CN1125942A - N-取代的β-芳基-和β-杂芳基-α-氰基丙烯酰胺衍生物及其制备 - Google Patents

N-取代的β-芳基-和β-杂芳基-α-氰基丙烯酰胺衍生物及其制备 Download PDF

Info

Publication number
CN1125942A
CN1125942A CN95190227A CN95190227A CN1125942A CN 1125942 A CN1125942 A CN 1125942A CN 95190227 A CN95190227 A CN 95190227A CN 95190227 A CN95190227 A CN 95190227A CN 1125942 A CN1125942 A CN 1125942A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyano group
group acrylamide
hydroxyl
indyl
acrylamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95190227A
Other languages
English (en)
Inventor
F·布泽逖
A·克鲁格诺拉
A·郎歌
G·M·布拉斯卡
D·巴利纳里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of CN1125942A publication Critical patent/CN1125942A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物
其中：
A是双环，选自萘、四氢化萘、喹啉、异喹啉和吲哚；
B是R2取代的苯环或未取代的吡啶或噻吩环；
R是H，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，羧基或NR3R4基，其中各R3和R4独立地是H或C1-C6烷基；
R1是H，C1-C6烷基或C1-C6烷酰基；
R2是H，C1-C6烷基，卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷酰氧基，或NR3R4基，其中R3和R4定义如上；
n为0或整数1-2；
x是0或整数1-5；
及其药用盐。
本发明的化合物用作酪氨酸激酶抑制剂。

Description

N—取代的β—芳基—和β—杂芳基 —α—氰基丙烯酰胺衍生物及其制备
本发明涉及新的N—取代的β—芳基和β—杂芳基—α—氰基丙烯酰胺衍生物，其制法，含这种物质的药物组合物及其用作治疗剂的用途。本发明提供了以下通式(I)的化合物
Figure A9519022700111
其中：
A是双环，选自萘、四氢化萘、喹啉、异喹啉和吲哚；
B是R2取代的苯环或未取代的吡啶或噻吩环；
R是H，C1—C6烷基，卤素，硝基，氰基，羧基或NR3R4基，其中各R3和R4独立地是H或C1—C6烷基；
R1是H，C1—C6烷基或C1—C6烷酰基；
R2是H，C1—C6烷基，卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，C1—C6烷氧基，C1—C6烷酰氧基，或NR3R4基，其中R3和R4定义如上；
n为0或整数1—2；
x是0或整数1—5；及其药用盐。
在式(I)化合物中，当A是萘、喹啉、异喹啉或吲哚时，各取代基R和OR′可独立地在构成双环系统的两个环上，当A是四氢化萘时，它们仅在双环系统的苯环上。
当n为2时，各OR′基可相同或不同。
本发明在其范围内包括式(I)化合物的所有可能的异构体，立体异构体，特别是Z和E异构体及其混合物，代谢物和代谢物前体或生物前体(也称作前药)。
在烷氧基、烷酰基或烷酰氧基中的烷基和烷基部分可以是直链或支链烷基链。
C1—C6烷基最好是C1—C4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，特别是甲基或乙基。
C1—C6烷氧基最好是C1—C3烷氧基，特别是甲氧基。
C1—C6烷酰基最好是C2—C3烷酰基，特别是乙酰基或丙酰基。
C1—C6烷酰氧基最好是C2—C3烷酰氧基，特别是乙酰氧基或丙酰氧基。
卤素最好是氟、氯或溴，特别是氟或氯。基最好是氨基。在四氢化萘的情况下，更确切地讲指的是5，6，7，8—四氢化萘。
当A是萘时，R和R′O取代基和丙烯酰胺侧链最好在同一苯部分上。
当A是5，6，7，8—四氢化萘时，R和R′O取代基和丙烯酰胺侧链最好在芳族苯部分上。
当A是喹啉时，芳酰胺侧链最好连到喹啉环的4—或5—位上，且R和R′O取代基最好在所述芳基或杂芳基部分上。
当A是异喹啉时，丙烯酰胺侧链最好连到异喹啉环的3—或5—位上且R和R′O取代基最好在所述苯部分上。
当A是吲哚环时，丙烯酰胺侧链最好连到吡唑部分上，且R和R′O取代基最好在所述环的苯部分上。在此情况下，优选A是3—吲哚基。
当然，取代基R，R′O和丙烯酰胺侧链中仅有一个连到A环的同一碳原子上。
R2取代基最好在苯环的对位。
当R和R2中的一个是NO2，COOH或NR3R4时，则另一个最好是不同的定义。
本发明的化合物的药用盐包括与无机酸如盐酸、硫酸、高氯酸和磷酸或有机酸如乙酸、二醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸成的酸加成盐，以及与无机碱如钠、钾、钙或镁碱或与有机碱如烷胺、优选三乙胺成的盐。
如上指出，本发明在其范围内还包括式(I)化合物的药用生物一前体(也称作前药)，即：与上式(I)不同分子式的化合物，但这种化合物在人体给药时能在体内直接或间接转化为式(I)化合物。
本发明优选的化合物是式(I)化合物，其中
A是四氢化萘，喹啉，异喹啉和吲哚；
B是R2取代的苯或未取代的吡啶；
R是H或卤素，只是其中R也可以是羧基或氨基的吲哚衍生物除外；
R1是H或甲基；
R2是H，卤素，氰基，羟基，羧基或氨基；
n是0，1或2且
x是0，1，2或3；以及它的药用盐。
本发明特别优选的化合物类是这样的式(I)化合物，其中
A是四氢化萘，喹啉，异喹啉和吲哚；
B是R2取代的苯或未取代的吡啶；
R是H，只是排除其中R也可以是羧基或氨基的吲哚衍生物；
R1是H或甲基；
R2是H或羟基；
n是0，1或2；以及
x是0，1或2；以及它的药用盐。
更优选，当A是5，6，7，8—四氢化萘—1—基时，OR1取代基连到3和4位；当A是5，6，7，8—四氢化萘—2—基时，连到4位。当A是喹啉时，OR1取代基更好连到8位。当A是吲哚时，R或OR1取代基更好连到5位。在所有上述情况下，R2取代基更好连到4′位上。
本发明具体化合物的例子是以下化合物它们可以是Z—或E—异构体或所述异构体的Z，E混合物：
N—苯基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基)—β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟苯基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯乙基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—(4′—羟基苯基)β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苄基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—(4′—羟基苄基)β；—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯乙基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰按；N—(4′—羟基苯乙基)β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯乙基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—(4—羟基苯基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苄基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—(4′—羟基苄基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯乙基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苄基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯乙基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苄基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯乙基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯基β—(5—羧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苄基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯乙基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苄基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；N—苯乙基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(5—甲氧基—3—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；以及当合适时，其药用盐。
本发明的化合物及其药用盐可通过以下方法获得，该方法包括：使式(II)醛
Figure A9519022700191
其中A，R，R1和n定义如上，与式(III)化合物
NC-CH2-CONH-(CH2)x—B                       (III)其中R2和x定义如上，进行反应，如果需要，将式(I)化合物转化其药用盐，和/或，如果需要，将盐转化成游离化合物；和/或，如果需要，将式(I)化合物的异构体混合物分离成单独的异构体。
在式(II)化合物中各取代基R，R′O和—CHO可独立地在萘、喹啉、异喹啉和吲哚的各环上，而在四氢化萘的情况下，它们最好在同一芳环上。
可以按照下述已知方法进行式(II)化合物与式(III)化合物的缩合。例如，在由G.Jones在Organic Reactions15，204(1967)中介绍的Knoevanagel反应条件下进行缩合反应。
合适的催化剂是有机碱，如吡啶，哌啶或二乙胺。缩合可在惰性有机溶剂如吡啶，乙醇，甲醇，苄或二恶烷中，在约0℃—约100℃进行。优选反应在乙醇溶液及哌啶催化剂存在下进行。
按照已知方法，式(I)化合物可转化成另一式(I)化合物。例如，按照J.F.N.McOmie在Tetrahedron24，2289(1968)中介绍，如用三溴化硼进行式(I)化合物(其中R′O是甲氧基)的脱醚反应，以得到式(I)化合物(其中R′O是羟基)。该反应可在惰性有机溶剂如二氯甲烷或苯中，在惰性气氛(如氮)下，在约-78℃—约室温下进行。
按照以下方法，例如用多种还原剂如于水醇溶液中的硫化钠，于含水溶剂中的氯化铵金属离子，或例如使用钯/炭催化剂在低氢压及惰性有机溶剂中进行催化氢化，可将其中R或R2是硝基的式(I)化合物转化为其中R或R2是氨基的式(I)化合物。
举例来说，通过在高沸芳族溶剂如二甲苯中与氢化钠和C1—C6烷基碘反应，式(I)化合物(其中R′O或R2是羟基)的烷基化可得到相应的式(I)化合物(其中R′O或R2是C1—C6烷氧基)。
举例来说，通过在碱性试剂存在下，在室温至回流温度下与合适的羧酸酐反应，可进行式(I)化合物(其中R2或R′O是羟基)的酰化，以便得到相应的式(I)化合物(其中R2或R′O是C1—C6烷酰氧基)。
式(I)化合物的选择性皂化以及盐转化成游离化合物，和异构体混合物分离成单独化合物可通过传统方法进行。例如，几何异构体(如，顺—和反—异构体)的混合物的分离可通过从合适的溶剂中分级结晶或采用色谱法(即，柱色谱法或HPLC)进行。
式(II)化合物可通过已知方法，从式(IV)化合物获得：其中A，R和R1定义如上。
例如，当化合物(IV)含有酚基，即R′O是羟基时，可采用公知的Reimer—Tiemann方法。例如，酚化合物在水溶液或水醇溶液中用氯仿和碱氢氧化物处理。H.Gross等人在Chem.Ber.96，308(1963)中介绍了合成芳醛或酚醛的另—有用的方法。因此，式(IV)化合物(其中OR1基可存在或不存在)可以在Friedel—Grafts催化剂如四氯化钛或三氯化铝存在下，在二氯甲烷或硝基苯之类的惰性溶剂中，在约0℃—约60℃下，用二氯甲醚如二氯甲基甲基醚进行处理。
举例来说，按照公知的Vilsmeyer—Haack方法〔参见W.G.Jackson等人在J.Am.Chem.Soc.103，533(1981)〕，通过用N—甲基甲酰苯胺和氧氯化磷甲酰化，可从式(IV)化合物得到式(II)的3—甲酰基吲哚衍生物。
按照已知方法，式(III)化合物可以从式(V)化合物
CN—CH2—COOR5    (V)其中R5是C1—C6烷基，特别是甲基，通过与式(VI)化合物
H2N—(CH2)x—B    (VI)其中R2和x定义如上，进行缩合而获得。
最好，在约100℃—200℃的温度下加热等摩尔量其甲酯形式的化合物(VI)和化合物(V)几小时(不加溶剂)而进行缩合。
另外，通过使用二环己基碳化二亚胺作为偶合剂使式(V)化合物(其中R5是H)与式(VI)化合物(其中B和x定义如上)反应并在室温至回流温度之间的温度下于惰性溶剂如THF或苯中进行该反应也可获得式(III)化合物。
式(IV)，(V)和(VI)化合物是已知的，也可通过已知方法获得。
当式(I)化合物及其中间体产物中存在在进行上述反应之前需要保护的基团时，在进行反应之前，可将它们进行保护，然后在反应结束时按照有机化学中已知方法进行脱保护。
本发明的化合物具有特别的酪氨酸激酶抑制活性。据信，酪氨酸激酶抑制剂对控制缺少控制的血管再生，即血管再生障碍非常重要。因此，本发明的化合物可用于治疗哺乳动物(包括人在内)的病变再生障碍。它们也可用于治疗良性和恶性肿瘤。它们能使肿瘤退化和防止肿瘤转移和微转移生长物生长。
此外，它们还可用于治疗白血病和牛皮癣。它们还可用于控制免疫系统疾病(免疫抑制剂)，血管生成和动脉粥样硬化(粥瘤斑)。(这些疾病中涉及蛋白激酶)。近来，对肿瘤转移分子基质的研究已识别出一组基因，规定为癌基因，其变种表达造成生瘤。例如，RNA肿瘤病毒具有这样的癌基因顺序，其表达决定感染细胞的瘤变。几种癌基因编码蛋白质，如pp60v-src，p70gag-yes，p130gag-fps和p70gag-fgr显示了蛋白质酪氨酸激酶活性，这就是说它们在蛋白质基质中将腺苷三磷酸盐(ATP的γ—磷酸盐催化转变成酪氨酸残基。在正常细胞中，几种生长因子受体，如PDGF，EGF，α—TGF和胰岛素的受体，显示了酪氨酸激酶抑制活性。
生长因子(GF)的结合使受体酪氨酸激酶活化进行自动磷酸化且在酪氨酸上的紧邻分子磷酸化。因此，据认为这些酪氨酸激酶受体的磷酸化在信号转导中起着重要作用，酪氨酸激酶活性在正常细胞中主要作用是调节细胞生长。这种由无条理地生产和/或显示出给变基质特异性的癌细胞酪氨酸激酶活性扰乱可造成生长控制失败和/或癌转移。因此，酪氨酸激酶的特殊抑制剂可用于核查癌细胞基团、细胞增生和分化的机理，且可有效地预防和化学治疗癌和其它异常分化病症。
具体地说，本发明的化合物可用于治疗癌、转移、白血病、牛皮癣、血管形成、动脉粥样硬化(粥瘤斑)和免疫系统疾病(这些疾病中涉及蛋白激酶)。
例如，由下述体内和体外试验中具有活性的事实表明了本发明化合物的酪氨酸特异蛋白激酶活性。
体外试验
p45—v—abl激酶纯化
用于我们的试验的酶是p45v—abl酪氨酸激酶，它代表了Alelson酪氨酸激酶(由Abelson鼠白血病病毒分离出)的催化域。按照Wang等人在J.Biol.Chem.260，64(1985)中和Ferguson等人在J.Biol.Chem.260，3652(1985)和Biochem.J.257，321(1989)中介绍的方法生产和分离p45v—abl激酶。
p45v—abl激酶试验
通过在50ml含Tris—HCl25mM，pH8.0，MgCl2 10mM和二硫苏糖醇0.1mM的缓冲液(激酶缓冲液)中将40ng纯化的abl—激酶和(γ32p)—ATP保温来进行(Val5)—AngiotensinII磷酸化。反应混合物于30℃进行所示时间保温，并通过加50μl 5％三氯乙酸停止反应。在冰上短暂保温后，将管子离子心分离。上清液点在磷纤维素纸条(Whatman P—81)上并在乙酸中彻底清洗。结合到磷纤维素纸条上的放射活性在液体闪烁计数器中测定。从各实验点三次测定值计算IC50值。在固定浓度的肽(2mM)和ATP(50μM)存在下，在0—400μg浓度测定各抑制剂。
体内试验
K562细胞生长抑制试验
在浓度不断增长的化合物存在下，将K562细胞(人骨髓白血病细胞系)种入24孔组织培养板(Falcon 3047)(10000/孔)。72小时后，收集细胞并用细胞计数器(计数器—ZM)计数。对未处理的对照细胞评价抑制率％。
表1中给出了在体外p45v—abl激酶试验和上述在体内人慢性骨髓白血病K562细胞生长抑制试验中获得的按照本发明的代表性化合物的抑制活性数据。
表I p45v—abl激酶和K562细胞生长抑制情况
N—苯基β—(8—羟基—5—    IC50(μM)喹啉基)—a—氰基丙烯酰胺      v-abl     K562
                          3.4       0.66
鉴于其高活性和低毒性，本发明的化合物可安全地用于药物。
例如，发现本发明的化合物在小鼠中的近似急性毒性(LD50)(按照一次不断增加的剂量给药并在治疗7天后测定)可忽略不计。
本发明的化合物可以各种形式给药，例如以片剂、胶囊、糖—或膜—包衣片剂、液体溶液或悬浮液形式给药，以栓剂形式直肠给药，肠胃外给药如肌内给药，或静脉注射或浸剂；或局部给药。
剂量依赖于患者的年龄、重量、病症和给药途径而变化；例如适于成人口服的剂量可以是每剂量约10—约150—200mg，每日1—5次。当然，可以调节这些剂量制度，以提供最佳疗效。
本发明包括药物组合物，这种药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐连同可以是载体或稀释剂的药用赋型剂。
含本发明化合物的药物组合物一般是按照传统方法制备的，而且可以药用合适的形式给药。
例如，固体口服形式除了活性化合物之外，还含有例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉；润滑油，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇；粘合剂，如淀粉，阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；解聚剂，如淀粉、藻酸、藻酸酯或淀粉乙醇酸钠、起泡混合物；染料；甜味剂；湿润剂，如卵磷酯、多乙氧基醚、月桂基硫酸酯；以及，一般来说，用于药物制剂的药理学惰性的物质。所述药物制剂可采用已知方式生产，例如利用混合、造粒、制片、糖包衣或膜包衣法进行。
口服用液体分散体可以是例如糖浆、乳液和悬浮液。
糖浆可以含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或山梨醇和/或甘露糖醇作为载体。
悬浮液和乳液可含有例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌内注射用的悬浮液或溶液除了含有活性化合物之外，还含有药用载体，如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇，如丙二醇，以及需要的话，适量的利度卡因盐酸盐。
静脉注射或浸剂用的溶液可含有无菌水作为载体，或最好以无菌等渗盐水溶液形式存在。
栓剂除了含活性化合物之外，还可含有药用载体，如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
局部给药用的组合物(如乳油，洗剂，或糊剂)可通过混合活性成分与传统的油脂性或乳化性赋形剂而制备。
本发明的又一目的是在需治疗的哺乳动物(包括人在内)中治疗癌症的联合方法，所述方法包括以足以产生有效疗效的用量和规定时间施用
1)式(I)化合物，或其药用盐，和
2)附加的抗肿瘤剂。
本发明的目的是还提供含式(I)化合物或其药用盐和附加的抗肿瘤剂作为联合制剂同时、单独或顺序用于抗癌治疗的产物。
按照临床实践，术语“抗肿瘤剂”意指包括单一抗肿瘤药和“鸡尾酒”，即这类药物的混合物。
与本发明化合物一起配制或以联合治疗方法给药的抗肿瘤剂的例子是阿霉素，红必霉素，表柔比星，伊达比星，鬼臼乙叉甙，氟尿吡啶，左旋苯丙氨，环磷酰胺，争光霉素，长春花碱和自力霉素或其两种或多种混合物。
因此，本发明的化合物可用于治疗改善癌症病况。它们可以对用抗肿瘤剂，如蒽环形葡糖苷(如上述阿霉素，红必雾素，epiru-bicin，或idarubicin)治疗的癌症患者连同抗肿瘤剂一起给药。
本发明的化合物和抗肿瘤剂如蒽环形葡糖苷的给药可以改善具有白血病(如成髓细胞性白血病，淋巴瘤，肉瘤，成神经细胞瘤，Wilm′s肿瘤或膀胱、胸、肺或甲状腺的恶性肿瘤。
以下实施例旨在说明本发明，而不是为了限制本发明。
实施例1
N—苯基β(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺
8—羟基—5—喹啉甲醛(1.732g，0.010mol)、N—苯基氰基乙酰胺(1.602g，0.010mol)和哌啶(0.255g，0.003mmol)的无水甲醇(50ml)溶液回流加热3小时。反应混合物冷却到约10—15℃，滤出沉淀，用冰冷乙醇洗涤残余物并真空干燥。以约75％产率(2.365g)获得几乎纯的标题化合物。
通过用乙醇结晶得到高纯度化合物。
C19H13N3O分析值：C72.37 H4.15 N13.33
                 实测值：C72.40 H4.20 N13.30
MSm/z 315IR cm-1：3300-3600(NH，OH)，2210(CN)，1680，1600
(CONH)，1530，1510(C＝C)NMRδppm(DMSO)：7.0-7.5(m，4H)，7.6-7.8(m，3H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.80(dd，J＝1.4 and 8.6Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.95(dd，J＝1.4 and 1.4Hz，1H)，10.4(bs，1H).
按照上述工序，从式(II)和式(III)合适的化合物开始，可以制备呈单一的E—或Z—异构体以及它们的E，Z—混合物形式的以下化合物：
N—苯基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺。C20H18N2O2  分析值：C75.45    H5.70    N8.80
     实测值：      C75.35    H5.65    N8.75MS m/z 318.NMRδppm(DMSO)：1.77(m，4H)，2.55，2.80(two m，4H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.34(m，2H)，7.64(m，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.18(s，1H)，10.3(bs，1H).
N—(4′—羟基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—丙烯酰胺；
N—(4—羟基苯基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺C19H13N3O 分析值：    C76.24    H4.38    N14.04
    实测值：         C         H        NMS m/z 299.NMRδppm(DMSO)：7.17(m，1H)，7.40(m，2H)，7.6-8.0(m，5H)，8.1-8.4(m，2H)，8.95(s，1H)，9.09(d，J＝4.4Hz，1H)，10.65(s，1H).
N—(4′—羟苯基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺C19H13N3O 分析值：    C76.24    H4.38    N14.04
    实测值：         C76.15    H4.27    N13.95MS m/z 299.IR cm-1：3500-3300(NH)；2215(CN)；1675，1605(CONH)；
     1580，1530(arom).
N—(4′—羟苯基)β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺
N—苄基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺C20H15N3O 分析值：    C76.66    H4.83    N13.41
   实测值：         C76.51    H4.75    N13.36MS m/z 313.IR cm-1：3500-3300(NH)； 2210(CN)；1680，1610(CONH)；
N—(4′—羟基苄基)β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4—羟基苯基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—羧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯苯基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯苄基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；C19H16N3O2    分析值：    C71.68    H5.07    N13.20
     实测值：            C         H        NMS m/z 318.NMRδppm(DMSO)：3.82(s，3H)，7.09(m，1H)，6.88(dd，J＝2.4 and 8.8Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(m，2H)，8.4 5(s，1H)，8.55(s，1H)，10.1(bs，1H).
N—苯基β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；C20H18N3O2 分析值：    C72.27    H5.96    N12.64
    实测值：          C72.15    H5.35    N12.63Ms m/z 332.NMRδppm(DMSO)：3.80(s，3H)，4.42(d，J＝5.9Hz，2H)，6.87(dd，J＝2.2 and8.8Hz，1H)，7.2-7.5(m，7H)，8.39(s，1H)，8.47(s，1H)，8.75(t，J＝5.9 Hz，1H)，12.2(bs，1H).
N—(3—吡啶基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘基—1—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；C19H16N4O2分析值：     C68.66    H4.85    N16.86
  实测值：            C68.53    H4.76    N16.73Ms m/z 332.NMRδppm(DMSO)：3.80(s，3H)，4.43(d，J＝5.9Hz，2H)，6.87(dd，J＝2.4 and8.8Hz，1H)，7.35(ddd，J＝1.9 and 4.8 and 7.9Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.72(ddd，J＝7.9 and 1.8 and 2.3Hz，1H)，8.39，8.46(two s，2H)，8.45(dd，J＝1.8 and 4.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝2.3 and 1.9Hz，1H)，8.80(t，J＝6.0Hz，1H)，12.2(bs，1H).
N—(3—吡啶基甲基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(4—羟基-5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺。
实施例2
N—苯基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
在—78℃氮气下，往搅拌着的N—苯基β—(4—甲氧基5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺(3.324g，0.01mol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中加入溶于二氯甲烷(30ml.030mol)的1M三溴化硼溶液，历时20分钟，然后使其升到室温。于室温搅拌1.5小时后，将混合物冷却到-10℃，然后滴加水(100ml)10分钟进行急冷。加入乙酸乙酯(100ml)后，分出有机层，水洗，Na2SO4干燥，并真空蒸干。残余物用乙醇结晶，由此得到纯的标题化合物，产率65％(2.070g)。C20H18N2O2分析值：    C75.45    H5.70    N8.80
    实测值：         C75.80    H5.40    N8.75MS m/z 318.IR cm-1： 3100-3500(NH，OH)，2210(CN)，1685，1610
     (CONH)，1585，1560，1520(C＝C).
按上述工序并用按照实施例1介绍的工序可得到的式(I)酚甲醚作起始物，可得到式(I)的相应的酚化合物。
实施例3
N—苯基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺
往N—苯基β—(5—硝基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺(3.324g，0.010mol)的无水乙醇(200ml)溶液中加入披钯炭(0.200g)，混合物于室温和大气压下氢化，直至3当量氢吸收。绘制吸氢随时间的函数曲线。过滤催化剂，溶液真空浓缩，直至结晶开始。混合物冷却到0—5℃，过滤，用冰冷乙醇洗涤残余物并真空干燥，由此得到几乎纯的标题化合物，产率约80％(2.416g)。用乙醇结晶，得到分析纯的样品。C18H14N4O   分析值：    C71.51    H4.67    N18.53
   实测值：           C71.45    H4.55    N18.45MS m/z 302.IR cm-1：3400，3300(NH)，2220(CN)，1680，1620(CONH)，
     1590，1510(C＝C).
按照类似工序，从按照实施例1介绍的工序得到的式(I)硝基化合物开始，可得到式(I)相应的氨基化合物。
实施例4
N—苯基β—(4—乙酰氧基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
往N—苯基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；(3.184g，0.010mol)溶于无水吡啶(5ml)的冷却的溶液中加入乙酸酐(2.040g，0.020mol)，混合物于0—5℃保温过夜。然后，混合物真空浓缩，残余物溶于二氯甲烷，有机层水洗，然后减压蒸发。粗产物用氯仿/甲醇结晶，得到纯的标题化合物，产率约80％。C22H20N2O3分析值：    C73.32    H5.59    N7.77
      实测值：       C73.25    H5.45    N7.65MS m/z 360.IR cm-1：3300(NH)，2200(CN)，1755(ester)，1690
    (amide)，1620(amide).
按照这种工序，实施例1得到的式(I)的酚可转变成式(I)的相应的乙酰氧基衍生物。
实施例5
1，4—二羟基—5，6，7，8—四氢—2—萘甲醛
往1，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘(1.640g，0.010mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入四氯化钛(5.69g，0.03mol)。然后，在强搅拌下滴加1，1—二氯二甲醚(1.73g，0.015mol)，反应混合物于室温再搅拌3小时。最后，在冰冷却下加入5％盐酸(10ml)。分出有机相，残余水相用乙醚重复萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用苯结晶，也可以在硅胶上进行快速色谱法(苯/乙酸乙酯85∶15)，得到纯的标题化合物，产率约60％(1.080g)，mp145℃。Ms m/z 180.NMRδppm：10.4(bs，OH)，9.7(s，CHO)，9.1(bs，OH)，
      6.9(s，H arom)，2.8(m，5-CH2，8-CH2)，1.9
      (m，6-CH2，7-CH2).
实施例6
5—硝基—3—吲哚醛
将N—甲基甲酰苯胺(1.76g，0.013mol)和氧氯化磷(1.99g，0.013mol)的混合物于20—25℃及氮气下搅拌15分钟。
然后，加入5—硝基吲哚(1.62g，0.01mol)的1，2—二氯乙烷(50ml)溶液，混合物加热回流3小时。冷却后，把混合物倒入冰水中，滤出沉淀，并用水洗。之后，残余物在硅胶上层析，用苯/乙酸乙酯作洗脱剂。由此得到纯的标题化合物，产率80％(1.52g)。C9H6N2O3分析值：    C56.85    H3.18    N14.73
   实测值：         C56.79    H3.01    N14.51MS m/z 190.IR cm-1：3140，3090(NH)，1650(CO)，1511，1345(NO2).
实施例7
N—苄基α—氰基乙酰胺
往苄胺(1.07g，0.01mol)中加入氰基乙酸甲酯(0.99g，0.01mol)，混合物不用冷凝器于1 00℃加热16小时，使形成的甲醇蒸发。冷却后得到深红色固体，用乙醇研制、过滤和用乙醇重结晶，得到纯的标题化合物，产率约40％(0.70g)，mp123—4℃。MS m/z174。
按照上述工序，由式(V)和式(VI)合适的化合物开始，可制备式(III)相应的化合物。
实施例8
各重0.150g并含25mg活性成分的片剂制备如下：
组成(对于10,000片)：
N—苯基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺
            250g
乳糖        800g
玉米淀粉    415g
滑石粉       30g
硬脂酸镁      5g
混合N—苯基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺、乳糖和一半玉米淀粉；然后迫使混合物通过0.5mm目尺寸的筛子。
将玉米淀粉(10g)悬浮在热水(90ml)中，并所得糊用于粉末造粒。将颗粒干燥，在1.4mm目尺寸的筛上粉碎，然后加入剩余量的淀粉滑石和硬脂酸镁，仔细混合并制成片剂。
实施例9
制备各剂量0.200g并含20mg活性成分的胶囊。
组成(对于500个胶囊)：
N—苯基β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺
                                       10g
乳糖                                   80g
玉米淀粉                                5g
硬脂酸镁                                5g
将该配方封入两片硬明胶胶囊，对于各胶囊剂量为0.200g。

Claims (14)

1.通式(I)的化合物其中：
A是双环，选自萘、四氢化萘、喹啉、异喹啉和吲哚；
B是R2取代的苯环或未取代的吡啶或噻吩环；
R是H，C1—C6烷基，卤素，硝基，氰基，羧基或NR3R4基，其中各R3和R4独立地是H或C1—C6烷基；
R1是H，C1—C6烷基或C1—C6烷酰基；
R2是H，C1—C6烷基，卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，C1—C6烷氧基，C1—C6烷酰氧基，或NR3R4基，其中R3和R4定义如上；
n为0或整数1—2；
x是0或整数1—5；及其药用盐。
2.按照权利要求1的式(I)合物，其中A是四氢化萘，喹啉，异喹啉和吲哚；
B是R2取代的苯或未取代的吡啶；
R是H或卤素，只是其中R也可以是羧基或氨基的吲哚衍生物除外；
R1是H或甲基；
R是H，卤素，氰基，羟基，羧基或氨基；
n是0，1或2且
x是0，1，2或3；以及它的药用盐。
3.按照权利要求2的式(I)化合物，其中
A是四氢化萘，喹啉，异喹啉和吲哚；
B是取代的苯或未取代的吡啶；
R是H，只是排除其中R也可以是羧基或氨基的吲哚衍生物；
R1是H或甲基；
R2是H或羟基；
n是0，1或2；以及
x是0，1或2；以及它的药用盐。
4.选自如下化合物的化合物，该化合物是Z—异构体或E—异构体，或Z—和E—异构体的混合物：
N—苯基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—a—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基)—β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(3，4—二羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4，—羟基苯乙基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—2—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟苯基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(8—羟基—5—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(3—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4—羟基苯基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—异喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—羧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯乙基β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—控基苯乙基)β—(5—羟基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苄基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(4′—羟基苯乙基)β—(5—氨基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苯基β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—苄基β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(5—甲氧基—3—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(3—吡啶基甲基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(4—羟基—5，6，7，8—四氢化萘—1—基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(5—甲氧基—3—吲哚基)—α—氰基丙烯酰胺；
N—(2—吡啶基甲基)β—(4—喹啉基)—α—氰基丙烯酰胺；以及当合适时，其药用盐。
5.制备按照权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)的醛其中A，R，R1和n按权利要求1定义，与式(III)化合物进行缩合
NC-CH2-CONH-(CH2)x-B                    (III)其中R2和x按权利要求1定义，如果需要，使式(I)化合物转化为式(I)的另一化合物，如果需要，使式(I)化合物转化成其药用盐，和/或如果需要，把盐转化为游离化合物，和/或，如果需要，把式(I)化合物的异构体混合物分成单一化合物。
6.一种药物组合物，包括一种合适的载体和/或稀释剂以及作为活性成分的按照权利要求1的式(I)化合物或其药用盐。
7.按照权利要求1的式(I)化合物或其药用盐用作酪氨酸激酶抑制剂的用途。
8.按照权利要求7的式(I)化合物或其药用盐用作抗癌剂或治疗白血病、牛皮癣或粉瘤斑的用途。
9.按照权利要求7的式(I)化合物或其药用盐用作免疫抑制剂的用途。
10.按照权利要求1的式(I)化合物或其药用盐用于制备用作酪氨酸激酶抑制剂药物的用途。
11.按照权利要求9的式(I)化合物或其药用盐用于制备用作抗癌剂的药物或用于治疗白血病、牛皮癣或粉瘤斑的用途。
12.按照权利要求9的式(I)化合物或其药用盐用于治备免疫抑制剂的药物的用途。
13.按照权利要求1的式(I)化合物或其药用盐用于治疗人体或动物体的方法的用途。
14.含按照权利要求1的式(I)化合物或其药用盐的产物和抗肿瘤剂作为联合制剂同时、单独或顺序用于抗癌治疗。
CN95190227A 1994-03-28 1995-03-02 N-取代的β-芳基-和β-杂芳基-α-氰基丙烯酰胺衍生物及其制备 Pending CN1125942A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9406137.1 1994-03-28
GB9406137A GB9406137D0 (en) 1994-03-28 1994-03-28 N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1125942A true CN1125942A (zh) 1996-07-03

Family

ID=10752648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95190227A Pending CN1125942A (zh) 1994-03-28 1995-03-02 N-取代的β-芳基-和β-杂芳基-α-氰基丙烯酰胺衍生物及其制备

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5652250A (zh)
EP (1) EP0700388B1 (zh)
JP (1) JPH08511562A (zh)
KR (1) KR960702442A (zh)
CN (1) CN1125942A (zh)
AT (1) ATE224371T1 (zh)
AU (1) AU685599B2 (zh)
DE (1) DE69528229T2 (zh)
ES (1) ES2183866T3 (zh)
FI (1) FI955661A (zh)
GB (1) GB9406137D0 (zh)
HU (1) HUT73811A (zh)
IL (1) IL113044A0 (zh)
MX (1) MX9504895A (zh)
MY (1) MY130160A (zh)
NO (1) NO954692D0 (zh)
NZ (1) NZ281630A (zh)
PL (1) PL311745A1 (zh)
TW (1) TW347386B (zh)
WO (1) WO1995026341A1 (zh)
ZA (1) ZA952423B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603565A (zh) * 2003-12-11 2012-07-25 得克萨斯州大学系统董事会 治疗细胞增殖疾病的化合物
WO2012136120A1 (zh) * 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳基丙烯酰胺化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途
CN108276366A (zh) * 2018-01-08 2018-07-13 四川大学 一种丙烯酰胺类衍生物及其制备方法与应用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU3577997A (en) * 1996-06-24 1998-01-14 Irori Solid phase tyrphostin library linked to matrices with memories
EP1060160A2 (en) 1998-02-27 2000-12-20 THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
GB2378948B (en) * 2000-04-13 2004-11-10 Hsc Res Dev Lp Novel compounds for modulating cell proliferation
EP1752446A3 (en) * 2000-04-13 2007-03-21 HSC Research and Development Limited Partnership Compounds for modulating cell proliferation
EP1453500A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-08 The Hospital For Sick Children Styryl acrylonitrile compounds and their use to promote myelopoiesis
JP2007530455A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 エイチエスシー リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド パートナーシップ 細胞増殖を調節する化合物
WO2008005954A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tryphostin-analogs for the treatment of cell proliferative diseases
ES2521676T3 (es) 2008-07-08 2014-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Nuevos agentes inhibidores de la proliferación y de la activación de transductores de señales y activadores de la transcripción (STATS)
CA2781056A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Rebecca Maglathlin Kinase inhibitors
PL2710007T3 (pl) * 2011-05-17 2020-06-01 The Regents Of The University Of California Inhibitory kinazy
WO2013098416A2 (fr) * 2011-12-30 2013-07-04 Ecole Nationale Superieure De Chimie De Clermont Ferrand Composes anti-douleur
AU2014331777A1 (en) * 2013-10-10 2016-05-05 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9000939D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa Improvement in the total synthesis of erbstatin analogs
GB9000950D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa New arylvinylamide derivatives and process for their preparation
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
EP0527181A4 (en) * 1990-04-16 1993-04-07 Rorer International (Holdings) Heterocyclicethenediyl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase
US5196446A (en) * 1990-04-16 1993-03-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
CA2080554A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-16 Mitsubishi Chemical Corporation Styrene derivatives
GB9204945D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Erba Carlo Spa 3-aryl-glycidic ester derivatives and process for their preparation
GB9226855D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603565A (zh) * 2003-12-11 2012-07-25 得克萨斯州大学系统董事会 治疗细胞增殖疾病的化合物
WO2012136120A1 (zh) * 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳基丙烯酰胺化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途
CN103459371A (zh) * 2011-04-02 2013-12-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳基丙烯酰胺化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途
CN108276366A (zh) * 2018-01-08 2018-07-13 四川大学 一种丙烯酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN108276366B (zh) * 2018-01-08 2021-09-03 四川大学 一种丙烯酰胺类衍生物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU685599B2 (en) 1998-01-22
US5652250A (en) 1997-07-29
PL311745A1 (en) 1996-03-18
ES2183866T3 (es) 2003-04-01
WO1995026341A1 (en) 1995-10-05
TW347386B (en) 1998-12-11
HUT73811A (en) 1996-09-30
EP0700388A1 (en) 1996-03-13
FI955661A (fi) 1996-01-19
DE69528229D1 (en) 2002-10-24
NZ281630A (en) 1998-02-26
NO954692L (no) 1995-11-20
EP0700388B1 (en) 2002-09-18
FI955661A0 (fi) 1995-11-24
KR960702442A (ko) 1996-04-27
AU1849895A (en) 1995-10-17
NO954692D0 (no) 1995-11-20
JPH08511562A (ja) 1996-12-03
MY130160A (en) 2007-06-29
ATE224371T1 (de) 2002-10-15
ZA952423B (en) 1995-12-19
GB9406137D0 (en) 1994-05-18
IL113044A0 (en) 1995-06-29
DE69528229T2 (de) 2003-08-14
HU9503714D0 (en) 1996-02-28
MX9504895A (es) 1998-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1125942A (zh) N-取代的β-芳基-和β-杂芳基-α-氰基丙烯酰胺衍生物及其制备
CN1027068C (zh) α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法
CN1025999C (zh) 咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺的制备方法
CN1031266C (zh) 含氮的六元或十元杂环的制法
CN1151133C (zh) 邻氨基苯甲酰胺及其用于制备药物的应用
CN1146543C (zh) 凝血酶抑制剂
CN1111454A (zh) 亚芳基和杂亚芳基羟吲哚衍生物及其制备方法
CN1906189A (zh) 用于治疗呼吸系统疾病的1－乙酸－吲哚、－吲唑和－苯并咪唑衍生物
CN1894215A (zh) 治疗细胞增殖疾病的化合物
CN1155572C (zh) 吲哚类衍生物及其抗肿瘤用途
CN1551881A (zh) 新颖二氢喋啶酮,其制备方法及作为药物组合物的用途
CN1214339A (zh) 吡唑衍生物、其制备方法和在药物中的应用
CN1294577A (zh) 钾通道抑制剂
CN1426398A (zh) 稠合杂芳基衍生物
CN87107875A (zh) 四氢化萘衍生物
CN1093707A (zh) 亚乙烯基氮杂吲哚衍生物及其制备方法
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1216531A (zh) 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1608063A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的二氢吲哚酮衍生物
CN101068916A (zh) 阿扎那韦用于改良通过ugt1a1代谢的药物的药物动力学的用途
CN1036392C (zh) 环取代的2-氨基四氢萘和3-氨基苯并二氢吡喃的制法
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1867555A (zh) 重排的戊醇,其制备方法以及它们作为抗炎药物的应用
CN1509291A (zh) 噁唑并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物以及它们作为抗肿瘤药物的用途
CN101065386A (zh) 亚烷基－四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication