CN1036392C - 环取代的2-氨基四氢萘和3-氨基苯并二氢吡喃的制法 - Google Patents

环取代的2-氨基四氢萘和3-氨基苯并二氢吡喃的制法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新的环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢萘类和3-氨基苯并二氢吡喃类化合物，它们对5-羟色胺1A受体具有结合活性。

Description

环取代的2－氨基四氢萘和3－氨基苯并二氢吡喃的制法
在最近过去的几年中已经很清楚，神经介质5-羟色胺(5-羟基色胺-5 HT)与许多生理现象，包括食欲、记忆、温度调节、睡眠、性行为、焦虑、抑郁和致幻觉行为有直接或间接的关系〔Glennon，R.A.，J.Med.Chem.30，1(1987)〕。
现已认识到有多种类型的5-HT受体。这些受体分成5-HT1、5-HT2和5-HT3类受体，前者又进一步分成5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C和5-HT1D亚类。
现已证实：所选出的2-氨基-1，2，3，4-四氢萘类(2-氨基萘满类)和3-氨基苯并二氢吡喃类对5-HT1A受体具有结合亲和性。欧洲专利申请385,658号(1990年9月9日公布)叙述了由硫醚、亚砜和砜在8位取代的2-氨基萘满类和在5位取代的3-氨基苯并二氢吡喃类。这些化合物也表明对5-HT1A受体具有结合亲和性。欧洲专利申请343,830号(1989年11月29日公布)叙述了另一类2-氨基萘满。这些化合物不同于前述的萘满类，在其2位有哌嗪基或高哌嗪基，它们的作用与5-羟色胺受体结合亲和性相反，呈现出5-羟色胺再吸收抑制作用。欧洲专利申请399,982号(1990年11月28日公布)叙述了其中在8位具有可以含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元芳基的2-氨基萘满类。PCT申请WO90/15047(1990年12月13日公布)叙述了其中在5-、 6-、7-或8位中的任一位置由“het”取代的2-氨基萘满类。Het是指含有氮、碳并且在某些情况下含有氧的5个原子的杂环。
现在我们发现了一类化合物，由于它们具有异常的5-HT1A活性，因此它们在治疗例如性机能障碍、焦虑、抑郁和食欲减退(例如厌食)中是非常有效的。
本发明提供了在四氢萘的8位或在苯并二氢吡喃的5位具有规定的异噁唑-3-基或异噁唑-5-基取代基的新的环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢萘类和3-氨基苯并二氢吡喃类。这些化合物对5-HT1A受体具有部分激动剂和拮抗剂作用。
更具体地说，本发明涉及下式化合物及其药学上适用的酸加成盐，其中R为C1～C4烷基、烯丙基或环丙基甲基；
R1为氢、C1～C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或芳基(C1～C4烷基)；
X为-CH2或-O-；
Y与其所连接的碳原子一起代表取代或未取代的五元芳香杂环，该杂环系选自
Figure C9210079400081
本发明还提供了药用制剂，它含有下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂，其中R为C1～C4烷基、烯丙基或环丙基甲基；
R1为氢、C1～C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或芳基(C1～C4烷基)；
X为-CH2-或-O-；
Y与其所连接的碳原子一起代表取代或未取代的五元芳香杂环，该杂环系选自
本发明的另一实施方案是调节5-HT1A受体生物反应的方法。更具体地说，是治疗多种疾病的方法，这些疾病可以通过调节哺乳动物中5-HT1A受体进行治疗。所述疾病包括焦虑、抑郁、性机能障碍、肠胃道疾病、高血压和食欲减退。所述方法中任一方法均应用下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，
Figure C9210079400091
其中R为C1～C4烷基、烯丙基或环丙基甲基；
R1为氢、C1～C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或芳基(C1～C4烷基)；
X为-CH2-或-O-；
Y与其所连接的碳原子一起代表取代或未取代的五元芳杂环，所述杂环系选自
Figure C9210079400092
在上式中，术语“C1～C4烷基”意指有1～4个碳原子的直链或支链的烷基。该C1～C4烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“芳基(C1～C4烷基)”意指连接有C1～C4烷基的芳香族碳环结构。该基团的实例有苄基、苯基乙基、α-甲基苄基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基4-苯基丁基等。如以上所述，基团定义为具有下式的取代和未取代的五元芳香族杂环
五元芳香族杂环最好是未取代的。但是，该环结构中二个碳中任何一个碳或者二个碳上的氢可以由任何一个选自下述的基团取代：C1～C4烷基、C1～C4烷氨基、C1～C4硫烷基、羟基、氨基、氰基或苯基。
多重取代也包括在本发明的范围内。因此，按以上所述二个碳均可以被取代。但是，如果有环取代的话，那么该环优选单取代。
在上面的论述中，术语“C1～C4烷基”按前文所述定义。术语“C1～C4烷氧基”意指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中任何一个。术语“C1～C4硫烷基”意指甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
术语“芳基”意指芳香族碳环结构。该环结构的实例有苯基、萘基等。
由于所有本发明的化合物均具有调节哺乳动物5-HT1A受体作用的能力，因此它们均可用于治疗多种疾病，但是其中某些化合物是优选的。因此，R和R1优选均为C1～C4烷基，更加优选均为正丙基。基团
Figure C9210079400111
优选为未取代的异噁唑-3-基或异噁唑-5-基。
本发明化合物具有不对称碳原子，在下式中用星号标注的碳原子表示，因此，每个化合物以其单独的d-和l-立体异构体形式存在，并且还以d-和l-立体异构体的外消旋混合物的形式存在。因此本发明化合物不仅包括dl-外消旋物，而且还包括它们相关的具有旋光的
d-和l-异构体。
按以上所述，本发明还包括上式所定义化合物的药学上适用的酸加成盐。由于本发明化合物是胺类，因此事实上它们是碱性的，可以与许多无机和有机酸反应，生成药学上适用的酸加成盐。由于本发明化合物的游离胺在室温下通常是油状物，因此最好将该游离胺转变成其相应的药学上适用的酸加成盐，以便易于处理和服用，因为其药学上适用的酸加成盐在室温下通常为固体。一般用于生成该酸加成盐的酸类有无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。上述药学上适用的盐其实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸-氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，6-二羧酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。较好的药学上适用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸形成的盐。
此外，某些上述盐可以与水或有机溶剂(如乙醇)形成溶剂化物。该溶剂化物也作为本发明化合物包括在本发明的范围内。以下述化合物为代表进一步详细叙述本发明范围内涉及的化合物：
2-乙氨基-8-(异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，
3-(二-正丙氨基)-5-(异噁唑-3-基)-苯并二氢吡喃，
3-(二-正丙氨基)-5-(异噁唑-5-基)-苯并二氢吡喃等。
本发明化合物可以按本技术领域内普通专业人员熟知的方法进行制备。其中X为-CH2-的化合物可以经过8-溴-2-萘满酮进行合成。此外，用所需的胺将8-溴-2-萘满酮还原胺化，得到所需中间体2-氨基-8-溴萘满。该8-溴中间体可以用于多步反应中任意一步，以制备本发明化合物。
采用前述方法，可以制得其中X为氧的本发明化合物而所采用的原料是5-取代3-苯并二氢吡喃酮。该5-取代3-苯并二氢吡喃酮可由间溴苯酚开始，通过数步反应制得。简单地说，是在碳酸钾存在下使间溴苯酚与烯丙基溴反应，得到烯丙基3-溴苯基醚。于N，N-二甲基苯胺存在下，在加热下将该醚转变成2-烯丙基-3-溴苯酚。再与氯乙酸乙酯反应，将该酚转变成2-烯丙基-3-(羧甲氧基)溴苯的乙基酯。用臭氧进行氧化，接着进行还原，使上述烯丙基转变成甲酰基甲基取代基，然后再用琼斯试剂进行氧化生成羧甲基取代基，得到的产物是(2-羧甲基-3-溴)苯氧基乙酸的乙基酯。用乙酸叔丁基酯和浓硫酸使该化合物的羧酸基团酯化，生成3-溴-2-(羰基-叔丁氧甲基)苯氧基乙酸的乙基酯。在叔丁醇钾存在下，使上述二酯环合，生成4-叔丁氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮。在酸存在下，于室温下进行搅拌，使后者转变成5-溴-3-苯并二氢吡喃酮。
本发明化合物可以按下述方法合成：在钯或镍催化剂，如Pd(pph3)4、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、乙酰丙酮镍、NiCl2(PPh3)2等存在下，使卤素(或三氟甲磺酰基)杂环化合物(最好带有另外的取代基)与下式化合物反应，
Figure C9210079400141
其中M为Li、Mg(卤素)、Sn(烷基)3、锌(卤素)、Hg(卤素)或BO2H2。
上述锂和镁试剂按下法制备：使合适的氯、溴或碘取代的化合物分别与有机锂试剂和金属镁于溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中反应。上述锌、锡和汞试剂按下法制备：使锂代杂环与锌、锡和汞衍生物(如氯化锌、氯三烷基锡烷或氯化汞)反应。硼酸衍生物按下法制备：使锂试剂与三甲基硼酸酯反应，并且将生成的硼酸酯进行酸水解。
另外，可以在钯或镍催化剂如Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、乙酰丙酮镍、NiCl2(PPh3)2等存在下使由杂环(并且最好是带有其他取代基)得到的有机金属试剂与下式化合物反应，其中Q为溴、碘或三氟甲磺酰基。
在杂环的有机金属衍生物中的金属可以是锂、镁(格利雅试剂)、锌、锡、汞或硼酸(-BO2H2)。该锂和镁试剂可以按下法制备：使合适的氢、溴或碘取代的杂环分别与有机锂试剂和镁金属反应。另外，上述锂代杂环可以按下法制备：使杂环与强碱如烷基锂或二异丙基氨基锂反应。上述锌、锡和汞试剂按下法制备：使锂代杂环与锌、锡或汞衍生物(如氯化锌、氯三烷基锡烷或氯化汞)反应。硼酸衍生物按下法制备：使上述锂试剂与三甲基硼酸酯反应，并且使生成的硼酸酯进行酸水解.
此外，本发明化合物可以通过下式化合物与下面类型的1，3-二偶极化物进行环加成制得，
Figure C9210079400151
其中T、U和V的定义如下：
Figure C9210079400152
结果得到下述类型的产物，
在前面的叙述中，R8最好是氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4硫烷基、羟基、氨基、氰基和苯基中任何一个。
本发明化合物可利用许多一般反应制得。下面提供一般反应路线，基团Ra和Rc各自定义如下：
Ra代表氢、C1～C4烷基、OH、C(C1～C4烷基)、S(C1～C4烷基)、NH2、CN或苯基；
Rc代表氢或C1～C3烷基。异噁唑
Figure C9210079400171
前面所述合成方法提供的化合物其中芳香杂环可以带有取代基或者不带有取代基。下述的一般反应提供了在芳香杂环上引入，变换和除去取代基的方法。进行上述变化的其他方法见ComprehensiveOrganic Transformations(Richard C.Larocke，VCH出版，Inc.，New York(1989))。在下面Ar′是指连接到2-氨基萘满环系统C-8位或连接到3-氨基苯并二氢吡喃环系统C-5位的芳香杂环系统。A.O(C1～C4烷基)：Ar′X→Ar′OR     R′O-，CuI，(DMF，或DMAc，
                  或NMP)，△Ar′OH→Ar′OR′          碱，R′X′；或CH2N2B.羟基取代基：Ar′NH2→Ar ′OH  1.HONO；2.H3O+，△Ar′OMe→Ar′OH      48％HBr，△；或BBr3C.氰基取代基：Ar′NH2→Ar′CN   1.HONO；2.CuCNAr′X′→Ar′CN    CuCN，(DMF，或DMAc，或
                    NMP)，△或CN-，△D.S(C1～C4烷基)：Ar′NH2→Ar′SR′    1.HONO；2.R′SH，碱Ar′X′→Ar′SR′     R′S-，CuI，(DMF，或DMAc，
                    或NMP)，△E.氨基取代基：Ar′NO2→Ar′NH2  H2，催化剂(即Pt或Pd)F.氢取代基：Ar′X′→Ar′H        H2，催化剂；或R3′SnH，
                     2，2′-偶氮二(2-甲基-丙
                     腈)，△Ar′OH→Ar′H         1.5-氯-1-苯基四唑，
                     2.H2，催化剂Ar′NH2→Ar′H      1.HONO，2.H3PO2Ar′-CH2Ph→Ar′H   H2，催化剂(即Pd)
                     (如果苄基连接到杂环的氮上，
                     那么应用该法)Ar′SR′→Ar′H       阮内镍
本发明外消旋物的各个具有旋光性的异构体也属于本发明的范围。这样的旋光异构体可以从它们各自具有旋光性的前体按以上所述方法制得，或者通过拆分外消旋混合物制得。该拆分可以在拆分剂存在下通过色谱法或重复结晶法完成。特别有用的拆分剂是d-和l-酒石酸，d-和l-二甲苯酰基酒石酸等。
制备本发明化合物的光学活性异构体的一个特别有用的方法是借助于8-取代-2-萘满酮或5-取代-3-苯并二氢吡喃酮。用具有旋光性的α-苯乙胺使上述二个中间体中任何一个进行还原性烷基化，然后按已知的方法(如色谱法)将生成的非对映体的混合物进行分离。使α-苯乙基部分解离，得到相应取代的、具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢萘或3-氨基苯并二氢吡喃。
脱去苯乙基部分所需的条件是较剧烈的，并且有可能破坏萘满或苯并二氢吡喃分子母核的完整性。现已发现，当应用对硝基-α-苯乙胺为特定的α-苯乙胺时，可以在较易得的和有效的、仅需温和解离条件的情况下进行解离。
使对硝基还原，接着使生成的对氨基-α-苯乙基部分进行酸催化的溶剂分解作用，这样就完成了对硝基-α-苯乙基部分的解离。还原硝基可以用还原剂例如三氯化钛、氢化锂铝或锌/乙酸来完成，或者用催化氢化法完成。当还原产物的单盐酸盐(或其他的单碱式盐)用水或醇在室温(或在某些情况下在升高的温度)下处理时，发生溶剂解离。脱去对硝基-α-苯乙基部分特别合适的条件是使上述胺单盐酸盐在甲醇中用铂催化剂进行氢化。
如以上所述，作为本发明化合物非常有用的中间体是相应的8-溴萘满类化合物。现已发现，应用常规的方法，无法得到具有旋光活性的上述8-溴化合物，反之，采用对硝基-α-苯乙胺法即可制得上述化合物。
在本发明化合物的合成中，用作为起始原料的化合物是已知的，并且按通常应用的一般方法由熟悉本技术领域的专业人员可以容易地合成。
本发明的药学上适用的酸加成盐通常可按下法制备：使本发明的1，2，3，4-四氢萘或苯并二氢吡喃与等摩尔或过量的酸进行反应。反应一般在互溶剂如乙醚或苯中进行，所需的盐通常在约1小时至10天内由溶液中析出，然后过滤分离。
用下述实例8、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31进一步详细叙述本发明的化合物和它们的合成方法。下述实例无意在任何方面限制本发明的范围，并且不应这样认为。为了进行比较，还提供了其他实例和实例的其他有关方面的内容。
                 实例1
制备2-二-正丙氨基-8-(1，2，4-噁二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘
将金属钠(1.4g，62.5mmol)溶于乙醇(100ml)中，加入盐酸羟胺(4.3g，62.5mmol)。该混合物于室温下搅拌1小时，过滤除去氯化钠。滤液加到2-二-正丙氨基-8-氰基-1，2，3，4-四氢萘(3.2g，12.5mmol)的乙醇(50ml)溶液中。反应液于75℃搅拌64小时，倒入稀NaOH溶液中，并用二氯甲烷萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)和浓缩，得到3.5g粗产物。经闪式层析纯化，用含微量氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到1.37g 2-二-正丙氨基-8-(亚氨基肟基)-1，2，3，4-四氢萘。
将上述产物(0.5g，1.7mmol)溶于50ml THF中，然后加入0.14ml(1.7mmol)吡啶。再向混合物中加入180mg(2.1mmol)甲乙酸酐(混合酸酐)。混合物于室温下搅拌2小时，然后回流1小时。加入三乙胺(1当量)和1.2当量的混合酸酐。混合物于室温下搅拌过夜，然后回流2小时之后，再于室温下搅拌1周。将该混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到480mg残余物。
将残余物置于硅胶柱上，用3％甲醇的二氯甲烷溶液(含有微量氢氧化铵)的混合液洗脱。将合适的级份(Rf＝0.7，5％甲醇的二氯甲烷溶液和微量氢氧化铵的混合液)合并，得到130mg标题化合物。MS(FD)：300(100)。
          实例2
制备2-二-正丙氨基-8-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐
将实例1制得的二-正丙氨基-8-(亚氨基肟基)-1，2，3，4-四氢萘(290mg，1.0mmol)溶于乙醇中，并加到含乙醇钠(向乙醇中加入30mg(1.25mmol)金属钠而制得)的乙醇中。在所得的混合物中乙醇的总量为15ml。加入苯甲酸甲酯(1.2ml，10.0mmol)，将混合物加热至70℃并保持2小时，其间混合液变成略混浊。将该混合物倒入水中，然后将该含水混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.0g油状物。
将油状物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的3∶1己烷和乙酸乙酯的混合液洗脱。合并合适的级份，得到300mg固体。取其中一部分转变成马来酸盐，并用乙醇和乙醚混合液重结晶，得到145mg标题化合物，为白色粉末，m.p.101～102℃。元素分析：理论值：C，68.41；H，6.77；N，8.55实测值：C，68.37；H，6.44；N，8.65
              实例3
制备2-二-正丙氨基-8-(呋喃-3-基)-1，2，3，4-四氢萘
将2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(1.0g，3.2mmol)溶于20ml THF中，加入94mg(3.9mmol)镁屑。回流该混合物，并加入2滴二溴乙烷以引发形成格利雅试剂。混合物回流1·小时，将0.58ml(6.4mmol)3-溴呋喃和36mg(0.03mmol)Ni(PPh3)4的20ml甲苯溶液于室温下搅拌1小时后，使其冷至0℃，然后加入  以上混合物。该混合物于室温下搅拌3小时后加入另外的0.58ml 3-溴呋喃和35mg Ni(PPh3)4。当反应未能进一步进行时，加入210mg(0.3mmol)Ni(PPh3)2Cl2，混合物于室温下搅拌过夜。然后将其倒入水中，用氢氧化铵调节pH为10。该混合液用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发，得到0.8g残余物。
残余物在硅胶柱上纯化2次，用4∶1己烷和乙醚的混合液洗脱，得到50mg纯的标题化合物。MS(FD)：297(100)。
               实例4
制备2-二-正丙氨基-8-(呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢萘
将呋喃(0.3ml，3.9mmol)溶于10ml THF中，混合物冷却至-20℃，然后加入3.2ml(3.9mmols，1.2M己烷溶液)正丁基锂。混合物于-20℃搅拌3小时。在15分钟内将该溶液加到由1.0g(3.2mmol)2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘、190mg(0.16mmol)Pd(PPh3)4和50ml甲苯组成的回流混合物中。混合物回流3小时后，经TLC分析表明反应完成约30％。该混合物于室温下搅拌过夜，加入85mg Pd(PPh3)4，将混合物加热至回流。向回流的反应混合物中缓慢地另外加入1.20当量冷却至-78℃形成的呋喃基阴离子。所得混合物回流3.5小时后，于室温下搅拌过夜。然后倒入10％盐酸水溶液中，并加入乙醚。分离乙醚层并用10％盐酸水溶液萃取2次。然后将所得的水层用氢氧化铵调节至pH12，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到0.74g棕色油状物。
将油状物置于硅胶柱上，用1％甲醇的二氯甲烷溶液(含微量氢氧化铵)的混合液洗脱。合并合适的级份，得到160mg标题化合物。(Rf＝0.33，含微量氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷溶液)。
                  实例5
2-二-正丙氨基-8-(1-甲基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐和
2-二-正丙氨基-8-(1-甲基吡唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，氢溴酸盐
于-78℃向8-溴-2-二-正丙氨基-1，2，3，4-四氢萘(5.0g，16.1mmol)的THF(50ml)溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，15.1ml，24.2mmol)溶液，反应液于-78℃搅拌1小时。于-78℃向反应液中通入二氧化碳气体，直至形成的深紫色消失。加入甲基锂(1.4M乙醚溶液，23ml)。反应液于-78℃搅拌30分钟并温热至室温。反应液在室温下再搅拌10分钟，期间粉红色消失。加入另外的10ml甲基锂溶液，反应液再次变成粉红色。15分钟后粉红色消失，再加入另外的10ml甲基锂溶液。反应液倒入冰中，用盐酸酸化并用乙醚萃取。将水层碱化并用二氯甲烷萃取。碱性萃取液经Na2SO4干燥并浓缩，得到3.8g粗产物。经硅胶闪式层析纯化，用含微量氢氧化铵的2∶1己烷∶乙醚溶液洗脱，得到2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘，为黄色油状物(2.7g，61％)。
将2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘(3.0g，11.0mmol)溶于125ml甲苯中，然后加入4.6ml(27.5mmol)三(二甲氨基)甲烷。混合物加热至80℃保持过夜，然后将其蒸发，残余物溶于100ml甲醇中。加入甲基肼(2.9ml，54.9mmol)。混合物回流6小时，然后于室温下搅拌过夜。将该混合物倒入水中，含水混合液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到3.7g残余物，其中含有二个标题化合物。
将残余物置于硅胶柱上，用2％甲醇的二氯甲烷溶液(含微量氢氧化铵)的混合液洗脱。合并合适的级份，得到2.1g主要异构体，2-二-正丙氨基-8-(1-甲基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘(Rf＝0.31，含微量氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷溶液)。将该物质转变为马来酸盐，该盐用乙醇和乙醚的混合液重结晶，得到2.3g白色结晶，m.p.139.5～140.5℃。MS(FD)：311(100)。元素分析：理论值：C，67.42；H，7.78；N，9.83实测值：C，67.42；H，7.81；N，9.80
将合适的级份合并，得到165mg较少的异构体，2-二-正丙氨基-8-(1-甲基吡唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘(Rf＝0.27，含微量氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷溶液)。将该物质转变为氢溴酸盐，并用甲醇和乙酸乙酯的混合液重结晶，得到30mg固体，m.p.203～204℃。MS(FD)：311(100)。元素分析：理论值：C，50.76；H，6.60；N，8.88实测值：C，50.09；H，6.61；N，8.65
实例6
制备2-二-正丙氨基-8-(5-羟基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘
于-78℃，向8-溴-2-二-正丙氨基-1，2，3，4-四氢萘(1.0g，3.22mmol)的THF(50ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.1M，4.4ml，1.5当量)。反应液于-78℃搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体。将所得的混合物温热至室温。从反应液中除去挥发性物质后将棕色油状物倒入水中，并用乙醚洗涤。有机相废弃，水层经浓缩并溶于甲醇中。向溶液中通入氯化氢气体，将反应液加热回流3小时。冷却后反应液倒入水(50ml)中，用NaHCO3水溶液碱化，并用乙醚萃取。乙醚萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到1g黑色油状物。经闪式柱层析纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到440mg 2-二-正丙氨基-8-(甲氧基羧基)-1，3，4-四氢萘。
于-78℃由17mmol 2.42ml二异丙胺和17mmol(17ml，1M)nBuli反应生成LDA溶液。将LDA溶液温热至-20℃保持30分钟，在加入2.83ml(20.96mmol)乙酸叔丁基酯以前再冷却至-78℃。10分钟后，向其中加入440mg(1.47mmol)2-二-正丙氨基-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢萘在20ml无水THF中的溶液。反应液温热至室温并将其搅拌3天。
所得的混合物倒入水(50ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到1.8g油状物。经闪式柱层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到160mg2-二-正丙氨基-8-(叔丁氧基羰基乙酰基)-1，2，3，4-四氢萘，为黄色油状物。
向500mg(1.34mmole)2-二-正丙氨基-8-叔丁氧基羰基乙酰基-1，2，3，4-四氢萘的25ml甲醇溶液中加入肼(1ml，32mmole)，并于室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物，然后进行闪式层析分离产物，用1∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脱，最后用MeOH/EtOAc结晶，m.p.214～216℃。元素分析：理论值：C，72.81；H，8.68；N，13.41；实测值：C，73.01；H，8.81；N，13.27。
              实例7
制备2-二-正丙氨基-8-(5-甲氧基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘
在冰浴中向25％KOH(10ml)溶液和Et2O(30ml)中加入4.29g(29mmol)1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍，制得20mmol重氮甲烷溶液。将乙醚相倒入含400mg(1.28mmol)2-二-正丙氨基-8-(5-羟基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘的25ml甲醇中。浓缩反应液，将500mg棕色油状粗品经闪式柱层析纯化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合液洗脱，分离得到标题化合物。得量190mg。用FAB谱测得正确的质量为328。
           实例8
制备2-二-正丙氨基-8-(异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐。
将实例5制得的2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘(0.3g，1.1mmol)和三(二甲氨基)甲烷(0.32g，2.2mmol)的甲苯溶液加热回流5小时，并于60℃保持18小时。加入另外部分的三(二甲氨基)甲烷(0.16g，1.1mmol)，反应液于60℃再搅拌2小时。经浓缩得到2-二-正丙氨基-8-(1-氧-3-(二甲氨基)丙烯-2-基)-1，2，3，4-四氢萘(0.39g)，为粘稠的橙色油状物。
向2-二-正丙氨基-8-(1-氧-3-(二甲氨基)丙烯-2-基)-1，2，3，4-四氢萘(0.75g，2.29mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入盐酸羟胺(0.32g，4.6mmol)，反应液于室温下搅拌。浓缩反应液，将残余物溶于水中。该溶液用浓氢氧化铵溶液调至碱性，并用乙醚萃取。萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粘稠的淡橙色油状物。转变成马来酸盐。用乙醇/乙醚结晶，得到标题化合物，为灰白色结晶(0.24g)。m.p.136～138℃。该盐用乙醇重结晶，得到无色结晶(155mg)。m.p.139～141℃。元素分析：理论值：C，66.65；H，7.29；N，6.76；实测值：C，66.86；H，7.33；N，6.79。
             实例9
制备2-二-正丙氨基-8-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，盐酸盐。
将噻唑(0.46ml，6.5mmol)溶于10ml THF中，混合物冷却至-78℃，然后加入正丁基锂(6.5mmol，1.0M己烷溶液)。混合物温热至-20℃，然后再冷却至-78℃。将所得混合物缓慢地加到由1.0g(3.2mmol)2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘、370mg(0.3mmol)Pd(Ph3P)4和50ml甲苯组成的回流混合物中。向混合物中加入另外的10ml THF，以便使原料完全转为反应混合物。既便能观察到反应，也是微乎其微的。那么噻唑的阴离子或者未形成或者分解了。另外2个当量的噻唑于-78℃用正丁基锂的20ml THF溶液处理30分钟。将生成的淡黄色浆状的混合物加到回流的反应混合物中，该混合物回流45分钟，并于室温下搅拌过夜。反应混合物马上变黑，将其倒入10％盐酸水溶液中，并用乙醚洗涤。分出水层，用氢氧化铵调至碱性，用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.6g暗棕色油状物。
将油状物置于硅胶柱上，并以含微量氢氧化铵的3∶1～1∶1己烷和乙醚的溶液进行梯度洗脱。合并级份12～16，得到120mg棕色油状物。
将油状物转变成氢溴酸盐，该盐用甲醇和乙酸乙酯的混合液重结晶，得到45mg标题化合物，为褐色结晶。元素分析：理论值：C，47.91；H，5.93；N，5.88实测值：C，47.62；H，6.10；N，6.15
            实例10
制备2-二-正丙氨基-8-(2-氨基-噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘
将2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘(1.3g，4.8mmol)(按实例5的方法制得)溶于15ml乙酸中，加入1.2ml(5.7mmol)31％溴化氢的乙酸混合液，随后加入0.29ml溴的乙酸溶液。混合物于室温下搅拌30分钟，然后蒸发，将残余物溶于甲醇中。加入硫脲(0.4g，5.2mmol)，混合物回流2小时，再于室温下搅拌2天。倒入水中，用氢氧化铵将-pH调至12。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.7g残余物。
将残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2∶1乙醚和己烷的混合液洗脱。合并合适的级份，得到0.87g标题化合物(Rf＝0.27，含微量氢氧化铵的3∶1乙醚和己烷溶液)。
制备马来酸盐。用乙醇结晶得到马来酸盐，为无色结晶，m.p.147～149℃。元素分析：理论值：C，55.95；H，6.43；N，7.24实测值：C，56.17；H，6.23；N，7.15
            实例11
制备2-二-正丙氨基-8-(噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，对甲苯磺酸盐。
向5ml 85％磷酸中加入0.87g(0.26mmol)2-二-正丙氨基-8-(2-氨基噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘(微溶)。通过加入20ml 35％硫酸改变溶剂。将混合物冷却至0℃并浓缩，在反应混合物的表面下通过注射管加入460mg(6.6mmol)亚硝酸钠的水溶液。于0℃将该混合物缓慢地加入20ml 50％次磷酸中，然后将反应混合物温热至室温并保持1小时。倒入冰中并用氢氧化铵将pH调节至11。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到0.7g残余物。
将残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脱。合并合适的级份，得到350mg油状物。将该物质转变成对甲苯磺酸盐，并用乙酸乙酯和己烷的混合液重结晶，得到220mg褐色固体，m.p.143～144℃。MS(FD)：315(100)。元素分析：理论值(·1/3H2O)：C，63.38；H，7.09；N，5.69实测值：             C，63.29；H，7.01；N，5.67
                 实例12
制备2-二-正丙氨基-8-(喹啉-2-基)-1，2，3，4-四氢萘
向由镁屑(120mg，4.9mmol)和50ml THF组成的回流混合物中加入2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(1g，3.22mmol)。加入0.2ml 1，2-二溴乙烷(0.002mmol)以促使形成格利雅试剂。1.5小时后加入220mg(0.33mmol)Ni〔PPL3〕2Cl2的10ml THF溶液，随后再加入800mg(4.89mmol)2-氯喹啉。溶液继续回流15分钟，然后将其冷却并倒入水中，用二氯甲烷萃取3次。萃取液液经硫酸钠干燥并浓缩，得到2.1g黑色油状物。粗产物经干燥并浓缩，得到2.1g黑色油状物。粗产物经2次闪式柱层析纯化。第1次用1∶1己烷∶乙醚洗脱，笫2次用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱。收集产物，得到130mg标题化合物。再用乙醇和水结晶，得到66mg固体，m.p.82℃。元素分析：理论值(·1/3H2O)：C，82.37；H，8.48；N，7.68；实测值：             C，82.33；H，8.44；N，7.73.
            实例13
制备2-二-正丙氨基-8-(喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，氢溴酸盐。
向由520mg(21mmol)镁和50ml THF组成的回流混合物中加入5g(16.13mmol)2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘。回流2小时后形成格利雅试剂，再用注射管加入1.05g(1.6mmol)Ni〔PPh3〕2Cl2的25mlTHF溶液。5分钟后加入3-溴喹啉(3ml，21mmol)的25ml THF溶液。反应液继续回流1小时。
冷却后将溶液倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取3次。经硫酸钠干燥后再浓缩，得到7.2g黑色油状物。该物质经闪式柱层析纯化，用1∶1乙醚∶己烷的混合液洗脱。
将该物质的一部分(500mg)转变成氢溴酸盐。用甲醇和乙醚结晶，得到423mg产物，m.p.200℃.元素分析，为二氢溴酸盐：理论值：C，57.71；H，6.20；N，5.38；实测值：C，57.75；H，6.27；N，5.34.
           实例14
制备2-二-正丙氨基-8-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，草酸盐。
向由500mg(20mmol)镁和50ml THF组成的回流混合物中缓慢地加入2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(5g，16.12mmol)的50ml THF溶液。加一滴1，2-二溴乙烷促使形成格利雅试剂。继续回流2小时，然后加入1.05g(1.6mmol)Ni(PPh3)2Cl2的25ml THF溶液和3ml(31.7mmol)3-溴吡啶的25ml THF溶液。再回流15分钟后将混合物冷却，并倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到10.2g黑色油状物。
粗产物经闪式柱层析纯化，用1∶1乙醚∶己烷为溶剂洗脱，得到1.05g标题化合物的游离碱。
制备草酸盐，并用丙酮/乙醚结晶，得到173mg产物，m.p.135℃。元素分析：理论值：C，69.32；H，7.59；N，7.03；实测值：C，68.94；H，7.62；N，6.90。
              实例15
制备2-二-正丙氨基-8-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘，草酸盐。
向由500mg(20mmol)镁屑和50ml THF组成的回流混合物中缓慢地加入2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(5g，16.72mmol)的50ml THF溶液。加入-滴1，2-二溴乙烷以促使形成格利雅试剂。继续回流2小时，然后加入1.05g(1.6mmol)Ni(PPh3)2Cl2的25ml THF溶液和3ml(31.7mmol)2-溴-吡啶的25ml THF溶液。反应液再回流15分钟，冷却并倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并浓缩，得到10.5g黑色油状物。
经闪式柱层析纯化，用1∶1己烷∶乙醚洗脱，得到1.5g标题化合物的游离碱。转变成草酸盐，用丙酮/乙醚结晶，得到215mg棕色粉末，m.p.135℃。元素分析：理论值：C，69.32；H，7.59；N，7.03；实测值：C，69.12；H，7.64；N，6.88。
             实例16
制备2-二-正丙氨基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘，草酸盐。
将2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(5g，16.12mmol)的50ml THF溶液缓慢地加入500mg(20mmol)镁屑与50ml THF的回流混合液中。通过滴入一滴1，2-二溴乙烷促使形成格利雅试剂。继续回流2小时，然后加入105g(1.6mmol)Ni(PPh3)2Cl2的25ml THF容液和3ml(31.2mmol)4-氯吡啶的25ml THF溶液。再将反应物回流1.5小时，然后冷却，倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到9.7g黑色油状物。
用闪式柱层析纯化，以1∶1己烷∶乙醚洗脱，得到标题化合物的游离碱(850mg)。制成草酸盐(206mg)，并用甲醇/乙醚结晶，m.p.191℃。元素分析：理论值：C，69.32；H，7.59；N，7.03实测值：C，69.47；H，7.55；N，6.99
            实例17
制备2-二-正丙氨基-8-(苯并异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，盐酸盐。
将2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(1.0g，3.22mmol)溶于THF(25ml)中，并冷却至-78℃，加入2.5ml正丁基锂(1.27 M己烷溶液)。1小时后加入邻氟苯甲酰氯(0.38ml，3.22mmol)。在-78℃将混合物搅拌10分钟。然后在-78℃加入水中止反应。反应液用氢氧化钠调至碱性，并用二氯甲烷萃取3次。碱性萃取液经干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2.0g残留粗品。粗品经硅胶柱闪式层析纯化，并用含微量氢氧化铵的1∶1乙醚∶己烷的混合液洗脱，得到2-二-正丙氨基-8-(2′-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘(340mg)。
向47.5mg丙酮肟(0.65mmol)的25ml THF溶液中加入73mg(0.65mmol)叔丁醇钾。混合物于室温下搅拌1小时后，通过注射管加入210mg 2-二-正丙氨基-8-(2′-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘的THF溶液。将生成的混合物回流3小时后冷却，并倒入氯化铵水溶液中。混合物用乙醚萃取，萃取液经干燥并浓缩，得到343g 2-二-正丙氨基-8-(2-(异亚丙基氨基)-氧〕苯甲酰基〕-1，2，3，4-四氢萘。
将上述化合物置于10ml 5％盐酸和10ml乙醇的混合液中并搅拌回流2.5小时，再在室温下搅拌过夜。然后将其倒入水中，用碳酸氢钠调至碱性，并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸镁干燥并浓缩得到219mg粗品。
残余物经闪式柱层析纯化，用10∶1二氯甲烷和甲醇的混合液洗脱，得到121mg标题化合物的游离碱。
将游离碱转变成盐酸盐，用乙酸乙酯和乙醚的混合液结晶，得到65mg固体，m.p.186℃。
            实例18
制备2-二-正丙氨基-8-(5-羟基异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘
将2-二-正丙氨基-8-(叔丁氧羰基乙酰基)-1，2，3，4-四氢萘(按实例6的方法制备)(1.0g，3.3mmol)溶于25ml甲醇中。加入10当量的盐酸羟胺(8.3g，33mmol)，并在室温下搅拌48小时。过滤溶液以除去多余的盐酸羟胺。然后浓缩混合液并用甲醇/乙酸乙酯结晶3次，得到标题化合物(30mg)。
MS(FD)：314
           实例19
制备2-二-正丙氨基-8-(5-甲氧基异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘
将4.29g(29mmol)1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍加到用冰浴冷却的25％KOH(10ml)和乙醚(30ml)的溶液中，得到重氮甲烷(20mmol)。将上述乙醚溶液倾入含有200mg 2-二-正丙氨基-8-(5-羟基异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘的25ml甲醇溶液中。搅拌15分钟后将氮气通入反应烧瓶中，以除去过量的重氮甲烷。混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，经干燥(硫酸镁)并浓缩，得到1g粗品。该粗品经闪式柱层析纯化，用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱。收集标题化合物(60mg)，为棕色油状物。
         实例20
制备2-二-正丙氨基-8-(3-溴异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐。
向2-二-正丙氨基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘(4.3g，12.1mmol)的三乙胺(100ml)溶液中加入碘化亚铜(I)(228mg)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物(841mg)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.7ml)。混合物在室温下搅拌过夜。反应液倒入水中并用乙醚萃取。萃取液用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)并浓缩，得到5g粗品，粗品经闪式层析纯化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到4.33g 2-二-正丙氨基-8-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1，2，3，4-四氢萘，将其用于下步反应。
在室温下将2-二-正丙氨基-8-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1，2，3，4-四氢萘(4.3g)和四乙基氟化铵(12.1mmol)的THF(150ml)溶液搅拌18小时，然后回流6小时。浓缩反应物并将残余物溶于二氯甲烷中。溶液用水洗涤，经干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3.6g棕色油状物。经闪式层析纯化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到2-二-正丙氨基-8-乙炔基-1，2，3，4-四氢萘(1.1g，总收率为36％)。
将2-二-正丙氨基-8-乙炔基-1，2，3，4-四氢萘(900mg，3.5mmol)置于含1ml水的90ml乙酸乙酯溶液中，并于室温下搅拌。加入Br2CNOH(715.8mg)的10ml乙酸乙酯溶液，混合物于室温下搅拌2天后加入150mg碳酸钾和250mg Br2CNOH。混合物再搅拌4小时，然后将其倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗涤液，干燥并浓缩，得到1.0g残余物。残余物经闪式柱层析纯化，用20∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脱。合并合适的级份，得到120mg产物。加入乙醚并形成固体，经过滤除去固体，将含有产物的滤液转变成马来酸盐。用乙酸乙酯和己烷的混合液结晶，得到标题化合物(84mg)，m.p.113～114℃。元素分析：理论值：C，55.99；H，5.92；N，5.68；实测值：C，55.77；H，5.90；N，5.48。
           实例21
制备2-二-正丙氨基-8-(4-甲基异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐。
将2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(8.5g，27.4mmol)溶于80ml THF中并冷却至-78℃，然后加入25.7ml正丁基锂(1.6M己烷溶液)。混合物在-78℃下搅拌1小时，然后再加入2.4ml(32.9mmol)丙醛。将混合物温热到室温，随后倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到9.1g黄色油状物。
将油状物置于硅胶柱上，并用含微量氢氧化铵的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并合适的级份，得6.5g(82.0％)2-二-正丙氨基-8-(1′-羟丙基)-1，2，3，4-四氢萘，为澄清的油状物。
将上述产物溶于250ml二氯甲烷中，并加入17.0g(78.7mmol)铬酸氯吡啶鎓(PCC)和30g 4A分子筛。混合物在室温下搅拌3小时，然后加入250ml乙醚和硅藻土。将混合物注入短的硅胶柱中，并用乙醚洗脱。加入甲醇以便溶解由于加入乙醚而析出的棕色泥浆状物。将该物质加到柱中，并用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。浓缩洗脱液，得到棕色油状物，将其用柱层析进一步纯化，先用2∶1己烷∶乙醚为洗脱剂，然后用纯乙醚为洗脱剂。合并含有产物的级份并浓缩，得到4.7 g 2-二-正丙氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氢萘。
将2-二-正丙氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氢萘(1.5g，5.2mmol)溶于50ml甲苯中，并加入2.2ml三(二甲氨基)甲烷。混合物加热至80℃过夜。混合液经蒸发并将残余物溶于15ml乙酸中。加入盐酸羟胺(730mg，10.4mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用氢氧化铵将pH调至11并用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.5g橙色油状物。
将油状物置于硅胶柱上，用含有微量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚混合液洗脱。合并合适的级份，得到1.0g(61.3％)标题化合物的游离碱。
将50mg游离碱转变成马来酸盐，并用乙醇和乙醚的混合液结晶，得到55mg白色结晶，m.p.118℃。元素分析：C24H32N2O5理论值：C，67.27；H，7.53；N，6.54实测值：C，66.99；H，7.60；N，6.35
          实例22
制备2-二-正丙氨基-8-(4-乙基异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘
将2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(5.0g，16.1mmol)溶于50ml THF中，并将混合物冷却至-78℃，然后加入21.0ml正丁基锂(0.92M己烷溶液)。混合物搅拌30分钟，加入1.85ml(21.0mmol)丁醛。将混合物升至室温并搅拌过夜，然后倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，得到6.4g残余物。将残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷混合液洗脱，合并合适的级份，得到4.8g 2-二-正丙氨基-8-(1′-羟丁基)-1，2，3，4-四氢萘，为粘稠的油状物。
将上述油状物(4.0g，13.2mmol)溶于200 ml二氯甲烷中并加入4A分子筛(30g)。搅拌混合物并加入10.0g(46.2mmol)PCC。在室温下持续搅拌3小时，然后将混合液注入装有硅胶的柱上，并依次用乙醚和含微量氢氧化铵的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到棕色油状物。
将油状物置于硅胶柱上，并用含微量氢氧化铵的3％甲醇的二氯甲烷混合液洗脱。合并合适的级份，得到油状物，当其溶于乙醚时产生棕色沉淀。过滤除去沉淀，滤液经蒸发后得到3.0g 2-二-正丙氨基-8-丁酰基-1，2，3，4-四氢萘，为淡棕色油状物。
将叔丁醇钾(0.82g，7.3mmol)悬浮于100ml四氢呋喃(THF)中。加入甲酸乙酯(1.0g，13.3mmol)和2-二-正丙氨基-8-丁酰基-1，2，3，4-四氢萘(1.0g，3.3mmol)的THF溶液。混合物在室温下搅拌过夜。加入羟胺(1.2g，16.6mmol)，接着加入足够的水溶解固体。在室温下将得到的混合液(pH6)搅拌20小时，然后倒入水中，用氢氧化铵将pH调至12。混合液用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶于100ml甲苯中，加入100mg对甲苯磺酸。混合物回流1.5小时，然后将其倒入水中并用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。
将残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脱，合并合适的级份，得到0.9g标题化合物。MS(FD)：327(100)。
               实例23
制备2-二-正丙氨基-8-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐。
将叔丁醇钾(450mg，4.0mmol)悬浮于THF中，加入0.7ml(7.3mmol)乙酸乙酯和0.5g(1.8mmol)2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘(按实例5的方法制备)的THF溶液。THF总的用量为30ml。在室温下将混合物搅拌过夜，然后加入640mg(9.2mmol)盐酸羟胺，反应混合物再于室温下搅拌64小时。倒入水中并用氢氧化铵将pH从6调至12，然后用3∶1氯仿和异丙醇的混合液萃取混合物。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到450mg固体。将固体溶于甲苯中，加入少量对甲苯磺酸，混合物回流2小时。然后倒入水中，用氢氧化铵将pH调至12，混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到390mg棕色油状物。
将油状物置于硅胶柱上，并用含微量氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷混合液洗脱。合并合适的级份，得到210mg(35％)标题化合物的游离碱。
将该化合物转变成马来酸盐，并用乙醇和乙醚的混合液重结晶，得到200mg标题化合物。m.p.125.5～127.5℃。MS(FD)：313(100)。元素分析：C24H31N2O5理论值：C，67.27；H，7.53；N，6.54；实测值：C，67.52；H，7.29；N，6.48。
              实例24
制备2-二-正丙氨基-8-(3-苯基异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，氢溴酸盐。
将苯乙酮肟(750mg，5.5mmol)溶于THF中，混合物冷却至-5℃。加入正丁基锂(12.0ml，11.1mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。加入2-二-正丙氨基-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢萘(按实例6的方法制备)(0.8g，2.8mmol)的THF溶液(混合物中总的THF为100ml)，并将混合物温热至室温。倒入水中并用二氨甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.4g残余物。
将残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脱，合并合适的级份，得到220mg标题化合物的游离碱。
将游离碱转变成氢溴酸盐，用甲醇和乙酸乙酯的混合液重结晶，得到150mg白色粉末，m.p.171.5～173℃。MS(FD)：374(100)。元素分析，C25H30N2OBr理论值：C，65.93；H，6.86；N，6.15；实测值：C，65.74；H，6.86；N，5.92。
             实例25
制备2-二-正丙氨基-8-(异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，盐酸盐。
向2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘(3.5mmol)(按实例5的方法制备)的甲醇(50ml)溶液中加入盐酸羟胺(2.4g，35mmol)的水(10ml)溶液。溶液于室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，调pH至12，然后用二氯甲烷萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到1.5g粘稠的油状物。经闪式层析纯化，依次用含微量氢氧化铵的3％甲醇的二氯甲烷溶液、含微量氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.98g 2-二-正丙氨基-8-(1-肟基乙基)-1，2，3，4-四氢萘。
将2-二-正丙氨基-8-(1-肟基乙基)-1，2，3，4-四氢萘(0.8g，2.8mmol)溶于THF中，使溶液冷却至-5℃，然后加入9.2ml(9.7mmol)正丁基锂。混合物变成深红色。于-5℃搅拌1小时后，加入N，N-二甲基甲酰胺，混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入由硫酸(3g)和4∶1 THF和水的混合液(2ml)组成的溶液中。得到的混合物回流1小时，然后倒入水中，并用氢氧化铵调pH至12。混合液用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.1g残余物。
将残余物置于硅胶柱上，并用含微量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脱，合并合适的级份，得到210mg标题化合物的游离碱。
将游离碱转变成盐酸盐，并用甲醇和乙酸乙酯的混合液重结晶2次，得到100mg褐色结晶状固体，m.p.183～184℃。元素分析：理论值：C，68.14；H，8.13；N，8.37；实测值：C，67.74；H，8.30；N，8.20。
             实例26
制备2-二-正丙氨基-8-(4-甲基异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，氢溴酸盐。
向2-二-正丙氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氢萘(0.7g，2.4mmol)(按实例21的方法制备)的甲醇(40ml)溶液中加入盐酸羟胺(1.7g，24mmol)的水(10ml)溶液。溶液于室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，调pH至12，然后用二氧甲烷萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)并浓缩，得到760mg粗制的、用于下一步足够纯的2-二-正丙氨基-8-(1-肟基丙基)-1，2，3，4-四氢萘。
将2-二-正丙氨基-8-(1-肟基丙基)-1，2，3，4-四氢萘(0.76g，2.5mmol)溶于THF中，使溶液冷却至-5℃，然后加入8.8ml(8.8mmol)正丁基锂。混合物于-5℃搅拌1小时，在此期间混合物变成深橙红色。加入DMF(0.39ml，5.0mmol)，并中止冷却。将混合物搅拌45分钟，然后倒入由硫酸(3g)和4∶1 THF和水的混合液(25ml)组成的溶液中。得到的混合物回流1小时，然后于室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用乙醚洗涤，再用氢氧化铵溶液调pH至12。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到残余物(1.0g)。
将残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2∶1正己烷和乙醚混合液洗脱，合并合适的级份，得到340mg标题化合物的游离碱。
将游离碱转变成氢溴酸盐，用甲醇和乙酸乙酯的混合液重结晶，得到215mg标题化合物，m.p.156～157℃。MS(FD)：313(100)。元素分析：理论值：C，61.07；H，7.43；N，7.12；实测值：C，61.06；H，7.71；N，6.72。
             实例27
制备2-二-正丙氨基-8-(4-乙基异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘
将2-二-正丙氨基-8-丁酰基-1，2，3，4-四氢萘(1g，3.3mmol)(按实例22的方法制备)溶于40ml甲醇中，并加入2.3g(33mmol)盐酸羟胺水溶液。混合物于室温下搅拌20小时，然后倒入水中，用氢氧化铵调pH至10。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的3～5％甲醇的二氯甲烷混合液进行梯度洗脱。合并合适的级份并蒸发，得到1.1g 2-二-正丙氨基-8-(1-肟基丁基)-1，2，3，4-四氢萘。(Rf＝0.30，含微量氢氧化铵的4％甲醇的二氨甲烷溶液)。MS(FD)：316(100)。
将产物(1.0g，3.2mmol)溶于THF中，加入5.0ml(7.0mmol)正丁基锂。混合物于-5℃搅拌1小时，在此期间溶液呈红色。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml，6.3mmol)，混合物于室温下搅拌过夜。然后倒入含6g硫酸的4∶1THF和水的混合液(40ml)中。将得到的混合物回流2小时，冷却至室温，倒入水中并用氢氧化铵调pH至12。然后混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.15g残余物。
将残余物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脱。合并合适的级份，得到270mg标题化合物。(Rf＝0.28，含微量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚的混合液)。MS(FD)：327(100)。
             实例28
制备2-二-正丙氨基-8-(5-甲基异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，氢溴酸盐。
将2-二-正丙氨基-8-(1-肟基乙基)-1，2，3，4-四氢萘(按实例25的方法制备)(1.1g，3.8mmol)溶于100ml THF中，并冷却至-5℃。加入正丁基锂(5.3ml，8.4mmol)，溶液呈深红色。30分钟后加入0.45ml(4.6mmol)乙酸乙酯，并将混合物温热至室温。然后倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到残余物。将残余物溶于甲苯中，加入100mg对甲苯磺酸。混合物回流1小时后冷却至室温，倒入水中，用氢氧化铵调pH至12。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.1g残余物。
将残余物置于硅胶柱上，先用含微量氢氧化铵的2∶1己烷∶乙醚的混合液洗脱，再用含微量氢氧化铵的1∶1己烷和乙醚的混合液洗脱。合并合适的级份，得到260mg游离碱，将其转变成氢溴酸盐。该盐用乙酸乙酯重结晶，得到115mg深色结晶，再用甲醇、乙酸乙酯和己烷的混合液结晶，得到100mg标题化合物。m.p.165～165.5℃。MS(FD)：312(100)。元素分析：理论值：C，61.07；H，7.43；N，7.12；实测值：C，61.30；H，7.43；N，6.92。
             实例29
制备2-二-正丙氨基-8-(5-甲硫基异噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘
将2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢萘(按实例5的方法制备)(1.0g，3.7mmol)溶于THF中，并加到0.9g(8.1mmol)叔丁醇钾的THF溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。加入二硫化碳(0.26ml，4.4mmol)，将混合物搅拌30分钟后加入0.52ml(8.4mmol)碘甲烷。连续搅拌过夜后将混合物倒入水中，用氢氧化铵调pH至12，生成的混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.5g黄色油状物。
将油状物置于硅胶柱上，用含微量氢氧化铵的3％甲醇的二氯甲烷混合液洗脱，得到2-二-正丙氨基-8-〔3，3-二(甲硫基)-1-氧代-丙-2-烯-1-基〕-1，2，3，4-四氢萘(1.1g)。
将上述产物(0.36g，0.95mmol)和260mg(3.8mmol)盐酸羟胺的10ml甲醇溶液加到甲醇钠溶液(由130mg(5.7mmol)金属钠加到10ml甲醇中制得)中。混合物回流过夜后冷却至室温，倒入水中，用稀盐酸调pH至2。混合物用二氯甲烷，氯仿和异丙醇(3∶1)的混合液萃取。萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到180mg残余物。
将残余物置于硅胶柱上进行分离，用含微量氢氧化铵的3～5％甲醇的二氯甲烷混合液进行梯度洗脱。合并合适的级份，得到90mg(27.4％)标题化合物。(Rf＝0.39，含微量氢氧化铵的3％甲醇的二氯甲烷溶液)，MS(FD)：344(100)。
            实例30
制备2-二-正丙氨基-8-(3-甲硫基异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐。
将2-二-正丙氨基-8-〔3，3-二(甲硫基-1-氧-丙-2-烯-1-基〕-1，2，3，4-四氢萘(按实例29的方法制备)(0.64g，1.7mmol)溶于甲苯和乙酸的混合液中。加入盐酸羟胺(1.2g，17mmol)和乙酸钠(1.2g，14mmol)的10ml水溶液。然后加入乙醇使混合物呈均相。将混合物加热到100℃并保持18小时，然后加入0.6g盐酸羟胺。混合物于100℃再搅拌4小时，加入另外的0.6g盐酸羟胺。混合物在100℃搅拌2小时，再在室温下搅拌过夜。倒入水中，含水混合液用乙醚洗涤2次，再用10％盐酸萃取。合并水层使其呈碱性(pH12)。混合物再用二氯甲烷萃取，萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到560mg深黄色油状物。
将油状物置于硅胶柱上，并用含微量氢氧化铵的1.5～2％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱。合并合适的级份，得到230mg产物。将产物转变为马来酸盐，并用乙酸乙酯和己烷的混合液重结晶，得到210mg标题化合物，m.p.118～119.5℃。MS(FD)：344(100)。元素分析：理论值：C，62.59；H，7.00；N，6.08；实测直：C，62.84；H，7.04；N，6.02。
            实例31
制备2-二-正丙氨基-8-(4-甲氧基异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘氢溴酸盐
将2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢萘(5.0g，16.1mmol)溶于25ml THF中，并冷却至-78℃，然后加入3.22ml正丁基锂(1M己烷溶液)。混合物于-78℃保持1.5小时。于-78℃经导管将该溶液转移到甲氧基乙酸甲酯(7.5ml，160mmol)的THF溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入NaHCO3溶液中，并用CH2Cl2萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)并浓缩，得到6.8g粗产物。
将粗产物置于层析柱中，用含微量氢氧化铵的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并合适的级份，得到1.4g 2-二-正丙氨基-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氢萘。
将2-二-正丙氨基-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氢萘(1.0g)和三(二甲氨基)甲烷(1.5ml)的甲苯(25ml)溶液加热回流1.5小时。浓缩反应液，得到2-二-正丙氨基-8-(1-氧-2-甲氧基-3-(二甲氨基)-丙-2-烯基)-1，2，3，4-四氢萘(1.2g)粗品。
将盐酸羟胺(1.2g)加到2-二-正丙氨基-8-(1-氧-2-甲氧基-3-(二甲氨基)-丙-2-烯基)-1，2，3，4-四氢萘(1.1g)的甲醇溶液中，在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，残余物溶于甲苯中。加入对甲苯磺酸(660mg)并将反应液加热回流2小时。浓缩反应液，残余物溶于水和二氯甲烷的混合液中。该混合物倒入碳酸氢钠溶液中，得到的混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到油状物(600mg)。经闪式层析纯化，用1∶1乙醚和己烷洗脱，得到160mg标题化合物的游离碱。将其转变成氢溴酸盐。用甲醇/乙醚重结晶2次，得到标题化合物，为白色结晶(86mg)，m.p.178℃。元素分析：理论值：C，58.68；H，7.14；N，6.84；实测值：C，58.88；H，7.23；N，6.60。
            实例32
制备2-二-正丙氨基-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢萘
将2-二-正丙氨基-8-(1-氧-3-(二甲氨基)-丙-2-烯基)-1，2，3，4-四氢萘(按实例8的方法制备)(0.18g，0.55mmol)溶于3ml乙醇中。向混合物中加入0.07g(1.1mmol)胍，在氮气下将混合物于60℃搅拌18小时。然后将混合物冷却至室温，在此期间形成固体结晶。过滤收集结晶，用异丙醇、乙醚洗涤、经真空干燥，得到70mg标题化合物，为发亮的片状物。用异丙醇重结晶，得到无色结晶，m.p.188～189℃。元素分析：理论值：C，74.04；H，8.70；N，17.27；实测值：C，74.30；H，8.70；N，17.45。
            实例33
制备2-二-正丙氨基-8-(吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘，草酸盐。
将按实例8制备的2-二-正丙氨基-8-(1-氧-3-(二甲氨基)-丙-2-烯基)-1，2，3，4-四氢萘(0.75g，2.29mmol)溶于10ml甲醇中。向混合物中加入0.16ml肼，在氮气下于室温将混合物搅拌18小时，然后在真空下除去挥发性物质，得到深橙色残余物。将残余物溶于乙醚中，并置于二氧化硅层析柱上进行闪式层析。用含微量氢氧化铵的乙醚洗脱。
收集笫9～13级份，合并，在真空下浓缩，得到0.39g无色粘稠的油状物。将油状物转变为草酸盐，用乙醇和乙醚的混合液结晶，得到0.26g标题化合物，为无色结晶。m.p.148～150℃。元素分析：理论值：C，65.10；H，7.54；N，10.84；实测值：C，65.33；H，7.44；N，10.83。
              实例34
制备2-二-正丙氨基-8-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐。
将金属钠(0.046g，2mmol)加到20ml绝对无水乙醇中。向得到的溶液中加入1.63g(12mmol)苄胺肟，然后加入0.56g(2mmol)2-二-正丙氨基-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢萘。将混合物搅拌回流18小时后过滤，滤液用水稀释。含水混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到绿色油状物。
将油状物溶于二氯甲烷中，置于二氧化硅层析柱中进行闪式层析，用含微量氢氧化铵的1∶1己烷和乙醚的混合液洗脱。
合并第4～7级份并在真空下浓缩，得到0.44g无色油状物。将产物转变为马来酸盐，并用乙醇和乙醚的混合液在室温下结晶，得到0.28g标题化合物，为无色结晶，m.p.144～145C。元素分析：理论值：C，68.41；H，6.77；N，8.55；实测值：C，68.65；H，6.64；N，8.55。
              实例35
制备2-二-正丙氨基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘，马来酸盐。
将金属钠(0.023g，1mmol)加到10ml绝对无水乙醇中。向混合物中加入0.44g(6mmol)乙酰胺肟，再加入0.29g(1mmol)2-二-正丙氨基-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢萘。混合物搅拌回流4小时后冷却至室温，并用水稀释。含水混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到0.39g淡黄色油状物。
将油状物溶于己烷中，并置于二氧化硅层析柱中进行闪式层析，用含微量氢氧化铵的1∶1己烷和乙醚的混合液洗脱。
合并第6～9级份并在真空下浓缩，得到0.28g无色粘稠的油状物。将其转变为马来酸盐，并用乙醇和乙醚混合液重结晶，得到110mg无色结晶，m.p.115～117℃。元素分析：理论值：C，64.32；H，7.28；N，9.78；实测值：C，64.29；H，7.15；N，9.68。
如以上所述，本发明化合物对5-HT1A受体具有结合亲和性。因此，本发明的另一方面是提供调节5-HT1A受体活性的方法，该方法包括给需要的哺乳动物服用药学上有效剂量的本发明化合物。
这里所用的术语“药学上有效剂量”是指能够与5-HT1A受体结合的本发明化合物的量。当然，服用本发明化合物的具体剂量将取决于疾病的特定情况，其中包括服用的化合物、给药途径和需治疗的病体的情况。通常每天服用的本发明有效化合物的剂量一般约为0.01mg/kg～20mg/kg。优选的日剂量为0.05～10mg/kg，最好为0.1～5mg/kg。
可以按许多途径服用本发明化合物，其中包括口服、直肠给药、经皮肤给药、皮下给药、静脉给药、肌内给药和鼻内给药。
已经表明，许多生理作用受脑5-羟色胺激活的神经系统影响。因此，相信本发明化合物能够治疗哺乳动物多种5-HT传递状态和异常，例如性机能失调、食欲减退、抑郁、醇中毒、疼痛、老年性痴呆、焦虑、胃肠混乱、高血压和吸烟。因此，本发明还提供了作用于上述哺乳动物5-HT受体并治疗以上疾病的方法。
进行以下试验，以表明本发明化合物与5-HT1A受体结合的能力。通过氚化了的8-羟基-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氢萘(3H-8-OH-DPAT)特定标记的作用位置经鉴定为5-HT1A受体。该一般方法参见：Wong et al：J.Neural Transm.71：207-218(1988)。
在用于进行试验之前，将来自Harlan Industries(坎伯兰郡，IN)的雄性Sprague-Dawley大白鼠(110～150g)任意喂食Purina Chow至少3天。将大白鼠断头处死。迅速取出大脑，并于4℃解剖出大脑皮层。
在0.32M蔗糖中将脑组织匀化。于1000×g离心10分钟之后，再于17000×g离心20分钟，粗制的突触体部分沉淀。将该颗粒悬浮在100体积的50mM Tris-HCl(PH7.4)中，在37℃保温10分钟，并于50000×g离心10分钟。重复该操作，并将最终的颗粒悬浮在冰冷却的50mN Tris-HCl(PH7.4)中。
按照以前所述的方法(参见：Wong et al：J.Neural.Transm.64：251～269(1985)进行3H-8-OH-DPAT结合试验。简单地说，是将从大脑皮层分离的突触体膜置于2ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)、10mM优降宁、0.6mM维生素C、5mM CaCl2、2nM 3H-8-OH-DPAT以及0.1～1000nm受试化合物中于37℃保温10分钟。用玻璃纤维(GFB)过滤器于减压下过滤标本，中止结合作用。滤液用5ml冰冷却的缓冲液洗涤2次，并与10ml PCS(Amersham/Searle)闪烁液一起置于闪烁管形瓶中。用液体闪烁光谱仪测量放射性。将10μM未标记的8-OH-DPAT也加到独立的标本中以确定非特异性结合作用。3H-8-OH-DPAT的特异性结合是指在没有未标记的8-OH-DPAT存在下与在有10μM未标记的8-OH-DPAT存在下结合的放射性之间的差值。
还测定了本发明化合物在体内对大脑5-HIAA(5-羟基吲哚乙酸)及血清皮质酮水平的作用。将体重为150～200g的雄性Sprague-Dawley大白鼠经皮下注射或口服给予受试化合物的水溶液。处理1小时后，将大白鼠断头处死并收集躯体血液。使血液凝结，然后离心分离血清。按Solem，J.H.；Brinck-Johnsen，T.的荧光分光方法测定血清中皮质酮的浓度(参见Scanā.J.Clin.Invest.〔Suppl.80〕，17，1(1965))。从断头处死的大白鼠中迅速取出整个大脑，用干冰冷冻，并于-15℃贮存。按Fuller，R.W.；Snoddy，H.D.；Perry，K.W.等所述的方法(Life Sci.40，1921(1987))，用带有电化学检测装置的液相色谱仪测定5-HIAA浓度。
本发明各化合物的试验结果列于下面表I。表I中第1纵行为受试化合物的实例号；笫2纵行为受试化合物的剂量，以需抑制50％3H-8-OH-DPAT结合的毫微摩尔浓度(IC50)表示；笫3纵行为降低大脑5-HIAA水平经皮下给予受试化合物的最小有效剂量(MED)；第4纵行为升高血清皮质酮水平经皮下给予受试化合物的MED；第5纵行为与第3纵行相同，但受试化合物是经口给予。第3～5纵行提供的结果表明，本发明化合物具有5-HT1A激动剂作用。
                      表1
      对5-HT1A受体的体外结合和体内拮抗活性
           5-HT1a
         体外结合作用       5-HIAA         皮质酮        5-HIAA实例号
          (IC50，nM)  MED(mg/kg，sc) MED(mg/kg，sc)  MED(mg/kg，po)2              365(5-yl)        7.25(3-yl)        5               ＞1.0              1.06              628              0.44              0.1              0.3        39              12              ＞1.0            ＞1.010             1911             4.9             ＞1.0            ＞1.012             8713             1614             7.2             ＞1.0            ＞1.015             3316             9.8             ＞1.0            ＞1.0表1(续)
           5-HT1a
         体外结合作用       5-HIAA          皮质酮            5-HIAA实例号
           (IC50，nM)   MED(mg/kg，sc)  MED(mg/kg，sc)    MED(mg/kg，po)17                 5           ＞1.0            ＞1.020               2.5           ＞1.0            ＞1.021               1.9             0.3              1.0         ＞1023               1.3             1.0            ＞1.024                7225               1.4             0.3              0.3           1026               6.4             1.0            ＞1.028               3.8           ＞1.0            ＞1.030               1.2           ＞1.0            ＞1.031               1.7             1.0            ＞1.032                6733               4.9           ＞1.0            ＞1.034                1135                16
最好在给药之前将本发明化合物配制成制剂。因此，本发明的另一实施方案是提供含有本发明化合物和药学上适用载体、稀释剂或赋形剂的药用制剂。
可以应用熟知的和容易得到的成分制备本发明的药用制剂。在制备本发明的药用组合物中，通常将活性成分与载体混合，或者用载体稀释，或者将活性成分封装在胶囊、小药囊、纸或其他封装物形式的载体内。当载体用作为稀释剂时，该载体可以是固体、半固体或液体材料，这些载体是用作为活性成分的媒介物、赋形剂或介质。因此，该组合物可以为片剂、小药丸、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶(为固体或在液体介质中)、含有例如直到10％重量活性化合物的软膏剂、软或硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液、无菌包装的粉剂等。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄著胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。上述制剂还可以另外含有润滑剂、湿润剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂等。可以应用本技术领域已知的方法将本发明组合物配制成给患者服用后能快速释放成活性成分、延效或延缓释放活性成分的制剂。
最好将组合物按单位剂量形式配制，每一单位剂量形式一般含有0.1～约500mg，最好含有1～约250mg有效成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为单位剂量用于人或其他哺乳动物的实际上独立的单位，每个单位剂量含有经计算能产生所需治疗作用并经预先测定的活性物质的剂量，以及合适的药用载体。
下面详细叙述组合物实例，但决不意味着对本发明的范围有任何限制。
                    组合物1
用下述成分制备硬明胶胶囊               剂量
                                     (mg/胶囊)
2-二-正丙氨基-8-(异噁唑-                2503-基)-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐
干燥的淀粉                              200
硬脂酸镁                                10
总量                                    460mg
将上述成分混合，并将其装入硬明胶胶囊，每一粒胶囊装460mg。
                        组合物2
用以下成分制备片剂
                                         剂量
                                      (mg/片)
2-二-正丙氨基-8-(4-甲基                   250-异噁唑-3-基)-1，2，3，4四氢萘盐酸盐
微晶纤维素                                400
烟雾状的二氧化硅                           10
硬脂酸                                         5
总量                                       665mg
将上述成分混合并压制成片剂，每片重665mg。
                    组合物3
制备含有以下成分的气溶胶溶液
                                           重量％
2-二异丙氨基-8-(4-甲氧基异                   0.25噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐
乙醇                                        29.75
抛射剂22(氯二氟甲烷)                        70.00
总量                                       100.00
将有效化合物与乙醇混合，并将混合物加到部分抛射剂22中，冷却至-30℃，移入装填装置中。然后将所需量装入不锈钢容器中并用其余的抛射剂22进行稀释。再将气门装到容器上。
                      组合物4
制备含有以下成分的片剂，每片含60mg有效成分。
2-甲基乙基氨基-8-(3-甲硫基                   60mg异噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘马来酸盐
淀粉                                         45mg
微晶纤维素                                   35mg
聚乙烯吡咯烷酮(为10％的水溶液)                4mg
羧甲基淀粉钠                                4.5mg
硬脂酸镁                                   0.5mg
滑石                                         1mg
总量                                       150mg
将有效成分、淀粉和纤维素过美国筛号45目筛，并充分地混合。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的细粉混合，然后再将该混合物过美国筛号14目筛。将制得的颗粒于50℃干燥，并且过美国筛号18目筛。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先过美国筛号60目筛，然后加到上述颗粒中，混合之后在压片机上压片，得到每片重150mg的片剂。
                     组合物5
制备含有以下成分的胶囊剂，每粒含80mg活性成分。
2-丙氨基-8-(4-乙基异噁唑-                   80mg3-基)-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐
淀粉                                        59mg
微晶纤维素                                  59mg
硬脂酸镁                                     2mg
总量                                       200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过美国筛号45目筛，将总量200mg装入硬明胶胶囊。
                     组合物6
制备含有以下成分的栓剂，每粒含有225mg活性成分。
2-二-正丙氨基-8-(5-羟基异                  225mg噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐
饱和脂肪酸甘油酯                         2000mg
总量                                     2225mg
将活性成分过美国筛号60目筛，并将其混悬在预先用最低的加热程度热熔的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定的2g容量的栓剂模中，并使其冷却。
                         组合物7
制备含有以下成分的混悬剂，每5ml剂量含有50mg性成分。
2-二烯丙氨基-8-(3-苯基异噁                 50mg唑-5-基)-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐
羧甲基纤维素钠                             50mg
糖浆                                     1.25ml
苯甲酸溶液                               0.10ml
芳香剂                                     适量
色素                                       适量
纯水加到                                    5ml
将活性成分过美国筛号45目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，得到调匀的糊状物。用部分水稀释苯甲酸溶液、芳香剂和色素，并在搅拌下加到上述糊状物中。然后加入足够量的水至得到所需体积。
                         组合物8
制备含有以下成分的静脉注射组合物。
2-二乙氨基-8-(异噁唑-5-                    100mg基)-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐
等渗盐水    1000 l
含有上述成分的溶液剂通常以每分钟1ml的速率经静脉注射给予患抑郁症的病体。

Claims (7)

1.制备下式(I)化合物或其可药用酸加成盐或其溶剂化物的方法，
Figure C9210079400021
式中R是C1-4烷基，烯丙基或环丙基甲基；
R1是氢，C1-4烷基，烯丙基，环丙基甲基，或芳基(C1-4烷基)；
X是-CH2-或-O-；和
Y和与之相连接的碳原子一起为取代或未取代的芳族杂环状5-元环，所述环选自：
Figure C9210079400022
式中一个Ra是氢，而另一个Ra选自氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基；该方法包括：
a)在酸性条件下使下式化合物与羟胺环合，并脱水式中X，R，R1和Ra的定义如前，由此得到其中所述5-元环是3位上未被取代的异噁唑-5-基的式(I)化合物；
b)在酸性条件下使下式化合物与羟胺环合，脱水：
Figure C9210079400032
式中X，R，R1和Ra的定义如前，由此得到式中所述5-元环是异噁唑-3-基或异噁唑-5-基的式(I)化合物；c)使下式化合物与羟胺环合，脱水，式中X，R，R1和Ra的定义如前，由此得到其中所述5-元环是在其3-位由甲硫基取代的异噁唑-5-基或者是在其5-位由甲硫基取代的异噁唑-3-基的式(I)化合物；
d)使下式化合物与其中Rc是氢或C1-3烷基的式RaCOORc或RaCON(CH3)2羰基衍生物环合并脱水：式中X，R，R1和Ra的定义如前，由此得到其中所述5-元环是异噁唑-3-基的式(I)化合物；
e)使式中至少一个Ra是羟基的式(I)化合物与式(C1-4烷基)N2的重氮化合物反应，由此得到式中至少有一个Ra是C1-4烷氧基的式(I)化合物；
f)使式(I)化合物与可药用有机或无机酸反应，由此得到所说化合物的可药用酸加成盐。
2.按照权利要求1的方法，其中X是-CH2-。
3.按照权利要求1的方法，其中R和R1均为C1-4烷基。
4.按照权利要求3的方法，其中R和R1均为正丙基。
5.按照权利要求1的方法，其中一个Ra是氢，而另一个Ra选自氢、羟基、甲基、甲氧基和甲硫基。
6.按照权利要求1的方法，其中，所述5-元环是未取代的异噁唑-3-基。
7.按照权利要求1的方法，其中，所述5-元环是未取代的异噁唑-5-基。
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