CN1092771A - 氨基亚甲基取代的非芳香杂环化合物 - Google Patents

氨基亚甲基取代的非芳香杂环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的氨基亚甲基取代的非芳族杂环 化合物，具体地说涉及以上化学式的化合物其中W、 R1、R2、R3、A、X′、Y′和Z′的定义见说明书。本 发明还涉及用于合成这些化合物的中间体。式I a 和I b的新化合物可用于治疗炎症和中枢神经系统 疾病以及其它病症。

Description

本发明涉及新的氨基亚甲基取代的非芳香杂环化合物，含这类化合物的药用组合物和这类化合物在治疗和预防炎症和中枢神经系统疾病以及其它几种病症中的应用。本发明的药学活性化合物是P物质受体拮抗物。本发明还涉及在合成这种P物质受体拮抗物中使用的新的中间体。
P物质是一种天然存在的十一肽，属于肽中的速激肽族，之所以这样称呼是因为它们对平滑肌组织的迅速的激发作用。更具体地说，P物质是一种具有药理活性的神经肽，它在哺乳动物内产生，并具有F.Veber等在美国专利4，680，283中说明的特征氨基酸序列。
以下参考文献总起来说与具有P物质受体拮抗物活性的喹宁环哌啶和氮杂降水片烷衍生物及有关的化合物有关：美国专利5，162，339（1992年11月11日）;美国专利申请724，268（1991年7月1日）;专利合作条的组织专利申请PCT/US  91/02853（1991年4月25日）;
PCT/US  91/05776（1991年8月20日），
PCT/US  92/00113（1992年1月17日），
PCT/US  92/03571（1992年5月5日），PCT/US  92/03317（1992年4月28日），PCT/US  92/04697（1992年6月11日）;美国专利申请766，488（1991年9月26日）;美国专利申请790，934（1991年11月12日），专利合作条约组织申请PCT/US  92/04002（1992年5月9日;日本专利申请065337/92（1992年3月23日）;美国专利申请932，392（1992年8月19日）。
本发明涉及化学式如下的化合物
Figure 931201934_IMG26
其中A是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氢吲哚基的环体系，且其中含NR2R3的侧键连接在环体系A的碳原子上;
W是氢;被1到3个氟原子任选取代的（C1-C6）烷基;-S（O）v-（C1-C6）烷基，其中V是0、1或2;卤素;被1到3个氟原子任选取代的苄氧基或（C1-C6）烷氧基;
R1是一个4、5或6元杂环，其中含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子（例如噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基），该杂环可以含有0至3个双键，并且可以任选地被1个或多个取代基取代，优选1或2个取代基，这些取代基独立地选自被1到3个氟原子任选取代的（C1-C6）烷基和被1到3个氟原子任选取代的（C1-C6）烷氧基;
式Ⅰb中的虚线表示X′-Y′和Y′-Z′键中的一个可以任选地是一双键;
X′选自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N（R4）-，-NH-，＝N-，-CH[（C1-C6）烷基]-，＝C[（C1-C6）烷基]-，-CH（C6H5）-和＝C（C6H5）-;
Y′选自C＝0，C-NR4，C＝S，＝CH-，-CH2-，＝C[（C1-C6）烷基]-，-CH[（C1-C6）烷基]-，＝C（C6H5）-，-CH（C6H5）-，＝N-，-NH-，-N（R4）-，＝C（卤素）-，＝C（OR4）-，＝C（SR4），＝C（NR4）-，-O-，＝C（CF3）-，＝C（CH2C6H5）-，-S-和SO2，其中所述的＝C（C6H5）-和-CH（C6H5）-的苯基部分可以任选地被1到3个独立地选自三氟甲基和卤素的取代基取代，而所述的＝[（C1-C6）烷基]-和-CH[（C1-C6）烷基]-中的烷基部分可以任选地被1至3个氟原子取代;
Z′选自＝CH-，-CH2-，＝N-，-NH-，-S-，-N（R4）-，＝C（C6H5）-，-CH（C6H5）-，＝C[（C1-C6）烷基]-和-CH[（C1-C6）烷基]-;
或者X′、Y′和Z′与苯并环和X′Y′Z′环之间的两个共有的碳原子一起形成一个稠和的吡啶或嘧啶环;
R2是氢或-CO2（C1-C10）烷基;
R3选自以下基团：
Figure 931201934_IMG27
其中R6和R10各自独立地选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基和苯基，其中所示的苯基可以任选地被1或2个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤素、被1到3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷基、被1到3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷氧基、羧基、苄氧基羰基和（C1-C3）烷氧羰基;
R4是（C1-C6）烷基或苯基;
R7选自（C3-C4）支化烷基、（C5-C6）支化链烯基、（C6-C7）环烷基和在R8的定义中提到的基团;
R8是氢或（C1-C6）烷基;
R9的R19各自独立地选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，而且R9和R19可以任选地用1到3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤素、被1到3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷基和被1到3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷氧基;
Y是（CH2）L，其中L是从1到3的整数，或者Y是化学式如下的基团：
Z是氧、硫、氨基、（C1-C3）烷氨基或（CH2）n，其中n是0、1或2;
x是0、1或2;
y是0、1或2;
z是3、4或5;
o是2或3;
p是0或1;
r是1、2或3;
含（CH2）z的环可以含有0到3个双键，而且（CH2）z中的一个碳原子可以任选地被氧、硫或氮代替;
R11是任选地用1或2个独立地选自卤素的取代的噻吩基、联苯基或苯基，任选地被1到3个氟原子取代的（C1-C10）烷基和任选地被1到3个氟原子取代的（C1-C10）烷氧基;
X是（CH2）q，其中q是从1到6的整数，而且在所述的（CH2）q中的任何一个碳-碳单键都可以任选地用碳-碳双键代替，所述的（CH2）q中的任何一个碳原子都可以任选地被R14取代，（CH2）q中的任何一个碳原子都可以任选地被R15取代;
m是从0到8的整数，（CH2）m中任何一个碳-碳单键的两个碳原子都彼此成键并且与（CH2）m链中的另一个碳原子键合，这些碳-碳单键都可以任选地被碳-碳双键或碳-碳三键代替，而且（CH2）m中的任何一个碳原子都可以任选地被R17取代;
R12基选自以下基团：氢;（C1-C6）直链或支链烷基;（C3-C7）环烷基，其中的一个碳原子可以任选地用氮、氧或硫代替;选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基;选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基;苯基-（C2-C6）烷基、二苯甲基和苄基;除了R12是氢以外，R12上的连接点都是碳原子，而且上述的芳基和杂芳基以及苄基、苯基-（C2-C6）烷基和二苯甲基的苯基部分都可以任选地被1个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤素，硝基，可被1到3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷基，可被1到3个氟原子任意取代的（C1-C10）烷氧基，氨基，羟基-（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基-（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氨基，（C1-C6）烷基-O-
Figure 931201934_IMG29
-，（C1-C6）烷基-O- -（C1-C6）烷基，（C1-C6）-烷基-
Figure 931201934_IMG31
-O-，（C1-C6）烷基-
Figure 931201934_IMG32
-（C1-C6）烷基-O-，（C1-C6）烷基- -，（C1-C6）烷基-
Figure 931201934_IMG34
-（C1-C6）-烷基-，二（C1-C6）烷氨基，-
Figure 931201934_IMG35
-（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷基-
Figure 931201934_IMG36
-NH-(C1-C6）烷基，- 和-NH- -（C1-C6）烷基;而且其中二苯甲基的一个苯基部分可以任选地用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基代替;
R13是氢、苯基或（C1-C6）烷基;
或者R12和R13与它们连接的那个碳原子一起形成一个有3到7个碳原子的饱和碳环，其中既不在螺环的连接点也不与该连接点相邻的一个碳原子可以任选地被氧、氮或硫代替;
R14和R15各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、氧代（二O）、氰基、羟基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氨基、二（C1-C6）烷氨基、（C1-C6）烷氧基、
Figure 931201934_IMG39
、（C1-C6）烷基
Figure 931201934_IMG40
、（C1-C6）烷基
Figure 931201934_IMG41
烷基、（C1-C6）-烷
Figure 931201934_IMG42
、（C1-C6）烷基
Figure 931201934_IMG43
烷基、（C1-C6）烷基 、（C1-C6）烷基
Figure 931201934_IMG45
（C1-C6）烷基-O-、（C1-C6）烷基
Figure 931201934_IMG46
、（C1-C6）烷基
Figure 931201934_IMG47
（C1-C6）烷基和在R12的定义中提到的基团;
R16是 、NHCH2R18、SO2R18、CO2H或者在R12、R14和R15的任何一个定义中提到的基团;
R17是肟基（＝NOH）或在R12、R14和R15的任何定义中定义的基团;
R18是（C1-C6）烷基、氢、苯基或苯基（C1-C6）烷基;
条件是：（a）当m为0时，R16和R17中的一个不存在，另一个为氢;（b）当R3是式Ⅷ的基团时，R14和R15不能连接到同一碳原子上;（c）当R14和R15连接到同一碳原子上时，则R14和R15或者是各自独立地选自氢、氟、（C1-C6）烷基、羟基-（C1-C6）烷基和（C1-C6）烷氧基-（C1-C6）烷基，或者R14和R15与它们连接的碳原子一起构成一个（C3-C6）饱和的碳环，该碳环与所连接的含氮环一起形成一个螺环化合物;（d）R12和R13不能都是氢;和（e）当与R14和R15连接的X或（CH2）y的碳原子是与环氮原子相邻时，则R14和R15必须分别是一个连接点为碳原子的取代基。
本发明还涉及式Ⅰa和Ⅰb化合物（以后统称为式Ⅰ化合物）的药学上可接受的酸加成盐和碱式盐。用来制备上述本发明碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些酸，无毒的酸加成盐是含有药理上可接受的阴离子的那些盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和Pamoate[即，1，1′-亚甲基-二（2-羟基-3-萘甲酸盐）]。用来制备本发明药学上可接受的碱式盐的碱是与式Ⅰ的酸性化合物形成无毒碱式盐的那些碱。这些无毒碱式盐包括从诸如钠、钾、钙和镁等药学上可接受的阳离子衍生得到的盐。
连接着W和-CH2NR2R3侧链的式Ⅰb化合物的稠合双环核可以是（但不局限于）以下基团之一：苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、羟吲哚基、苯并噁唑啉酮基、苯并噻唑啉酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑亚胺基、二氢苯并噻吩基-S，S-二氧化物、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和喹唑啉基。
这里所用的“卤素”一词，除非另外指明，包括氯、氟、溴和碘。
这里所用的“烷基”一词，除非另外指明，包括其中有直链、支链、环形链部分或其混合物的饱和的一价烃基。
这里所用的“烷氧基”一词包括O-烷基，其中的烷基定义如上。
这里所用的“一个或多个取代基”一词包括从1个到根据可利用的成键位数气允许的最大数目的取代基。
本发明的优选化合物包括其中在R3含氮环的“2”和“3”位上的取代基是顺式构型的那些式Ⅰ化合物。当R是式Ⅶ或Ⅷ的基团时，这里所用的“顺式构型”意指在位置“3”处的非氢取代基对于R12成顺式。
本发明的其它优选化合物包括这样的式Ⅰa化合物，其中R3是式Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ基团;R2是氢;A是苯基或二氢吲哚基;W是任选地用1到5个氟原子取代的（C1-C3）烷氧基;R1是噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或噻吩基，而且R1可以任选地被1或2个（C1-C3）烷基取代。
本发明的其它优选化合物包括这样的式Ⅰb化合物，其中R3是式Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ基团;R2是氢;W和-CH2NR2R3侧链连接的稠合双环体系是苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并咪唑基;W是任选地用1到5个氟原子取代的（C1-C6）烷氧基。
更优选的本发明化合物是上述的优选化合物，其中：（a）R3是式Ⅲ的基团，R9是二苯甲基;（b）R3是式Ⅶ的基团，R12是苯基，R13、R14、R15和R16均是氢，m是O，X是-（CH）3-;或者（C）R3是式Ⅸ基团，r是2，R19是二苯甲基。
其它的更优选的本发明化合物是下面的式Ⅰa化合物，其中：（a）R3是式Ⅲ基团，其中在含氮环的“2”和“3”位上的取代基是顺式构型，R9是二苯甲基，A是苯基;或者（b）R3是式Ⅶ基团，其中R12和在含氮环的“3”位上取代基是顺式构型，A是苯基，R12是苯基，R2、R13、R14、R15和R16均是氢，m是O，W是甲氧基或异丙氧基，X是-（CH2）3-，R1是噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基或噻二唑基。
其它更优选的本发明化合物是下面的式Ⅰb化合物，其中R3是式Ⅸ基团，该基团中在含氮环位置“2”和“3”上的取代基是顺式构型，R19是二苯甲基，r是2，W和-CH2NR2R3侧链连接的稠合双环体系是苯并异噁唑基或苯并噻唑基。
特别优选的式Ⅰb化合物是下述化合物：其中R3是式Ⅸ基团，R19是二苯甲基，W和-CH2NR2R3侧链连接的稠合双环体系是苯并异噁唑基，W是甲氧基。
其它特别优选的式Ⅰb化合物是下述化合物：其中R3是式Ⅶ基团，R12是苯基，R13、R14、R15和R16均是氢，m是O，X是-（CH2）3-，W和-CH2NR2R3侧链连接的稠合双环体系是苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并咪唑基。
特别优选的式Ⅰa化合物是下述化合物：其中R3是式Ⅶ基团，R13、R14、R15和R16均是氢，m是O，X是-（CH2）3-，A是苯基，W是甲氧基，R1选自噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基和异噁唑基。
特别优选的式Ⅰ化合物具体包括以下化合物：
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（2-噻唑基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-3-[5-（2-咪唑基）-2-甲氧苄基]氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（2-氧代吡咯烷基）苄基]-氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（4-甲基-2-噻唑基）苄基]-氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（1，2，3-噻二唑-4-基）苄基]-氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[5-（2，5-二甲基吡咯-1-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（5-噁唑基）苄基]-氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-苯基-苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-环丙基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-叔丁基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-异丙氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-异丙氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-三氟甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-[6-甲氧基-3-甲基苯并异噁唑-5-基]甲氨基-2-二苯甲基氮杂降冰片烷;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-吡啶-2-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-嘧啶-2-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[2-甲氧基-5-（6-甲基吡啶-2-基）苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[5-（3，5-二甲基吡唑-1-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[2-甲氧基-5-（3，4，5-三甲基吡唑-1-基）苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[2-异丙氧基-5-（3，4，5-三甲基吡唑-1-基）苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[5-（3，5-二异丙基吡唑-1-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[5-（3，5-二甲基噻吩-2-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;和
（2S，3S）-（6-甲氧基-2，3-二甲基苯并[b]噻吩-7-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺。
其它的式Ⅰ化合物包括：
（2S，3S）-（6-甲氧基-3-甲基-苯并[d]异噁唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基苯并噁唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-5-甲氧基-1-甲基-6-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）-1，3-二氢吲哚-2-酮;
（2S，3S）-6-甲氧基-3-甲基-5-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）-3H-苯并噁唑-2-酮;
（2S，3S）-6-甲氧基-3-甲基-5-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）-3H-苯并噻唑-2-酮;
（2S，3S）-5-甲氧基-1，3-二甲基-6-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮;
（2S，3S）-（6-甲氧基-3-甲基-3H-苯并三唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基）-5-[1，2，3]噻二唑-4-基苄基）-（2-苯基-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基）-5-[1，2，3]噻二唑-4-基苄基）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-噻唑-2-基苄基）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基-1-氮杂二环[2，2，1]辛-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-[1，2，4]三唑-4-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-[1，2，4]三唑-1-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-噻唑-2-基苄基）-（2-苯基十氢喹啉-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-噻唑-2-基苄基）-（2-苯基八氢吲哚-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-噁唑-4-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-（2-丙基）苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-环丙基苯并噻唑-5-基甲基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-叔丁基苯并噻唑-5-基甲基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-（2-丙基）-苯并噻唑-5-基甲基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-异丙氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-异丙氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-三氟甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）胺;
（6-甲氧基-1-氮杂-2，3-二氮杂茚-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;和
（6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺。
本发明还涉及以下化学式的化合物：
Figure 931201934_IMG49
其中环A、R1、R3、W、X′、Y′和Z′的定义如上。本发明还涉及以下化学式的化合物：
Figure 931201934_IMG50
其中X′是-S-或-O-;Y′和Z′各自独立地是＝N-、＝CH-、＝C[（C1-C6）烷基]-或＝C（C6H5）-，上述的＝C[（C1-C6）烷基]-的烷基部分可以任选地被1到3个氟原子取代，＝C（C6H5）-中的苯基部分可以任选地被1到3个独立地选自卤素和三氟甲基的取代基取代，条件是Y′和Z′不能都是＝N-;R22是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、（C1-C6）烷基、（C3-C6）环烷基或苄基。式Ⅺ、Ⅻ、Ⅺ-A、Ⅻ-A和ⅩⅤⅢ化合物是合成式Ⅰa及式Ⅰb化合物的中间体。
本发明还涉及一种药用组合物，用以治疗或预防哺乳动物（包括人）的以下病症：炎症（例如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎），焦虑、压抑或精神抑郁症，尿失禁，胃肠紊乱例如呕吐和结肠炎，精神病、疼痛，变应性疾症例如湿疹和鼻炎，慢性气道障碍，过敏性疾病例如毒藤过敏反应，血管痉挛症例如咽峡炎、偏头痛和Reynaud氏病，纤维化症和胶原病例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射交感性营养不良例如肩/手综合症，癖嗜症例如酒精中毒，与紧张有关的躯体障碍，末梢神经病，神经痛，神经病理症状例如早老性痴呆症，与艾滋病有关的痴呆，糖尿性神经病和多发性硬化，与免疫增强或降低有关的病例如全身性红斑狼疮，风湿病例如纤维织炎等;该组合物含有在治疗上述病症方面有效的一定数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物（包括人）的以下病症的方法：炎症（例如关节炎、牛皮癣，哮喘和肠炎），焦虑、压抑和精神抑郁症，尿失禁，胃肠紊乱例如呕吐和结肠炎，精神病、疼痛，变应性疾症例如湿疹和鼻炎，慢性气道障碍，过敏性疾病例如毒藤过敏反应，血管痉挛症例如咽峡炎、偏头痛和Reynaud氏病，纤维化症和胶原病例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射交感性营养不良例如肩/手综合症，癖嗜症例如酒精中毒，与紧张有关的躯体障碍，末梢神经病，神经痛，神经病理症状例如早老性痴呆症，与艾滋病有关的痴呆，糖尿性神经病和多发性硬化，与免疫增强或降低有关的病症例如全身性红斑狼疮，风湿病例如纤维织炎;该方法包括使哺乳动物服用对治疗或预防这些病症有效的一定数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种药用组合物，用以对抗P物质在哺乳动物（包括人）体内的作用，该组合物含有能对抗P物质的一定数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种对抗P物质在哺乳动物（包括人）体内的作用的方法，它包括使哺乳动物服用能对抗P物质的一定数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种药用组合物，用以治疗或预防在哺乳动物体内（包括人）由过量的P物质造成的病症，该组合物中含有能对抗P物质的一定数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗或预防在哺乳动物（包括人）体内由过量的P物质造成的病症的方法，该方法包括使哺乳动物服用能对抗P物质的一定数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种药用组合物，用以治疗或预防哺乳动物（包括人）的以下病症：炎症（例如关节炎、牛皮癣，哮喘和肠炎），焦虑、压抑和精神抑郁症，尿失禁，胃肠紊乱例如呕吐和结肠炎，精神病、疼痛，变应性疾病例如湿疹和鼻炎，慢性气道障碍，过敏性疾病例如毒藤过敏反应，血管痉挛症例如咽峡炎、偏头痛和Reynaud氏病，纤维化症和胶原病例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射交感性营养不良例如肩/手综合症，癖嗜症例如酒精中毒，与紧张有关的躯体障碍，末梢神经病，神经痛，神经病理症状例如早老性痴呆症，与艾滋病有关的痴呆，糖尿性神经病和多发性硬化，与免疫增强或降低有关的病症例如全身性红斑狼疮，风湿病例如纤维织炎;该组合物中含有在P物质受体部位能拮抗P物质的作用的有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗和预防哺乳动物（包括人）的以下病症的方法：炎症（例如关节炎、牛皮癣，哮喘和肠炎），焦虑、压抑和精神抑郁症，尿失禁，胃肠紊乱例如呕吐和结肠炎，精神病、疼痛，变应性疾病例如湿疹和鼻炎，慢性气道障碍，过敏性疾病例如毒藤过敏反应，血管痉挛症例如咽峡炎、偏头痛和Reynaud氏病，纤维化症和胶原病例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射交感性营养不良例如肩/手综合症，癖嗜症例如酒精中毒，与紧张有关的躯体障碍，末梢神经病，神经痛，神经病理症状例如早老性痴呆症，与艾滋病有关的痴呆，糖尿性神经病和多发性硬化，与免疫增强或降低有关的病症例如全身性红斑狼疮，风湿病例如纤维织炎。该方法使哺乳动物服用在P物质受体部位能拮抗P物质作用的有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗或预防哺乳动物（包括人）的病症的药用组合物，病症的治疗和预防是通过减小物质P中介的神经传递作用来实现或促进的，该组合物中含有在P物质受体部位能拮抗P物质作用的有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物（包括人）的病症的方法，此类病症的治疗或预防是通过减小P物质中介的神经传递作用来实现或促进的，所述的方法包括使哺乳动物服用在其受体部位能拮抗P物质作用的有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗或预防哺乳动物（包括人）的病症的药用组合物，病症的治疗和预防是通过减小P物质中介的神经传递作用来实现或促进的，该组合物中含有对于治疗或预防这些病症有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物（包括人）的病症的方法，此类病症的治疗或预防是通过减小P物质中介的神经传递作用来实现或促进的，所述的方法包括使哺乳动物服用治疗或预防这些病症有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
式Ⅰ化合物具有手性中心，因此存在不同的对映异构体形式。本发明涉及式Ⅰ化合物的所有旋光异构物和所有的立体异构体以及它们的混合物。
式Ⅰ化合物可以按照在以下反应示意图和讨论中所述来制备。除非另外指明，在后面的反应示意图和讨论中的环A、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、X、Z、Y、X′、Y′、Z′、m、n、o、p、q、r、x、y和z，和结构式Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅺ-A和Ⅻ-A的定义同前。
正如前面所指出的，式Ⅰa和Ⅰb化合物统称为“式Ⅰ化合物”。
示意图1
Figure 931201934_IMG52
示意图4
Figure 931201934_IMG53
示意图4（续）
示意图1示意说明了由式Ⅹ起始物制备式Ⅰa化合物，式Ⅹ中的G是氢、羟基、氯、溴或（C1-C6）烷氧基。
参看示意图1，其中的G是氢的式Ⅹ化合物可以通过在还原剂存在下与化学式NH2R3的化合物反应直接转化成相应的式Ⅰ化合物。可以使用的还原剂包括：氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠，氢和一种金属催化剂，锌和盐酸，以及甲酸。此反应通常在从约0℃到约150℃的温度下在反应惰性的溶剂中进行。合适的反应惰性溶剂包括低级醇（例如甲醇、乙醇和异丙醇），1，2-二氯乙烷，乙酸和四氢呋喃（THF）。最好是，溶剂为乙酸，温度为约25℃，还原剂为三乙酸基硼氢化钠，反应在有脱水剂（例如分子筛）存在下进行。
或者是，式Ⅹ化合物与化学式为NH2R3的化合物的反应可以在脱水剂存在下进行，或者使用一种设计成能共沸除掉产生的水的装置，以便形成以下化学式的亚胺：
然后使其与上述的一种还原剂，最好是与三乙酰氧基硼氢化钠，在大约为室温的温度下在乙酸或1，2-二氯乙烷溶剂中反应。亚胺Ⅸ的制备通常是在反应惰性溶剂中（例如苯，二甲苯或甲苯，优选甲苯）于约25℃至约110℃的温度下进行，最好是在溶剂的回流温度下进行。合适的脱水剂/溶剂体系包括四氯化钛/二氯甲烷，异丙氧基钛/二氯甲烷和分子筛。优选四氯化钛/二氯甲烷。
其中的G是羟基、氯、溴或（C1-C6）烷氧基的式Ⅹ化合物可以转化成具有所要求的R3基的相应的式Ⅻ化合物，方法是将它们与适当的式NH2R3化合物在对于本领域技术人员显而易见的条件下反应，然后将生成的酰胺还原以得到其中R2是氢的式Ⅰ目的化合物。当G是羟基时，式Ⅹ化合物与NH2R3在活化剂存在下反应。合适的活化剂包括羰基二咪唑，氯甲酸酯例如氯甲酸异丁酯，二乙基磷酰氰化物和二环己基碳化二亚胺。优选羰基二咪唑。此反应通常在从约0℃到在50℃的温度下，优选在约25℃下，于惰性溶剂（例如氯仿、乙醚、四氢呋喃或二甲基甲酰胺（DMF））中进行。
当G是氯或溴时，式Ⅹ化合物与合适的式NH2R3化合物的反应一般是在除酸剂存在下于适当的溶剂中在约0℃至约100℃的温度下进行。合适的除酸剂包括三乙胺（FEA）、吡啶和无机盐，例如碳酸钠和钾。合适的溶剂包括二氯甲烷（CH2Cl2）、氯仿（CHCl3）、苯、甲苯和四氢呋喃（THF）。最好是，反应在室温下于CH2Cl2中进行，使用三乙胺为除酸剂。
当G是O-（C1-C6）烷基时，式NH2R3化合物的反应经常在对质子惰性的溶剂中，例如在苯、甲苯、氯苯或二甲苯中，于约25℃至约100℃的温度，优选在溶剂的回流温度下进行。
这样形成的式Ⅻ化合物还原后得到其中R2是氢的相应的式Ⅰ化合物。这一般用还原剂（例如氢化铝锂、甲硼烷二甲硫络合物、甲硼烷-四氢呋喃或乙硼烷）在对质子惰性的溶剂（例如四氢呋喃、二噁烷或乙醚）中于约0℃到约70℃的温度下完成。最好是，还原剂为甲硼烷二甲硫络合物，反应在约室温下于醚类溶剂（例如四氢呋喃）中进行。
式Ⅰb化合物也可以按照示意图1和2及上面所述的步骤来制备，但有以下变动：用所要求的式Ⅰb化合物的稠合双环体系代替中间体化合物Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ中的环体系A，同时R1不存在。
其中R2是氢的式Ⅰ化合物可以通过在除酸剂存在下与（C1-C10卤代碳酸烷基酯（例如氯甲酸甲酯或乙酯）反应转化成其中R2中-CO2（C1-C10）烷基的相应化合物。通常，此反应在诸如氯仿、二氯甲烷、水和水/丙酮混合物之类的极性溶剂中进行，反应温度为约0℃至约100℃，优选室温左右。合适的除酸剂包括三乙胺、吡啶和钾及钠的碳酸盐或碳酸氢盐。
当R3是式Ⅱ的一个基团时，化学式为NH2R3的起始物可以按着美国专利5，162，339（1992年11月11日）所述制备。该专利全文并入本文。
当R3是式Ⅲ的一个基团时，化学式为NH2R3的起始物可以按着美国专利申请532，525（1990年6月1日）和专利合作条约组织专利申请PCT/US91/02853（1991年4月25日）所述制备。这两份申请在本文中全文引用。
当R3是式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ的基团时，化学式为NH2R3的起始物可以按着美国专利申请557，442（1990年7月23日）和PCT专利申请PCT/US91/03369（1991年5月14日）所述制备。这两份专利申请在本文中全文引用。
当R3是式Ⅶ的基团时，化学式NH2R3的起始物可以按照美国专利申请724，268（1991年7月1日）、美国专利申请800，667（1991年11月27日）和PCT专利申请PCT/US92/00065（1992年1月14日）所述制备。这些申请在本文中全文引用。
当R3是式Ⅷ的基团时，化学式为NH2R3的起始物可以按照PCT专利申请PCT/US91/05776（1991年8月20日）、美国专利申请800，667（1991年11月27日）和PCT专利申请PCT/US92/00065（1992年1月14日）中所述制备。这些专利申请在本文中全文引用。
当R3是式Ⅸ基团时，化学式为NH2R3的起始物可以按照美国专利申请719，884（1991年6月21日）所述制备。该申请在本文中全文引用。
示意图2示意说明了制备其中G是氢的式Ⅹ起始物的一种方法。这是制备其中的G是氢、R1是噻唑基、噻二唑基和噁唑基的式Ⅹ化合物的一种优选方法。一旦形成了这些化合物，可以根据上述步骤将其转化成式Ⅰ或式Ⅺ的相应化合物。
参看示意图2，式ⅩⅢ化合物与四氯化钛（TiCl4）或四氯化锡（SuCl4）和二氯甲基甲醚（CH2Cl2-O-CH3）在从约0℃到约室温的温度下（优选0℃附近）于二氯甲烷或四氯乙烯溶剂中反应，以生成化学式为Ⅹ的相应的醛，其中的G为氢。或者是，式ⅩⅢ化合物可以与六亚甲基四胺和三氟乙酸在从约25℃到约80℃（优选约70℃）的温度下反应，以生成同样的产物。
示意图3示意说明了制备其中的G是氢、R1是一个含氮杂环基（例如吡咯基、三唑基或咪唑基）的式Ⅹ化合物的一种优选方法。参看图3，式ⅩⅣ的苯甲醛的-CHO基通过转化成相应的式ⅩⅤ表 示的1，3-二氧戊环而被保护，其中的R5是一个合适的离去基团，例如碘或溴。此反应通常是将苯甲醛的乙二醇的混合物在惰性溶剂（例如苯或甲苯）中加热进行，最好有酸催化剂存在，例如对甲苯磺酸，而且最好在溶剂的回流温度下进行以便除掉反应中形成的水。
随后使所形成的式ⅩⅤ化合物与化学式为R1H的一种杂环化合物反应以形成相应的式ⅩⅥ化合物。一般来说，此反应在一种对质子惰性的非极性溶剂（例如二甲苯或甲苯）中或在溶剂不存在的情况下（例如以咪唑和式ⅩⅤ化合物的熔体形式）于高压反应器中进行，反应压力为约1大气压至约5大气压，温度为约100℃至约300℃，加有无机金属催化剂，例如金属铜或碘化铜。最好是，此反应不经稀释地在从约140℃到约160℃的温度和约2到约3大气压的压力下进行，使用金属铜催化剂。
以上反应中形成的式ⅩⅥ化合物用盐酸水溶液的丙酮混合物在约0℃至约50℃的温度下，最好是在室温下处理，将二氧戊环转化成所要求的式Ⅹ化合物。
或者是，其中的G是氢、R1不含有可解离质子（例如R1＝2-吡啶基，2-噻吩基或2-嘧啶基）的式Ⅹ化合物可以通过在示意图3画出的和如上定义的式ⅩⅤ化合物（其中R5是溴或碘）与镁金属反应以形成以下化学式的格利雅试剂
Figure 931201934_IMG56
然后使这种格利雅试剂直接与氢取代的式Ⅹ″R1杂环化合物（其中Ⅹ″是氯、溴或碘）在标准的格利雅条件下反应。这些反应通常在从约0℃至约70℃的温度下于醚类溶剂（例如乙醚或四氢呋喃）中进行。最好是在催化剂（例如四（三苯膦）钯（O））存在下于溶剂的回流温度下进行。
其中的G不是氢的式Ⅹ化合物可以用本领域技术人员熟知的方法由市场上可买到的原料制备。例如，其中G是羟基的式Ⅹ化合物可以用以下方式得到：（1）将化学式ⅩⅤⅡ的相应化合物在对反应惰性的溶剂（例如丙酮）中用高锰酸钾氧化
其中R20是甲基;（2）将其中的R20的羟甲基的式ⅩⅤⅡ的醇用二氧化锰氧化;或（3）使其中的R20是氯、溴或碘的式ⅩⅤⅡ化合物在格利雅反应条件下（即，式ⅩⅤⅡ化合物与金属镁反应）形成以下化学式的中间体，然后用二氧化碳处理此中间体。
上述的其中G为羟基的式Ⅹ羧酸可以通过与诸如磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三溴化磷等试剂反应转化成其中G为氯或溴的相应的式Ⅹ化合物。
其中G为（C1-C6）烷氧基的式Ⅹ的羧酸酯可以用本领域已知的许多种方法制备。这些方法之一涉及相应的酰基卤在（C1-C6）链烷醇中于催化数量的盐酸、硫酸或对甲苯磺酸存在下反应，反应的温度是从约室温到所用醇的沸点左右。
其中的R1是吡咯基的式Ⅰa化合物也可以从其中的R1被氨基代替的相应化合物制备。用本领域技术人员已知的几种方法之一将相应的硝基化合物还原，可以得到相应的胺。一种这类方法涉及用氢气和钯/碳催化剂在惰性溶剂（例如甲醇或乙醇）中于约室温和约1-5大气压下将硝基化合物氢化。也可以用诸如甲硼烷/甲硫醚之类的还原剂在四氢呋喃中进行还原，温度为约25℃至约70℃，优选溶剂的回流温度。后一种还原方法在美国专利申请932，392（1992年8月19日）的实施例中有示例说明。该申请全文并入本文作为参考文献。
然后可以用实施例9中所述的步骤将胺转化成所要的式Ⅰ化合物。
示意图4说明了制备化学式ⅩⅩⅤⅢ的化合物的方法。
Figure 931201934_IMG59
其中R22是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、（C1-C6）烷基或苄基，R23是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、（C1-C6）烷基、苄基或用1到3个独立地选自卤素、三氟甲氧基、（C1-C6）烷基和（C1-C6）烷氧基的取代基任选取代的苯基。这些醛是合成式Ⅰb化合物的中间体，其中W是OR22，X′是-S-，Y′是CR23，Z是＝N-。这些式Ⅰb化合物可以按照上述和示意图1中的说明由上述的式ⅩⅤⅢ的醛制备。
参看示意图4，式ⅩⅩ化合物可以用普通的烷基化试剂将相应的式ⅩⅨ的酚直接烷基化制备，这些烷基化试剂包括硫酸二甲酯、卤代甲烷（例如碘代甲烷）、三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯。此反应经常在惰性溶剂中。例如在二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氯甲烷或其它的类似溶剂中，于约0℃到溶剂的回流温度下进行约0.5到12小时。通常使用例如氢化钠或氢化钾的一种碱，但是也可以使用其它的碱，例如三乙胺，1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯。在烷基化过程中，式ⅩⅨ的酚的羧酸官能团也被烷基化。但是，式ⅩⅨ化合物的各种酯化衍生物，例如甲酯或乙酯（未在示意图中示出），也是上述转变的合适起始物。
将所形成的式ⅩⅩ化合物中的硝基官能团还原以生成相应的式ⅩⅪ的胺，可以用贵金属催化剂（例如钠或钯）在约1-100大气压的氢气压力下于惰性溶剂中通过氢化来实现，惰性溶剂的实例有甲醇、乙醇、醚、四氢呋喃或水（或是两种或多种这类溶剂的混合物）。反应最适合在环境温度下进行约0.5到12小时。或者是，硝基官能度的还原可以用金属（例如锌或锡）在溶剂（例如乙酸或水）中进行。
式ⅩⅩⅡ的酰胺的形成最适合在惰性溶剂中，例如在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯中，用一当量或更多的酰化剂进行，酰化剂的实例包括乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、三甲基乙酰氯、环丙基甲酰氯或其它的烷基或芳基酰基氯或酸酐。此反应最方便地是在诸如三乙胺或二异丙胺的一种碱存在下或在水溶液中用氢氧化钠在Schotten-Baumann条件下进行。反应一般在约0℃和60℃之间进行，以室温为佳。
式ⅩⅩⅢ的硫代酰胺是由相应的式ⅩⅩⅡ酰胺与例如2，4-二（4-甲氧苯基）-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4-二硫醚（Lawesson氏试剂）的一种试剂或五硫化磷在诸如甲苯、苯二氯乙烷、二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺等惰性溶剂中反应得到的，反应温度是从约室温到溶剂的回流温度。反应也可以不经稀释地进行（无溶剂）。
式ⅩⅩⅢ的硫代酰胺形成式ⅩⅩⅣ的ⅩⅩⅤ的区域异构苯并噻唑混合物的环化反应，以反应物和铁氰化钾在加热到约50℃的碱水溶液中反应约1到12小时的方式进行。区域异构物的混合物可以在此时分离或是一直进行到合成工序结束。
式ⅩⅩⅣ和式ⅩⅩⅤ化合物的混合物或是式ⅩⅩⅣ化合物本身的还原，可以用诸如氢化铝锂、甲硼烷-四氢呋喃、二甲氧基乙基铝氢化钠等还原剂或类似的还原剂在例如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或甲苯等惰性溶剂中进行。此反应可以在约0℃和室温之间的某个温度下进行约1到12小时。
所生成的式ⅩⅩⅥ和式ⅩⅩⅦ（或式ⅩⅩⅥ分别地）区域异构醇的混合物可以氧化成所要求的式ⅩⅩⅧ的醛，作法是使它与二氧化锰在回流的甲基异丁基酮内或其它惰性溶剂内反应约1-12小时。或者是，可以在“Swern”条件下（即，二甲亚砜在二氯乙烷中的混合物，用草酰氯或三氟乙酸酐活化）或使用本领域技术人员熟知的其它方法进行氧化。也可以使用氧化剂，例如氯铬酸吡啶鎓和二铬酸吡啶鎓，在例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷等惰性溶剂中进行。
在上述实验部中未具体说明的其它式Ⅰ化合物的制备可以利用上述各反应的组合来完成，这对本领域技术人员将是显而易见的。
在以上示意图1到4中讨论或说明的各个反应中，除非特地说明，压力要求不严格。从约1大气压到约5大气压的压力一般均可接受，为方便起见，优选采用环境压力，即大约1大气压。
式Ⅰ新化合物及其药学上可接受的盐可用作P物质的拮抗物，即，它们具有对抗P物质在哺乳动物中受体部位上的作用的能力，因此它们能在治疗受折磨的哺乳动物的上述症状和疾病中起治疗药剂的作用。
性质上为碱性的式Ⅰ化合物能与各种无机酸的有机酸形成许多种不同的盐。虽然这些盐必须在药学上适合动物服用，但是实际上常常是作为药学上不可接受的盐首先从反应混合物中分离出式Ⅰ化合物，然后将其用碱性试剂处理简单地转化成游离碱化合物，接着再将这种游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐容易用基本上等当量的选定的无机酸或有机酸在水溶液介质或合适的有机溶剂（例如甲醇或乙醇）中处理碱化合物来制备。在仔细蒸发掉溶剂之后，容易得到所要的固体盐。
性质上也是酸性的那些式Ⅰ化合物，例如其中R6或R10是羧苯基的式Ⅰ化合物，能够与药学上可接受的各种阳离子形成碱式盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐全用常规方法制备。作为试剂用来制备本发明药学上可接受的碱式盐的碱，是与式Ⅰ的酸性化合物形成无毒碱式盐的那些碱。这些无毒碱式盐包括从钠、钾、钙和镁等药学上可接受的阳离子衍生得到的碱式盐。这些盐容易用含有所要的药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物来制备，然后将形成的溶液蒸发至干，最好是减压蒸发至干。或者是，也可以将这些酸性化合物的低级链烷醇溶液和所要的碱金属醇盐混合在一起，随后以与上述相同的方式将形成的溶液蒸发至干来制备。无论在那一种情形，均优选使用化学计量数量的试剂，以便保证反应完全和得到最大产率的最终目的产物。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐显示出结合P物质受体的活性，因此在治疗和预防很大一类临床症状方面有用，这些症状的治疗和预防是通过减小P物质中介的神经传递作用来实现或促进的。这些病症包括：炎症（例如关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎），焦虑，压抑和精神抑郁症，尿失禁，胃肠紊乱例如呕吐和结肠炎，精神病、疼痛，变应性疾病例如湿疹和鼻炎，慢性气道障碍，过敏性疾病例如毒藤过敏反应，血管痉挛症例如咽峡炎、偏头痛和Reynaud氏病，纤维化症和胶原病例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射交感性营养不良例如肩/手综合症，癖嗜症例如酒精中毒，与紧张有关的躯体障碍，末梢神经病，神经痛，神经病理症状例如早老性痴呆症，与艾滋病有关的痴呆，糖尿性神经病和多发性硬化，与免疫增强或降低有关的病症例如全身性红斑狼疮，风湿病例如纤维织炎。因此，这些化合物容易适合于作为P物质对抗剂的医疗用途，用于控制和/或治疗在哺乳动物（包括人）中的上述临床病症。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可以经由口、非肠道或局部等任何一种途径施用。一般来说，这些化合物最好是以从每天约5.0毫克到约1500毫克的剂量用药，但是要根据治疗对象的体重和病情及选定的特定用药途径作必要的变化。不过，最理想的剂量是每千克体重每天服用约0.07毫克到约21毫克。尽管如此，仍可根据所治疗的动物物种及其对药物的个别反应以及选用的药物制剂的类型和服药的时间及间隔作出变动。在某些情形，低于上述范围低限的剂量可能更恰当，而在另一些情形，可以使用超出上限的大剂量而不会造成任何有害的副作用，只要将这一大剂量先分成几份小剂量全天服用。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐（“治疗化合物”）可以单独地或与药学上可接受的载体或稀释剂相组合地以上述三种方式的任一种用药，可以单剂量给药或多剂量给药。更具体地说，本发明的新治疗剂可以用许多种不同的剂型给药，即，它们可以与各种药学上可接受的惰性载体结合成以下剂型：片剂，胶囊、菱形糖锭、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、乳膏、软膏、栓剂、胶冻、凝胶、糊剂、洗剂、油膏、水基悬浮液、注射溶液。酏剂、糖浆剂等这些载体包括固体稀释剂或填料，无菌水介质和各种无毒的有机溶剂等。另外，口服药用组合物可以适当地增甜和/或增香，一般来说，本发明的治疗化合物在上述给药剂型中的浓度为约5.0%到约70%（重量）。
对于口服用药，可以使用含有各种赋形剂、崩解剂和成粒粘合剂的药片，赋形剂的实例包括微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘油，崩解剂包括淀粉（优选玉米、土豆或木薯淀粉）、藻酸和某些复合硅酸盐，成粒粘合剂包括聚乙烯吡啶烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉等润湿剂对于制片常常很有用。相似类型的固体组合物也可以在明胶胶囊中作为填料使用;这方面的优选材料还包括糖、及高分子量的聚乙二醇。当希望以水基悬浮液和/或酏剂的形式服时，活性组分可以与各种甜味剂或香味剂、着色剂或染料以及如果需要，和乳化剂及/或悬浮剂以及诸如水、乙醇，丙二醇、甘油及其各种类似的组合物相混合。
对于非肠道服用，可以使用本发明的治疗化合物在芝麻油或花生油或在聚乙二醇水溶液中的溶液。如有必要，应该将水溶液当缓冲，而且液体稀释剂要先成为等渗溶液。油溶液适合用于关节内注射、肌肉注射和皮下注射。所有这些溶液在灭菌条件下的制备都容易用本领域技术人员熟悉的标准药学方法完成。
此处，在治疗皮肤炎症时还可以局部施用本发明的治疗化合物，这可以根据标准的制药实践以乳膏、胶冻、凝胶、糊状物、油膏等形式施用。
本发明的治疗化合物作为P物质受体对抗物的活性可以根据它们对P物质在牛尾组织中受体部位处的结合的抑制能力来测定，采用放射自显影法用放射性配位体使速激肽受体显形。本发明所述化合物的对抗P物质的活性可以用M.A.Cascieri等在Journal of Biological Chemistry，258卷P.5158（1983）所述的标准分析程序测定。该方法主要包括测定将在分离出的牛组织中受体部位处放射性标记的P物质配位体数量减少50%所需的各个化合物的浓度，从而得到所试验的各个化合物的特征ⅠC50值。
在这一方法中，从-70℃的冷冻箱中取出牛尾组织在50份体积（W./V.）冰冷的50mM  Tris（即三羟甲基氨基甲烷，它是2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）盐酸盐缓冲液（pH为7.7）中均化。将均化物在30000×G下离心20分钟。将粒状物重新悬浮在50份体积的Tris缓冲液中，再均化，然后在30000×G下再离心20分钟。接着将粒状物再悬浮在40份体积冰冷的50mM  Tris缓冲液（pH7.7）中，该缓冲液中含2mM氯化钙、2mM氯化镁、4微克/毫升杆菌肽素、4微克/毫升亮肽素、2微克抑凝乳蛋白酶素和200克/毫升牛清蛋白。此步骤完成了组织制品的制作。
然后按以下方式进行放射性配位体结合步骤，即，通过加入100微升配制成浓度为1μm的试验化合物、然后加入100微升最终浓度为0.5mM的放射性配位体、最后加入800微升按上述制备的组织制备来开始反应。最后的体积为1.0毫升，接着将反应混合物用旋涡搅拌器处理，在室温下（约20℃）保温20分钟。然后用细胞采集器将试管内容物过滤，用50mM Tris缓冲液（pH7.7）洗玻璃纤维过滤器（Whatman GF/B）四次，在过滤之前将过滤器先预浸2小时。然后在β计数器中以53%的计数效率测定放射性，用标准的统计方法计算ⅠC50值。
本发明治疗化合物对P物质在体内诱发的作用的抱制能力可以用以下从“a”到“d”的步骤测定。（步骤“a”到“c”在Nagahisa等European  Journal  of  pharmacology，217，191-5（1992）中有说明，该文全文引用在本发明中）。
a.皮肤中的血浆外渗
在重450-500克用戊巴比妥麻醉（25毫克/千克，腹膜内给药）的雄性Hartley豚鼠的背部皮肤中皮内注射P物质（50微升，0.01%牛血清白蛋白溶液）引发血浆外渗。将所试验的化合物溶解在0.1%甲基纤维素水溶液（MC）中，在P物质刺激前1小时经口服用（3×10-12摩尔/每部位）。在刺激前5分钟静脉注射伊万斯兰染料（30毫克/千克）。10分钟后，将动物宰杀，取下背部皮肤，用木塞穿孔器（11.5mm，口径）将兰色斑点打穿。在用甲酰胺萃取过夜后，用在600nm处的吸收来定量确定组织的染料含量。
b.辣椒素诱发的血浆外渗
将辣椒素（10毫升在0.1%牛血清白蛋白/盐水中的30μm溶液）腹膜内注射到用戊巴比妥麻醉（25毫克/千克，腹膜内给药）的豚鼠中诱发血浆外渗。将所试验的化合物溶在0.1甲基纤维素水溶液中，在用辣椒素刺激前1小时经口服药。在刺激前5分钟静脉注射伊万斯兰染料（30毫克/千克）。10分钟后，将动物宰杀，取出左右两侧的输尿管。系上面“a”一样定量确定组织的染料含量。
c.乙酸诱发的腹部伸缩
将重14-18克的ddy雄鼠（SLC，日本）禁食过夜。欲试验的化合物溶在0.1%甲基纤维素溶液中，在注射乙酸（0.7%，0.16毫升/10克体重）前0.5小时经口服用。将动物置于乾净的烧杯中（每杯1只）在注射AA后10到20分钟计数伸缩响应（10分钟间隔）。
d.P物质诱发的运动过强抑制
本发明治疗化合物作为控制各种神经病症状的安定神经剂的抗神经病活性，可以通过研究它们抑制P物质或P物质激动剂在豚鼠内诱发的运动加强来确定。进行此研究时先使豚鼠服用对照化合物或合适的本发明试验化合物，然后通过插管以大脑内施药的方式对豚鼠注射P物质或P物质激动剂，然后测定它们各自对刺激的运动响应。
本发明用以下实施例加以说明。但是应该清楚，本发明不受这些实施例的具体细节的限制。
制备1
2-甲氧基-5-（1，2，3-噻二唑-4-基）苯甲醛
将0.99克（5.15毫摩尔）4-（4-甲氧苯基）-1，2，3-噻二唑（Maybridge化学公司）在23毫升无水二氯甲烷（CH2Cl2）中的混合物冷却到0℃，用2.3毫升（21.9毫摩尔）四氯化钛处理并搅拌30分钟。将红色的溶液用0.97毫升（10.7毫摩尔）α，α-二氯甲基甲醚处理，令其温热到室温过夜，然后将反应混合物倒在100毫升饱和的碳酸氢钠（NaHCO3）水溶液上，用固体NaHCO3将pH调节到7-8，然后用CH2Cl2萃取此溶液。用硫酸镁（MgSO4）干燥有机层，浓缩成黄色固体。在硅胶上层析（20%乙酸乙酯∶80%己烷），得到0.35克（31%）浅黄色固体的纯标题产物。
熔点：156-157℃。
1H NMR（DMSO-d6）δ4.0（s，3H），7.4（d，1H），8.4（m，2H），9.7（s，1H），10.4（s，1H）。
以同样的方式制备以下醛类中间体：
2-甲氧基-5-（2-噻唑基）苯甲醛，36%
熔点：119-120℃
1H NMR（CDCl3）δ4.0（s，3H），7.1（d，1H），7.3（d，1H），7.8（d，1H），8.2（dd，1H），8.3（d，1H），10.5（s，1H）。
2-甲氧基-5-（4-甲基-2-噻唑基）苯甲醛，35%，油
1H NMR（CDCl3）δ2.46（s，3H），3.95（s，3H），6.82（s，1H），7.02（d，J＝8.7Hz，1H），8.15（dd，1H），8.26（d，J＝2.4Hz，1H），10.46（s，1H）。
2-甲氧基-5-（5-噁唑基）苯甲醛，22%
1H NMR（CDCl3）δ4.0（s，3H），7.1（d，1H），7.4（s，1H），7.8（dd，1H），7.9（s，1H），8.1（d，1H），10.5（s，1H）。
2-甲氧基-5-（6-甲基吡啶-2-基）苯甲醛
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ2.6（s，3H），3.95（s，3H），7.0（m，2H），7.4（d，1H），7.6（d，1H），8.3（dd，1H），8.5（d，1H），10.5（s，1H）。
质谱（m/e，%）：228（M+1），227，（M+，40），85（100）。
2-甲氧基-5-（吡啶-2-基）苯甲醛
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ4.0（s，3H），7.1（d，1H），7.2（q，1H），7.7（d，2H），8.3（dd，1H），8.4（d，1H），8.7（d，1H），10.5（s，1H）。
2-甲氧基-5-（吡啶-3-基）苯甲醛
熔点：77-79℃
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ4.0（s，3H），7.2（d，1H），7.4（m，1H），7.8（dd，1H），7.9（dd，1H），8.1（d，1H），8.6（dd，1H），8.9（d，1H），10.5（s，1H）。
2-甲氧基-5-（嘧啶-2-基）苯甲醛
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ4.0（s，3H），7.1（d，1H），7.2（t，1H），8.7（d，1H），8.8（d，2H），9.0（d，1H），10.5（s，1H）。
质谱（m/e，%）：215（M+1，100），214（M+，35）。
2-甲氧基-5-（3，5-二甲基吡唑-1-基）苯甲醛
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ2.4（s，6H），4.0（s，3H），6.0（s，1H），7.05（d，1H），7.6（dd，1H），7.85（d，1H），10.5（s，1H）。
质谱（m/e，%）：231（M+1，100）
2-甲氧基-5-（3，4，5-三甲基吡唑-1-基）苯甲醛
熔点：115-117℃。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.9（s，3H），2.1（d，6H），4.0（s，3H），7.0（d，1H），7.8（m，1H），7.9（d，1H），10.5（s，1H）。
质谱（m/e，%）：245（M+1，100）
2-异丙氧基-5-（3，4，5-三甲基吡唑-1-基）苯甲醛
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.4（d，6H），2.0（s，3H），2.17（s，3H），2.2（s，3H），4.70（m，1H），7.05（d，1H），7.6（dd，1H），7.8（d，1H），10.5（s，1H）。
2-甲氧基-5-（3，5-二异丙基吡唑-1-基）苯甲醛
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.2（d，6H），1.3（d，6H），3.0（m，2H），4.0（s，3H），6.1（s，1H），7.0（d，1H），7.6（dd，1H），7.9（d，1H），10.5（s，1H）。
质谱（m/e，%）：286（M+1，75），271（100）。
5-（3，5-二甲基噻吩-2-基）-2-甲氧基苯甲醛
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ2.25（s，3H），2.5（s，3H），3.9（s，3H），6.9（d，1H），7.15（d，1H），7.25（m，2H），9.8（s，1H）。
质谱（m/e，%）：246（M+1，100），231（35）。
6-甲氧基-2，3-二甲基苯并[b]噻吩-7-基甲醛
熔点：155-160℃。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ2.2（s，3H），2.45（s，3H），4.0（s，3H），7.0（d，1H），7.8（d，1H），10.7（s，1H）。
质谱（m/e，%）：221（M+1，100）。
6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲醛
将6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑（1.06克，6.5毫摩尔）溶在65毫升无水二氯甲烷中并冷却到0℃。通过注射器加入四氯化钛（10.11克，53.3毫摩尔），将形成的深红色溶液搅拌30分钟。逐滴加入二氯甲基甲醚（4.63克，40.3毫摩尔），反应混合物颜色变深成褐色。将反应混合物温热至室温，搅拌18小时。将混合物在冰水中骤冷。用饱和的碳酸氢盐水溶液将浆体碱化，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗有机相，然后干燥和减压蒸发。残余物在硅胶上层析，用20%乙酸乙酯/己烷到50%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱液进行洗脱。除起始物之外，得到69毫克极性更强的所要的醛。进一步洗脱使区域异构的醛分离。目的产物显示以下的光谱数据。
1H NMR（250 MHz，CDCl3）δ10.48（s，1H），8.10（s，1H），7.06（s，1H），3.98（s，3H），2.62（s，3H）。
制备2
6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲醛
将6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑[3.34克（18.63毫摩尔）]溶在35毫升三氟乙酸中用2.62克（18.63毫摩尔）六亚甲基四胺处理。反应物回流加热7小时。将反应混合物冷却，减压蒸发。残余物用200毫升乙酸乙酯稀释并用100毫升饱和的碳酸氢钠溶液处理。用饱和盐水溶液洗有机相，干燥，蒸发。残余物在硅胶上层析（用20%乙酸乙酯/己烷溶液洗脱），得到3.04克回收的起始物和10毫升所要的醛。
1H NMR（250 MHz，CDCl3）δ10.52（s，1H），8.36（s，1H），7.38（s，1H），3.99（s，3H），2.82（s，3H）。
用类似的方式得到以下的醛类中间体。
6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基甲醛
将6-甲氧基-3-甲基-苯并[d]异噁唑（1.4克，8.58毫摩尔）溶在200毫升三氟乙酸中并用1.20克（8.6毫摩尔）六亚甲基四胺处理。将反应物加热回流24小时。令反应混合物冷却，减压蒸发。用200毫升二氯甲烷将残余物稀释并用200毫升碳酸氢钠饱和溶液处理。有机相用饱和盐水洗，干燥并蒸发。残余物在硅胶上层析（用15%的乙酸乙酯/己烷溶液洗脱），得到122.6毫克所要的醛。
1H NMR（250 MHz，CDCl3）δ10.46（s，1H），8.15（s，1H），7.04（s，1H），4.02（s，3H），2.56（s，3H）。
制备3
5-（2-咪唑基）-2-甲氧基苯甲醛
在冷到0℃的2.04克（8.72毫摩尔）4-碘代苯甲醚在36毫升CH2CH2的溶液中逐滴加入2.0毫升（18.7毫摩尔）四氯化钛。搅拌30分钟后加入0.93毫升（10.3毫摩尔）α，α-二氯甲基甲醚，反应在0℃下再保持2小时。然后在搅拌下将反应混合物倒入50毫升CH2Cl2和50毫升碳酸氢钠（NaHCO3）饱和水溶液的混合物中。30分钟后经过硅藻土过滤，分离出有机相，水相用CH2Cl2萃取2次，将所有的有机相合并，用MgSO4干燥，在真空下浓缩。将残余物粗品自乙醇（EtOH）中重结晶，得到浅黄色针状的5-碘代-2-甲氧基苯甲醛，1.37克（60%）。
1H NMR（CDCl3）δ4.0（s，3H），6.8（d，1H），7.8（dd，1H），8.1（d，1H），10.4（s，1H）。
将1.0克（3.82毫摩尔）上述醛、0.85毫升乙二醇、20毫克对甲苯磺酸和42毫升甲苯的溶液在氮气下回流18小时，冷却，减压浓缩。将残余物再溶到50毫升CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩成油状物。在硅胶上层析（10%乙酸乙酯（EtOAc）∶90%己烷），得到0.68克（58%）透明油状的2-（5-碘代-2-甲氧苯基）-1，3-二氧戊环。
1H NMR（CDCl3）δ3.9（s，3H），4.0-4.3（m，4H），6.1（s，1H），6.7（d，1H），7.4（dd，1H），7.9（d，1H）。
在一根Pyrex高压反应管中将上述二氧戊环（200毫克，0.66毫摩尔）、140毫克（2.06毫摩尔）咪唑和90毫克（1.4毫摩尔）铜粉在1毫升无水四氢呋喃（THF）中的溶液搅拌均匀。然后在氮气下蒸发掉溶剂，封住管子，在油浴中于140℃下加热16小时。冷却后，将残余物溶在20毫升四氢呋喃中，经过硅藻土填料过滤，减压浓缩成油状物。在硅胶上层析（100%乙酸乙酯洗脱），得到60毫克2-（5-（2-咪唑基）-2-甲氧苯基）-1，3-二氧戊环，为黄色油状物。
质谱分析：m/e246（m+）
将上述油状物在20毫升丙酮中用10毫升1N盐酸处理，在25℃下搅拌3小时，减压蒸发并且萃取到CH2Cl2中。水洗后将有机相用MgSO4干燥，浓缩成透明油状物。在硅胶上层析（3%CH3OH∶97%CH2Cl2），得到30毫克（61%）透明油状的5-（2-咪唑基）-2-甲氧基苯甲醛。
1H NMR（CDCl3）δ4.0（s，3H），7.1（d，1H），7.1-7.3（m，2H），7.6（dd，1H），7.8（d，2H），10.5（s，1H）。
实施例1
（2S，3S-3-[5-（2-咪唑基）-2-甲氧苄基]氨基-2-苯基哌啶三盐酸盐二水合物
使用迪安-斯达克分水器，在氮气氛下将30毫克（0.15毫摩尔）5-（2-咪唑基）-2-甲氧基苯甲醛和54毫克（0.15毫摩尔）（+）-（2S，3S）-3-氨基-2-苯基哌啶在5毫升无水甲苯中的混合物搅拌并加热回流18小时。减压除掉反应瓶中的甲苯，将残余物溶在5毫升无水的1，2-二氯乙烷中，搅拌10分钟。加入三乙酸基硼氢化钠（92毫克，0.43毫摩尔），继续搅拌过夜。减压除掉溶剂，残余物用5毫升水处理，用二氯甲烷萃取（3×10毫升）。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，浓缩成油状物。在硅胶上层析，使用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵（94∶5∶1）洗脱，得到透明油状的纯游离碱。用饱和了HCl气的乙醚处理溶在CH2Cl2中的上述油，得到15.7毫克（21%）浅黄色固体的标题产物。
熔点：235℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.5（m，1H），1.7（m，1H），1.9（m，4H），2.2（m，1H），2.9（m，2H），3.3（m，1H），3.5（d，1H），3.6（s，3H），3.7（d，1H），3.9（d，1H），6.7（d，1H），7.0（d，1H），7.1-7.4（m，8H），7.7（s，1H）。
快原子轰击质谱：m/e363（m+1）。
分析结果：C22H26N40.3HCl·2H2O：
计算值：C，52.03;H，6.55;N，11.03。
实验值：C，51，84;H，6.36;N，10.53。
实施例2到15的标题化合物是用与实施例1相似的步骤由（+）-（2S，3S）-3-氨基-2-苯基哌啶和合适的醛制备的。
实施例2
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（2-噻唑基）苄基]氨基-2-苯基哌啶三盐酸盐二水合物
熔点：207℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.5（m，1H），1.7（m，1H），2.0（m，4H），2.8（m，1H），2.8（m，2H），3.3（m，1H），3.4（d，1H），3.5（s，3H），3.8（d，1H），3.9（d，1H），6.7（d，1H），7.3（m，7H），7.6（d，1H），7.8（m，2H）。
快原子轰击质谱：m/e380（m+1）。
分析结果：C22H25N3OS·3HCl·2H2O：
计算值：C，50.34;H，6.14;N，8.00。
实验值：C，50.24;H，6.05;N，7.84。
实施例3
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（1，2，3-噻二唑-4-基）苄基]氨基-2-苯基哌啶三盐酸盐二水合物
熔点：＞270℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.4（m，1H），1.6（m，1H），1.9（m，3H），2.2（m，2H），3.2（m，2H），3.5（d，4H），3.7（d，1H），3.9（d，1H），6.7（d，1H），7.3（m，5H），7.6（d，1H），7.9（dd，1H），8.4（s，1H）。
快原子轰击质谱：m/e381（m+1，100%），353，321。
实施例4
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（5-噁唑基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐
熔点：267℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.5（m，1H），1.7（m，1H），2.0（m，4H），2.2（m，1H），2.9（m，2H），3.3（m，1H），3.5（d，1H），3.6（s，3H），3.7（d，1H），3.9（d，1H），6.7（d，1H），7.2（s，1H），7.3（m，6H），7.5（dd，1H），7.9（s，1H）。
快原子轰击质谱：m/e364（m+1）。
分析结果：C22H25N3O2·2HCl：
计算值：C，60.55;H，6.24;N，9.63。
实验值：C，60.48;H，6.21;N，9.86。
实施例5
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（4-甲基-2-噻唑基）苄基]氨基-2-苯基哌啶三盐酸盐
熔点：239℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.5（m，1H），1.7（m，1H），2.2（m，1H），2.6（s，3H），2.9（m，2H），3.3（m，1H），3.4（d，1H），3.5（s，3H），3.6（d，1H），3.8（d，1H），6.7（d，1H），6.8（s，1H），7.2-7.4（m，5H），7.6（d，1H），7.8（dd，1H）。
快原子轰击质谱：m/e394（m+1）。
实施例6
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-吡啶-2-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺三盐酸盐水合物
熔点：230℃
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.35-2.2（m，6H），2.8（m，2H），3.3（m，1H），3.5（s，3H），3.6（d，1H），3.8（d，1H），3.9（d，1H），6.7（d，1H），7.0-7.3（m，6H），7.5（d，1H），7.6（m，2H），7.8（dd，1H），8.6（M+1，100）。
质谱（m/e，%）：374（M+1，100）。
分析结果：C24H27N3O·3HCl·1/4H2O：
计算值：C，58.69;H，6.21;N，8.56。
实验值：C，58.60;H，6.18;N，8.37。
实施例7
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-嘧啶-2-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐水合物
熔点：207℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.5-2.0（m，5H），2.4（m，1H），2.8（m，1H），2.8（m，2H），3.4（m，1H），3.5（s，3H），3.6（d，1H），3.9（d，1H），4.0（d，1H），5.7（d，1H），7.1（t，1H），7.4（m，5H），8.1（d，1H），8.3（dd，1H），8.7（d，2H）。
质谱（m/e，%）：375（M+1，100）。
分析结果：C23H26N4O·2HCl·2H2O：
计算值：C，57.14;H，6.67;N，11.59。
实验值：C，57.23;H，6.50;N，11.44。
实施例8
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-吡啶-2-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺三盐酸盐水合物
熔点：241℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.35-2.20（m，6H），2.8（m，2H），3.3（d，1H），3.5（d，1H），3.55（s，3H），3.75（d，1H），3.9（d，1H），6.8（d，1H），7.15-7.40（m，8H），7.75（m，1H），8.5（dd，1H），8.72（d，1H）。
质谱（m/e，%）：374（M+1，100）。
分析结果：C24H27N3O·3HCl·H2O：
计算值：C，57.55;H，6.44;N，8.39。
实验值：C，57.88;H，6.67;N，8.07。
实施例9
（2S，3S）-[2-甲氧基-5-（6-甲基吡啶-2-基）苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐水合物
熔点：215-220℃
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.35-2.25（m，6H），2.65（s，3H），2.85（m，2H），3.3（d，1H），3.5（s，3H），3.55（d，1H），3.8（d，1H），3.95（d，1H），6.8（d，1H），7.00（d，1H），7.3（m，5H），7.45（d，1H），7.6（m，2H），7.9（dd，1H）。
质谱（m/e，%）：387（M+，5），268，213（100）。
分析结果：C25H29N3O·2HCl·1/4H2O：
计算值：C，65.58;H，6.83;N，9.04。
实验值：C，64.80;H，6.76;N，8.95。
实施例10
（2S，3S）-[5-（3，5-二甲基哌唑-1-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐水合物
熔点：255-259℃
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.4-2.2（m，5H），2.15（d，1H），2.2（s，3H），2.3（s，3H），2.8（m，2H），3.25（d，1H），3.45（d，1H），3.5（s，3H），3.75（d，1H），3.9（d，1H），6.0（s，1H），6.7（d，1H），7.05（d，1H），7.15-7.35（m，6H）。
质谱（m/e，%）：391（M+1，100），232（20）。
分析结果：C24H30N4O·2HCl·1/4H2O：
计算值：C，61.60;H，7.00;N，11.97。
实验值：C，61.60;H，6.97;N，11.72。
实施例11
（2S，3S）-[2-甲氧基-5-（3，4，5-三甲基吡唑-1-基）苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺三盐酸盐
熔点：220-225℃
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.4（d，1H），1.55（tt，1H），1.95（m，3H），2.05（s，3H），2.15（s+m，4H），2.25（s，3H），2.8（m，2H），3.3（d，1H），3.45（d，1H），3.5（s，3H），3.75（d，1H），3.9（d，1H），6.7（d，1H），7.0（d，1H），7.15-7.35（m，6H）。
质谱（m/e，%）：406（M+2，100）。
分析结果：C25H32N4O·3HCl·1/2CH2Cl2：
计算值：C，55.04;H，6.52;N，10.07。
实验值：C，54.80;H，6.82;N，9.74。
实施例12
（2S，3S）-[2-异丙氧基-5-（3，4，5-三甲基吡唑-1-基）苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺盐酸盐水合物
熔点：140-155℃。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.05（dd，6H），1.45-2.0（m，6H），2.05（s，3H），2.15（s，3H），2.25（s，3H），2.80（t，1H），2.9（d，1H），3.3（d，1H），3.4（d，1H），3.65（d，1H），3.9（d，1H），4.4（m，1H），6.75（d，1H），7.0（d，1H），7.1-7.35（m，6H）。
质谱（m/e，%）：433（M+1，100）。
分析结果：C27H36N4O·HCl·H2O：
计算值：C，66.58;H，8.07;N，11.50。
实验值：C，66.54;H，8.05;N，11.83。
实施例13
（2S，3S）-[5-（3，5-二异丙氧基吡唑-1-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐水合物
熔点：220℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.15（dd，6H），1.3（d，6H），1.35-2.15（m，6H），2.85（m，3H），3.05（m，1H），3.25（d，1H），3.45（d，1H），3.5（s，3H），3.7（d，1H），3.9（d，1H），6.0（s，1H），6.7（d，1H），7.0（d，1H），7.15-7.35（m，6H）。
质谱（m/e，%）：446（M+，40），232（100）。
实施例14
（2S，3S）-[5-（3，5-二甲基噻吩-2-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐
熔点：252-254℃。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.37-2.01（m，6H），2.20（s，3H），2.38（d，3H），2.8（m，2H），3.27（d，2H），3.50（d，1H），3.85（s，3H），3.90（d，1H），6.3（d，1H），6.72（d，1H），7.03（m，2H），7.2-7.32（m，5H）。
质谱（m/e，%）：408（M+2，30），407（M+1，100）。
分析结果：C25H30N2OS·2HCl
计算值：C，62.62;H，6.73;N，5.84。
实验值：C，62.29;H，6.44;N，5.91。
实施例15
（2S，3S）-（6-甲氧基-2，3-二甲基苯并[b]噻吩-7-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐水合物
熔点：240-244℃。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.35-2.10（m，5H），2.25（s，3H），2.3（m，1H），2.4（s，3H），2.8（m，2H），3.3（d，1H），3.5（s，3H），3.75（d，1H），3.9（S+d，2H），6.8（d，1H），7.2（m，5H），7.35（d，1H）。
质谱（m/e，%）：381（M+1，100）。
分析结果：C23H26N2OS·HCl·1/4H2O：
计算值：C，65.54;H，7.05;N，6.65。
实验值：C，65.47;H，7.02;N，6.56。
实施例16
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑-5-基甲基）胺
A.（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基亚甲基）胺
将（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）胺（54毫克，0.194毫摩尔）溶在甲苯（35毫升）中，用37毫克（0.194毫摩尔）6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲醛处理。将反应混合物在迪安-斯达克分水器上加热回流26小时。由一小份反应母液的NMR谱分析表明产物已形成完全。将溶液减压蒸发得到粗制的油状亚胺，不经纯化直接用于下一步骤。
B.（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基）胺
将上面的粗制胺溶入25毫升二氯乙烷中，用58毫克（0.272毫摩尔）三乙酸基硼氢化钠处理。将混合物搅拌过夜（16小时）。薄层分析（CH2Cl2∶甲醇∶浓氢氧化铵＝94∶5∶1）表明反应完全。用20毫升的碳酸氢钠水溶液使反应骤停，接着用二氯甲烷稀释，萃取，干燥。将有机相减压蒸发，得到130毫克油状物。粗产品在硅胶柱上层析，用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵水溶液的混合物（98∶1∶1）洗脱，得到90毫克游离碱。将此游离碱溶在乙醚中并在其中用饱和的HCl气处理，形成二盐酸盐。将反应混合物直接蒸干，得到粗制的盐。此残余物溶在甲醇（1毫升）中，澄清，用乙醚处理直到发生混浊。将混合物搅拌过夜，此时发生晶化。过滤分离出形成的固体（35毫克）。
1H NMR（250 MHz，CDCl3）δ7.35-7.06（m，12H），6.81（s，1H），4.18（d，1H，J＝12.2 Hz），3.76（d，1H，J＝13.7Hz），3.52（s，3H），3.51-3.40（obsc.m，1H），3.43（d，1H，J＝13.5Hz），3.08（br.d，1H，J＝9.1Hz），2.76-2.60（obsc.m，2H），2.60（s，3H），250-2.40（m，1H），2.17（d，1H，J＝9.5Hz），1.75-1.55（m，2H），1.12-1.0（m，1H）。
13C NMR（62.9 MHz，CDCl3）δ162.4，155.5，150.7，145.8，143.7，134.1，129.0，128.9，128.5，127.7，127.3，126.4，125.8，124.9，119.6，92.7，72.1，63.3，56.1，55.7，54.9，50.8，47.8，41.4，26.9，14.5。
IR二盐酸盐（纯）：λ3000（br），2550（br），1620，1580，1500，1480，1460，1380，1350，1310，1210，1150，1120 cm-1。
快原子轰击质谱：m/e454（m+1）。
实施例17和18的标题化合物是用类似于实施例1至16的步骤制备的。
实施例17
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧-3-甲基-苯并[d]异噁唑-5-基甲基）胺
1H NMR（250 MHz，CDCl3）δ7.30-7.06（m，12H），7.00（s，1H），6.81（s，1H），4.28（d，1H，J＝12.1Hz），3.75（d，1H，J＝13.7Hz），3.61（s，3H），3.53-3.46（obsc.m，1H），3.45（d，1H，J＝13.7Hz），3.07（br.d，1H，J＝9.6Hz），2.73（dd，2H，J＝15.1Hz，J＝8.3Hz），2.65（d，1H，J＝4.9 Hz），2.53（s，3H），2.53-2.41（m，1H），2.18（d，1H，J＝9.6Hz），1.7-1.5（m，2H），1.14-1.07（m，1H）。
13C NMR（75.5 MHz，CDCl3）δ163.8，159.9，154.5，145.5，143.7，128.8，128.4，127.7，127.2，126.8，125.2，125.5，120.4，114.5，90.9，72.0，63.8，55.9，55.7，54.7，50.7，47.7，41.4，26.8，10.0。
IR（纯）λ3340，2950，1620，1600，1490，1470，1450，1380，1340，1270，1190，1150cm-1。
高分辨率质谱仪C29H32N3O2计算值：454.2487。实验值：454.2522。
实施例18
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺
1H NMR（250 MHz，D2O）二盐酸盐 δ7.63（s，1H），7.57-7.55（m，1H），7.49-7.40（m，1H），7.36-7.25（m，3H），7.12-7.09（m，2H），4.89-487（d，1H，J＝13.3Hz），4.47-4.42（d，1H，J＝13.3Hz），4.17-412（d，1H，J＝13.2Hz），4.05-4.02（m，1H），3.71-3.61（obsc.m，1H），3.61（3H，s），338-323（m，1H），2.80（3H，s），2.54-247（1H，m），2.29-220（2H，m），2.11-1.99（3H，m）。
IR二盐酸盐（纯）λ2700 br，1610，1560，1520，1460，1430，1420，1280，1220，1050cm-1。
高分辨率质谱仪C21H26N3OS计算值：368.1791。实验值：368.17668。
实施例19
（2S，3S）-[5-（2，5-二甲基吡咯-1-基）-2-甲氧基苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺
A.2-甲氧基-5-硝基苯甲醛
2.5克（13.5毫摩尔）2-氯-5-硝基苯甲醛（Aldrich化学公司）在250毫升CH3OH中的混合物用2.92克（54.1毫摩尔）甲醇钠处理，回流16小时，冷却到室温。减压除掉溶剂后，将残余物悬浮于水中，用2N HCl处理（调节到pH＜5），萃取到二氯甲烷中。用MgSO4干燥后，减压除掉溶剂，得到2.02克（83%）黄色固体。
1H-NMR（CDCl3）δ4.1（s，3H），7.2（d，1H），8.5（dd，1H），8.7（d，1H），10.5（s，1H）。
B.（2S，3S）-3-（2-甲氧基-5-硝基苄基）氨基-2-苯基哌啶
用迪安-斯达克装置将0.63克（3.48毫摩尔）上述醛和0.60克（3.4毫摩尔）（2S，3S）-3-氨基-2-苯基哌啶（按1991年7月1日提交的美国专利申请724，268所述制备）在60毫升甲苯中的混合物在氮气下回流18小时以除掉反应中生成的水。然后减压除掉甲苯，油状残余物重新溶在50毫升甲醇中，在氮气下搅拌1小时，用0.16克（4.23毫摩尔）硼氢化钠处理。在25℃下搅拌24小时后，减压蒸掉溶剂，残余物用50毫升处理，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取。将有机相合并，用MgSO4干燥，减压浓缩得到浅橙色的油状物。用浓NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2（1∶5∶94）在硅胶上层析，得到浅橙色油状的标题中间体，共0.99克（85%）。
1H NMR（CDCl3）δ1.4（d，1H），1.6（tt，1H），1.7-1.95（m，3H），2.05（d，1H），2.75（t，2H），3.15（d，1H），3.35（d，1H），3.55（s，1H），3.65（d，1H），3.85（d，1H），6.65（d，1H），7.2（m，5H），7.9（d，1H），8.0（dd，1H）。
质谱（m/e，%）∶342（m+1，100%），312（10），177（16），158（14）。
C.（2S，3S）-3-（5-氨基-2-甲氧苄基）氨基-2-苯基哌啶
将0.3克（0.88毫摩尔）上述化合物在10毫升乙酸乙酯中的溶液用0.11克10%的钯/碳处理并在Parr  Shaker装置中氢化4小时，初始氢气压力为45磅/平方英寸。将反应混合物经过硅藻土填料过滤，用补加的乙酸乙酯洗硅藻土饼。将合并的有机相减压浓缩，得到0.33克浅橙色油。
1H NMR（CDCl3）δ1.5（m，1H），1.7（m，1H），2.0（m，1H），2.2（m，1H），2.7-2.9（m，6H），3.3（m，1H），3.4（d+s，4H），3.6（d，1H），3.9（d，1H），6.3（d，1H），6.4-6.6（m，2H），7.2-7.4（m，5H）。
D.（2S，3S）-[5-（2，5-二甲基吡咯-1-基）-2-甲氧苄基]-2-（2-苯基哌啶-3-基）胺
将上述部分C中的胺（0.33克）在12毫升甲苯中用0.15毫升（1.28毫摩尔）丙酮基丙酮处理，用迪安-斯达克分水器回流2小时，在冷却到25℃之后，减压除掉溶剂，得到黄色油状物。在硅胶上用浓NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2（1∶5∶94）层析，得到198毫克透明的油状物。将此游离碱悬浮在CH2Cl2中用257微升4M的HCl/二噁烷（2倍当量）处理，使油转化成标题化合物的盐酸盐，在25℃下搅拌20分钟，过滤，将固体真空干燥，得到0.19克浅黄色固体。
熔点：217℃（分解）。
1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.4（m，1H），1.8（m，1H），1.8（bs，1H），1.9（m，1H），2.0（s，6H），2.1（m，1H），2.8（m，2H），3.3（m，1H），3.4（d，1H），3.6（s，3H），3.8（d，1H），3.9（d，1H），5.9（s，2H），6.7（d，1H），6.9（d，1H），7.0（dd，1H），7.3（m，5H）。
质谱（m/e，%）：390（m+1，），270。
分析结果：C25H31N3O·2HCl·1/3CH2Cl2：
计算值：C，62.00;H，6.91;N，8.56。
实验值：C，62.07;H，6.86;N，8.21。
实施例20
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐
A.2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
在500毫升圆底烧瓶中装入5.35克60%氢化钠分散体，将固体用己烷洗两次并倒掉液体（在氮气下）。残余物悬浮在200毫升二甲基甲酰胺中，冷却到0℃，用11克（60毫摩尔）2-羟基-5-硝基苯甲酸处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后用17毫升（180毫摩尔）硫酸二甲酯处理该混合物并将其温热到室温，同时搅拌1.5小时。再加入17毫升硫酸二甲酯，将反应物在室温下搅拌过夜。用1.5升乙酸乙酯将混合物稀释，依次用400毫升0.75M  NaOH水溶液、400毫升碳酸氢钠饱和水溶液、400毫升水和500毫升饱和盐水洗。将有机相干燥，蒸干。得到11.6克黄色薄片状目的产物。该物质一般不经纯化就使用。
质谱：（m/e）∶212（m+1）。
B.2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯
在一只2升的Parr瓶中装入11.6克（55毫摩尔）2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯、450毫升甲醇和150毫升四氢呋喃。加入460毫克氧化铂，混合物在45磅/平方英寸的氢气下氢化1小时。将反应混合物经过Celite
Figure 931201934_IMG60
（硅藻土）过滤，蒸发。用500毫升二氯甲烷稀释反应混合物，然后用水和盐水洗，将有机相干燥和蒸干（9.9克）。此物质不经进一步纯化就使用。
质谱：（m/e）：181（m+）
C.2-甲氧基-5-苯甲酰氨基苯甲酸甲酯
将9.92克（55毫摩尔）2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯溶在250毫升二氯甲烷中，用8.4毫升（61毫摩尔）三乙胺处理，冷却到0℃。将反应混合物用逐滴加入的8.1克（57毫摩尔）苯甲酰氯处理。反应混合物搅拌30分钟，同时温热到室温。用500毫升二氯甲烷稀释反应混合物，用200毫升饱和的碳酸氢钠溶液洗，然后再用水和盐水洗。将有机相干燥，蒸干，得到薄片状的白色固体（15.7克）。此物质不经进一步纯化就使用。
质谱：（m/e）：286（m+1）
D.2-甲氧基-5-苯基硫代酰氨基苯甲酸甲酯
在2升的圆底烧瓶中装入15.7克（55毫摩尔）2-甲氧基-5-苯甲酰氨基苯甲酸甲酯和22.2克（55毫摩尔）Luwesson试剂，随后加入500毫升甲苯。将反应混合物回流加热1.5小时。用500毫升乙酸乙酯稀释混合物，用250毫升碳酸氢钠饱和水溶液洗，接着用水和盐水洗。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，蒸干。残余物在硅胶上层析，用94/4的二氯甲烷/乙醚洗脱。得到14.8克（89%）所要的物质。
E.6-甲氧基-2-苯基-5-苯并噻唑甲酸甲酯
在2升的圆底烧瓶中装入81克（246毫摩尔）铁氰化钾在300毫升水中的溶液，将溶液温热至55℃。然后加入14.78克（49毫摩尔）2-甲氧基-5-苯基硫代酰氨基苯甲酸甲酯在200毫升甲醇和100毫升氢氧化钠水溶液[13.7克（343毫摩尔）NaOH/100毫升]中的溶液。很快就形成黄色的沉淀。将混合物在60℃搅拌1.5小时。反应混合物分配在1升乙酸乙酯和300毫升3.4N盐酸水溶液中。有机相用水和盐水洗，然后用硫酸钠干燥。过滤后将滤液蒸干，残留的羧酸酯混合物直接用于下一步骤（12.9克粗产品）。
F.6-甲氧基-2-苯基-5-羟甲基苯并噻唑
在1升的圆底烧瓶中装入在600毫升无水四氢呋喃中的12.88克（45.2毫摩尔）6-甲氧基-2-苯基-5-苯并噻唑羧酸甲酯（作为区域异构的羧酸酯混合物的一部分）。将此溶液冷却到0℃，用67.8毫升（67.8毫摩尔）1.0的氢化铝锂/四氢呋喃溶液处理。将深色的反应混合物在氮气下搅拌5小时，仔细滴加硫酸钠饱和溶液直到形成粒状沉淀以完成反应。将悬浮液过滤，蒸发。残余物溶在乙酸乙酯中，用水和饱和盐水溶液洗。有机相用硫酸钠干燥，蒸干。此产物直接用于下一步骤（产量为10.94克粗产物）。
G.6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-甲醛
将10.94克（40.4毫摩尔）6-甲氧基-2-苯基-5-羟甲基苯并噻唑（作为区域异构醇的混合物的一部份）在600毫升甲基异丁基酮中的溶液用42克（484毫摩尔）二氧化锰化处理。将混合物回流加热1.5小时，然后经过硅藻土过滤。将滤液减压蒸发，残余物在硅胶上层析（用9/1的己烷/乙酸乙酯洗脱）。混合的级分用95/5的己烷/乙酸乙酯在硅胶上再层析，得到总计2.43克所要的醛。
质谱：（m/e）：270（m+1）
H.（2S，3S）-（6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺
在装有迪安-斯达克分水器和冷凝器的圆底烧瓶中加入在90毫升1，2-二氯乙烷中的0.96克（3.6毫摩尔）6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-醛和0.57克（3.2毫摩尔）（2S，3S）-2-苯基-3-氨基哌啶。将反应混合物减压蒸发，残余物再溶于90毫升1，2-二氯乙烷中。此溶液用0.89克（4.2毫摩尔）三乙酸基硼氢化钠处理，在室温下搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷（600毫升）稀释，依次用150毫升碳酸氢钠溶液、150毫升水和150毫升饱和盐水溶液洗。有机相在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。残余物在硅胶上层析，用97/2/1的二氯甲烷/甲醇/浓氨水洗脱。将含有产物的各级分合并，蒸发，自然的乙醚/甲醇中结晶，得到1.1克（80%）目的产物。
质谱：（m/e）：430（m+1）
I.（2S，3S）-（6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐
向一只火焰干燥的烧瓶中加入20毫升甲醇，慢慢滴加1.97毫升（27.4毫摩尔）乙酰氯，将溶液在室温下搅拌10分钟。然后向上面制得的反应混合物中加入（2S，3S）-（6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺（2.35克，5.4毫摩尔）的甲醇溶液（温热配制）。将形成的溶液搅拌10分钟，然后减压蒸发。残余物溶在500毫升甲醇中，回流加热，过滤。将形成的溶液用200毫升乙醚处理，在5℃下放置结晶。得到2.55克盐酸盐（94%）。
元素分析：C26H27N3OS·2HCl
计算值：C，62.15;H，5.82;N，8.36。
实验值：C，62.17;H，5.89;N，8.31。
实施例21-25的标题化合物用类似于实施例20的步骤制备。
实施例21
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-环丙基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺
质谱：（m/e）：394（m+）
实施例22
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-叔丁基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺
高分辨率质谱C24H31N3OS：计算值：409.2181，实施值：409.22240。
实施例23
（2S，3S）-（6-异丙氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺
高分辨率质谱C28H31N3OS：计算值：457.2181，实验值：457.21684。
实施例24
（2S，3S）-（6-异丙氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺
高分辨率质谱C23H29N3OS：计算值：395.2025，实验值：395.20059。
实施例25
（2S，3S）-（6-三氟甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺
高分辨率质谱C21H22F3N3OS：计算值：421.1431，实验值：421.14432。

Claims (14)

1、化学式如下的一种化合物或其药学上可接受的盐
Figure 931201934_IMG2
其中A是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氢吲哚基的环体系，其中含NR2R3的侧键连接在环体系A的碳原子上；
W是氢；被1到3个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基；-S(O)v-(C1-C6)烷基，其中V是0、1或2；卤素；被1到3个氟原子任选取代的苄氧基或(C1-C6)烷氧基；
R1是一个4、5或6元杂环，其中含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子(例如噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基)，该杂环可以含有0至3个双键，并且可以任选地被1个或多个取代基取代，优选1或2个取代基，这些取代基独立地选自被1到3个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基和被1到3个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基；
式Ⅰb中的虚线表示X′-Y′和Y′-Z′键中的一个可任选地是一双键；
X′选自=CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，=N-，-CH[(C1-C6)烷基]-，=C[(C1-C6)烷基]-，-CH(C6H5)-和=C(C6H5)-；
Y′选自C=O，C=NR4，C=S，=CH-，-CH2-，=C[(C1-C6)烷基]-，-CH[(C1-C6)烷基]-，=C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，=N-，-NH-，-N(R4)-，=C(卤素)-，=C(OR4)-，=C(SR4)，=C(NR4)-，-O-，=C(CF3)-，=C(CH2C6H5)-，-S-和SO2，其中所述的=C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可以任选地被1到3个独立地选自三氟甲基和卤素的取代基取代，而所述的=[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-中的烷基部分可以任选地被1至3个氟原子取代；
Z′选自=CH-，-CH2-，=N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，=C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，=C[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-；
或者X′、Y′和Z′与苯并环和X′Y′Z′环之间的两个共有的碳原子一起形成一个稠和的吡啶或嘧啶环；
R2是氟或-CO2(C1-C10)烷基；
R3选自以下基团：
其中R6和R10各自独立地选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基和苯基，其中所示的苯基可以任选地被1或2个取代基基取代，这些取代基各自独立地选自卤素、被1到3个氟原子任选取代的(C1-C10)烷基、被1到3个氟原子任选取代的(C1-C10)烷氧基、羧基、苄氧基羰基和(C1-C3)烷氧羰基；
R4是(C1-C6)烷基或苯基；
R7选自(C3-C4)支化烷基、(C5-C6)支化链烯基、(C5-C7)环烷基和在R6的定义中提到的基团；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
R9的R19各自独立地选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，而且R9和R19可以任选地用1到3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤素、被1到3个氟原子任选取代的(C1-C10)烷基和被1到3个氟原子任选取代的(C1-C10)烷氧基；
Y是(CH2)1，其中Ⅰ是从1到3的整数，或者Y是化学式如下的基团：
Figure 931201934_IMG4
Z是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷氨基或(CH2)n，其中n是0、1或2；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
z是3、4或5；
o是2或3；
p是0或1；
r是1、2或3；
含(CH2)z的环可以含有0到3个双键，而且(CH2)z中的一个碳原子可以任选地被氧、硫或氮代替；
R11是任选地用1或2个独立地选自卤素的取代基取代的噻吩基、联苯基或苯基，任选地被1到3个氟原子取代的(C1-C10)烷基和任选地被1到3个氟原子取代的(C1-C10)烷氧基；
X是(CH2)q，其中q是从1到6的整数，而且在所述的(CH2)q中的任何一个碳-碳单键都可以任选地用碳-碳双键代替，所述的(CH2)q中的任何一个碳原子都可以任选地被R14取代，(CH2)q中的任何一个碳原子也可以任选地被R15取代；
m是从0到8的整数，(CH2)m中任何一个碳-碳单键的两个碳原子都彼此成键并且与(CH2)m链中的另一个碳原子键合，这些碳-碳单键都可以任选地被碳-碳双键或碳-碳三键代替，而且(CH2)m中的任何一个碳原子都可以任选地被R17取代；
R12基选自以下基团：氢；(C1-C6)直链或支链烷基；(C3-C7)环烷基，其中的一个碳原子可以任选地用氮、氧或硫代替；选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基；选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基和苄基；除了R12是氢以外，R12上的连接点都是碳原子，而且上述的芳基和杂芳基以及苄基、苯基-(C2-C6)烷基和二苯甲基的苯基部分都可以任选地被1个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤素，硝基，可被1到3个氟原子任选取代的(C1-C10)烷基，可被1到3个氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基，氨基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷基
Figure 931201934_IMG5
，(C1-C6)烷基
Figure 931201934_IMG6
(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基 ，(C1-C6)烷基
Figure 931201934_IMG8
(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基
Figure 931201934_IMG9
，(C1-C6)烷基
Figure 931201934_IMG10
(C1-C6)烷基-，二(C1-C6)烷氨基，
Figure 931201934_IMG11
NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基 NH-(C1-C6)烷基，
Figure 931201934_IMG13
Figure 931201934_IMG14
(C1-C6)烷基；而且其中二苯甲基的一个苯基部分可以任选地用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基代替；
R13是氢、苯基或(C1-C6)烷基；
或者R12和R13与它们连接的那个碳原子一起形成一个有3到7个碳原子和饱和碳环，其中既不在螺环的连接点也不与该连接点相邻的一个碳原子可以任选地被氧、氮或硫代替：
R14和R15各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、氧代(二O)、氰基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基、-
Figure 931201934_IMG15
-OH、(C1-C6)烷基-O-
Figure 931201934_IMG16
-、(C1-C6)烷基-O-
Figure 931201934_IMG17
-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-
Figure 931201934_IMG18
-O-、(C1-C6)烷基-
Figure 931201934_IMG19
-(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-
Figure 931201934_IMG20
-、(C1-C6)烷基- -(C1-C6)烷基和在R12的定义中提到的基团；
R16是NH
Figure 931201934_IMG22
R18、NHCH2R18、SO2R18、CO2H或者在R12、R14和R15的任何一个定义中提到的基团；
R17是肟基(=NOH)或在R12、R14和R15的任何定义中定义的基团；
R18是(C1-C6)烷基、氰、苯基或苯基(C1-C6)烷基；
条件是：(a)当m为0时，R16和R17中的一个不存在，另一个为氢；(b)当R3是式Ⅷ的基团时，R14和R15不能连接到同一碳原子上；(c)当R14和R15连接到同一碳原子上时，则R14和R15或者各自独立地选自氢、氟(C1-C6)烷基，羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，或者R14和R15与它们连接的碳原子一起构成一个(C3-C6)饱和的碳环，该碳环与所连接的含氮环一起形成一个螺环化合物；
(d)R12和R13不能都是氢；和(e)当与R14和R15连接的Ⅹ或(CH2)y的碳原子是与环氮原子相邻时，则R14和R15必须分别是一个连接点为碳原子的取代基。
2、根据权利要求1的化合物，其中在R3的含氮环的“2”和“3”位上的取代基是顺式构型。
3、根据权利要求1的式Ⅰa化合物，其中R3是式Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ基团;R2是氢;A是苯基或二氢吲哚基;W是任选地用1到5个氟原子取代的（C1-C3）烷氧基;R1是噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基或噁唑基，且R1可以任选地用1或2个（C1-C3）烷基取代。
4、根据权利要求1的式Ⅰb化合物，其中R3是式Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ基团;R2是氢;W和-CH2NR2R3侧链所连接的稠合双环体系是苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基;W是任选地被1到5个氟原子取代的（C1-C6）烷氧基。
5、以下化学式的化合物：
Figure 931201934_IMG23
其中W、R1、R3、X′、Y′和Z′的定义同权利要求1。
6、以下化学式的化合物：
其中X′是-S-或-O-;各个Y′和Z′独立地是＝N-、＝CH-、＝C[（C1-C6）烷基]-或＝C（C6H5）-，其中＝C[（C1-C6）烷基]的烷基部分可以任选地被1到3个氟原子取代，＝C（C6H5）-的苯基部分可以任选地被1到3个选自卤素和三氟甲基的取代基取代，条件是Y′和Z′不能都是＝N-;而且R22是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、（C1-C6）烷基、（C3-C6）-环烷基或苄基。
7、根据权利要求6的化合物，该化合物选自：
6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲醛;
6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲醛;
6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基甲醛;和
6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲醛。
8、根据权利要求1的化合物，选自：
（2S，3S）-[5-（2，5-二甲基吡咯-1-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（2-噻唑基）苄基]-氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-3-[5-（2-咪唑基）-2-甲氧苄基]-氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（2-氧代吡咯烷基）苄基]-氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（4-甲基-2-噻唑基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（1，2，3-噻二唑-4-基）苄基]-氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（5-噁唑基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-苯基-苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-环丙基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-甲氧基-2-叔丁基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-异丙氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-异丙氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（6-三氟甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-（2-二苯甲基-1-氮杂二环[2，2，1]庚-3-基）-（6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基）胺;
（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-[6-甲氧基-3-甲基苯并异噁唑-5-基]甲氨基-2-二苯甲基氮杂降冰片烷;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-吡啶-2-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-嘧啶-2-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-（2-甲氧基-5-吡啶-3-基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[2-甲氧基-5-（6-甲基吡啶-2-基）苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[5-（3，5-二甲基吡唑-1-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[2-甲氧基-5-（3，4，5-三甲基吡唑-1-基）苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[2-异丙氧基-5-（3，4，5-三甲基吡唑-1-基）苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[5-（3，5-二异丙基吡唑-1-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;
（2S，3S）-[5-（3，5-二甲基噻吩-2-基）-2-甲氧苄基]-（2-苯基哌啶-3-基）胺;和
（2S，3S）-（6-甲氧基-2，3-二甲基苯并[b]噻吩-7-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺。
9、一种药用组合物，用于治疗或预防哺乳动物的以下病症：炎症，焦虑，尿失禁，胃肠紊乱，压抑或精神抑郁症，神精病，疼痛，变应性疾病症，慢性气道障碍，过敏性疾病，血管痉挛证，纤维化症和胶原病，反射交感性营养不良，癖嗜症，与紧张有关的躯体障碍，末梢神经病，神经痛，神经病理症状，与免疫增强或降低有关的病症，以及风湿病;该组合物中含有预防和治疗这些病症有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
10、一种治疗或预防哺乳动物以下病症的方法：炎症，焦虑，尿失禁，胃肠紊乱，压抑或精神抑郁症，神经病，疼痛，变应性疾病症，慢性气道障碍，过敏性疾病，血管痉挛证，纤维化症和胶原病，反射交感性营养不良，癖嗜症，与紧张有关的躯体障碍，末梢神经病，神经痛，神经病理症状，与免疫增强或降低有关的病症以及风湿病;该方法包括使需要这种治疗或预防的哺乳动物服用预防或治疗这些病症有效量的权利要求1的化合物。
11、一种用于拮抗P物质在哺乳动物体内的作用的药用组合物，它含有拮抗P物质有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
12、一种拮抗P物质在哺乳动物体内的作用的方法，它包括使哺乳动物服用拮抗P物质有效物量的权利要求1化合物。
13、一种用于治疗或预防哺乳动物病症的药用组合物，病症的治疗或预防是通过减小P物质中介的神经传递作用来进行或促进的;该组合物含有在其受体部位拮抗P物质作用的有效量的权利要求1化合物以及一种药学上可接受的载体。
14、治疗或预防哺乳动物病症的方法，病症的治疗或预防是通过减小P物质中介的神经传递作用来进行或促进的;该方法包括使需要治疗或预防的哺乳动物服用在其受体部位拮抗P物质作用有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102316863A (zh) * 2009-02-09 2012-01-11 纽若泰克制药株式会社 5-苄基氨基水杨酸衍生物或其盐的医药用途
CN109174181A (zh) * 2018-08-10 2019-01-11 华东师范大学 一种负载双功能离子液体介孔聚合物的制备及其应用

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP1209157A1 (en) * 1993-09-17 2002-05-29 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
GB9505692D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1996030367A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Derives de piperidine
US6288225B1 (en) 1996-05-09 2001-09-11 Pfizer Inc Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
WO1997003066A1 (en) * 1995-07-07 1997-01-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6362371B1 (en) * 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
CA2373079A1 (en) * 1999-05-06 2000-11-16 Susan Beth Sobolov-Jaynes Substituted benzolactam compounds
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
US7119207B2 (en) * 2000-04-10 2006-10-10 Pfizer Inc Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
AU2000241494B2 (en) * 2000-04-19 2005-03-17 Gnt Pharma Co., Ltd. Compounds, compositions and methods for preventing neurodegeneration in acute and chronic injuries in the central nervous system
US6964982B2 (en) 2000-04-20 2005-11-15 Neurotech Co., Ltd. Compounds, compositions and methods for preventing neurodegeneration in acute and chronic injuries in the central nervous system
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
AU2001292320A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
WO2002070478A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
DK1551793T3 (en) 2002-06-19 2016-04-25 Gnt Pharma Co Ltd Tetrafluorobenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these for the prevention and treatment of acute and chronic neurodegenerative diseases of the central nervous system
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
KR101333753B1 (ko) 2006-04-13 2013-11-28 주식회사 아라온테크 세포 손상 및 염증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
KR100852962B1 (ko) 2007-11-12 2008-08-20 주식회사 뉴로테크 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
LT2925888T (lt) 2012-11-28 2018-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Vėžio gydymo kompozicijos ir būdai
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20200206172A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Gnt Pharma Co., Ltd. Compositions and methods for treating neurodegenerative disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
AU648558B2 (en) * 1990-05-31 1994-04-28 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
CA2089736A1 (en) * 1990-09-28 1992-03-29 Manoj C. Desai Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
EP0499313B1 (en) * 1991-02-11 1997-06-11 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
RU2105001C1 (ru) * 1991-03-26 1998-02-20 Пфайзер Инк. Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов
ATE211743T1 (de) * 1991-05-22 2002-01-15 Pfizer Substituierte 3-aminochinuclidine
TW202432B (zh) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102316863A (zh) * 2009-02-09 2012-01-11 纽若泰克制药株式会社 5-苄基氨基水杨酸衍生物或其盐的医药用途
CN109174181A (zh) * 2018-08-10 2019-01-11 华东师范大学 一种负载双功能离子液体介孔聚合物的制备及其应用
CN109174181B (zh) * 2018-08-10 2021-05-25 华东师范大学 一种负载双功能离子液体介孔聚合物的制备及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
DE69328975T2 (de) 2000-11-09
WO1994013663A1 (en) 1994-06-23
ES2147759T3 (es) 2000-10-01
EP0675886B1 (en) 2000-07-05
JP2722279B2 (ja) 1998-03-04
IL107843A0 (en) 1994-04-12
CA2150123A1 (en) 1994-06-23
JP3165401B2 (ja) 2001-05-14
MX9307810A (es) 1994-07-29
EP0806423A1 (en) 1997-11-12
DK0675886T3 (da) 2000-09-18
AU5169693A (en) 1994-07-04
ATE194340T1 (de) 2000-07-15
JPH1095780A (ja) 1998-04-14
EP0675886A1 (en) 1995-10-11
CA2150123C (en) 2004-12-07
PT675886E (pt) 2000-12-29
GR3034329T3 (en) 2000-12-29
JPH07509490A (ja) 1995-10-19
FI935529A0 (fi) 1993-12-09
FI935529A (fi) 1994-06-11
DE69328975D1 (de) 2000-08-10

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