CN86108308A

CN86108308A - 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸

Info

Publication number: CN86108308A
Application number: CN86108308.3A
Authority: CN
Inventors: 巴拉瓦拉·拉克什马拉·米拉里; 埃里克·罗伯特·拉森; 威廉·詹姆斯曾布劳斯基
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1985-11-07
Filing date: 1986-11-06
Publication date: 1987-07-15
Also published as: PL262266A1; NO168303B; ES2032749T3; FI864512A0; DE3684410D1; SU1551246A3; GR3004099T3; DK529886A; EP0222576A3; FI87355B; YU45027B; YU189086A; IL80475A; NZ218192A; AU6485886A; KR890002758B1; NO864425L; EP0222576B1; DK529886D0; FI87355C

Abstract

具有醛糖还原酶抑制活性的杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸具有(I)式的结构式，式中X是氧或硫，Z是共价键，氧，硫，亚氨基或亚甲基；R₁是羟基，或药物前体基因；R₂是一杂环基团，R₃和R₄是氢或者相同或不相同的取代基，R₅是氢或甲基。上述化合物的可用作药物的酸加成盐，和上述化合物的药物活性的碱加成盐也是醛糖还原酶的抑制剂。

Description

本发明涉及用于治疗由于糖尿病所引起的某些慢性并发症（如糖尿病白内障，视网膜病和神经病）的新的杂环氧代-2，3-二氮杂萘乙酸，有关含有这种化合物的药物配方以及这些化合物的使用方法。

过去，为获得更有效的口服抗糖尿病剂已做了各种尝试。一般说来，这些尝试已经涉及到新的有机化合物的合成，特别是磺酰基尿素，以及确定当口服给药时它们真正降低血糖水平的能力。然而，人们很少了解关于在预防或减轻糖尿病的慢性并发症，如糖尿病白内障，神经病和视网膜病中有机化合物的效果。美国专利3，821，383号公布了醛糖还原酶抑制剂，象1，3-二氧代-1H-苯并〔d，e〕-异喹啉-2-（3H）-乙酸及其衍生物可用于这些疾病的治疗。美国专利4，226，875号讲到利用螺-噁唑烷二酮类，作为醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病的并发症。这类醛糖还原酶抑制剂的作用是抑制醛糖还原酶的活性，它在人体和其他动物体内主要作用是调节醛糖（如葡萄糖和半乳糖）还原成相应的多元醇（如山梨醇和半乳糖醇）。用这种方法，预防和减少在半乳糖血（症）病人的晶状体中半乳糖醇的累积，和各种糖尿病病人的晶状体、周围神经索及肾脏中山梨糖醇的积累。因此，这类化合物作为醛糖还原酶抑制剂对于控制一些糖尿病慢性并发症（包含那些眼睛的并发症）是有治疗价值的。在医学中，已知在眼睛的晶状体中，多元醇的存在导致，伴随着晶状体的透明度减少形成白内障。

美国专利4，251，528号公开了能抑制醛糖还原酶的芳香碳环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸。该专利中提到2-（2-吡啶-2-基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸不能抑制醛糖还原酶。对血液凝结系统有效的杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸及其乙酯已在美国化学文摘73卷77173y（1970）里公开了。

本发明提供了有如下通式Ⅰ的化合物，或其R₁是羟基的可药用的碱加成盐，或其可药用的酸加成盐，（其中药物前体基团R₁是二（C₁～C₄）烷基氨基或者被N-吗啉代或二（C₁～C₄）烷基氨基取代的（C₁～C₄）烷氧基），

式中

X是氧或硫

Z是共价键，O、S、NH或CH₂;

R₁是羟基，或药物前体基团;R₂是五元杂环，具有一个氮，氧或硫，有二个氮而其中之一可被氧或硫取代，或有三个氮而其中之一可用氧或硫取代，上述环可用一个或二个氟，氯，（C₁～C₄）烷基或苯基取代，或与苯并基缩合，或被一个吡啶基，呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基可随意被碘或三氟甲硫基之一，或氟，氯，溴，（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基、（C₁～C₄）烷硫基，（C₁～C₄）烷基亚硫酰基，（C₁～C₄）烷基磺酰基，或三氟甲基中之一或之二取代，所述的吡啶基，呋喃基或噻吩基在3位上被氟，氯、溴，（C₁～C₁）烷基或（C₁～C₄）烷氧基中之一取代;或六元杂环，它具有一到三个氮原子，或一个或二个氮原子和一个氧原子或硫原子，所述的环用一个或二个（C₁～C₄）烷基，或苯基所取代，或与苯并基缩合，或被吡啶基，呋喃基，或噻吩基之一所取代，所述的苯基或苯并基随意被碘或三氟甲硫基之一，或氟，氯，溴，（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基，（C₁～C₄）烷硫基，（C₁～C₄）烷基亚硫酰基，（C₁～C₄）烷基磺酰基，或三氟甲基中之一或之二取代，所述的吡啶基，呋喃基或噻吩基在3位上用氟，氯，（C₁～C₄）烷基或（C₁～C₄）烷氧基随意取代;噁唑或噻唑，它们与含一个或二个氮原子的六元芳香基团缩合，或与每个都被氟，氯，溴，三氟甲基，甲硫基或甲基亚硫酰基之一取代的噻吩或呋喃缩合;咪唑并吡啶;萘并噻唑;或萘并噁唑。R₃和R₄可以相同或不同，它们可以是氢，氟，氯，溴，三氟甲基，（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基，（C₁～C₄）烷硫基，（C₁～C₄）烷基亚硫酰基，（C₁～C₄）烷基磺酰基，或硝基，或R₃和R₄合起来是（C₁～C₄）烷二氧基;R₅是氢或甲基。

本发明的特有的化合物是那些通式中X是氧和R₂是被任意取代的苯并噻唑基，苯并噁唑基，异喹啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，或苯并咪唑基，或被取代的噁二唑基或吲哚基的化合物。

本发明较理想的化合物是通式中X是氧，Z是一个共价键或CH₂，R₁是羟基，R₂是被随意取代的苯并噻唑-2-基，苯并噻唑-5-基，苯并异噻唑-3-基，苯并噁唑-2-基，2-喹啉基，2-喹喔啉基，噁唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基，苯并噻吩-2-基，苯并呋喃-2-基，或噻唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基，或被取代的1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，异噻唑-5-基，异噻唑-4-基，1，3，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，噁唑-2-基，噻唑-2-基，或噻唑-4-基和R₃、R₄及R₅是氢的那些化合物。

其它更可取的化合物是，其中连结氧代-2，3-二氮杂萘基与R₂的亚甲基桥（相对于R₂中的氮原子）位于α位上，例如其中R₂是前述的苯并噁唑-2-基或1，2，4-噁二唑-3-基。

本发明的其他特效化合物是，其中R₂是2-苯并噻唑基，其中的苯并被一个三氟甲硫基，或一个或两个氯，溴、甲基、甲氧基三氟甲基所取代，或6，7-苯并的化合物和其中R₃是氢，5-氟，5-氯，5-溴或5-甲基，R₄是氢;6或7-取代的氯、溴，甲基，异丙基，甲氧基，硝基或三氟甲基;4，5-二氟或5，7-二氯的化合物以及其中R₂是被任意取代的苯并噻唑-2-基或喹喔啉基，R₃和R₄各是氯的化合物。式Ⅰ中特别可取的化合物是3-（5-溴-2-苯并噻唑甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸，3-（5-氟-2-苯并噻唑基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸，3-（5-三氟甲基-2-苯并噻唑基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸，3-（5-氯-2-苯并噻唑基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸，3-（4，5-二氟-2-苯并噻唑基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸，3-（5，7-二氯-2-苯并噻唑基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸，和3-（4，7-二氯-2-苯并噻唑基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸。

本发明还涉及抑制醛糖还原酶活性的配方，它由有效抑制醛糖还原酶活性的一定量的式Ⅰ化合物与药物上可用的载体混合而成。有特效和较好的配方含有上述有特效和较好的式Ⅰ化合物。

本发明还包括糖尿病患者（如人和动物）体中与糖尿病有关的并发症的治疗方法。其中包括给予患者有效量的式Ⅰ化合物。有特效的和较好的方法包括给予上述有特效的和较好的式Ⅰ化合物。

本发明包括如上所说的用下列化合物与分子式为

-R₆的化合物在惰性气氛中反应来制备式（Ⅰ）化合物的方法，

式中R₁是（C₁～C₄）烷氧基;

X是氧或硫;

Z是共价键，氧，硫，亚氨基或亚甲基;

R₁是羟基或药性（prodrug）基团;

R₂是一个五员杂环，它具有一个氮，氧或硫，或具有两个氮，其中之一可被氧或硫置换，或具有三个氮，其中之一也可以被氧或硫所置换，所说的环也被一个或两个氟，氯，（C₁～C₄）的烷基或苯基所取代，或与苯并合，或可被一个吡啶基，呋喃基或噻吩基所取代，所说的苯基或苯并可任意被一个碘，三氟甲硫基或一个或两个氟，氯，溴，（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基，（C₁～C₄）烷硫基，（C₁～C₄）烷基亚硫酰基，（C₁～C₄）烷基磺酰基或三氟甲基所取代，所说的吡啶基，呋喃基或噻吩基可任意地在3-位上被氟，氯，溴，（C₁～C₄）烷基或（C₁～C₄）烷氧基所取代;

R₂也可以是具有一至三个氮原子，或一或二个氮原子和一个氧或硫的六员杂环，所说的这个环可被一个或两个（C₁～C₄）烷基或苯基取代或与苯并合，或被吡啶基、呋喃基或噻吩基所取代，所说的这个苯基或苯并基可任意地被一个碘或三氟甲硫基，或者被一个或两个氟，氯，溴，（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基，（C₁～C₄）烷硫基，（C₁～C₄）烷基亚硫酰基，（C₁～C₄）烷基磺酰基或三氟甲基所取代，所说的吡啶基、呋喃基或噻吩基可任意地在3-位上被氟，氯，（C₁～C₄）烷基或（C₁～C₄）烷氧基取代;

R₂也可以是：能与含有一至两个氮原子的六员芳基团与噻吩或与呋喃缩合的噁唑或噻唑，其中每种皆可任意地被一个氟，氯，溴，三氟甲基，甲硫基或甲基亚硫酰基所取代;R₂还可以是咪唑并吡啶，萘并噻唑，或萘并噁唑;

R₃和R₄可以相同也可以不同，可以是氢，氟，氯，溴，三氟甲基，（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基，（C₁～C₄）烷硫基，（C₁～C₄）烷基亚硫酰基，（C₁～C₄）烷基磺酰基或硝基;R₃和R₄可以都是（C₁～C₄）二羟基烷基;R₅是氢或甲基。

（Ⅰ）式化合物的可作药用的碱加成盐（其中R₁是羟基）或酸的加成盐其中R₁是被N-吗啉基或二（C₁～C₄）烷氨基取代的烷氧基或者是二（C₁～C₄）烷氨基，

R₆是（C₁～C₄）烷基，三氟甲基，或被甲基，氯，溴或硝基任意取代的苯基。

式Ⅰ的化合物编号系统表示如下：

在R₁到R₄定义里，无论何时使用术语“（C₁～C₄）烷基”，都表示包含有一到4个碳原子饱和的单价的直链或支链脂肪烃基，如甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等。

术语“prodrug”表示在体内转化成式Ⅰ的活性化合物基团（R₁是羟基）。这类基团，在该领域中众所周知，包含形成酯的基团，以形成酯的药物前体基团，如苄氧基，二（C₁～C₄）烷基氨基乙氧基，乙酰氧甲基，新戍酰氧甲基，2-苯并〔C〕呋喃酰基（Phthalidoyl），乙氧基甲酰氧基乙基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戍烯-4-基甲基，和N-吗啉代和形成酰胺的基团，如二（C₁～C₄）烷基氨基所取代的（C₁～C₄）烷氧基。

含有一到三个杂原子，其中之一能够用氧或硫取代的五元杂环，包括咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基和三唑基。

具有一到三个氮原子，或一到二个氮原子和一个氧原子或硫原子的六元杂环，包含三嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁嗪基和三嗪基。

杂环可与苯并合以至于所述的环联在苯基的两个相邻的碳原子上。这种苯并杂环可以通过苯并杂环的杂环基，或苯并基而联向Z。式中Z连接到苯并基团上的那些化合物的制备将在下面图B反应中说明。在此所述的苯并杂环的特殊的例子包含苯并噁唑基，喹唑啉-2-基，2-苯并咪唑基，喹唑啉-4-基和苯并噻唑基。与一含一个或二个氮原子的六元芳基相缩合的噁唑或噻唑包括位置巽构体，如噁唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基，噻唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基，噁唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基，噻唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基，噁唑并〔5，4-b〕吡啶-2-基，噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-基，噁唑并〔5，4-c〕吡啶-2-基，和噻唑并〔5，4-c〕吡啶-2-基。

本发明的化合物是按在图表A反应中所指出的要点制备的。

邻苯二甲酸酐和它的式Ⅱ的衍生物可以购买到，或按照标准方法制备。R′是乙基或甲基的式Ⅲ化合物，能够用化合物Ⅱ和（乙酯基亚甲基）三苯基正膦或（甲酯基亚甲基）三苯基正膦按前人描述的维悌希反应分别作用而制成，（美国专利4，251，528和Tetra-hedron Letters，1965，2357）。

式中R′是甲基或乙基的式Ⅳ化合物，能够通过化合物Ⅲ和肼反应生成，如美国专利4，251，528中所述。反应最好是在水性溶剂，如含水的乙醇、二噁烷或二甲基甲酰胺中，并且在40°～120℃，最好在回流温度下进行。

式Ⅴ化合物是由R′是氢，甲基或乙基的化合物Ⅳ和 R₂反应形成的，这里L是一个能够在所述的二个试剂反应时形成LH化合物的离去基团。L是例如氯，溴或OSO₂R₆，式中R₆是（C₁～C₄）烷基，三氟甲基，苯基，或用甲基，氯，溴或硝基取代的苯基。

反应示意图A

当R′是甲基或乙基的化合物（Ⅳ）反应时，这个过程一般是在极性溶剂（如一种具有1～4碳原子的链烷醇例如甲醇或乙醇，二噁烷，二甲基甲酰胺，或二甲基亚砜）中，在碱存在下进行的。合适的碱是碱金属氢化物或有1～4个碳原子的醇盐，如钠或钾的氢化物，甲醇盐或乙醇盐。当使用氢化物时，需要非水溶剂如二甲基甲酰胺。把R′为甲基或乙基的化合物（Ⅳ）水解得到R′为氢的化合物（Ⅳ），用后者进行反应时，至少需要有两个摩尔当量的碱，因为第一摩尔当量和这种化合物的羧酸基反应。此外，这种化合物反应时，最好用羟基溶剂以减少生成相应酯。

形成R₅是烷基的化合物（Ⅴ）的反应，最好用式

的化合物进行。式中L是OSO₂R₆，R₆是如上述定义。这个反应一般在惰性气氛，（如氮）中，在一种非质子传递的极性溶剂（如二甲基甲酰胺）中，和20～50℃温度下进行。

形成化合物（Ⅴ）的反应可在室温，或在较高温度下进行，以加速这个过程。

R¹是甲基或乙基的式Ⅴ的化合物可被水解得到R₁是氢的式（Ⅰ）化合物。水解是在普通的温度和在酸或碱存在下进行的，如无机酸，例如盐酸，或碱金属氢氧化物或碳酸盐，如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐。这反应是在水和溶剂（例如1～4碳原子链烷醇，如甲醇，或二噁烷）存在下进行的。

R₁是羟基的式（Ⅰ）化合物，能够用常规的方法酯化，如相应的酰氯，酰溴或酸酐和R₁H反应得到式中R₁是酯的药物前体基团的化合物（Ⅰ）。另一方面，R₁是酯的药物前体基团的式（Ⅰ）化合物能够通过R₁是羟基的化合物（Ⅰ）的钠盐溶液的烷基化作用来制备。烷基化试剂可以是氯化物。例如，当R₁是苄氧基，乙酰氧甲基，或新戍酰氧甲基时，烷基化试剂分别是氯化苄，乙酸氯甲酯，或新戍酸氯甲酯。上述的钠盐一般在原位，用R₁是羟基的化合物（Ⅰ）和可生成钠盐的化合物（如碳酸氢钠，氢化钠或钠叔丁氨硫酸盐）在非水溶剂（如二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮）中反应制成。

当式（Ⅰ）化合物中R₁是一个酰胺药物前体基团（如二（C₁～C₄）烷基胺基）时，R₁是（C₁～C₄）烷氧基的化合物（Ⅰ），和胺例如二（C₁～C₄）烷基胺反应可转换成相应的酰胺。

X是硫的式（Ⅰ）化合物，可通过X是氧的相应化合物（Ⅰ）用已知的方式进行硫杂化制备，例如与五硫化二磷反应。

当L是氯，Z是一个共价键，R₅是氢，R₂是与y（y是一个含有一个或二个氮原子的六元芳香族基团）或与噻酚或与呋喃（它们都可以任意被氟，氯，溴，三氟甲基，甲硫基或甲基亚硫酰基中之一所取代）的噁唑或噻唑时缩合，或当R₂是被R₇所取代的1，2，4-噁二唑-3-基或是1，2，4-噻二唑-3-基（R₇是碘或三氟甲硫基中之一，或氟、氯、溴、（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基，（C₁～C₄）一烷硫基，（C₁～C₄）烷基亚硫酰基，（C₁～C₄）烷基磺酰基或三氟甲基中之一或之二）时，式

化合物可由下式化合物与三（（C₁～C₄）烷氧基）CH₂CL反应制备。

式中X是氧或硫，Y和R₇如上述定义。这个反应通常是在一种惰性溶剂中如（C₁～C₄）醇（例如乙醇），卤化烃（如氯仿或二氯甲烷），或醚（如二甘醇二甲醚）中进行的。反应温度范围从室温到所用溶剂的回流温度。反应时间约从15分钟到2小时或更长些。

起始原料（Ⅵ）和（Ⅶ）可购买或按照标准方法制备，例如在J.Am.Chem.Soe.53卷，309页（1935）和J.Org.Chem.29卷，2652页（1964）中描述的方法。

三（（C₁～C₄）烷氧基）CH₂Cl化合物为已知的或用1，1，1-三烷氧基乙烷与N-氯代琥珀酰亚胺或与氯气在吡啶和氯化烃溶剂中反应来制备。第一个氯化反应一般在溶剂中进行，合适的是非极性溶剂如四氯化碳或四氯乙烯。反应通常是在温度为40℃到大约溶剂回流温度范围内进行。在吡啶中的氯化反应必须在有一个或更多的氯原子和一到六个碳原子的氯代烃溶剂（例如二氯甲烷，氯仿或三氯乙烷）存在下进行。

反应图B说明3-（苯并噻唑-5-基甲基）-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸的制备，化合物中，R₂是具有连至最终化合物中亚甲基桥的苯并环的苯并杂环。其他这类化合物（R₂是具有苯并环连结在最终化合物中Z上的苯并杂环），可用类似方法制备。在图B中，5-甲基苯并噻唑和溴化试剂（如N-溴代琥珀酰亚胺）反应生成5-溴甲基苯并噻唑，然后，再与4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯反应生成3-（5-甲基苯并噻唑基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯，参考上述的将化合物（Ⅳ）转化为化合物（Ⅴ）的反应图式A的反应条件。

反应示意图B

R₁是羟基的（Ⅰ）式化合物的可用作药物的碱加成盐，可用通常的方法，用药物上可接受的阳离子反应制得。因此，这些盐可以很容易地用所期望的药物上可接受的阳离子的水溶液处理（Ⅰ）式化合物，并将所生成溶液蒸发至干而制成，蒸发最好在减压下进行。换句话说，（Ⅰ）式化合物的低烷基醇溶液可与所期望的金属的醇盐混合，随后将溶液蒸发至干。为此目的，合适地药物上可接受的阳离子包括碱金属阳离子（像钾和钠），铵或水溶性胺的加成盐（如N-甲基葡糖胺（麦格鲁明）），低级烷醇铵和可用作药物的有机胺的其他碱性盐，以及碱土金属阳离子（像钙和镁），但不限于这些。

（Ⅰ）式化合物的可用作药物的酸加成盐可用常规的方法，通过用大约一个化学当量的可用作药物的酸来处理游离碱（Ⅰ）的溶液或悬浮液来制备。在盐的分离中，使用常规的浓缩和重结晶技术。作为适宜的酸，可以是乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，洒石酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，肉桂酸，富马酸，硫酸，磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸，磺酸（像甲基磺酸、苯基磺酸），和有关的酸。最好是磷酸。

（Ⅰ）式的新化合物及其可用作药物的盐，在治疗慢性糖尿病并发症，像糖尿病白内障，视膜病和神经病中用作醛糖还原酶的抑制剂。由此，治疗意味着包括这种情况的预防和减轻，两个方面。这个化合物能通过各种常规给药方法包括口服、胃肠外和局部的方式引入需要治疗的患者体内。一般，这些化合物以口服或胃肠外给予，其剂量为每千克需要治疗的病人体重每天约0.5～25毫克，最好按体重1.0～10毫克/千克给药。然而，剂量需要根据被治疗患者的情况变化。在任何情况下，患者用药后的个人反映决定每个患者适宜的剂量。

本发明的新化合物可单独给药或和药物上可行的载体合并给药，一次给药或几次给药。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充物，无细菌的水溶液和各种有机溶剂。

用（Ⅰ）式新的化合物和可用于药物的载体结合形成药物合剂，是很易于以不同剂型给药的，像片剂，粉剂，糖锭，糖浆，注射液等等。如果需要，这些药物合剂可以包括附加组分像调味剂，粘结剂，赋形剂等等。固此，为了口服给药的目的，含有各种赋形剂（如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙）的片剂，还可与各种分散剂（像淀粉，藻酸和一些复合硅酸盐）与粘结剂（如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶）结合一起应用。另外，润滑剂像硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石是经常用于制片的目的。相似类型的固体合剂也可采用软的和硬的填充明胶胶囊，最好的材料包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。

当水悬浮液或甘香酒剂，作为期望的口服剂时，其中主要的活性成分可以和各种增甜剂或香味剂、色料或染料结合，如果需要，可与乳化剂或悬浮剂及稀释剂（如：水，乙醇，丙二醇，甘油）或其配合物结合。

对肠胃外给药，可使用（Ⅰ）式新化合物的芝麻油或花生油，含水丙二醇溶液，或无菌的水溶液，如果需要，水溶液可加以适当缓冲，液体稀释剂首先用足够的盐或葡萄糖使之等渗。这些特殊的水溶液特别适合于静脉内的、肌肉内的、皮下的和腹膜内的给药。在这方面所使用的无菌水介质，可由熟练的技术人员用已知的标准技术很容易地制得。

如上所述，为了胃肠外给药，（Ⅰ）式的化合物不仅有利于用来制备含水的药用制剂，而且特别是有利于配制适用于眼科的溶液。这种眼科溶液对局部给药治疗糖尿病白内障很有意义，以这种方式治疗这种病人是本发明优选的实际应用。因此，为了治疗糖尿病白内障，将本发明的化合物按照常规药典制成眼科制剂，用于眼睛，例如见Re-mington′s pharmaceutical Sciences 15版1488到1501页，（Mack publishing Co.，Easton，pa。眼科制剂为含有（Ⅰ）式化合物或其可用作药物的盐的溶液，悬浮液或药膏，以重量计，浓度大约为0.01～1%，更可取的是大约0.05～0.5%。

浓度上将会有某些改变，这决定于所用的特殊化合物，要治疗的病人的情况等，用药后每个人的反映将决定对每个患者的最适宜的浓度。眼科制剂最好用无菌水溶液制成，如必要可含有补充组份，例如防腐剂，缓冲剂，增强剂，抗氧剂和稳定剂，非离子的湿润剂，或澄清剂，增粘剂等。合适的防腐剂包括氯化苯甲烃胺，氯化苯齐松，氯丁醇，乙基汞硫代水杨酸钠等等。合适的缓冲剂包括硼酸，碳酸氢钠和碳酸氢钾，硼酸钠和硼酸钾，碳酸钠和碳酸钾，乙酸钠，磷酸二氢钠等等，用量为足以维持pH大约在6～8之间，最好在7～7.5之间。适宜的增强剂是葡聚糖40，葡聚糖70，右旋糖，甘油，氯化钾，丙二醇，氯化钠等等，如此，眼科溶液的氯化钠当量范围为0.9±0.2%。合适的抗氧剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，硫代亚硫酸钠，硫脲等等，合适的湿润剂和澄清剂包括聚山梨酸酯80，聚山梨酸酯20，Poloxamer（食物添加剂）282和四丁酚醛。

合适地增粘剂包括葡聚糖40，葡聚糖70，动物胶、甘油，羟基乙基纤维素，羟甲基丙基纤维素，羊毛酯，甲基纤维素，凡士林，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素等。眼科制剂用常规的方法对需要治疗的患者眼睛局部给药。例如以点滴或以眼科溶液洗眼的方式给药。

作为控制糖尿病并发症药剂，本发明化合物的活性可用一些标准的生物试验或药理试验来确定。合适的试验包括（1）测量它们控制分离的醛糖还原酶活性的能力;（2）测量其减少或抑制链脲佐菌素诱发的急性糖尿病的大鼠坐骨神经和晶体中山梨糖醇累积的能力;（3）测量其降低链脲佐菌素诱发的慢性糖尿病大鼠坐骨神经和晶体中已经升高了的山梨糖醇含量的能力;（4）测量它们预防或抑制在急性半乳糖血（症）鼠的晶体中半乳糖醇形成的能力。（5）测量它们延缓白内障形成和减少在慢性半乳糖血症鼠中晶体浑浊的能力。（6）测量它们预防山梨糖醇积累和潜伏葡萄糖的分离的鼠晶体中白内障形成的能力。（7）测量它们减少在潜伏葡萄糖的分离鼠晶体中已提高的山梨糖醇的能力。

本发明由下列例子说明，然而不限于这些例子的个别细节。质子核磁共振谱（′HNMR）是在氘代氯仿（CDCl₃）的溶液中测量的。峰位以百万分之一（ppm）表示，低场从TMS开始，峰形表示如下：S表示单峰;d表示双重峰;t表示三重峰;q.四重峰;m表示多重峰;b_r.宽峰。

例1

3-（5-溴代苯并噻唑-2-基-甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸（I;R₁＝OH;R₃＝R₄＝H;R₂＝5-溴代苯并噻唑-2-基;x＝0）

A.2，5-二溴硫代-N-乙酰苯胺

45.0克2，5-二溴-N-乙酰苯胺，24.4克五硫化磷和500毫升苯混合物回流18小时，在冷却反应混合物以后，倾出苯层，然后用10%氢氧化钾溶液萃取（2×75毫升）。碱性水提取液用乙醚洗涤（2×50毫升），再加入稀盐酸酸化到pH＝4.0，收集沉淀的2，5-二溴硫代-N-乙酰苯胺，然后空气干燥（产量14.4克;熔点119～124℃）

B.2-甲基-5-溴代苯并噻唑

该化合物的制备采用Synthesis，1976年，731页中所描述的方法。将分散在矿物油中的氢化钠（含氢化物1.93克重量比为50%W/W）仔细地加到溶有9.27克的2，5-二溴硫代-N-乙酰苯胺的N-甲基-吡咯烷酮溶液中，加完后，混合物在150℃加热1.5小时。深色反应混合物倾注到300毫升冰水中，分离的棕色胶质用乙酸乙酯提取（2×100毫升），有机抽提剂用水洗涤（2×100毫升），以无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂，所得粗的固体物在硅胶上层析，得到标题化合物（4.7克;熔点84～85℃）

C.2-溴甲基-5-溴代苯并噻唑

将32.0克2-甲基-5-溴代苯并噻唑，25.1克N-溴代琥珀酰亚胺，700毫升四氯化碳和0.2克催化量的过氧化苯甲酰混合，在紫外灯照射下回流14小时，然后冷到室温，过滤除去沉淀的琥珀酰亚胺，将滤液蒸干，所得固体物在硅胶上层析，得到熔点为107℃的产物7.8克。

D.3-（5-溴代苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯

288克氢化钠（按重量比50%分散在矿物油中），加至150毫升二甲基甲酰胺中，再和11.6克4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯混合，加入16.8克5-溴-2-溴甲基苯并噻唑，所得混合物在室温搅拌1小时，将其倒入500毫升冰水中，加入10%盐酸调pH至大约4.0，收集沉淀物，将其在硅胶上层析，便得到产物15.6克，熔点，160～161℃。

E.3-（5-溴代苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸

15.0克3-（5-溴代苯并噻唑-2-基-甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯和150毫升二噁烷混合，在蒸气浴上加热形成溶液，再加入20毫升10%氢氧化钾与50毫升乙醇的混合溶液，所得暗紫红色溶液在室温搅拌2小时，并浓缩除去过量的二噁烷和乙醇，然后用100毫升水稀释，再用乙醚洗两次，每次100毫升，收集水层，加入浓盐酸酸化到pH＝2.0，沉淀的固体用二氯甲烷/乙醇（400毫升/40毫升）溶液中重结晶，便得到产物（7.65克，熔点214℃）。

例2

3-（2-吡啶基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸（I;R₁＝OH;R₃＝R₄＝H;R₂＝2-吡啶基-1，2，4-噁二唑-5-基;X＝0）

A.吡啶偕胺肟

15克2-氰基吡啶、10克羟胺盐酸盐、15.3克碳酸钠和100毫升乙醇混合，回流24小时，然后冷却、过滤，滤液蒸干，所得固体用乙酸乙酯抽提。将有机抽提物干燥，蒸发，剩余物以苯重结晶（3.0克;熔点113～114℃）

B.3-（2-吡啶基）-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑

4.5克吡啶偕胺肟，8.4克氯乙酸酐和350毫升甲苯混合，回流12小时，然后冷却，用水洗（2×100毫升），用饱和碳酸氢钠溶液洗（2×50毫升），再用水洗（2×100毫升），将有机层蒸发，得到粗制固体，再将其用己烷结晶，便得产物（3.4克，熔点89～94℃）。

C.3-（2-吡啶基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯

将0.5克氢化钠（按重量比50%分散在矿物油中）加至15毫升二甲基甲酰胺，再加入1.6克4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯，混合后，再逐滴加入1.5克3-（2-吡啶基）-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，40分钟加完，再搅拌10分钟后，将反应混合物倒入50毫升水中，用乙醚抽提，将抽提物蒸发，然后将余物在硅胶上层析，便得到产物（1.0克;熔点118～128℃）

D.3-（2-吡啶基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸

将1.0克3-（2-吡啶基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯溶于10毫升甲醇中，加入0.5毫升20%KOH水溶液，将混合物回流30分钟后，蒸发掉过量的甲醇，所得桔色剩余物再溶于水，用1毫升醋酸酸化，收集沉淀下来的固体用异丙醇重结晶，便得到产物（0.53克;熔点196～200℃）

例3

3-〔3-（2-三氟甲基苯基）-1，2，4-噁二唑-2-基甲基〕-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸（I;R₁＝OH;R₃＝R₄＝H;R₂＝3-（2-三氟基苯基）-1，2，4-噁二唑-2-基）

A.3-〔2-三氟甲基苯基〕-5-氯甲基-2，3，4-噁二唑

由2-三氟甲基苯甲醛开始，按类似于Ber，1899卷，32页（1975）所叙述的方法制备2-三氟甲基亚氨苄基肟（熔点115～116℃），将该物2.9克溶于70毫升无水丙酮中，然后加入2.0克固体碳酸钾。将所得浆状物在冰水浴中冷却到15～18℃，加入1.1毫升氯乙酰氯溶于10毫升丙酮所形成的溶液，加完后，除去冰浴，反应混合物升到室温后搅拌1.5小时，将丙酮蒸发掉，得到白色剩余物，该物质和水研磨产生O-氯乙酰基-2-三氟甲基亚氨苄基8-羟基喹啉（3.0克;熔点108～110℃）。该产物和50毫升甲苯混合，加热回流1.5小时。冷却后用10毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗，再用水洗，然后干燥，蒸发有机部分，所得棕色油状物在硅胶上进行色层分离，便得到黄色油状的标题化合物。′H-NMR（CDCl₃，60MH_z）：4.0（S，2H），4.4（S，2H），7.3（S，5H）

B.3-〔3-（2-三氟甲基苯基）-1，2，4-噁二唑-2-基甲基〕-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯

将0.43克氢化钠（按重量比50%分散在矿物油中），加到10毫升二甲基甲酰胺中，再和1.4克4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯混合，加入1.7克3-（2-三氟甲基苯基基）-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，在室温搅拌30分钟，将反应混合物倒入20毫升水中，用10%盐酸酸化至pH＝2.0，收集沉淀物，将其和异丙醇研磨，便得到白色结晶产物（1.65克;熔点111～115℃）

C.3-〔3-（2-三氟甲基苯基）-1，2，4-噁二唑-2-基甲基〕-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸

50毫升甲醇中加入0.5毫升重量比为20%的氢氧化钾水溶液，将其与1.6克3-〔2-三氟甲苯基〕-1，2，4-噁二唑-2-基甲基-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯混合，在蒸汽浴上加热1小时后蒸发掉甲醇，再加水20毫升，加10%盐酸调节溶液pH＝2，将所沉淀的固体用苯重结晶，便得到产物（0.7克;熔点132～134℃）

例4

3-（N-甲基苯并咪唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸（I;R₁＝OH;R₃＝R₄＝H;X＝O;R₂＝3-（N-甲基苯并咪唑-2-基）

A.3-（N-甲基苯并咪唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯

0.58克氢化钠（按重量比50%分散在矿物油中），加入20毫升二甲基甲酰胺，再和2.34克4-氧代-3H-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯混合，在室温下搅拌15分钟，再加入2.4克根据“J-ACS，1943，65（1854）”制备的N-甲基-2-氯甲基苯并咪唑，再搅拌1小时，将其倒至150毫升水中，用乙酸乙酯抽提（2×100毫升），将抽提物干燥，蒸发，剩余物在硅胶上层析，便得到产物（2.04克;熔点118℃）。

B.3-（N-甲基苯并咪唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸

将2.0克3-（N-甲基苯并咪唑-2-基）-4-氧代-3H-2，3二氮杂萘-1-基乙酸酯溶于100毫升热的甲醇中，加入10毫升10%氢氧化钾，在室温下搅拌2.5小时，然后蒸发，将所得固体溶于50毫升水中，用50毫升乙醚抽提，水层加乙酸调pH至6.0，收集白色固体，将其干燥，用甲醇/二氯甲烷混合物重结晶，便得到标题化合物（0.68克;熔点230℃，分解）。

例5

3-（噁唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸（I;X＝O;R₃＝R₄＝H;R₂＝噁唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基）

将285毫克氢化钠按重量比50%分散在矿物油中，加入10毫升二甲基甲酰胺构成悬浮液，再加入1.25克4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯形成溶液，将其逐滴加到1.0克2-氯甲基-噁唑并〔4，5-b〕吡啶溶于5毫升二甲基甲酰胺的溶液中。2小时后，将反应混合物倒入20毫升冷水中，用乙醚抽提，抽提物用水洗（2×50毫升），然后干燥，蒸发，所得粗品在硅胶上层析，得到3-（噁唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯（熔点105～107℃），可直接用于下一步。将其溶于5毫升含0.5毫升20%氢氧化钾水溶液的甲醇中，在蒸汽浴上加热15分钟，将溶液蒸发至干，剩余物溶于水，并用2毫升醋酸酸化，收集所产生的黄色沉淀，将其与热的甲醇研磨并过滤，便得到标题化合物的白色固体（0.32克;熔点228～230℃）

例6

1.92克3-（2-苯并噻唑基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯溶于50毫升含5毫升10%氢氧化钾水溶液的甲醇中，在室温下搅拌4小时后，将溶液浓缩除去甲醇，再用75毫升水稀释，然后用乙酸乙酯抽提，分出水层，用浓盐酸酸化至pH＝2.0。收集沉淀的固体，将其用异丙醇重结晶，便得到3-（2-苯并噻唑基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔876毫克;熔点，205℃（分解）〕。

例7

依照例6制备下述化合物：

表1A

取代基熔点℃

H 205（d）

4-氯 217（d）

5-氯 210～212

6-氯 207（d）

5-溴 214

6-溴 214

7-溴 173～175

5-甲硫基 187～188

5-甲基亚硫酰基 184（d）

5-甲磺酰基 210～211（d）

4-氯，5-氯 222

5-氯，6-氯 192～195

4-氯，6-氯 188～190

4-氯，7-氯 223～224

5-氯，7-氯 213

5-甲基 205（d）

6-甲基 202（d）

6-甲氧基 189（d）

5′-氟 204～205

5′-甲基 201～203

6，7-苯并，5′-氟 218～222

6，7-苯并，5′-甲基 215～219

6′-氯 198～199

7′-氯 199

6′-氯，7′-氯 189～192

6′-溴，6′-氯，7′-氯 206（d）

6′-溴 211

6′-三氟甲基 210～211

6′-硝基 199～201

6′-甲氧基 177～179

7′-溴 192

7′-甲基 187～190

7′-甲氧基 198～202

7′-三氟甲基 124～126

7′-硝基 155～158

6，7-苯并，7′-氯 209～210

5-三氟甲基 197～198

6′-异丙基 184～185

7′-异丙基 99～101

4-氟 217～218

4-氟，5-氟 178～181

5-氟 222（d）

6-异丙基 160～161

表1B

Z R₅取代基熔点℃

共价键甲基 - 159～160（d）

共价键甲基 5-氟₃182～183

共价键甲基 5-氯 205

硫氢 - 150～160

硫氢 5-氯 100～104

例8

0.269克氢化钠按重量比50%分散在矿物油中，加入25毫升二甲基甲酰胺，再加入1.09克4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯，在室温下氮气氛中搅拌2小时。然后加入溶有1.14克2-溴甲基苯并噻唑的5毫升二甲基甲酰胺所形成的溶液，将反应混合物再搅拌1小时后倒入50毫升冰水中。加入5毫升10%盐酸调节混合物的pH达到4.0，用100毫升乙酸乙酯抽提，抽提物用50毫升水洗，用硫酸镁干燥并蒸发，得到1.92克（2-苯并噻唑基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯粗品，可用核磁共振谱鉴定（见表2）。表2中的其它化合物可用合适的4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸酯和2-溴甲基苯并噻唑按类似方法制备。表中的熔点是摄氏度。

表2A

取代基 R 产物

氢甲基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）3.6（s，3H）

4.0（s，2H），5.7（s，2H），7.2（m，2H），

7.6（m，5H），8.4（m，1H）

4-氟乙基熔点 119～120

5-氟乙基熔点 118～120

4-氯乙基熔点 113～116

5-氯乙基熔点 152～155

5-溴甲基熔点 160～161

7-溴乙基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：1.2

（t，J＝8Hz，3H），4.1（s，2H），4.2

（q，J＝8Hz，2H），5.8（s，2H），7.3

（m，2H），7.8（m，4H），8.4（m，1H）

5-甲基乙基熔点 134～136

4-氟，5-氟乙基熔点 118～122

4-氯，5-氯乙基熔点 121～122

5-氯，6-氯甲基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：3.70

（s，3H），4.00（s，2H），5.75（s，2H），

7.6-8.0（m，5H），8.3-8.6（m，1H）

5-氯，7-氯乙基熔点 144～145

4-氯，6-氯甲基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，J＝

8Hz，3H），4.00（s，2H），4.15（q，

J＝8Hz，2H），5.80（s，2H）7.40

（d，J＝1Hz，1H），7.60（d，J＝1Hz，1H），

7.6-7.9（m，3H），8.4-8.6（m，1H）

4-氯，7-氯乙基熔点 173

6-甲氧基甲基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：3.70

（s，3H），3.80（s，3H），4.05（s，2H），

5.75（s，2H），7.00（dd，J＝3，9Hz，1H）

7.20（d，J＝3Hz，1H），7.6-7.9，（m，

4H），8.4-8.6（m，1H）

5-甲基乙基熔点 123～124

6-甲基甲基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：2.50

（s，3H），3.75（s，3H），4.10（s，2H），

5.90（s，2H），7.35（d，J＝8Hz，1H），

7.65-8.10（m，4H），8.5-8.7（m，1H）

6-异丙基乙基 H¹NMR（CDCl₃，90MHz）：8.40

（m，1H），7.9-7.5（m，5H），7.2（d，J＝

9Hz，1H），5.79（s，2H），4.15（q，J＝

9Hz，2H），3.85（s，2H），2.98（Sep.，

J＝9Hz，1H），1.28（d，J＝9Hz，6H），

1.20（5，J＝9Hz，3H）

5′-氟乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），4.00（s，2H），4.20（q，

J＝8Hz，2H），5.80（s，2H），7.2-8.1

（m，7H）

5′-甲基乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），2.95（s，3H），3.95

（s，2H），4.20（q，J＝8Hz，2H），

5.75（s，2H），7.2-8.1（m，7H）

6，7-苯并，5′-氟乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），3.95（s，2H），4.20（q，

J＝8Hz，2H），5.90（s，2H），7.25-

8.00（m，8H），8.80（dd，J＝3，7Hz，

1H）

6，7-苯并，5′-甲基乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），2.95（s，3H），3.95

（s，2H），4.15（q，J＝8Hz，2H），5.90

（s，2H），7.4-7.95（m，8H），8.80

（m，1H）

6′-氯乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），4.05（s，2H），4.25

（q，J＝8Hz，2H），5.85（s，2H），

7.2-8.1（m，6H），8.50（d，J＝

2Hz，1H）

7′-氯乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.25（t，

J＝8Hz，3H），4.00（s，2H），4.20

（q，J＝8Hz，2H），5.80（s，2H），

7.25-7.6（m，2H），7.65-7.90

（m，3H），8.00（dd，J＝2，9Hz，

1H），8.45（d，J＝9Hz，1H）

6′-氯，7′-氯乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），4.00（s，2H），4.20（q，

J＝8Hz，2H），5.80（s，2H），7.2-7.6

（m，2H），7.7-8.1（m，3H），8.55

（s，1H）

6′-溴乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），3.90（s，2H），4.15（q，

J＝8Hz，2H），5.80（s，2H），7.2-8.1

（m，6H），8.60（d，J＝2Hz，1H）

6′-硝基乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），4.05（s，2H），4.20（q，

J＝8Hz，2H），5.80（s，2H），7.2-7.6

（m，2H），7.7-8.1（m，3H），8.60（dd，

J＝2，9Hz，1H），9.30（d，J＝3Hz，1H）

6′-异丙基乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：8.25（s，

1H），7.9（m，1H），7.7（m，3H），7.3

（m，2H），5.8（s，2H），4.20（q，J＝9Hz，

2H），3.95（s，2H），3.1（sep.，J＝9Hz，

1H），1.35（d，J＝9Hz，6H），1.20（s，

J＝9Hz，3H）

6′-甲氧基乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），3.95（brs，6H），4.15（q，

J＝8Hz，2H），5.80（s，2H），7.20-8.10

（m，7H）

6′-三氟甲基乙基¹HNMR（90MHz，CDCl₃）：8.7（s，1H），

8.15-7.7（m，4H），7.40（m，2H），5.8

（s，2H），4.21（q，J＝9Hz，2H），4.0

（s，2H），1.22（5，J＝9Hz，3H）

7′-溴乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），3.90（s，2H），4.15（q，

J＝8Hz，2H），5.85（s，2H），7.15-7.50

（m，2H），7.6-8.1（m，4H），8.30

（d，J＝9Hz）

7′-甲基乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），2.60（s，3H），4.15

（s，2H），4.20（q，J＝8Hz，2H），5.80

（s，2H），7.3-8.2（m，6H），8.30（d，

J＝9Hz，1H）

7′-异丙基乙基¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：8.24

（d，J＝9Hz，1H），7.84（d，J＝9Hz，

1H），7.62（d，J＝9Hz，1H），7.49

（d，J＝9Hz，1H），7.36（s，1H），

7.26（“t”，J＝6Hz，1H），7.16

（“t”，J＝6Hz，1H），5.64（s，2H），

4.06（q，J＝9Hz，1H），1.30（d，

J＝9Hz，6H），1.17（t，J＝9Hz，3H）

7′-甲氧基乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），3.85（s，3H），3.90

（s，2H），4.20（q，J＝8Hz，2H），

5.80（s，2H），7.00（d，J＝2Hz，1H）

7.2-7.5（m，3H），7.75（dd，J＝2.8Hz，

1H），8.00（dd，J＝2.7Hz，1H），8.50

（d，J＝9Hz，1H）

7′-三氟甲基乙基¹HNMR（90MHz，CDCl₃）：8.90（d，

J＝9Hz，1H），8.15-7.70（m，4H），

7.45-7.2（m，2H），5.8（s，2H），

4.20（q，J＝9Hz，2H），4.05（s，

2H），1.18（t，J＝9Hz，3H）

7′-硝基乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），4.05（s，2H），4.20

（q，J＝8Hz，3H），5.80（s，2H），

7.2-7.6（m，3H），7.6-8.1（m，

2H），8.4-8.7（m，2H）

6，7-苯并，7′-氯乙基¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：1.20（t，

J＝8Hz，3H），4.00（s，2H），4.20（q，

J＝8Hz，2H），5.90（s，2H），7.5-

8.0（m，7H），8.45（d，J＝9Hz，1H），

8.75-8.90（m，1H）

5-三氟甲基乙基熔点 134～136℃

表2B

Z R₅取代基产物

共价键甲基 - 熔点 117～118℃

共价键甲基 5-三氟甲基熔点 105～106℃

共价键甲基 5-氯熔点 86～88℃

硫氢 -¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

1.2（t，J＝9Hz，3H），3.85

（s，2H），4.2（9，J＝9Hz，

2H），6.0（s，2H），7.1-

8.0（m，7H），8.2-8.4

（m，1H）

例9

将23.4克4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯加到175毫升的二甲基甲酰胺中，保持在10℃，5分钟内分批加入11.2克叔-丁醇钾，待所得橙色溶液达到室温后，再逐渐加入溶于25毫升二甲基甲酰胺的5-三氟甲基-2-氯甲基苯并噻唑，15分钟加完，再搅拌30分钟后，将其倒入1500毫升冰水中，收集所沉淀的固体，用异丙醚/正-己烷（250毫升/500毫升）混合物洗涤，所得浅黄色固体在空气中干燥，其产量44.3克，熔点134～136℃，该化合物为：3-（5-三氟甲基-2-苯并噻唑甲基）-4-氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸乙酯。

例10

按照例1D的方法制备下列化合物：

苯并噻唑取代基产物

氢未分离的

5-氯未分离的

5-溴未分离的

5-氯，7-氯质谱，m/e基峰431.06

（部分分离的）

5，6-苯并熔点 167～170℃

按照例6的方法，从上述没有分离的化合物制备以下化合物。

苯并噻唑取代基熔点℃

氢 179～183

5-氯 205～207

5-溴 190～192

5-氯，7-氯 199～201

5，6-苯并 167～170

例11

按照例3B制备下列化合物：

R 产物

2-氟，6-氯-苯基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

1.3（t，J＝8Hz，3H），4.0

（s，2H），4.2（q，J＝8Hz，2H）

5.8（s，2H），7.3（m，3H），

7.8（m，3H），8.4（m，1H）

2-吡啶基熔点 118～123℃

2-溴-苯基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

1.3（t，J＝8Hz，3H），4.0

（s，2H），4.2（q，J＝8Hz，

2H），5.7（s，2H），7.2

（m，2H），7.8（m，4H），8.4

（m，1H）

苯甲基熔点 76～80℃

2-氟-苯基熔点 100～105℃

3-氯，4-氯-苯基熔点 138～140℃

例12

依照例3C制备下列化合物：

R 熔点℃

2-氯-苯基 164～167

苯基 202～205

4-溴苯基 193～195

2-甲苯基 182～184

2-甲氧基-苯基 174～175

2-氟，6-氯-苯基 178～182

3-氯，4-氯-苯基 220～221

2-吡啶基 196～200

2-溴苯基 171～173

苄基 56～60

2-氟代苯基 210～211

例13

3-（喹啉-2-基甲基）-4-氧代-3H-6，7-二氯-2，3-二氮杂萘-基乙酸（I;X＝O;R₁＝OH;R₂＝喹啉-2-基;R₃＝R₄＝cl）

A.4，5-二氯苯二甲酸酐

将50.4克商品的4，5-二氯苯二甲酸和150毫升乙酸酐混合，回流2小时，冷却后收集沉淀产物，真空干燥得37.0克，（熔点180～181℃）

B.3-乙酯基次甲基-5，6-二氯苯并〔C〕呋喃酮

将16.0克（乙酯基亚甲基）三苯基正膦溶于450毫升氯仿中，加入10.0克4，5-二氯代苯二甲酸酐，回流16小时后，蒸去氯仿，剩余物在硅胶上层析，得到产物9.34克。

C.6，7-二氯-4-氯代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯

9.37克3-乙酯基次甲基-5，6-二氯苯并〔C〕呋喃酮，300毫升乙醇和1.1毫升肼混合，回流3小时后冷却，收集沉淀的固体（6.85克）;质谱，m/e300和227。

D.按照例6的程序用6，7-二氯-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯和2-氯甲基喹啉制备标题化合物，熔点202～203℃

例14

3-（喹啉-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸（I;X＝O;R₁＝OH;R₃＝R₄＝H;R₂＝喹啉-2-基）

氢化钠按重量比60%分散在矿物油中，加入30毫升二甲基甲酰胺，与1.0克4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯混合，再加入1.05克2-溴甲基喹啉，所得溶液在室温下搅拌30分钟后，倒入含5毫升1NHCl的100毫升水中，用乙酸乙酯抽提。有机抽提物用水洗（3×50毫升），干燥，蒸发，得到1.54克3-（喹啉-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯。将该物质溶于水/二噁烷（70毫升/70毫升）混合物中，加入5毫升5N氢氧化钾，在室温下搅拌15分钟后，浓缩除去过量的二噁烷，用150毫升水稀释，再用乙酸乙酯抽提（3×70毫升），水层用浓盐酸调节pH＝2。沉淀的固体和热的乙酸乙酯研磨，然后过滤得到标题化合物（0.54克;熔点193～194℃）。

例15

按照例6制备下列化合物：

表3

R₂熔点℃

苯并异噻唑-3-基 168

5-（2-氯苯基）-1，2，4-噁二唑-3-基 163～165

3-苯基异噻唑-5-基 169～170

3-苯基异噻唑-4-基 218

2-苯基-1，3，4-噁二唑-5-基 260

4，5-二苯基噁唑-2-基 197～200

喹啉-2-基 193～194

喹喔啉-2-基 215～217

N-甲基苯并咪唑-2-基 230（d）

R₂熔点℃

噁唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基 228～230

噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-基 216

5，7-二氯喹啉-2-基 200～201

6-溴喹啉-2-基 205～206

6，8-二氯喹啉-2-基 193～195

3-甲基-1，2，5-噻二唑-4-基 160～162

5-苯基噁唑-2-基 159～162

4-苯基噁唑-2-基 181～184

2-苯基噻唑-5-基 164～165

2-邻-氟苯基噻唑-5-基 184～185

4-苯基噁唑-2基 181～184

5-氯代苯并噻吩-2-基 205～206

例16

按照例8制备下列化合物：

表4

R₂R₁产物

苯并异噻唑-3-基甲基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

3.7（s，3H），4.0（s，2H），

5.8（s，2H），7.6（m，7H），

8.3（m，1H）

R₂R₁产物

3-苯基异噻唑-5-基乙基熔点 98～104℃

3-苯基异噻唑-4-基乙基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

1.2（t，J＝8Hz，3H），3.9

（s，2H），4.2（q，J＝8Hz，

2H），5.4（s，2H）7.6

（m，7H），8.4（m，1H），8.8

（s，1H）

2-苯基-1，3，4 乙基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

1.2（t，J＝8Hz，3H），4.0

-噁二唑-5-基（s，2H），4.2（q，J＝8Hz，

2H），5.7（s，2H），7.4

（m，3H），7.8（m，5H），8.4

（m，1H）

5-（2-氯苯基）-1，2，乙基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

1.3（t，J＝8Hz，3H），4.0

4-噁二唑-3-基（s，2H），4.2（q，J＝8Hz，

2H），5.6（s，2H），7.4

（m，3H），7.8（m，4H），8.4

（m，1H）

N-甲基苯并咪唑-2-基乙基熔点 118℃

噁唑并〔4，5-b〕-吡啶乙基熔点 105～107℃

-2-基

噻唑并〔5，4-b〕-乙基熔点 111～113℃

吡啶-2-基

5-苯基噁唑-2-基乙基熔点 115～117℃

4-苯基噁唑-2-基乙基熔点 130～131℃

2-苯基噻唑-5-基乙基熔点 104～106℃

2-邻-氟苯基噻唑-5-基熔点 104～107℃

4-苯基噻唑-2-基乙基熔点 120～124℃

5-氯苯并噻吩-2-基甲基熔点 139～142℃

例17

（N-吗啉代）乙基的3-（5，6-二氯苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-二氮杂萘-1-基乙酸酯，盐酸盐

0.45克氢化钠按重量比50%分散在矿物油中，将其小心地加到含1.43毫升N-2-羟乙基吗啉的50毫升甲苯溶液中，制得N-2-羟乙基吗啉钠盐，再加入1.23克3-（苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-5，6-二氯-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯溶于30毫升甲苯所形成的溶液，反应混合物在室温下搅拌24小时后，再在60℃搅拌6小时，然后使之暴露在盐酸气下，将沉淀出的固体加到100毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯抽提（3×100毫升）。将有机层干燥，蒸发，所得固体再溶于30毫升丙酮中，将其暴露在盐酸气中，便得到标题化合物0.12克，该化合物用元素分析确定：碳，49.83%;氢，3.83%;氮，9.36%。

例18

3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸钠

将0.4克3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸溶于10毫升甲醇中，在室温下加入54毫克甲醇钠。加完后得到清澈的溶液，在室温搅拌15分钟。然后蒸去过量甲醇，剩余物和20毫升乙醚研磨，便得到产物（0.43克;熔点＞300℃）。

例19

3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸的二环己基胺盐

将0.42克3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸与10毫升甲醇混合，加入0.2克二环己基胺的5毫升甲醇溶液。所得清澈溶液在室温搅拌15分钟，然后蒸发至干，剩余物与30毫升乙醚研磨，得到白色固体（0.38克，熔点207℃）

例20

3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸的麦格鲁明（meglumine）盐

将196毫克麦格鲁明溶于50毫升甲醇中，与419毫克3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸混合成溶液，在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干，剩余物与25毫升乙醚研磨，过滤，将所收集的固体空气干燥，得产物（610毫克;熔点157℃）。

例21

3-（5-溴代苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸的麦格鲁明盐

将196毫克麦格鲁明溶于50毫升甲醇中，与430毫克3-（5-溴代苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸混合成溶液，在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干，剩余物与25毫升乙醚研磨，过滤，收集固体便得产物（620毫克，熔点138～140℃）

例22

3-（5-亚磺酰基甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯

1.06克（5-硫甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯溶于10毫升氯仿中，用冰冷却后，加入0.50克间-氯过氧苯甲酸。所得溶液在0～5℃之间搅拌1小时，氯仿溶液用10%碳酸氢钠溶液洗（3×20毫升），分离出有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干，剩余物在硅胶上层析纯化，便得到标题化合物〔0.81克;′HNMR（CDCl₃，60MHz）：1.2（t，J＝8Hz，3H），2.65（S，3H），3.95（S，2H），4.1（q，J＝8Hz，2H），5.75（s，2H），7.4～8.3（m，7H）〕。

例23

3-（5-磺酰基甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯

1.3克间-氯过氧苯甲酸溶于50毫升氯仿中，与1.06克（5-硫甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯混合成溶液，在室温下搅拌1小时。然后用10%碳酸氢钠溶液洗（3×20毫升），将有机抽提物干燥，蒸发，得到浅黄色固体〔0.85克;′HNMR（CDCL₃，60MHz）：1.2（t，J＝Hz，3H），3.1（s，3H），4.0（s，2H），4.15（q，J＝8Hz，2H），5.85（s，2H），7.4～8.3（m，7H）〕

例24

3-（5-三氟甲基-2-α-甲基苯并噻唑）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（R₁＝OC₂H₅;R₃＝R₄＝H;R₅＝甲基;R₂＝5-三氟甲基-2-苯并噻唑;X＝氧）

A.1-（2-苯并噻唑基）乙基氯化物

依照文献J.Indian Chem.Soc.，566页（1974）制备的1-（2-苯并噻唑基）乙醇2.5克溶于50毫升二氯甲烷中，加入3.32克亚硫酰氯，所得溶液在室温搅拌1小时，然后将其倒入100毫升冰水中，分离出有机相，将其用10毫升5%的碳酸氢盐水溶液洗，然后用50毫升水洗。分离出二氯甲烷层，将其用无水硫酸镁干燥，蒸发至浅黄色油状物（2.08克）

B.1-（5-三氟甲基-2-苯并噻唑基）乙醇的甲磺酰酯

将熔点为93～94℃的1-（5-三氟甲基-2-苯并噻唑基）乙醇4.94克溶于干燥的吡啶中，用冰冷却后，加入4.58克甲磺酰氯，所得溶液在0℃搅拌1小时。然后将其倒入水中，用乙醚抽提，乙醚层用10%盐酸洗（2×20毫升），将抽提物干燥，蒸发，剩余物与己烷研磨，便得到所需要的固体预期化合物（5.89克）熔点89℃。

0.53克氢化钠，按重量比50%分散在矿物油中，加入25毫升二甲基甲酰胺，将其与2.34克4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯混合，在室温氮气保护下搅拌30分钟，再加入含3.2克1-（5-三氟甲基-2-苯并噻唑基）乙醇的甲磺酰酯的5毫升二甲基甲酰胺溶液，将反应混合物再搅拌1小时后，倒入50毫升冰水中，加入5毫升10%盐酸调节pH到4.0，用100毫升乙酸乙酯抽提。抽提物用50毫升水洗，然后以无水硫酸镁干燥，蒸发，粗产物用乙酸乙酯-氯仿（5/95%）混合物做洗脱液，在硅胶上层析，蒸去洗脱剂，便得到标题化合物（2.0克），熔点105～106℃。

例25

3-（苯并噻唑-5-基甲基苯并噻唑基）-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸

A.按照文献Grazz.Chim.Ital.，95卷，499页（1965）制备5-甲基苯并噻唑，从此物开始依照例1C的方法制备5-溴甲基苯并噻唑，这个产物给出下述核磁共振谱：四甲基硅烷（TMS）（60MHz，CDCl₃）：4.6（s，2H），7.4（dd，1H，J＝10Hz，J＝2Hz），7.85（d，1H，J＝10Hz），8.15（d，J＝2Hz），9.0（s，1H）

B.按照例1D所制备的3-（5-甲基苯并噻唑基）-4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸乙酯有如下的核磁共振谱-四甲基硅烷（60MHz，CDCl₃）：1.2（t，J＝8Hz，3H），3.95（s，2H），4.2（q，J＝8Hz，2H），5.6（s，2H），7.2～8.2（m，7H），9.0（s，1H）

C.按照例1E制备标题化合物，熔点203～204℃

例26

3-（5-氟苯并噻唑-2-基-甲基）-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯

将2.34克的4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸乙酯加到15毫升二甲基甲酰胺中，再加入0.51克甲醇钠。将混合物搅拌5分钟在所得的透明黄色溶液中，加入含有按照例1C所制的5-氟-2-氯甲基苯并噻唑的5毫升二甲基甲酰胺溶液。然后搅拌该溶液1小时，倒入50毫升冰水中，并用二氯甲烷抽提。蒸出有机抽提物，得到浅橘黄色固体，用乙醇重结晶得到标题化合物（3.84克;熔点118～120℃）

例A

在表5中，头两个中间体用美国专利4，251，528中的方法制备，剩下的中间体用例13C的方法制得。

表5

取代基产物

5-氟美国专利4，251，528

5-甲基美国专利4，251，528

7-氯熔点 189～190℃

6-氯，7-氯熔点 250℃

6-硝基熔点 224～225℃

7-甲基熔点 228～230℃

7-甲氧基熔点 231～232℃

7-硝基熔点 172～174℃

6-异丙基 TMS（300MHz，CDCl₃）：8.28

（s，1H），7.63（d，J＝3Hz，2H），

4.12（q，J＝9Hz，2H），3.92（s，

2H），3.04（sep.，J＝9Hz，1H），

1.25（d，J＝9Hz，6H），1.16（t，

J＝6Hz，3H）

取代基产物

7-异丙基 TMS（300MHz，CDCl₃）：8.32（d，

J＝9Hz，1H），7.65（dd，J＝1Hz，

9Hz，1H），7.55（s，1H），4.15

（q，J＝9Hz，2H），3.96（s，2H），

3.06（sep.，J＝9Hz，1H），1.27

（d，J＝9Hz，6H），1.18（t，J＝

6Hz，3H）

6-三氟甲基 TMS（90MHz，DMSO-d6）：13.0-

12.6（br，1H），8.4（s，1H），

8.2-79（m，2H），4.00（q，J＝

9Hz，2H），3.98（s，2H），1.0（t，

J＝9Hz，3H）

7-三氟甲基 TMS（90MHz，DMSO-d6）：13.0-

12.6（br，1H），8.5（d，J＝9Hz，

1H），8.22（m，1H），8.1（s，1H），

4.10（1，J＝9Hz，2H），4.10（s，

2H），1.15（t，J＝9Hz，3H）

例B

下列中间产物除特指的方法外，均按例1C制备。所有熔点都为摄氏度。

表6

取代基 R₅Z X 产物

6-氯氢 - 溴¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：4.75（s，2H），

7.35（dd，J＝2，8Hz，1H），7.75（d，J＝

2.8Hz，1H），7.85（d，J＝8Hz，1H）

取代基 R₅Z X 产物

5-溴氢 - 溴熔点 107

6-溴氢 - 溴熔点 108

7-溴氢 - 溴¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：4.7（s，2H），

7.2-8.0（m，3H）

5-氯，6-氯氢 - 溴¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：4.80（s，2H），

8.00（s，1H），8.15（s，1H）

4-氯，6-氯氢 - 溴熔点 131～134℃

¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：4.80（s，2H），

7.45（d，J＝1Hz），7.65（d，J＝1Hz，1H）

6-甲氧基氢 - 溴¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：3.85（s，3H），

4.75（s，2H），7.05（dd，J＝2，9Hz，

1H），7.25（d，J＝2Hz，1H），7.85（d，J＝

9Hz，（1H）

6-甲基氢 - 溴¹HNMR（CDCl₃，90MHz）：2.45（s，3H）

4.90（s，2H），7.25（d，J＝7Hz，1H），

7.60（s，1H），7.85（d，J＝8Hz，1H）

5-氯氢 - 氯熔点 78～80

4-氯^＊氢 - 氯熔点 114～115

4-氟^＊氢 - 氯¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：4.9（s，

2H），7.0-79（m，3H）

4-氟，5-氟^＊氢 - 氯熔点 68～70

5-氯，7-氯^＊氢 - 氯熔点 74～76

4-氯，5-氯氢 - 氯¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：4.7（s，2H），

6.6（d2H，J＝10Hz），7.2（d，2H，J＝

10Hz）

4-氯，7-氯熔点 134～135

5-甲基氢 - 氯熔点 114～116

取代基 R₅Z X 产物

6-异丙基氢 - 氯¹HNMR（90MHz，CDCl₃）：7.85（d，

J＝9Hz，1H），7.65（d，J＝3Hz，

1H），7.40（dd，J＝3Hz，9Hz，

1H），4.9（s，2H），3.00（sep.，J＝

6Hz，1H）1.35（d，J＝6Hz，6H）

氢甲基 - 氯¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：2.0（d，

3H，J＝8Hz），5.4（q，1H，J＝8Hz），

7.0-8.0（m，4H）

5-三氟甲基甲基 - OSO₂CH₃熔点 84

5-氯甲基 - OSO₂CH₃熔点 92～94

氢氢硫氯¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：5.25（s，

2H），7.0-8.0（m，4H）

5-氯氢硫氯¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：5.25（s，

2H），7.0-8.0（m，3H）

＊按照Can.J.Chem.，43卷，2610页（1965）制备

例C

以下中间产物用先有技术的方法或用例1B的方法制备

表7

取代基产物

5-溴 Chemical Abstracts;1957

52，6319

6-溴 J.Chem.Soc.;1936，1225

取代基产物

7-溴液体;m/e 228

5-氯，6-氯熔点 134～135℃

6-甲基用类似于J.Chem，Soc，1922，

1493和J.Org.Chem.，1976，

41，776的步骤制备

4-氯，6-氯 Synthesis;1976，730

6-氯 Synthesis;1976，730

例D

5-（2-氯代苯基）-2-氯代甲基-1，2，4-噁二唑

A.0-2-氯苯甲酰基-氯乙偕胺肟

将5克氯乙偕胺肟溶解在温热的20毫升苯中，并向其中仔细地加入6.4毫升2-氯代苯甲酰氯。所产生的混合物在40℃加热30分钟，并除去过量的苯，冷却到室温后，固化物与冷苯一起研磨，并过滤得到1.6克化合物（熔点126～130℃）

B.将1.4克0-2-氯苯甲酰基-氯乙偕胺肟加到10毫升回流的二甘醇二甲醚中，继续回流10分钟。冷却后，将反应混合物倒入含有50毫升乙醚的20毫升水中。乙醚层用（2×50毫升）水，（2×10毫升）饱和的碳酸氢钠水溶液洗，并将有机层干燥并蒸发。残留物在硅胶柱上进行色层分离，得到0.8克无色油状产物。′HNMR（CDCl₃，60MHz）：4.7（s，2H），7.45（m，3H），8.1（m，1H）

例E

将5.0克商品的2-氨基-3-羟基吡啶和30毫克二甘醇二甲醚在125℃加热，得到一种溶液。向此溶液中加入9.9克2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷，并将产生的混合物在125℃保持1小时。溶液冷却至室温，然后倾析除去一种黑色的副产物残留物。滤液用50毫升水稀释，并收集到1.5克黄色的2-氯甲基-噁唑并〔4，5-b〕吡啶沉淀物。小量样品用异丙醇重结晶，（熔点115～118℃）

同样，将3.6克3-氨基-2-巯基吡啶，6.5克2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷和60毫升乙醇的混合物在60℃加热4小时，以制备2-氯甲基-噻唑并〔5，4-b〕吡啶。将乙醇蒸出，将得到的粗固体物经硅胶色谱柱层析得到2.94克产物，熔点71～73℃。

同样，2-氯甲基-5-三氟甲基苯并噻唑，熔点52℃，是从2-氨基-4-三氟甲基苯硫酚盐酸盐和2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷在乙醇中形成的。

例F

具有卤-CH₂R₂式的中间体可用下列方法或例E的方法制备

表8

结构产物

3-溴代甲基苯并异噻唑 R.A.Gillham，Jr.，Ph.D.

thesis，California

Institute of Technoloqy，

1969

3-苯基-5-氯甲基异噻唑¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

4.8（s，2H），7.4（m，3H），

7.9（m，2H）

2-氯甲基-5-苯基噁唑熔点 64～66℃

结构产物

2-氯甲基-4-苯基噁唑熔点 50～52℃

5-氯甲基-2-苯基噻唑英国专利1，137，529

5-氯甲基-2-邻-氟苯英国专利1，137，529

基噻唑

3-苯基-4-氯甲基异噻唑¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

4.5（s，2H），7.4（m，3H），

7.7（m，2H）

2-苯基-5-氯甲基-1， Chem.Ber.96，1049

3，4-噁二唑（1963）

2-氯甲基-5-氯苯并噻唑 J.Chem.Soc.（c），731

3-氯甲基-5-（2-氯苯用类似J.Heterocyclic

基）1，2，4-噁二唑 Chem16，1469（1979）上

的方法制备。′HNMR（CDCl₃，

60MHz）：4.7（s，2H），

7.45（m，3H），8.1（m，1H）

N-甲基-2-氯甲基-苯并 JACS，65，1854，（1943），

咪唑熔点95℃

3-甲基-4-溴代甲基-1， J.Heterocyclic Chem.，

2，5-噻二唑 21，1157（1984），b.p.

30～35℃/7mm

例G

将7.4克4-苯基噻唑-2-甲醇的苯甲酸酯（按J.Am.Chem.Soc.1931年53卷1470页上的方法制备）溶于50毫升无水的四氢呋喃中，再往该溶液中加入525毫克氢化锂铝，在室温搅拌混合一小时，然后小心地用乙酸乙酯停止过剩的氢化锂铝的反应，再将该混合物倾入到50毫升冰冷的水中，用10%的盐酸酸化到pH为3。将混合物过滤，滤液用乙醚抽提（3×50毫升），有机抽提液经干燥蒸发，粗产物再经色谱柱纯化即得到1.8克4-苯基噻唑-2-甲醇，该化合物用例24B中所描述的方法转化为4-苯基噻唑-2-甲醇的甲基磺酸酯。产物熔点80℃

例H

下列的中间体除了最后两个中间体用J.Med.Chem.4，351（1961）上的方法制备以外，其他全部用Helvitica Chi-mica Acta 49，412（1966）上的方法制备

表9

R 产物

苯基 Helvitica Chimica Acta

49，412（1966）

2-氯苯基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

4.8（s，2H），7.4（m，3H），

7.9（m，1H）

4-溴苯基熔点 155～160℃

2-甲苯基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

2.6（s，3H），4.7（s，2H），

7.3（m，3H），8.0（m，1H）

2-甲氧基苯基熔点 59～62℃

R 产物

2-氟，6-氯苯基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

4.8（s，2H），7.3（m，3H）

2-氟苯基熔点 32～34℃

3-氯，4-氯苯基熔点 38～41℃

2-吡啶基熔点 89～94℃

2-溴代苯基熔点 45～46℃

2-三氟甲基苯基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

4.8（s，2H），7.8（m，4H）

苯甲基¹HNMR（CDCl₃，60MHz）：

4.0（s，2H），4.4（s，2H），

7.3（s，5H）

例J

将一种在100毫升氯仿中溶有10克5-氯-2-羟基苯胺，8.5克氯乙酰胺酸乙酯盐酸盐的混合物回流5小时，将深褐色溶液过滤，首先用10毫升10%氢氧化钾水溶液洗，然后用20毫升水洗。将有机层干燥（硫酸镁），然后蒸发至干，残留物用柱色谱提纯（熔点53～56℃，产物8.6克）

下列中间物按上面步骤制备

取代基产物

5-溴熔点 63～65℃

5-氯，7-氯熔点 52～53℃

5，6-二苯并熔点 105℃（d）

例K

A.将600毫升溶有97.3克1，1，1-三乙氧基乙烷和88.1克N-氯代琥珀酰亚胺的四氯化碳溶液加热至40℃，然后用紫外灯照射，反应变为放热，当反应结束时即平息下来，滤去沉淀的副产物琥珀酰亚胺，滤液经浓缩去掉四氯化碳，残留液经蒸馏得到纯的2-氯-1，1，1，-三乙氧基乙烷（91.0克，沸点91℃/25毫米）

B.将5.9克2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷和2.5克2-氨基苯硫酚的溶液在80℃加热15分钟，冷却至室温后，将它溶于30毫升二氯甲烷中，该溶液先用10毫升3N盐酸洗涤，再用20毫升水洗，蒸出有机部分，残留物经硅胶柱层析得到2-氯甲基苯并噻唑（3.35克，90%产率），熔点34℃

例L

2-氯甲基-5-溴代苯并噻唑

将71.6克粗的2-氨基-4-溴苯硫酚锡盐酸盐配合物（根据JACS，53，209（1931）制备）58.7克2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷和400毫升乙醇的混合物，温和地回流加热30分钟，得到一种溶液，向此热溶液中加入10毫升3N盐酸，并收集沉淀的固体，用水洗，然后干燥，得到35.5克标题化合物，熔点107℃。

例M

A.2-氨基-4-三氟甲基苯硫酚，盐酸盐

将100克商品的4-氯-3-硝基苯并三氟化物，溶解在400毫升乙醇中，并往其中分批加入已制备的下述溶液：首先将80克硫化钠的水合物加至200毫升热乙醇中，再加入9.6克硫磺。待最初的放热反应减退以后，反应混合物再回流加热30分钟，然后冷却至室温，收集黄色固体沉淀物，用冷乙醇洗涤，然后干燥，得到一双三氟甲基-2，2′-二硝基二苯基、二硫化物（63.0克，熔点152～154℃）。由62克该化合物，金属锡（20目，132.0克），500毫升乙醇和200毫升浓盐酸组成的混合物在80℃温和地回流加热直到接近溶液状态。然后反应物在70℃保持30分钟，将热溶液过滤，并在低压下将滤液浓缩为粘稠的液体，向这种液体中加入6N盐酸，并将白色的固体沉淀物过滤，得到标题化合物（49.0克;熔点208～209℃）

B.2-氯甲基-5-三氟甲基苯并噻唑

往125毫升溶有30.0克2-氨基-4-三氟甲基-苯硫酚盐酸盐的乙醇溶液中加入31.0克2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷。混合物在60℃加热1小时，将溶液浓缩除去过量的乙醇并将反应物用500毫升乙醚抽提，有机抽提液依次用20毫升10%盐酸，100毫升水，10%碳酸氢钠溶液和水100毫升洗涤，然后蒸发得到一种琥珀色的油，这种油在室温下放置而成结晶（28.9克;熔点52℃）

例N

2-氯甲基-5，7-二氯苯并噁唑

往含有4.8克碳酸氢钠，10.0克2，4-二氯-6-硝基苯酚的450毫升水中加入足够量的连二亚硫酸钠，使深色的溶液变为无色。将热的反应混合物过滤，并将滤液冷却至室温，收集到1.6克结晶产物，2-氨基-4，6-二氯苯酚。将1.6克2-氨基-4，6-二氯苯酚溶于5毫升乙醇中，并加入1.9克2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷。最后得到的溶液在蒸汽浴上加热1.5小时。冷却至室温以后，加入5毫升冷水。收集固体的沉淀物，然后空气干燥得到1.12克标题化合物（熔点52～53℃）

例O

2-氯甲基-5-溴苯并噁唑

将1.6克2-氨基-4-溴苯酚（按美国专利4，157，444的方法制备）溶于5毫升乙醇中，并加入1.9克2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷，所得到的溶液在蒸汽浴上加热1.5小时，反应混合物冷至室温，加入5毫升冷水。收集固体沉淀物，经空气干燥得到1.12克产物，熔点63～65℃。

例P

按照例K.B.相似的方法，利用乙醇或氯仿作为溶剂代替二氯甲烷，由商品的2-氨基-4-氯苯酚，制备2，2-氯甲基-5-氯苯并噁唑，熔点53～56℃。同样，用乙醇作为溶剂，分别从2-氨基-4-甲基苯硫酚盐酸盐和2-氨基-4-氟代苯硫酚制备2-氯甲基-5-甲硫基苯并噻唑（熔点65～66℃）和2-氯甲基-5-氟代苯并噻唑（熔点73℃）。

例Q

5-氯甲基-2-苯基-1，3，4-噁二唑

将4.8克2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷，3.0克苯甲酰肼和30毫升乙醇的混合物回流2小时，冷却至室温。往这种白色结晶固体沉淀物中加入10毫升含有几滴10%盐酸的水，将混合物搅拌10分钟;然后过滤并收集固体。将母液蒸发至干，残留物与水研磨并过滤得到第二批的白色固体，两次所得的固体合并，共计3.8克（89%;氢核磁共振谱证明它与在Chem.Ber96卷，1049页（1969）中所描述的产物相同。

勘误表

Claims

1、制备式Ⅰ化合物或其可作药用的碱加成盐(其中R₁是羟基)或其可作药用的酸加成盐(其中R₁是二(C₁～C₄)烷基氨基或者被N-吗啉代或二(C₁～C₄)烷基氨基取代的(C₁～C₄)烷氧基)的方法，

式中

X是氧或硫；

Z是共价键，氧，硫，亚氨基或亚甲基；

R₁是羟基或药物前体基团；

R₂是一个五员杂环，它具有一个氮，氧或硫，或具有两个氮而其中之一可被氧或硫所置换，或具有三个氮而其中之一可以被氧或硫所置换；所说的环可被一个或两个氟，氯，(C₁～C₄)的烷基或苯基所取代，或与苯并合，或可被一个吡啶基，呋喃基或噻吩基所取代；所说的苯基或苯并可任意被一个碘或三氟甲硫基，或一个或两个氟，氯，溴，(C₁～C₄)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，(C₁～C₄)烷硫基，(C₁～C₄)烷基亚硫酰基，(C₁～C₄)烷基磺酰基，或三氟甲基所取代；所说的吡啶基，呋喃基或噻吩基可任意地在3-位上被氟，氯，溴，(C₁～C₄)烷基或(C₁～C₄)烷氧基所取代；

R₂也可以是具有一至三个氮原子，或一或二个氮原子和一个氧或硫的六员杂环，所说的这个环可被一个或两个(C₁～C₄)烷基或苯基取代，或与苯并合，或被吡啶基、呋喃基或噻吩基之一所取代；所说的苯基或苯并基可任意地被一个碘或三氟甲硫基，或者被一个或两个氟，氯，溴，(C₁～C₄)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，(C₁～C₄)烷硫基，(C₁～C₄)烷基亚硫酰基，(C₁～C₄)烷基磺酰基或三氟甲基所取代；所说的吡啶基、呋喃基或噻吩基可任意地在3-位上被氟，氯，(C₁～C₄)烷基或(C₁～C₄)烷氧基取代；

R₂也可以是：能与含有一至两个氮原子的六员芳基，与噻吩或与呋喃缩合的噁唑或噻唑，其中每种皆可任意地被一个氟，氯，溴，三氟甲基，甲硫基或甲基亚硫酰基所取代；R₂还可以是咪唑并吡啶，萘并噻唑，或萘并噁唑；

R₃和R₄可以相同也可以不同，可以是氢，氟，氯，溴，三氟甲基，(C₁～C₄)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，(C₁～C₄)烷硫基，(C₁～C₄)烷基亚硫酰基，(C₁～C₄)烷基磺酰基，或硝基；或R₃和R₄可以合起来表示(C₁～C₄)烷二氧基；R₅是氢或甲基；

该方法的特征为，化合物(A)与(B)进行反应，

(A)式化合物中R₃和R₄规定如上，R′是氢，甲基或乙基，

(B)式化合物中L是离去基团，

当R′是甲基或乙基时，水解可形成相应的、其中R′是氢的化合物，必要时可与一个可作为药用的阳离子的转化成可作药用的碱加成盐，如果需要，将(Ⅰ)式化合物(其中R₁为羟基)的钠盐烷基化，使R₁转化为一个药物前体基团。

2、按照权利要求1的方法，其中X为氧。

3、按照权利要求1或2的一种方法，其中Z是共价键，R₁是羟基，以及R₃，R₄和R₅都是氢。

4、按照权利要求1，2或3的方法，其中R₂是5-溴-2-苯并噻唑基，5-氟-2-苯并噻唑基，5-三氟甲基-2-苯并噻唑基，5-氯-2-苯并噻唑基，4，5-二氟-2-苯并-噻唑基，4，7-二氯-2-苯并噻唑基或5，7-二氯-2-苯并噻唑基。

5、按照权利要求1或2的方法，其中R₃是氢，5-氟代，5-氯代，5-溴代或5-甲基，R₄是氢;6-或7-位上取代的氯，溴，甲基，异丙基，甲氧基，硝基或三氟甲基;4，5-二氟代或5，7-二氯代。

6、按照权利要求1的方法，其中R₅是甲基，L是OSO₂R₆，其中R₆是（C₁～C₄）烷基，三氟甲基，或任意用甲基，氯，溴，或硝基取代的苯基。

7、根据权利要求1的方法，其中所说的式

化合物是由（Ⅵ）式或（Ⅶ）式的化合物与三（（C₁～C₄）烷氧基）-CH₂CL反应制备的，式中，L是氯，Z是一个共价键;R₅是氢，R₂是与Y（Y是一个含一或两个氮原子的六元芳香基团）或与噻吩或与呋喃缩合的噁唑或噻唑，其中任何一种都可任意地被一个氟，氯，溴，三氟甲基，甲硫基或甲基亚硫酰基取代;或R₂是可任意地被R₇取代的1，2，4-噁二唑-3-基或1，2，4-噻二唑-3-基，R₇是一个碘或三氟甲硫基或一个或两个氟，氯，溴，（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基，（C₁～C₄）烷硫基，（C₁～C₄）烷基亚硫酰基，（C₁～C₄）烷基磺酰基或三氟甲基;

其中：X是氧或硫，Y和R₇规定如上。

8、结构式为

的化合物，其中Z，R₂和R₅的规定如权利要求7。