CN87102891A - 硫化内酰胺-n-乙酸衍生物的生产及使用 - Google Patents
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Abstract
下列通式的化合物或它的一种盐是具有抑制醛糖还原酶及抑制血小板凝聚作用的活性的新的化合物，并可用作预防及治疗糖尿病并发症例如糖尿病的白内障、视网膜病、肾病和神经病的药物。[式中，R1与R2(它们可以相同或不相同)是氢、一种卤素、一种低级烷基、一种环烷基、一种低级烷氧基、一种苯基烷氧基、或三氟甲基；R3是氢或甲基；R4是羧基或一种酯化的羧基，而X是氧或硫]
Description
本发明涉及到一种新的具有极好的醛糖还原酶抑制活性与血小板凝聚抑制活性的缩合的硫代内酰胺-N-乙酸衍生物。本发明的化合物可用于预防及治疗糖尿病的并发症如糖尿病的白内障、视网膜病、肾病和神经病。
日本专利申请公开的第40264/86号中叙述了各种3-硫代-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸衍生物和3-硫代-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸衍生物对醛糖还原酶产生抑制作用并用于治疗由糖尿病引起的末稍絮乱（白内障、糖尿病的神经病）。但是，在上述公开的专利申请中所叙述的所有化合物，当患糖尿病的动物口服施用时，实际上只能对山梨糖醇的聚积起微弱的抑制作用，因此作为药物在实际的应用中是不能令人满意的。
本发明者对上述化合物及其有关的化合物的研究结果发现，在日本专利申请公开的第40264/86号中没有叙述过的一些特别的化合物在体内对山梨糖醇的聚积有强烈的抑制作用，而且对血小板的凝聚也有抑制的性能。
本发明涉及到
1.具有通式（Ⅰ）结构的一种化合物或它的一种盐
（式中R1和R2（可以相同或不相同）是氢、一种卤素、一种低级烷基、一种环烷基、一种低级烷氧基、一种苯基-烷氧基、或三氟甲基;R3是一个氢或甲基;R4是羧基或一种酯化了的羧基，而X是氧或硫），
2.一种用于糖尿病并发症的治疗剂，此种治疗剂含有具有通式（Ⅰ）结构的一种化合物或其可作药用的盐。
3.生产具有通式（Ⅰa）结构的一种化合物或其盐的方法。
（式中的每一个符号的定义如前）此种方法包括水解具有通式（Ⅰb）结构的一种化合物
式中R1、R2、R3与X的定义与上述的相同，而R5是一个酯化的羧基。
4.生产具有通式（Ⅰb）结构的一种化合物的方法，此法包括使具有通式（Ⅱ）结构的一种化合物
（式中每个符号的定义与上述者相同）与具有通式（Ⅲ）结构的一种化合物反应
（式中Y1是一种卤素而R5的定义与上述者相同）而生成具有通式（Ⅳ）结构的一种化合物
（式中每一个符号的定义与上述者相同），然后将所得到的化合物与一种硫化试剂反应。
在上述的各通式中，由R1及R2所代表的低级烷基，较为良好的是具有1至6个碳原子的直链或者支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基及异己基;低级烷氧基是具有1至6个碳原子的一个基团并包括由一个氧原子与上述烷基结合成的那些烷氧基。由R1与R2代表的环烷基，较为良好的是具有3-7个碳原子的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。由R1与R2代表的卤素包括氟、氯、溴及碘，其中以氟与氯较好。由R1与R2代表的苯烷氧基，较为良好的是具有7-9个碳原子的苯烷氧基，如苯氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基及3-苯基丙氧基。在这些基团的苯环上可以有一个或几个取代基，而这些取代基包括一种卤素（如氟、氯、溴、碘），一种低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基），亚甲二氧基、及三氟甲基。在苯环上可以有1至3个这类取代基，而在苯环上的两个或更多的取代基可以是相同或不相同的。R1与R2可以存在于苯环上的任何位置，但是较好的是在苯环的6-位、7-位或8-位上。特别是当R1或R2二者之一是烷基或环烷基时，则8-位是烷基或环烷基的最有利位置。在化合物（Ⅰ）中，X是氧的1，4-苯并噁嗪比X是硫的1，4-苯并噻嗪更好。
由R4与R5代表的酯化的羧基包括一种具有2至6个碳原子的烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基），一种具有7至9个碳原子的芳氧羰基（如苯氧羰基、对-甲基苯氧羰基）和具有8至10个碳原子的芳烷氧羰基（如苯氧羰基）。
当在化学式（Ⅲ）中由Y1表示卤素时，所指的是氯、溴、碘。
具有通式（Ⅰa）结构的化合物的盐，特别是可作药用的盐，包括一种碱金属盐（如钠盐、钾盐），一种碱土金属盐（如钙盐），及铝盐。
具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其盐具有一个不对称碳原子，因此它具有旋光异构体或非对映体。如有需要，可从它们的纯化合物形式得到异构体。利用分部结晶法及色谱法（如硅胶色谱）可以完成非对映体对的离析作用。光学离析一个外消旋物成为它的镜象组分也可应用一种通常的方法例如（Ⅰa）与一种旋光性碱（如奎宁、奎尼定、辛可宁、辛可尼定、1-苯基乙胺）形成盐、接着用选择性的结晶作用或分级结晶作用，然后用适当的酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸）中和，而得到一种游离酸。进行（Ⅰa）的光学离析作用也可以由（1）用一种旋光性的醇（如乳酸甲酯、乳酸乙酯、1-苯基乙基醇、薄荷醇）使（Ⅰa）转变为它的酯，（2）用重结晶法或色谱法分离非对映酯类，然后（3）水解每个非对映酯而产生（Ⅰa）的每一个镜相异构体。（Ⅰa）与一种旋光性的醇的缩合作用是在4-二甲基氨基吡啶存在下，在约0°至60℃温度下，在一种溶剂（如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺）中，应用一种缩合剂（如二环己基碳二亚胺）来进行的。（Ⅰa）的非对映酯水解成旋光性（Ⅰa）的作用，可用将在下文中叙述到的（Ⅰb）的水解作用相同的方法来进行。
在抑制醛糖还原酶的作用中，（S）-异构体远较（R）-异构体为好。
具有通式（Ⅰ）结构的化合物及其盐是在文献中未发现的新的化合物，对于动物（如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、人类）的醛糖还原酶有强烈的抑制作用。已知醛糖还原酶可还原例如将葡萄糖还原为山梨糖醇，因此加速了山梨糖醇在组织（如在血管、神经及晶状体）中的积累，引起糖尿病人的许多并发症。已经证明，本发明的化合物（Ⅰ）及其盐不仅在玻璃器皿内对上述酶有强烈的抑制作用，而且也具有化学稳定性，在消化道中能很好地被吸收并能很好地分布到组织中。因此当给予由链脲佐菌素（streptozocin）引发的糖尿病大鼠口服化合物（Ⅰ）及其盐时，可非常有效地抑制山梨醇在组织中积累。化合物（Ⅰ）及其盐还有抑制血小板凝聚的活性。经常观察到在糖尿病患者体内的血小板凝聚作用的增加，被假定为可能是引起糖尿病的微血管病（如视网膜病及肾病）的原因之一。因此对于将化合物（Ⅰ）及其盐用于治疗血小板凝聚作用的增加以防止这些并且发症的发生寄予期望。
具有通式（Ⅰ）结构的化合物及其可作药用的盐，不论是用于急性治疗或慢性治疗都是低毒性的，因此在治疗或防止人类的糖尿病并发症（白内障、视网膜病、肾病、神经病等）方面是非常有用的药物。
当具有通式（Ⅰ）结构的化合物及其可作药用的盐用作上述的药物时，能与可在药物中应用的载体、赋形剂或稀释剂混合，而制成口服或不经胃肠道施用的粉剂、粒剂、片剂、胶囊或注射剂的形式，当用作白内障的治疗剂时，也可制成滴眼水或眼油膏的形式来使用。所用的剂量可根据化合物的特性、施用于病人的途径、病人的症状、年龄及体重等而变化;例如供成年糖尿病人口服施用的每日剂量约为50至1500毫克，分成1至3次服用较为有利。在以眼药水的形式应用时，以含有大约0.001-1%的活性组份的一种悬浮液或配方，每次用这种剂量1至几滴，每日3至5次较为理想。在以眼膏形式应用时，将约0.001-1%的活性组份混入一种通常的眼油膏基中而制备成的配方，根据症状每日用1-4次。
将具有通式（Ⅰb）结构的化合物水解可以生成具有通式（Ⅰa）结构的化合物及其盐。所述的水解作用，在一种碱如氢氧化钾的存在下，在一种溶剂中进行较为有利。这些溶剂包括醇类（如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及甲氧基乙醇），醚类（如二氧杂环己烷、四氢呋喃及二甲氧基乙烷，以及这些溶剂与水的混合物。上述的水解作用通常在约0-100℃进行，而以约10-60℃较好，每1摩尔所用的化合物（Ⅰb）所需用的碱量大约为1-5摩尔，而以约1.1-3摩尔较好。在3，4-二氢-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸酯没有取代基或在2-位上有一直链烷基的情况下，由于在水解酯的同时2-硫代基团也同时会水解，所以2-氧代衍生物作为一种副产物也会大量地生成。因此，这些化合物的产量低而纯化困难。另一方面，由于化合物（Ⅰb）的2-位上的取代基的α-分支结构，X为氧原子的化合物（Ⅰb）对这些副反应有阻力，因此对化合物（Ⅰa）的生产是有利的，即不仅所需的产物（Ⅰa）可得到高产量而且也易于将（Ⅰa）纯化。例如，产物的结晶或者可由浓缩反应混合物接着用水稀释然后用盐酸酸化而得到，或者可在酸化以后用适当的溶剂（例如乙酸乙酯）萃取接着再浓缩而得到，如有需要，可进一步用重结晶法或色谱法将产物结晶纯化。X为硫原子的化合物（Ⅰa）也具有化学稳定性，可以用同样的方法来分离及纯化。化合物（Ⅰa）可转化成一种盐因为它具有一个羧酸残基。当使用一种具有旋光性的化合物（Ⅰb）作为原料时，可得到一种具有旋光性的产物（Ⅰa）或它的一种盐。
具有通式（Ⅰb）结构的化合物，可用下述方法制出。
（过程1）
用化合物（Ⅱ）与一种卤代乙酸酯（Ⅲ）反应可制得化合物（Ⅳ）。这个反应是在一种碱的存在下在一种适当的溶剂中进行的。这些溶剂包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、NN-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜，而这些碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氨基化钠等等，最理想的是，在此反应中先使化合物（Ⅱ）与一种碱反应，以形成化合物（Ⅱ）的一种阴离子，然后再使这种阴离子与化合物（Ⅲ）反应。反应的温度约在-10℃至100℃，较好是在0°至60℃。所用的碱以及化合物（Ⅲ）的量大约是每1摩尔的化合物（Ⅱ）用1至1.5摩尔。
（过程2）
使由过程1中所得的化合物（Ⅳ）与一种硫化试剂反应而得到化合物（Ⅰb）。这个反应可在一种硫化剂的存在下在一种溶剂中进行。
作为溶剂的芳香烃例如苯、甲苯、二甲苯、及氯代苯，醚类例如四氢呋喃及甲乙醚，卤代烃类例如氯仿、二氯甲烷及二氯乙烷，以及吡啶都已叙述过。所用的硫化剂包括五硫化磷、Lawesson试剂及Davy试剂。此反应通常在约10°至150℃时进行，而以在20°至130℃时进行较好。
所用的硫化试剂的量大约是每1摩尔的化合物（Ⅳ）用0.5-3摩尔，较好的是用1-2摩尔。
X是氧原子的化合物（Ⅱ）可以用例如在医药及药物化学杂志，5，1378（1962）中所叙述的方法或用根据上述方法的一种方法，通过下述途径（步骤A）来制得。
步骤A
式中Z是一个氯原子或一个溴原子，而其他符号则与上述者相同。
X是硫原子的化合物（Ⅱ）可以用例如下述的方法制得（步骤B或步骤C）。
步骤B
式中R6是氢或具有1至4个碳原子的低级烷基而其他的符号与上述者相同。
步骤C
式中Y是一个卤原子而其他符号与上述者相同。
在上述的反应式中，由R6代表的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基及丁基，而以Y2代表的卤原子包括氟、氯与溴。
在步骤B中，（Ⅷ）与（Ⅸ）之间的反应是在一种适当的溶剂（如甲醇、乙醇、丙醇、二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺）中进行，如有需要，则在一种碱（如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺）存在下进行，温度约为0°至100℃。在此反应中由下式表示的化合物（ⅩⅢ）首先形成一个中间物。
（式中的符号与上述者相同）接着进闭环反应而生成（Ⅱ-2）。因此，要么不发生，要么就是在分离（ⅩⅢ）之后。当这个闭环反应仅仅只是缓慢地进行时，可以用加热或者用加入酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸）来加速环化反应。
在步骤C中，使（Ⅹ）与（Ⅺ）在碱的存在下发生反应而产生（Ⅻ），然后再还原成（Ⅱ-2）。（Ⅹ）与（Ⅺ）之间的反应是在与应用于步骤B中相同的溶剂中在碱（如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺）存在下，在0-100℃时进行的。（Ⅻ）的还原反应，应用一种金属及一种酸如铁-乙酸、铁-盐酸、锌-乙酸及锡-盐酸来进行较为有利。在此反应中化合物（ⅩⅢ）的生成也是作为一种中间物，因此加速闭环的反应，应用在步骤B中所述的相似方法来进行。
当在上述的步骤A-C中应用旋光性的化合物（Ⅵ）、（Ⅸ）、及（Ⅺ）做原料时，可得到旋光性的产物（Ⅱ）。在步骤A中（Ⅶ）的环化反应形成（Ⅱ-1）时以及在步骤B中（Ⅷ）与（Ⅺ）的反应形成（Ⅱ-2）时发生绝对构型的变型。在步骤C中则保持了（Ⅺ）的绝对构型。
在下文中叙述了，药理学研究的结果证明本发明的化合物（Ⅰ）与对照的化合物相比较的药效。
1.醛糖还原酶抑制作用（在玻璃器皿内的研究）
应用由人类胎盘得来的经部分纯化的醛糖还原酶来试验醛糖还原酶的抑制效应（根据S.Hayman等人在生物化学杂志240，877（1965）中所叙述的方法或J.H.Kinoshita等人在《代谢》28增刊1，462（1979）中所叙述的方法，每个化合物的抑制活性为10-6M与10-7M，以抑制百分率表示者列于表1中。
2.在由试验性诱发的糖尿病大鼠的组织中，山梨醇积累的抑制作用。
将Spraque-Dawlay大鼠（雄性、5至7周龄每一组5只）绑牢18小时，并在用乙醚麻醉下将70毫克/公斤量的链脲佐菌素（streptozocin）（Cal生物化学公司）注射入尾侧静脉中，因而得到患糖尿病大鼠，在注射链脲佐菌素（Streptozocin）之后立刻由大鼠口内输入以5%阿拉伯胶悬浮液形式的试验化合物50毫克/公斤或30毫克/公斤每日两次（上午10时至下午5时）共两天。在此试验期间让大鼠进食CE-2定量食物（Clea日本公司）及加有libitum的水，在第三天早晨（上午9时）将大鼠杀死（断头及切开静脉放血），并立即取出坐骨神经，根据M.J.Peterson等人在《代谢》28，456（1979）中所叙述的方法从坐骨神经中萃取山梨糖醇，并用P.S.Clements等人的酶学方法[《科学》166，1007（1969）]测定山梨糖醇的水平。其结果以百分率（%）表示，用未经处理的对照组的值作为100并表示于表1中。
表1
（注）
1）研究者的t-试验＊ P＜0.05
＊＊ P＜0.02
＊＊＊ P＜0.01
＊＊＊＊ P＜0.001
2）A：6-氟-3，4-二氢-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸
B：3，4-二氢-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸
C：3，4-二氢-2-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸
（结果与讨论）
如表1所示，虽然在玻璃器皿中本发明的化合物（Ⅰ）在抑制醛糖还原酶的效力方面与对照化合物相当或稍低于对照化合物，但是它们在体内抑制山梨糖醇积累的活性却优于对照化合物。当把第二号化合物与A相比较以及将第9号及第11号化合物与B及C（它们是具有可比较的取代基的化合物对）比较时，其差别就特别明显。对糖尿病人的治疗通常需要一个长的阶段，因此，期望在低剂量时显示有优良效果的本发明的化合物，作为治疗剂是非常有用的。
3.对血小板凝聚作用的抑制作用
应用洗涤过的大鼠血小板测定3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸对血小板凝聚作用的效果。
（1）方法
将6-7周龄的雄性Spraque-Dawley大鼠用乙醚麻醉，从其腹部主动脉抽取血液收集到装有十分之一体积的3.8%柠檬酸三钠塑胶注射器中，用离心机在150×g在室温离心15分钟以制备血小板富集血浆。为了制备洗涤的血小板，将血小板富集血浆在1500×g离心10分钟并将沉淀出的血小板再悬浮于Tyrode's溶液中。所用的血小板数目为7×10细胞/mm。应用集合度计（NIKKO Bioscience，PAR-4M型、东京）以浊度测量法测定血小板的凝结作用。在加入10微升凝聚剂（5-10微升/毫升胶原蛋白，NIKKO Bioscience或10μM的ADP，Shigma，st.Louis，MO，以最后的浓度）之前，将溶在10微升水中的试验化合物加到250微升洗涤的血小板悬浮液中并在37℃保温3分钟。用试验化合物凝聚的百分数除以在空白试验中观察到的凝聚百分数再乘以100就可算出试验化合物的抑制凝聚百分数。
（2）结果
以一定剂量的ADP或胶原蛋白相关的方法而引起试验化合物对洗涤的血小板的凝聚作用（表2）。其抑制作用要比消炎痛ADP-引起的凝聚作用强得多。
表2
4.剧烈的毒性
用大鼠及小鼠检验3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并嗪-4-乙酸的剧烈毒性。
（1）方法
悬浮在5%阿拉伯胶中的不同剂量的试验化合物，经口服施药于雄性ICR小鼠（4周龄）及雄性Wistar大鼠（5周龄），然后在14天中观察其死亡率（每组有5只鼠）。
（2）结果
试验化合物的致死中率（LD50）列于表3
表3
动物 LD50（毫克/公斤）
小鼠 1880
大鼠 2830
实施例1
（1）向含有2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮（19.1克）的200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入氢化钠（4克，6%的油液）并在室温下搅拌30分钟，在冷冻条件下逐滴加入含有10毫升溴乙酸甲酯的200毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。在搅拌后用冰冷冻1小时，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液、用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到油状的3，4-二氢-2-异丙基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸甲酯。
产量为26.0克（98.9%）
（2）将3，4-二氢-2-异丙基-3-氧-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸甲酯（26.0克），五硫化磷（44.4克）和甲苯（250毫升）的混合物加热回流3小时。冷却后用过滤除去不溶物，用蒸发除去溶剂。将200毫升异丙醚加到残留物中，用过滤除去不溶物，用蒸发除去溶剂，将己烷加到残留物中，生成3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸甲酯。产量为22.5克（80.6%）。从异丙醇中重结晶，得到黄色棱晶（熔点60-61℃）
C14H17NO3S的元素分析。
计算值：C，60.19;H，6.13;N，5.01
实测值：C，59.98;H，6.18;N，4.96
（3）向含有3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸甲酯（16.7克）的甲醇-二氧杂环己烷（2∶3，150毫升）的溶液中，于搅拌下在10分钟内逐滴加入2N氢氧化钠60毫升。加完后继续搅拌15分钟，用水稀释该混合物，用2N盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液并用硫酸镁干燥，然后用蒸发除去溶剂。在残留物中加入己烷而得到3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸。产量为11.2克（70.6%）
C13H15NO3S的元素分析
计算值：C，58.85;H，5.70;N，5.28
实测值：C，58.85;H，5.69;N，5.30
实施例2
用与实施例1相同的方法，从原料6-氟-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮制得6-氟-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）熔点132-133℃。总产率为60.0%。
C13H14FNO3S的元素分析
计算值：C，55.11;H，4.98;N，4.94
实测值：C，55.13;H，4.98;N，4.95
实施例3
应用与实施例1相同的方法，从原料8-氯-3，4-二氢-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮，制得8-氯3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点144-145℃。总产率为69.5%。
C13H14ClNO3的元素分析
计算值：C，52.09;H，4.71;N，4.67
实测值：C，52.40;H，4.76;N，4.63
实施例4
应用与实施例1相同的方法，从原料8-氟-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮，制得8-氟-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）熔点125-127℃。总产率为70.7%。
C13H14FNO3S的元素分析
计算值：C，55.11;H，4.98;N，4.94
实测值：C，55.36;H，5.05;N，4.96
实施例5
应用与实施例1相同的方法，从原料2-异丙基-8-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮，制得3，4-二氢-2-异丙基-8-甲氧基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黄色棱晶（从异丙醚中重结晶）熔点159-160℃。总产率为69.9%。
C14H17NO3S的元素分析
计算值：C，56.93;H，5.80;N，4.74
实测值：C，56.99;H，5.83;N，4.73
实施例6
应用与实施例1相同的方法，从原料2-异丙基-8-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮制得3，4-二氢-2-异丙基-8-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黄色针状化合物（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点148-149℃。总产率为71.7%。
C14H17NO3S的元素分析
计算值：C，60.19;H，6.13;N，5.01
实测值：C，60.30;H，6.18;N，5.01
实施例7
应用与实施例1相同的方法，从原料2-异丙基-7-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮制得3，4-二氢-2-异丙基-7-甲氧基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点128-129℃。总产率为68.2%
C14H17NO4S的元素分析
计算值：C，56.93;H，5.80;N，4.74
实测值：C，57.11;H，5.98;N，4.71
实施例8
应用与实施例1相同的方法，从原料2，8-二异丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮制得3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点158-159℃。总产率为72.4%。
元素分析
计算值：C，62.51;H，6.98;N，4.56
实测值：C，62.80;H，6.90;N，4.51
实施例9
（1）将含有2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮（62.1克）的150毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，逐滴加到搅拌的含有氢化钠（12.0克，60%油液）的N，N-二甲基甲酰胺（180毫升）的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟并在冰冻下逐滴加入含有溴乙酸甲酯（30毫升）的N，N-二甲基甲酰胺（60毫升）。在冰冻下将该混合物再搅拌1小时，倒入1升冰水中，再用乙酸乙酯萃取，洗涤该乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，并浓缩，将残留物从己烷中结晶得到3，4-二氢-2-异丙基-3-氧-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸甲酯结晶。产量为60.3克（72.0%）。从2-丙醇-己烷中重结晶而得到无色棱晶，熔点81-82℃。
C14H17NO3S的元素分析
计算值：C，60.19;H，6.13;N，5.01
实测值：C，60.30;H，6.13;N，5.04
（2）将3，4-二氢-2-异丙基-3-氧-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸甲酯（50.0克），五硫化磷（79.5克），及甲苯（450毫升）在搅拌下回流5.5小时。冷却后，过滤除去不溶物，用蒸发除去溶剂。向残留物中加入300毫升异丙醚，用过滤除去不溶物。将滤液浓缩而将残留物从2-丙醇中结晶，得到3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸甲酯结晶。产量为27.0克（51.0%）。从2-丙醇中重结晶得到黄色棱晶。熔点99-100℃。
C14H17NO2S2的元素分析
计算值：C，56.92;H，5.80;N，4.74
实测值：C，57.05;H，5.87;N，4.73
（3）将3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸甲酯（20.65克）溶于甲醇-二氧杂环己烷（1∶2，体积/体积，210毫升），在搅拌下向其中逐滴加入2N NaOH（70毫升）。将该混合物在室温下再搅拌2小时，用水稀释并用盐酸酸化。过滤收集结晶沉淀并在2-丙醇-水中重结晶，得到3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸的黄色棱晶。产量为18.0克（91.5%）。熔点175-176℃。
C13H15NO2S2的元素分析
计算值：C，55.49;H，5.37;N，4.98
实测值：C，55.63;H，5.43;N，4.97
实施例10
应用与实施例9相同的方法，从原料8-氯-2-异丙基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，制得8-氯-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸黄色棱晶（从乙醇-水中重结晶）。熔点151-152℃。总产率为63.5%。
C13H14Cl NO2S2的元素分析
计算值：C，49.44;H，4.47;N，4.43
实测值：C，49.50;H，4.75;N，4.42
实施例11
应用与实施例9相同的方法，从原料2-（1-甲基丙基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮（1∶1非对映混合物）制得3，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸（1∶1非对映体混合物）的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）熔点137-138℃。总产率为43.9%。
C14H17NO2S2的元素分析
计算值：C，56.92;H，5.80;N，4.74
实测值：C，57.08;H，5.99;N，4.70
实施例12
应用与实施例1相同的方法，从原料8-乙氧基-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮制得8-乙氧基-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）熔点138-139℃总产率为72.4%。
C15H19NO4S的元素分析
计算值：C，58.23;H，6.19;N，4.53
实测值：C，58.45;H，6.23;N，4.59
实施例13
应用与实施例1相同的方法，从原料8-乙基-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮，制得8-乙基-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点117-118℃。总产率为73.1%。
C15H19NO3S的元素分析
计算值：C，61.41;H，6.53;N，4.77
实测值：C，61.55;H，6.55;N，4.81
实施例14
应用与实施例1相同的方法，从原料2-（1-甲基丙基）-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮（1∶1非对映体混合物）制得3，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸（1∶1非对映体混合物）的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点70-72℃。总产率为44.8%。
实施例15
应用与实施例1相同的方法，从原料2-异丙基-6-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3-（4H）-酮制得3，4-二氢-2-异丙基-6-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点144-145℃。总产率为76.7%。
实施例16
应用与实施例1相同的方法，从原料2-异丙基-7-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮制得3，4-二氢-2-异丙基-7-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点146-147℃。总产率为72.2%。
实施例17
应用与实施例1相同的方法，从原料7-氟-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮制得7-氟3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黄色棱晶（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点113-114℃。总产率为62.4%。
实施例18
应用与实施例1相同的方法，从原料2-异丙基-6-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮制得3，4-二氢-2-异丙基-6-甲氧基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黄色片状化合物（从异丙醚-己烷中重结晶）。熔点140-141℃。总产率为77.8%。
实施例19
应用与实施例1相同的方法，从原料8-叔丁基-2-异丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮制得8-叔丁基-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黄色棱晶（从异丙醚中重结晶）。熔点188-189℃。总产率为68.9%。
实施例20
应用与实施例1相同的方法，从原料8-环己基-3，4-二氢-2-异丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮制得8-环己基-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黄色棱晶（从乙醇中重结晶）。熔点164-165℃。总产率为81.7%。
实施例21
在室下将3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 恶嗪-4-乙酸（6.14克），乳酸-（S）-甲酯（8.32克），4-二甲基氨基吡啶（1.22克），二环己基碳二亚胺（4.94克）及二氯甲烷（80毫升）的混合物搅拌18小时。过滤除去沉淀并将滤液浓缩。用硅胶（400克）色谱法分离残留物，用己烷-乙醚（95∶5体积/体积）作洗脱剂，得到下列两种化合物。2-[（R）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸基丙酸-（S）-甲酯∶油状。产率：1.55克
[α]22.5 D+61.2°（C＝0.35，MeOH）。
NMR（CDCl3）δ：0.97（3H，d，J＝7.5Hz），1.07（3H，d，J＝7.5Hz），1.20（3H，d，J＝7.5Hz），1.27（3H，d，J＝7.5Hz），1.55（3H，d，J＝7.5Hz），2.35（1H，sext.，J＝7.5Hz），3.43（1H，quin.，J＝7.5Hz），3.77（3H，s），4.73（1H，d，J＝18Hz），4.87（1H，d，7.5Hz），5.23（1H，q，J＝7.5Hz），5.93（1H，d，J＝18Hz），6.71-7.08（3H，m）
2-[（S）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸基丙酸-（S）-甲酯∶油状。产量1.2克。
[α]22.5 D-78°（C＝0.4，MeOH）。
NMR（CDCl3）δ：0.98（3H，d，J＝7.5Hz），1.05（3H，d，J＝7.5Hz），1.18（3H，d，J＝7.5Hz），1.30（3H，d，J＝7.5Hz），1.48（3H，d，J＝7.5Hz），2.45（1H，sext.，J＝7.5Hz），3.25-3.58（1H，m），3.73（3H，s），4.7g（1H，d，J＝7.5Hz），5.00（1H，d，J＝18Hz），5.18（1H，q，J＝7.5Hz），5.60（1H，d，J＝18Hz），6.73-7.05（3H，m）
实施例22
将2-[（R）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-基]乙酸基丙酸-（S）-甲酯（1.55克）加到二氧杂环己烷（10毫升）及MeOH（10毫升）的混合物中，将所成的溶液搅拌并在室温下用2N NaOH（10毫升）处理30分钟。将该混合物用盐酸酸化并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并浓缩。用己烷处理残留物以生成0.12克（±）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸结晶，该化合物的形成是由于产物的轻度外消旋作用的结果。将母液浓缩而将残留物溶于己烷中。当使该溶液静置时，即得到（R）-（+）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸结晶（0.55克），熔点110-111℃。
[α]24 D+107.2°（C＝0.45，MeOH）。
C16H21NO3S的元素分析
计算值：C，62.51;H，6.89;N，4.56
实测值：C，62.79;H，6.99;N，4.52
实施例23
将2-[（S）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-基]乙酸基丙酸-（S）-甲酯水解并应用在实施例22中所应用的同样方法处理，生成（S）-（-）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸（0.53克），熔点109-110℃。
[α]23 D-105°（C＝0.48，MeOH）。
C16H21NO3S的元素分析
计算值：C，62.51;H，6.89;N，4.56
实测值：C，62.86;H，6.93;N，4.55
实施例24
（1）在含有（S）-2，8-二异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮（4.66克）的二甲基甲酰胺（60毫升）溶液中分部加入60%氢化钠油溶液（0.84克）。将混合物在室温下搅拌10分钟，再将溴乙酸甲酯（2.0毫升）的二甲基甲酰胺（6.0毫升）溶液加入其中。将整个上述溶液在室温下搅拌30分钟，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并浓缩。该残留物从己烷中结晶而生成3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸-（S）-甲酯结晶（4.95克，81.8%）。从己烷中重结晶生成无色针状结晶，熔点67-68℃。
[α]23 D+3.7°（C＝0.95，MeOH）。
C17H23NO4的元素分析
计算值：C，66.86;H，7.59;N，4.59
实测值：C，66.90;H，7.69;N，4.56
（2）将3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸-（S）-甲酯（3.05克）与2，4-双（甲硫基）-1，3，2，4-dithiadiphosphetan-2，4-二硫化物（Davy试剂甲基）（2.84克）及甲苯（60毫升）的混合物在50℃拌64小时。滤去不溶物并浓缩滤液。用硅胶（100克）色谱柱提纯残留物，用己烷-乙酸乙酯（85∶15，体积/体积）洗脱而得到3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸-（S）-甲酯油状物（3.00克）。
（3）在从（2）中所得到的油状物溶于二氧杂环己烷（9毫升）及MeOH（9毫升）的混合物中，加入2N NaOH（9.3毫升）将整个液体在室温下搅拌45分钟，用水稀释，再用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酯乙酯层，用硫酸镁干燥并浓缩。用己烷处理残留物以生成外消旋化合物，（±）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸（0.8克）：将母液浓缩而残留物则从己烷中结晶而生成-（S）-（-）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸（1.28克，41.7%），熔点109-110℃。（α）22 D-101.1°（C＝0.71，MeOH）
样品的制备
（片剂）
本发明的化合物（Ⅰ）可用作糖尿病并发症的治疗剂，例如，根据下述配方。
（1）3，4-二氢-2-异丙基-8-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪
-4-乙酸 100克
（2）乳糖 50克
（3）玉米淀粉 15克
（4）羧甲基纤维素钙 44克
（5）硬脂酸镁 1克
1000片 210克
将（1）、（2），及（3）的全部量及30克的（4）用水搅合，在减压下干燥，并使之成粒状。将14克（4）及1克（5）加到颗粒中，混合，并用压片机压成每片含有100毫克（1）的片剂1000片。
（滴眼水）
用一种常规的方法，根据下述配方制备滴眼水
3，4-二氢-2-异丙基-8-甲氧基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪
-4-乙酸 0.05克
多乙氧基醚 0.2克
磷酸一钠二水合物 0.2克
磷酸二钠十二水合物 0.5克
氯化钠 0.75克
对-羟基苯甲酸甲酯 0.026克
对-羟基苯甲酸丙酯 0.014克
无菌纯化水 足量
总量100毫升
（眼膏）
用常规的方法，根据下面的配方制备眼膏
3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4苯并 噁嗪-4-乙酸
0.1克
液体石蜡 1克
白凡士林 足量
总量100克
参考实施例1
（1）在冰冻及搅拌的条件下向2-氨基苯酚（27.25克），碳酸氢钠（31.5克），乙酸乙酯（250酯（250毫升）及水（200毫升）的混合物逐滴加入2-溴-3-甲基丁酰氯（49.8克）的乙酸乙酯（100毫升）溶液，在冰冻下再搅拌1小时之后，将乙酸乙酯层分离并用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发以除去溶剂，使残留物在从己烷中结晶，而得到2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基苯酚。产量为59.7克（87.9%）。
从异丙醚中再结晶而得到无色的棱晶，熔点110-111℃。
（2）将2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基苯酚（58.0克），碳酸钠粉末（38.3克）与N，N-二甲基甲酰胺（200毫升）的混合物在室温下搅拌2小时。用水稀释该混合物，收集沉淀而得到2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮的结晶。产量为38.1克（93.4%）。从乙醇中重结晶而得到无色片晶，熔点118-119℃。
应用与参考实施例相同的方法，可得到下列化合物
参考实施例2
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-4-氟苯酚：熔点：93-94℃（从异丙醚-己烷中重结晶）。产率81.9%
（2）6-氟-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：138-139℃（从乙醇中重结晶）。产率94.0%。
参考实施例3
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-氯苯酚：熔点：98-99℃（从异丙醚-己烷中重结晶）。产率52.3%。
（2）8-氯-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：132-133℃（从乙醇中重结晶）。产率84.6%。
参考实施例4
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-氟苯酚：熔点：123-124℃（从异丙醚中重结晶）。产率88.5%。
（2）8-氟-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：146-147℃（从乙醇-水中重结晶）。产率：91.0%
参考实施例5
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-甲氧基苯酚：油状
（2）2-异丙基-8-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：149-150℃（从乙醇-水中重结晶）。总产率：56.2%
参考实施例6
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-甲基苯酚：熔点：109-110℃（从异丙醚中重结晶）产率87.4%
（2）2-异丙基-8-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：109-110℃（从乙醇-水中重结晶）。产率：91.9%
参考实施例7
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-5-甲氧基苯酚：熔点：143-144℃（从乙酸乙酯中重结晶）。产率：87.5%
（2）2-异丙基-7-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：126-127℃（从乙醇中重结晶）。产率：86.9%
参考实施例8
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-异丙基苯酚：熔点：90-91℃（从异丙醚-己烷中重结晶）。产率：71.6%
（2）2，8-二异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：129-130℃（从乙醇中重结晶）。产率：95.2%
参考实施例9
将2-溴-3-甲基乙酸甲酯（78.0克），碳酸钾粉未（55.2克），及N，N-二甲基甲酰胺（400毫升）的混合物搅拌，并逐滴加入2-氨基苯硫酚（50.0克）。在室温下再搅拌1小时之后，浓缩，逐滴加入盐酸（60毫升）。将该混合物在80℃加热30分钟，并用水稀释。过滤收集所得到的2-异丙基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮沉淀（76.0克，91.8%）。从乙醇中重结晶得到无色针状结晶，熔点：152-153℃。
C11H13NOS的元素分析
计算值：C，63.74;H，6.32;N，6.76
实测值：C，63.84;H，6.23;N，6.76
参考实施例10
（1）将2，3-二氯硝基苯（3.84克），2-巯基-3-甲基丁酸甲酯（2.96克）、碳酸钾（2.37克）与N，N-二甲基甲酰胺（40毫升）的混合物在室温下搅拌5小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层并用硫酸镁干燥，然后蒸发以除去溶剂，而得到定量的2-（2-氯-6-硝基苯硫酚）-3-甲基丁酸甲酯的一种油状物。
（2）将上述的油溶于乙酸-水（3∶1，40毫升）中，在搅拌下向此溶液中分部加入铁粉（6.72克）。在室温搅拌40分钟之后，用过滤除去沉淀，并用热的N，N-二甲基甲酰胺洗涤此沉淀，合并滤液及洗液并用水稀释，得到8-氯-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮。产量为4克（83.0%）。从甲醇中重结晶得到无色片状结晶，熔点：158-159℃。产量为3.46克（71.8%）。
元素分析
计算值：C，54.65;H，5.00;N，5.79
实测值：C，54.63;H，5.04;N，5.69
参考实施例11
应用与参考实施例9相同的方法，在环的闭合反应之后，接着使2-溴-3-甲基戊酸甲酯（1∶1非对映体混合物）与2-氨基苯硫酚反应，以生成2-（1-甲基丙基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮1∶1非对映体混合物）的无色棱晶。熔点99-100℃（从乙醇中重结晶）。产率：72.6%
应用与参考实施例相同的方法，可制得下列化合物。
参考实施例12
（1）2-（2溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-乙氧基苯酚：油状
（2）8-乙氧基-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：129-130℃（从乙醇中重结晶）。总产率87.2%。
参考实施例13
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-乙基苯酚：熔点：106-107℃（从异丙醚中重结晶）。产率：83.3%
（2）8-乙基-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：93-94℃（从异丙醚中重结晶）。产率93.9%
参考实施例14
（1）2-（2-溴-3-甲基戊酰基）氨基苯酚（1∶1非对映体混合物）：熔点108-109℃（从异丙醚-己烷中重晶）。产率：81.6%。
（2）2-（1-甲基丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪3（4H）-酮（1∶1非对映异构体混合物）：
熔点：94-95℃（从乙醇-水中重结晶）。产率：90∶1%
参考实施例15
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-4-甲基苯酚：熔点：119-120℃（从异丙醚中重结晶）。产率：89.7%
（2）2-异丙基-6-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：131-132℃（从乙醇中重结晶）。产率：91.8%
参考实施例16
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-5-甲基苯酚：熔点：109-110℃（从异丙醚中重结晶）。产率：85.1%
（2）2-异丙基-7-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：129-130℃（从乙醇-水中重结晶）。产率：95.2%
参考实施例17
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-5-氟苯酚：熔点：105-106℃（从异丙醚-己烷中重结晶）。产率：85.1%
（2）7-氟-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：178-179℃（从乙醇中重结晶）。产率：96.0%
参考实施例18
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-4-甲氧基苯酚：熔点：130-131℃（从异丙醚中重结晶）。产率：884%
（2）2-异丙基-6-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：129-130℃（从乙醇-水中重结晶）。产率：91.0%
参考实施例19
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-叔丁基苯酚：熔点：103-104℃（从异丙醚中重结晶）。产率：77.2%
（2）8-叔丁基-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：170-171℃（从乙醇中重结晶）。产率：75.7%
参考实施例20
（1）2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-环己基苯酚：油状。产率95.0%
（2）8-环己基-2-异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮：熔点：164-165℃（从乙醇中重结晶）。产率：81.7%
参考实施例21
（1）向搅拌及冰冻的2-氨基-6-异丙基苯酚氯化氢（15.0克），乙酸乙酯（200毫升）水（100毫升）以及碳酸钠（20.0克）的混合物中逐滴加入（R）-2-溴-3-甲基丁酰基氯（16.0克）的乙酸乙酯（30毫升）溶液，然后将整个溶液搅拌30分钟，再将乙酸乙酯层分离，用水洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到（R）-2-（2-溴-3-甲基丁酰基）氨基-6-异丙基苯酚的结晶（19.1克，76.1%）。从异丙醚中再结晶得到无色针状结晶，熔点：108-109℃〔α〕23 D+44.8°（C＝0.82，MeOH）。
C14H20BrNO2元素分析
计算值：C，53.51;H，6.42;N，4.46
实测值：C，53.48;H，6.45;N，4.42
（2）在室温下将（R）-2-（2-溴-3-甲基丁酰基）-氨基-6-异丙基酚（18.5）的二甲基甲酰胺溶液（120毫升）用碳酸钾粉末（9.75克）处理3小时。用水稀释而得到结晶，用2-丙醇将此结晶进行重结晶，而生成（S）-2，8-二异丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3（4H）-酮的无色棱晶（11.0克80.3%），熔点151-152℃，〔α〕23 D-5.6°（C＝1.0，MeOH）。
C14H19NO2的元素分析
计算值：C，72.07;H，8.21;N，6.00
实测值：C，72.06;H，8.28;N，5.97
Claims (10)
1、下列通式的一种化合物或它的一种盐
式中，R1与R2(它们可以相同或不相同)是氢、一种卤原子、一种低级烷基、一种环烷基、一种低级烷氧基、一种苯基烷氧基，或三氟甲基；R3是氢或甲基；R4是羧基或一种酯化的羧基；而X是氧或硫。
2、权利要求1中所要求的一种化合物，其中X是氧。
3、权利要求1中所要求的一种化合物，其中R1及R2之一是氢而另一个是一种低级烷基。
4、权利要求1中所要求的一种化合物，其中这个化合物是8-乙基-，3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4苯并 噁嗪-4-乙酸。
5、权利要求1中所要求的一种化合物，其中这个化合物是3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸。
6、权利要求1中所要求的一种化合物，其中这个化合物是8-叔丁基-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸。
7、权利要求1中所要求的一种化合物，其中这个化合物是8-环己基-3，4-二氢-2-异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸。
8、一种糖尿病并发症的治疗剂，含有具下列通式的结构的一种化合物或它的一种可作药用的盐
式中，R1与R2（它们可相同或不相同）是氢、一种卤素、一种低级烷基、一种环烷基、一种低级烷氧基、一种苯基烷氧基、或三氟甲基;R3是氢或甲基;R4是羧基或一种酯化的羧基而X是氧或硫。
9、具有下列通式结构的一种化合物或其盐的生产方法
式中，R1与R2（可以相同或不相同）是氢、一种卤素、一种低级烷烃、一种环烷基、一种低级烷氧基、一种苯基烷氧基、或三氟甲基;R3是氢或甲基;而X是氧或硫、这种方法包括水解具有下列通式的化合物
式中R5是一种酯化的羧基，而其他的符号的定义与前文所述者相同。
10、生产具有下列通式的一种化合物的方法
式中R1与R2（它们可以相同或不相同）是氢、一种卤素、一种低级烷基、一种环烷基、一种低级烷氧基、一种苯基烷氧基。或三氟甲基;R3是氢或甲基;R5是一种酯化的羧基;而X是氧或硫，这种方法包括使具有下列通式的一种化合物
（式中每个符号的定义已在上文中指出）与具有下列通式的化合物反应
（式中Y1是一种卤素而R5的定义已在上文中指出）而生成具有下列通式的化合物
（式中的每一个符号的定义已在上文中指出）然后生成的化合物与一种硫化试剂反应。
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