入其中，对所得混合物进行搅拌并且小心地将层分离。用MTBE(5L)对所得水层进行反提取并且小心地将层分离。将有机层合并并且通过管路过滤器将其加入到装配有批量浓缩器的100L烧瓶中，将该批次浓缩(15-20℃，低真空)至约20L，从而除去过量氨。通过NMR检测，氨基腈以97％的测定产率(11.1kg)获得，为MTBE溶液。

步骤2：苄氧羰基(CBz)保护基的加入

物质 MW Eq. 摩尔质量体积

氨基腈(b) 84.1 52.85 4.44测定kg

氯甲酸苄酯 170.6 1.2 63.4 10.8kg

DIEA 129.25 1.3 68.7 8.88

MTBE 62.5L

向含有5L加料漏斗、热电偶和氮气入口管的视觉干净的100L烧瓶中加入在MTBE(4.44测定kg)中为59wt.％的氨基腈b溶液。用MTBE(62.5L)对上述溶液进行进一步稀释，从而使得其浓度大约为15mL/g。然后，在15分钟时间内，经加料漏斗将氯甲酸苄酯(1.20当量，10.42kg，61.10mol)加入其中，以此速度加入是为了保持物料温度低于35℃。然后，在1.5小时时间内，将DIEA(1.3当量，8.88kg，68.70mol)加入到上述所得黄色浆液中，同时保持物料温度低于35℃。当将DIEA加入其中，浆液得到了稍微溶解，但是停止搅拌时观察到两相。在20-25℃下将上述反应混合物放置16小时，在此之后将去离子(DI)水(20L，4.5mL/g)加入到上述物料中。然后，将所得物料转移入100L提取器中并且将各相分离。然后，用3×10L水对所得有机层进行洗涤，然后用15L盐水对其进行洗涤。经10μm串联过滤器将上述有机层传送到100L圆底烧瓶中，随后将溶剂转变成90∶10庚烷∶MTBE。在溶剂转变期间出现结晶，对所得白色结晶产品进行过滤并且用3×5L 90∶10庚烷∶MTBE对其进行洗涤。共获得10.1kg大于99HPLC A％的产品(88％产率)。在3批次中共获得26.7kg产品，平均分离产率为86％。

步骤3：酰胺肟形成

物质 MW Eq. 质量体积

受保护的氨基腈(c) 218.25 1 15g

NH₂OH(在水中50wt.％) 1.2 5.05mL

IPA 40mL+10mL

正庚烷 40mL+50mL

在搅拌下，将氨基腈(15g)的IPA(40mL)溶液升温至60℃，并且在此温度下，在20分钟时间内将NH₂OH水溶液(5.05mL)加入其中。然后，在60℃下上述所得透明混合物放置3小时，在此温度下2小时后，产品开始从溶液中结晶出来。然后将所得浆液冷却至0℃-5℃，并且在20分钟时间内将正庚烷(40mL)滴加加入其中。在0℃-5℃下搅拌2小时之后，对所得浆液进行过滤并且用20％的IPA庚烷溶液(60mL)对所得滤饼进行洗涤，然后在室温下在氮气流中对其进行真空干燥，从而以88％的产率得到纯酰胺肟。

步骤4：羟基嘧啶酮的形成

物质 MW Eq. 质量体积密度(g/mL)

酰胺肟(d) 251.28 1 2.9kg

DMADC 142.11 1.08 1.77 1.16

MeOH 12L+6L

二甲苯 15L

MTBE 9L

在20分钟时间内，向酰胺肟(2.90kg)的甲醇(12L)浆液中加入乙炔二甲酸二甲基酯(1.77kg)。随后产生缓慢的放热，使得浆液温度在15-20分钟时间内从20℃升高至30℃。1.5小时之后，HPLC表明高于95％转化成了中间体顺式/反式加合物。然后，在减压下将溶剂转变成二甲苯(最高温度＝50℃)，其中将2倍体积[2×7.5L]加入其中，并且将其减少至最终体积为7.5L。然后将所得反应混合物加热至90℃并且保持在此温度下2小时，同时用氮气吹拂带走剩余的甲醇。然后，在3.5小时内，以10℃的增长量将温度升高至125℃，保持此温度2小时。最终将温度升高至135℃，保持5小时。然后，将上述反应混合物冷却至60℃并且将MeOH(2.5L)加入其中。30分钟之后，将MTBE(9L)缓慢加入其中，从而构建种床。然后，将物料冷却至0℃保持14小时，此后进一步将其冷却至-5℃并且保持1小时，随后对其进行过滤。所得固体用10％MeOH/MTBE(6L，然后4L；预冷却至0℃)进行置换洗涤并且在氮气流下在过滤器器皿中进行干燥，从而得到2.17kg(51.7％校正产率；99.5wt％)产品。

HPLC方法：柱：Zorbax C-84.6mm×250mm；40％ACN/60％0.1％H₃PO₄～90％ACN/10％0.1％H₃PO₄进行12分钟，保持3分钟，然后在1分钟内回到40％ACN。保留时间：酰胺肟d-2.4分钟，DMAD-6.7分钟，中间体加合物-8.4和8.6分钟(8.4分钟峰环化较快)，产品 e-5.26分钟，二甲苯-在10.4-10.7分钟左右有数个峰。

步骤5：N-甲基化作用

物质 MW Eq. 质量体积

嘧啶二醇(e) 361.35 1 2kg

Mg(Ome)₂，在MeOH中为8 2 11.95kg 13.4L

wt.％

MeI 4 3.14kg 1.38L

DMSO 16L

2M HCl 20L

MeOH 14L

亚硫酸氢钠，在水中5wt.％ 2L

水 60L

向嘧啶二醇e(2kg)的DMSO(16L)溶液中加入Mg(OMe)₂的甲醇(11.95kg)溶液，在此之后，在40℃下，在真空(30mm Hg)下将过量甲醇蒸发30分钟。然后，将所得混合物冷却至20℃，在此之后将MeI(1.38L)加入其中，并且在密闭烧瓶压力下，在20-25℃下将所得混合物搅拌2小时，然后在60℃下搅拌5小时。HPLC表明反应已经完成。然后，将反应混合物冷却至20℃，此后将MeOH(14L)加入其中，随后在60分钟时间内将2M HCl(20L)缓慢加入其中[放热]。然后，将亚硫酸氢钠(5wt.％，2L)加入其中猝灭过量的I2，同时溶液变为白色。然后，在40分钟时间内将水(40L)加入其中，在冰浴中将所得浆液搅拌40分钟，随后对其进行过滤。所得滤饼首先用水(20L)洗涤，然后用MTBE∶MeOH 9/1(30L)洗涤，从而除去O-甲基化副产品。HPLC表明，在洗涤之后，O-甲基化产品少于0.5A％。在室温下，在真空与氮气流下将所得固体干燥过夜，从而得到1.49kg N-甲基嘧啶酮(70％产率，对原料和产品的纯度进行过校正)。

步骤6：胺偶联

物质 MW Eq. 质量体积

N-甲基嘧啶酮(f) 375.38 1 1.4kg

4-氟苄胺 125.15 2.2 1.05kg

EtOH 14L

水 14L

乙酸 0.55L

在4℃下，在15分钟时间内，向N-甲基化嘧啶酮f(1.4kg)的EtOH(14L)浆液中缓慢加入4-氟苄胺(1.05kg)，其中在第一摩尔当量胺的加入期间，观察到放热，温度升高至9℃。浆液变得非常浓稠，需要强烈搅拌。在2小时时间内将反应升温至72℃，并且在此温度下保持1小时45分钟。在45℃下，溶液变得非常粘稠，期间观察到小量放热，温升到50℃，在此之后该浆液缓慢游离并且在72℃下1小时后成为均相。在反应结束时，反应的HPLC样品测定(与以上步骤4中所用的HPLC方法相似)表明N-甲基化的嘧啶酮少于0.5A％。然后将该反应冷却至60℃，并且在30分钟时间内将乙酸(0.55L)加入其中，随后在30分钟时间内将水(6.7L)加入其中，然后将种(3.0g)加入其中以引发结晶。在60℃下30分钟之后，在30分钟时间内将更多的水(7.3L)加入其中，并且使反应混合物冷却至环境温度过夜。13小时之后，温度为20℃，此时对反应混合物进行过滤并且用50％水/EtOH(2×4L)对所得浆液进行洗涤。在真空/N₂流下，在过滤器器皿中将所得固体干燥至恒重，从而得到白色固体产品(1.59kg；90％校正产率；通过与以上步骤4中所用相似的HPLC方法确定为99％LCWP和99.7％LCAP)。

步骤7：Cbz-酰胺的氢化

物质 MW 毫摩尔质量体积

CBz酰胺(g) 468.48 21.33 10g

MeOH 80mL

5％Pd/C(50％湿式) 0.15g

MSA 96.1 22.4 1.45mL

水 8mL

滤饼洗涤(4∶1MeOH∶H₂O) 20mL

1N NaOH 22.4 22.4mL

最终滤饼洗涤(水) 30mL

在如下所述的反应条件下，用MeOH、Pd/C催化剂和MSA对不锈钢氢化容器进行预处理。然后，在预处理的容器中，将Cbz-酰胺 g(10g)调浆在MeOH(80ml)中搅拌。在室温下，将MSA(1.45mL)一次加入到浆液中。还将5％Pd/C(0.15g，50％湿式)加入到氢化容器中。在三个连续的真空/氢气排空周期中将氢气充入到容器中，在此之后，在50℃下，在40psig下将混合物氢化3-4小时。在氢化之后，将水(8mL)加入到反应混合物中，对混合物进行搅拌，并且将催化剂过滤和用4∶1MeOH∶水(20mL)对其进行洗涤。通过缓慢加入1NNaOH(22.4mL)将合并滤液的pH值调节至pH 7～8.0，此时沉淀出固体。将所得浆液在0-5℃下搅拌4小时，将所得固体滤出、用水(30mL)洗涤、进行收集并且在50℃下，在真空中对其进行干燥。产品胺(为水合物)以96％的产率(校正过KF)获得为白色结晶固体(7.7g)，89％LCWP，99.8％LCAP，KF＝11wt.％。

HPLC方法A(产品测定)：柱：25cm×4.6mm Zorbax RX-C8；流动相：A＝0.1％H₃PO₄，B＝CH₃CN，0分钟(80％A/20％B)，20分钟(20％A/80％B)，25分钟(20％A/80％B)；流速：1.0mL/分钟；波长：210nm；柱温：40℃；保留时间：脱氟胺副产品-5.5min，胺产品-5.85分钟，甲苯-16.5分钟，Cbz-酰胺-16.82分钟。

HPLC方法B(产品纯度)：柱：25cm×4.6mm YMC-碱性；流动相：A＝25mmol调节至pH＝6.1的KH₂PO₄，B＝CH₃CN，0分钟(90％A/10％B)，30分钟(30％A/70％B)，35分钟(30％A/70％B)；流速：1mL/分钟；波长：210nm；柱温：30℃；保留时间：脱氟胺-9.1分钟，胺-10.1分钟，甲苯-24.2分钟，Cbz酰胺-25.7分钟。

步骤8：二唑偶联

部分A：二唑K盐的制备

物质 Eq. 摩尔质量体积密度

5-甲基四唑 1.02 8.54 2.5kg

(96wt.％) (2.4kg)

草酰氯乙基酯 1.03 29.4 4.014kg 3.29L 1.22

三乙胺 1.05 29.97 3.033kg 4.21L 0.72

甲苯 74L

EtOH(精细) 61L

MTBE 15L

KOH水溶液^*20wt.％) 8L

10％盐水 5L

(注释：括号中包括替代方法。除非其中指出，替代方法基本上与主方法相同。)

在0℃下，以一定速率将草酰氯乙基酯(4.01kg)缓慢加入到5-甲基四唑(2.50kg)、三乙胺(3.03kg)的甲苯(32L)混合物中，使得温度保持低于5℃。在0-5℃下将所得浆液搅拌1小时，然后将三乙胺/HCl盐滤出。(注释：在替代方法中，在搅拌1小时之后，用1小时将所得浆液加热到60-65℃，同时有N₂气体逸出，然后在60-65℃下将其放置1小时，然后在回收三乙胺/HCl盐之前将其冷却至20-25℃)。用27L冷甲苯(5℃)对所得固体进行洗涤(注释：在以上所指出的替代方法中，未对甲苯进行冷却)。将合并的滤液保持在0℃并且在40-50分钟时间内将其缓慢加入到甲苯热溶液(50℃，15L)中(N₂气体逸出)，然后在60-65℃下将所得溶液放置1小时。冷却至20℃之后，用5L 10％盐水对甲苯溶液进行洗涤(注释：在替代方法中，合并的滤液仅仅用盐水进行洗涤)，然后将溶剂转变成乙醇(减少至8L，然后将17L EtOH加入其中，然后浓缩至8L，然后将33升EtOH加入其中将最终体积调节为41L)。将乙醇溶液冷却至10℃并且在30分钟时间内将KOH水溶液(8.0L)加入其中，然后在室温下将所得浓浆液搅拌40分钟，此时二唑K盐被结晶出来。将所得固体滤出、用11L EtOH洗涤并且最后用15L MTBE洗涤。在20℃下，在真空与氮气流下将所得固体干燥过夜，从而得到4.48kg(90.8％)K盐i。

部分B：二唑偶联

试剂质量 mL 摩尔 Eq.

二唑K盐i 33.8g(96.1wt％) 0.20 2.2

ACN 280mL

DMF 0.33

草酰氯 23.7g 16.3mL 0.19 2.1

游离胺h 30g(99wt％) 0.089 1

THF 821mL

NMM 21.56g 23.4mL 0.21 2.4

NH₄OH(在H₂O中30％)62.3g 69mL 0.53 6

HCl(2N) 500mL

IPA 920mL

水 400mL

MeOH 300mL

在强烈搅拌下，向500mL圆底烧瓶中加入二唑K盐i(33.8g)，然后将ACN(280mL)和DMF(0.33mL)加入其中。然后，将所得浆液冷却至0-5℃，为了保持内部温度低于5℃，在20分钟时间内将草酰氯(23.7g)加入其中。然后，将所得含酰氯浆液放置1小时。

向2L圆底烧瓶中加入游离胺h(30g)，随后将THF(821mL)加入其中。将所得浆液冷却至0-5℃，在此之后将NMM(21.56g)加入其中，并且在冷却温度下将由此获得的浆液搅拌10分钟。在20分钟时间内，将先前制备的含酰氯浆液缓慢加入到游离胺浆液中，使得其温度不超过5℃。然后，在0-5℃下将所得浆液放置1.5小时。此时，HPLC表明不再存在胺h(＜0.5％LCAP，100％转化)。然后，通过在3分钟时间内加入NH₄OH(在水中30％)(69mL)(在替代方法中，使用KOH水溶液替换NH₄OH)，将上述反应混合物猝灭。然后，在低于10℃的温度下，再将所得黄色浆液再搅拌一小时。随后，用HCl(2N)(500mL)将上述黄色浆液酸化至pH 2-3。向由此所得的红葡萄酒色的溶液中加入IPA(920mL)。然后，在室温下，在减压(40torr)下对低沸点有机溶剂进行蒸发，直至最终溶液体积为1100mL，在此体积时晶体化合物A开始沉淀。然后，在10分钟时间内，将水(400mL)加入到该新形成的浆液中，并且在室温下将该浆液放置过夜(在替代方法中，将所得浆液冷却至0-10℃，然后放置2小时)。对老化的浆液进行过滤，所得固体用水(170mL)洗涤、随后用冷MeOH(300mL，在冰浴中进行了预冷却)对其进行刷洗并且最后用水(700mL)对其进行刷洗。(在替代方法中，用水将通过过滤放置的浆液获得的固体洗涤两次；即，未使用甲醇)。在真空和氮气流下，将由此获得的固体干燥过夜，从而得到35.5g化合物A(91％产率)。(在替代方法中，以95％的产率提供化合物A)。

步骤9：化合物A晶体钾盐的形成

在室温下，将乙腈(50mL)和无水化合物A(5.8g，97.4wt.％)加入到装配有机械搅拌器和装配有氮气入口管(即，结晶在氮气下进行)的夹套125mL圆底烧瓶中。在45℃下，对所得浆液进行搅拌，直至固体完全在溶液中为止。然后，将形式1晶体的化合物A K盐加入到上述溶液中作为晶种(0.184g，理论K盐的3wt％)。然后在以下加入模式下，将KOH 30％w/v水溶液(0.98eq.，2.33mL，0.0125摩尔)加入其中，同时保持物料在45℃：

5小时加入0.466mL，0.0932mL/hr(20mol％)

7小时加入1.864mL，0.2663mL/hr(80mol％)

将所得浆液冷却至20℃，并且在20℃下将其放置至母液中的化合物A浓度经测量小于4g/L为止。对所得物料进行过滤，所得滤饼用ACN(3×12mL)洗涤，然后在45℃下，在真空与轻微氮气流过下对其进行干燥，直至经热重分析测定，存在的ACN和水的量少于1wt.％为止。通过HPLC分析，化合物A的K盐以＞99A％获得。

实施例2

化合物A钾盐的形式1晶体

部分A：制备

将乙醇(147mL)、水(147mL)和化合物A(通过HPLC测定为97.9g)加入到装配有机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口管(即，在氮气下进行操作)和热电偶的1L圆底烧瓶中。在21℃下，在10分钟时间内将KOH水溶液(45％w/w，0.98eq.，18.5mL，216毫摩尔)加入到上述悬浮液中。将所得悬浮液搅拌0.5小时，从而使得大多数固体得到溶解，在此之后将该物料滤过1μm过滤器，直接滤入装配有机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口管和热电偶的5L圆底烧瓶中。用1∶1(v/v)水/EtOH(48mL)对上述1L烧瓶进行冲洗，并且将冲洗液滤入5L结晶皿中。在室温下，用结晶形态1化合物A的K盐(200mg)对过滤溶液进行种晶，然后将其放置1小时，从而形成良好的种床，在此之后，在20℃下，在1.5小时时间内用EtOH(1.57L)对上述悬浮液进行稀释。然后，将物料冷却至约4℃并且将其放置，直至化合物A在母液中的浓度经测定为4.7g/L为止。对物料进行过滤，用50mL EtOH对该结晶皿进行冲洗，将冲洗液置入过滤器中，用EtOH(4×100mL)对所得滤饼进行洗涤，然后在真空和氮气下对其进行干燥，直至通过NMR检测，EtOH的存在量相对于钾盐为约0.4mol％为止。化合物A的钾盐以88％的产率获得(通过HPLC测定为91.5g，HPLC分析为99面积％)。

部分B：表征

在Philips Analytical X’Pert Pro X射线粉末衍射仪上，利用2.5～40度2θ连续扫描约12分钟(即，0.02°阶长，40秒/阶)、2RPS阶段转动和gonio扫描轴，产生按照部分A所述方式制备的钾盐的XRPD图。铜K-α1(K_α1)和K-α2(K_α2)射线用作源。试验在环境条件下运行。XRPD图(图1中所示)的特征2θ值和相应的d间距包括以下：

峰号	d-间距()	2θ
峰号	d-间距()	2θ	1	14.9	5.9
2	7.1	12.5	1	14.9	5.9
2	7.1	12.5	3	4.4	20.0
4	4.3	20.6	3	4.4	20.0
4	4.3	20.6	5	3.5	25.6

按照部分A所述方式制备的K盐还在氮气气氛下，在卷曲针孔铝盘中，通过TA Instruments DSC 2910差示扫描量热计进行了分析，加热速率为10℃/min，从室温至350℃。DSC曲线(示于图2中)表明，单个尖锐的吸热曲线的最高温度为约279℃，其相关的溶化热为约230.0J/gm。认为吸热是由于熔化而产生。

热重分析在氮气下，使用Perkin-Elmer Model TGA 7进行，升温速率为10℃/min，从室温至约350℃。TG曲线表明，在加热至250℃期间产生0.3％的失重。

吸湿性数据在VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer ModelSGA-1上获得。数据在室温下在5-95％相对湿度和返回相对湿度下收集，每步骤改变5％相对湿度.平衡条件是在5分钟内改变0.01重量百分数，最大平衡稳定时间为180分钟。数据表明，当在25℃和95％RH下平衡时，所述物质重量增加1.8％。当平衡返回至5％RH时，该物质大约退回至其干重。在吸湿性试验之后的物质XRPD分析表明，该物质没有改变相。

还利用Brinkmann Metrohm 716 DMS Titrino，通过HCl滴定对如部分A中所述制备的K盐进行了测定。测定结果表明该盐为单钾盐。

实施例2-A

化合物A的形式1晶体钾盐

在45℃下，将化合物A(400g)溶于4升60∶40乙醇∶乙腈中，从而提供浓度为95g/L的化合物A溶液。将乙醇(1201g)加入到300g24wt.％的乙醇钾的乙醇溶液中，从而获得4.8wt％的KOEt乙醇溶液。通过将化合物A的形式1晶体钾盐(78g)加入到1.08升70∶30乙醇∶乙腈中，种床得到制备。利用Ultra Turrax IKA T-50混合器在10,000rpm将所得种床湿式研磨45分钟，从而获得通过LasentecFBRM Model S400粒度分析器测定为～50,000颗粒数(1-500um)和平均粒度为10um的颗粒。

将种浆液(1.16升)加入到夹套温度设置为35℃的结晶器中。然后，在45℃下将化合物A溶液加入到结晶器中的种浆液中。在250rpm下对化合物A溶液-种浆液进行搅拌的同时，在6小时40分钟时间内，以恒速4.7mL/分钟的速度将KOEt溶液加入到结晶器中溶液-种浆液的表面上。在前6小时，将结晶器夹套温度设定为35℃，然后在后40分钟中，将温度转变为20℃，同时将剩余的～9％乙醇盐加入其中。将所得物料在20℃放置30分钟并且对其进行过滤，用2.8L乙醇对所得滤饼进行洗涤。然后，所得滤饼用氮气鼓泡1小时并且将其转入真空烘箱中和在45℃下将其干燥过夜，从而得到标题的盐。

实施例3

含有化合物A钾盐的压片的制备

部分A-

成分	量/片剂(mg)	量/批次(wt.百分比)
成分	量/片剂(mg)	量/批次(wt.百分比)	化合物A的K盐¹(基于游离酚)微晶纤维素(AVICEL PH-102)乳糖一水合物交联羟甲纤维素钠(croscarmellose sodium)HPMC 2910(6厘泊)硬脂酸镁(粒内)(intragranular)硬脂酸镁(超粒)(extragranular)	111.2(100)189.663.212.020.02.02.0	27.8(25.0)47.415.83.05.00.50.5

¹化合物A单钾盐的形式1晶体；换算系数(包括纯度)＝1.112。

含有基于游离酚为100mg的化合物A的压片通过以下方式进行制备，在混合器(Turbula类型T2F shaker-mixter，Basel，Switzerland)中将除了超粒硬脂酸镁的所有以上所列组分混合10分钟。在benchtop冲压机(Auto Carver Model Auto“C”，目录No.3888，Carver，Inc.，Wabash，Indiana)中，利用12MPa(4KN)的1×0.5英寸矩形工具，将称重为大约1克的上述混合物质部分压缩成致密物(或者块)。然后，通过使它们穿过1mm开孔的筛网，将上述决定径为颗粒。在Turbula混合器中将所得颗粒与超粒硬脂酸镁混合5分钟，然后联用具有13/32-英寸标准凹圆形工具的Auto Carver冲压机将经过润滑的颗粒压缩成片剂。

部分B-

成分	量/片剂(mg)	量/批次(wt.百分比)
成分	量/片剂(mg)	量/批次(wt.百分比)	化合物A的K盐¹(基于游离酚)微晶纤维素(AVICEL PH-102)微晶纤维素(AVICEL PH-105)乳糖一水合物交联羟甲纤维素钠HPMC 2910(6厘泊)硬脂酸镁(粒内)硬脂酸镁(超粒)	110(100)175.29.261.612.020.04.08.0	27.5(25.0)43.82.315.43.05.01.02.0

¹化合物A单钾盐的形式1晶体；换算系数(包括纯度)＝1.112。

具有以上所列组分的压片利用与部分A中所述方法相似的方法进行制备。

实施例4

含有化合物A钾盐的压片的制备

成分	量/片剂(mg)	量/批次(wt.百分比)
成分	量/片剂(mg)	量/批次(wt.百分比)	化合物A的K盐¹(基于游离酚)微晶纤维素(Avicel PH102)喷雾干燥的含水乳糖无水二元磷酸钙HPMC K4M泊洛沙姆407(微粒化等级)²硬脂基(stearyl)富马酸钠硬脂酸镁	434.4(400)112.926.0673.8526.06173.88.6913.03	50.0(46.0)13.03.08.503.020.01.01.50

¹化合物A的形式1晶体单钾盐；换算系数＝1.086。

²得自于BASF。中值粒径＝50μm。

基于游离酚，含有400mg化合物A的压片通过碾压和片剂压缩加工装置进行制备。将泊洛沙姆407、硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠连续预过筛No.30和No.60网目大小筛，然后在Patterson-Kelly(PK)V-混合器中将其与除超粒硬脂酸镁之外的所有其它成分混合5分钟。然后使经过混合的物质过筛通过No.35筛目，从而破碎团块，然后在同一PK混合器中进一步将经过过筛的物质混合约15-20分钟。然后，在轧制压力为40Kgf/cm2、翻滚速度为3rpm和螺旋速度为10rpm下，利用Freund Type TF微型滚轴压缩机对上述混合物进行滚筒压缩。在装配有圆形叶轮、筛孔尺寸39R(即，圆孔尺寸为0.039英寸；大致网目大小No.20)和在1700rpm下运转的小型Quadro Comil上对所得带状物进行研磨。然后，在PK混合器中将所得颗粒与0.5％超粒硬脂酸镁混合5分钟，从而得到最终混合物。然后，在获得通过利用Key型号HT-300硬度试验机测定片剂硬度为16～20千克力(kiloponds)(即，156.9～196.1牛顿)所需的压力下，利用具有平坦椭圆形工具的旋转压片机将所得经过润滑的颗粒压缩成片剂。

实施例5

体外研究

抑制化合物A通过人类肝微粒体进行的葡糖醛酸化的阿扎那韦的IC₅₀值利用人类肝微粒体库(得自于Xenotech LLC，Lenexa，KS)进行测定。将化合物A(为钾盐)加入到在缓冲液中的人类肝微粒体(1.0mg/mL)中，所述缓冲液由0.1M磷酸钾缓冲液(pH＝7.4)、5mM氯化镁、10μg/mL丙甲菌素和10mM D-葡糖二酸1，4-内酯组成。在化合物A的Km(200μM)下，对化合物A和缓冲液微粒体(0.5mL)的混合物进行培养。将UDPGA加入到上述经过培养的样品中至浓度为4mM，从而引发葡糖醛酸化反应，在25分钟(37℃)之后，用2倍体积(即，1mL)的含有1.5μM随后LC/MS分析用作内标的化合物B的乙腈终止反应。然后对各个样品进行离心分离并且用0.1％甲酸水溶液对所得上清液进行1∶1稀释，并且将10μL试样注射入LC/MS中以确定形成的葡糖苷酸的量。按照相同方式，对含有浓度为0.1～50μM的阿扎那韦的化合物A类似样品进行制备、培养和测试。

在大鼠肝微粒体存在下，利用与以上人类肝微粒体相似的方法对抑制化合物A葡糖醛酸化作用的阿扎那韦的IC₅₀值进行测定。

发现在人类肝微粒体中，产生化合物A抑制作用的阿扎那韦的IC₅₀值为0.5μM。还发现阿扎那韦抑制通过大鼠肝微粒体进行的化合物A的葡糖醛酸化作用(在50μM浓度下为41％)。

实施例6

大鼠体内研究

对称重大约为300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(4只大鼠/组)各自口服给药0.5％甲基纤维素的水溶液(对照组)或者阿扎那韦的0.5％甲基纤维素溶液，每天一次，持续三天。阿扎那韦的日剂量为50mg/kg和在0.5％甲基纤维素中以5mL/kg进行给药。在第四天，对对照大鼠剂量给药10mg/kg化合物A的钾盐形式(在0.5％甲基纤维素中)，而治疗组接受阿扎那韦，随后对其口服剂量给药10mg/kg化合物A(作为钾盐)(在0.5％甲基纤维素中)。在第四天剂量后0、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时，从所有治疗组和对照组的大鼠中提取血样。经LC-MS/MS测定的化合物A的血浆水平如下：

通过测量化合物A葡糖苷酸的形成对UDP-葡糖醛酸基转移酶活性进行确定。在Agilent HP1100梯度系统中利用以下参数进行HPLC分析：柱＝Phenomenex Luna C18-2(2mm×150mm，5μm)；流动相＝0.1％甲酸的水(溶剂A)溶液和0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)溶液；流速＝0.2mL/min；方法＝在10分钟时间内将初始的10％B溶剂组成升高至80％B，随后保持溶剂B在80％下恒定3分钟，和然后返回至初始条件6分钟。HPLC系统用Finnigan TSQ Quantum串联质谱仪进行接合。质谱分析通过正离子模式的电喷射离子化作用(ESI)进行。离子迁移管的温度是320℃，和对所有分析，ESI电离电压保持在4.4kV。串联质谱分析(MS/MS)基于进入rf-单八极区域的离子碰撞诱导解离(CID)，其中将压力为0.8mtorr的氩气用作碰撞气体。对于MS/MS分析，使用-22eV的碰撞偏移量。使用的CID跃迁是m/z＝621.1→445.1(化合物A葡糖苷酸)和431.2→306.1(化合物B)。

在第四天时接受阿扎那韦(50mg/kg)和化合物A(10mg/kg)口服剂量的大鼠的C_max和AUC值分别为7.2±6.1μM和9.9±3.7μM.hr。化合物A对照组的相应值分别为2.3±0.9μM和2.9±0.6μM.hr。由此，阿扎那韦将化合物A的血浆水平升高大约3倍。

实施例7

人类体内研究

该方案是在志愿测定多剂量阿扎那韦对单剂量化合物A的影响的健康男性中进行的2周期、固定序列研究。在周期1中，使12个个体接受单个口服剂量的100mg化合物A(即，如实施例3部分B所述的片剂)(N＝10)或者空白对照剂(安慰剂)(N＝2)。在周期2中，以开放标记方式(胶囊)对相同的12个个体给药400mg阿扎那韦，每天一次，持续9天。在第7天，对上述个体给药阿扎那韦以及单口服剂量的100mg化合物A(片剂)或者空白对照剂(在两个研究周期中，相同个体接受空白对照剂)。在所有剂量给药都在进食中等脂肪餐之后。在两个周期中，在化合物A的剂量后收集血浆PK样品72小时。

样品制备和分析：利用96-孔液-液提取法对血浆样品进行提取。将血浆提取物注射入Ace C18(50×3.0mm，3μm，钛rits)HPLC柱上，并且在等渗条件下对其进行分析，流动相由42.5/57.5(v/v％)0.1mMEDTA的0.1％甲酸/甲醇溶液组成，流速为0.5mL/分钟。使用APCI界面对样品提取物进行离子化，并且通过正离子化模式的MRM对其进行监控。基于200μL人类血浆试样，LC/MS/MS测定的动态范围是2-1000ng/mL。

PK计算：利用WinNonLin版本4.1的非间隔模型和Linear Up/LogDown计算方法，对血浆浓度与时间曲线至最后可检测浓度下的面积进行计算(AUC_0-last)。利用WinNonlin v4.1将C_max之后的数据点拟合至双指数方程(A^*exp(-αt)+B^*exp(-βt))上，和根据以下方程将AUC值扩展到无穷：AUC_0-∞＝AUC_0-last+C_last/β，其中C_last是最后可检测浓度和β由以上指出的双指数方程得到。通过检查对观察到的最大血浆浓度(C_max)、C_max的时间(T_max)和剂量给药后12小时时血浆浓度(C_12hr)进行确定。

结果：相对于不存在阿扎那韦，存在阿扎那韦时观察到更高的化合物A血浆水平。存在阿扎那韦与不存在阿扎那韦时的12小时浓度的几何平均比例(GMR)为1.96。相对于不存在阿扎那韦，存在阿扎那韦时，还观察到化合物A的更高AUC和C_max值[对于AUC_0-last，GMR＝1.73；对于C_max，GMR＝1.53]。相对于不存在阿扎那韦，存在阿扎那韦时还观察到化合物A存在轻微较长的α相半衰期(阿扎那韦存在下为1.4小时，而化合物A单独时为1.1小时)。

虽然上述说明书部分公开了本发明的原理，同时实施例基于实例的目的进行了说明，但是本发明的实践包括所有包括在以下权利要求部分的常用变体、修改和/或变型。

Claims

1.一种改良通过UGT1A1直接进行新称代谢的口服给药药物的药物动力学的方法，包括口服给药需要所述药物治疗的哺乳动物有效量的所述药物或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合。

2.根据权利要求1的方法，其中所述通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物是式I化合物或者其药学上可接受的盐：

其中R¹是被以下基团取代的C_1-6烷基：

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(R^C)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂N(R^C)R^D，

(7)N(R^A)C(＝O)C(＝O)N(R^C)R^D，

(8)N(R^A)-C(＝O)-HetA，

(9)N(R^A)C(＝O)C(＝O)-HetA，或者

(10)HetB；

R²是-C_1-6烷基；

R³为H或者-C_1-6烷基；

R⁴是被芳基取代的C_1-6烷基，该芳基任选被1～4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4烷基OR^A、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C_1-4烷基-N(R^A)R^B、-C(＝O)N(R^A)R^B、-C(＝O)R^A、--CO₂R^A、-C_1-4烷基-CO₂R^A、-OCO₂R^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-SO₂R^A、-N(R^A)SO₂R^B、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(＝O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-C_1-4烷基-N(R^A)CO₂R^B、连接在两个相邻环碳原子上的亚甲基二氧基、苯基或者-C_1-4烷基-苯基；

R⁵为：

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(R^C)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂R^B，

(6)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亚烷基-SO₂N(R^C)R^D，

(7)N(R^A)C(＝O)C(＝O)N(R^C)R^D，

(8)N(R^A)-C(＝O)-HetA，或者

(9)N(R^A)C(＝O)C(＝O)-HetA；

R⁶为-H或者-C_1-6烷基；

n是等于1或者2的整数；

R^A各自独立地为-H或者-C_1-6烷基；

R^B各自独立地为-H或者-C_1-6烷基；

R^C和R^D各自独立地为-H或者-C_1-6烷基，或者它们与它们连接的氮原子合起来形成饱和5-或者6-元杂环，除了连接在R^C和R^D上的氮原子之外，所述杂环任选含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，和其中所述饱和杂环任选被1个或者2个C_1-6烷基取代；

HetA是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1个或者2个各自独立地为-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或者-CO₂R^A的取代基取代；和

HetB是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5～7-元饱和杂环，其中各个S任选被氧化成S(O)或者S(O)₂，和所述杂环任选被1～3个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟代烷基、-C(O)C_1-4烷基或者被-OH取代的-C_1-4烷基的取代基取代。

3.根据权利要求2的方法，其中所述药物是化合物A或者其药学上可接受的盐，其中化合物A为：

4.根据权利要求3的方法，其中相对于不存在阿扎那韦时给药的化合物A的药物动力学，阿扎那韦在组合中以足以将化合物A的药物动力学改良至少约10％的量进行给药。

5.根据权利要求3的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约10mg/kg体重。

6.根据权利要求3的方法，其中阿扎那韦在组合中，如果单独给药，以少于用于有效治疗HIV感染或者AIDS的量进行给药。

7.根据权利要求3的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约5mg/kg体重。

8.根据权利要求3的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量少于400mg。

9.一种用于口服给药哺乳动物的药物组合，包括可以用于治疗或者预防疾病或者症状并且通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物或者其药学上可接受的盐，和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐，其中所述药物和阿扎那韦各自以提供药物治疗学或者预防学效力的量使用。

10.根据权利要求9的组合，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂是如权利要求5中所述的式I化合物或者其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求10的组合，其中通过UGT1A1直接进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂是化合物A或者其药学上可接受的盐，其中化合物A为：

12.根据权利要求11的组合，其中相对于不存在阿扎那韦时给药的化合物A的药物动力学，阿扎那韦在组合中以足以将化合物A的药物动力学改良至少约10％的量进行给药。

13.根据权利要求11的方法，其中在组合中每天给药的化合物A的量为约5mg/kg～约10mg/kg体重和在组合中每天给药的阿扎那韦的量为约2mg/kg～约10mg/kg体重。

14.根据权利要求11的方法，其中阿扎那韦在组合中，如果单独给药，以少于用于有效治疗HIV感染或者AIDS的量进行给药。

15.根据权利要求9～14任一项的组合，其中所述组合是进一步包括药学上可接受的载体的单一药物组合物。