CN102316863A - 5-苄基氨基水杨酸衍生物或其盐的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防应激障碍、抑郁症、焦虑性障碍的包含5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐的药物组合物。本发明涉及用于治疗或预防应激障碍、抑郁症、焦虑性障碍的方法，其包括5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐。

Description

5-苄基氨基水杨酸衍生物或其盐的医药用途
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防应激障碍、抑郁症、焦虑性障碍的包含5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐的药物组合物。本发明涉及用于治疗或预防应激障碍、抑郁症、焦虑性障碍的方法，其包括5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐。
背景技术
当人没有适当地对情感或身体威胁反应时，应激发生，并且通常伴随着诸如组织损伤、出血、感染、低血糖、疼痛等的症状。而且过度应激是导致诸如抑郁症或焦虑性障碍等的精神疾病的原因。
抑郁症是一种与应激有关的精神疾病，它再发频繁，具有慢性化倾向并造成诸如自杀等严重后果。抑郁症的主要症状为情绪低落，并伴有由此引发的睡眠、饮食和兴趣减低，以及焦虑、无助感、自责、孤立感、空虚感、自杀的冲动等症状。体重变化严重并且思维迟缓。抑郁症还伴随着无价值感、不确切的自责感以及注意力和记忆力减退。抑郁症患者感到慢性疲倦，在许多情况下不能入睡，睡眠质量差。不仅情感、思维和欲望改变，诸如头痛、消化不良、脖子和肩膀不舒服，胸闷等身体症状也开始出现。重症抑郁可出现妄想或幻觉。
已知抑郁症不仅是由诸如数个心理因素、冲击或压力等社会和环境因素导致的，而且还是由诸如神经系统或内分泌系统异常的生物学因素导致的。服用诸如抗高血压药、抗焦虑药、精神药物和中枢神经兴奋剂等药物能够引发抑郁症。糖尿病，胰腺癌或内分泌疾病也会引发抑郁症。
从20世纪50年代以来，开始将三环类抗抑郁药(TCAs)用作抑郁症的有效的一线治疗，它的机制为增加血清素和肾上腺素在突触内的浓度。三环类抗抑郁药虽然药效很好，但是诸如镇静、混乱、妄想、强迫症、头痛、睡眠障碍的中枢神经系统副作用和诸如体位性低血压、心动过速的心血管副作用以及抗胆碱能副作用是值得考虑的问题。然后，从20世纪80年代开始，疗效与三环类抗抑郁药相似，但是副作用和安全性比三环类抗抑郁药更优秀的选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)的推出，给抑郁症的治疗带来了很大的变化。现在可商购氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀和依他普仑，约占抗抑郁药物的70％。
但是，这些SSRIs也出现头痛、呕吐、食欲减退、性功能障碍、睡眠障碍、疲劳感、体重变化、自杀念头及锥体外系副作用。最近，已经使用包括诸如文拉法辛和米那普仑的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NSSA)，米尔塔扎平、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，安非他酮等具有综合药理作用的抗抑郁药物以提高疗效。
重性抑郁(major depression)的临床症状和药物治疗出现与包括惊恐障碍和广场恐怖症(panic-agoraphobia syndrome)、严重恐怖症(severe phobias)、泛焦虑症(GAD)、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)(PTSD)和强迫性神经官能症(obsessive-compulsive disorder)(OCD)等在内的焦虑性障碍重叠的倾向。实际上，将诸如三环类抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药用于治疗惊恐障碍、广场恐怖症、强迫性神经官能症，外伤性压力障碍。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的是提供用于治疗或预付应激障碍、抑郁症、焦虑性障碍的药物化合物，和治疗或预防应激障碍、抑郁症或焦虑性障碍的方法。
技术方案
为实现该目的，本发明提供了用于治疗或预防应激障碍、抑郁症和焦虑性障碍的药物组合物，其包含作为有效剂的由下面化学式1表示的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐。
Figure BPA00001420573200031
其中，
X是CO、SO2或(CH2)n(其中n为包括1至5在内的整数)；
R1是氢、烷基或烷酰基(alkanoyl)；
R2是氢或烷基；
R3是氢或乙酰基；并且
R4是未取代的苯基或被一个或多个选自硝基、卤素、卤代烷基及C1-C5烷氧基中的基团取代的苯基；或其药物可接受的盐。
本发明提供了用于治疗或预防应激障碍、抑郁症和焦虑性障碍的方法，其包括给予患者或动物治疗有效量的由化学式1表示的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐。
本发明人制备并评价了许多化合物，并成功地发现了下述事实，5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐对应激障碍、抑郁症和焦虑性障碍的治疗或预防很有效，并且是安全的。
本发明中，上述5-苄基氨基水杨酸衍生物包括5-苄基氨基水杨酸本身。
优选地，上述化学式1中，烷基(包含卤代烷基的”烷基”)为C1-C5烷基，更优选为C1-C3烷基。更具体地，优选的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基(包括卤代烷氧基的”烷氧基”)优选为C1-C5烷氧基，更优选为C1-C3烷氧基。更具体地，优选的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基及丙氧基。卤素包括但不限于氟、氯、溴及碘。优选地，烷酰基为碳数为C2-C10烷酰基，更优选为C3-C5烷酰基。更具体地，优选的烷酰基包括但不限于乙酰基，丙酰基及环己烷羰基。
优选地，5-苄基氨基水杨酸衍生物的实例包括但不限于：2-羟基-5-苯乙基氨基-苯甲酸(化合物1)、2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸(化合物2)、2-羟基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸(化合物3)、5-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物4)、2-羟基-5-[2-(2-硝基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸(化合物5)、5-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物6)、5-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物7)、5-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物8)、5-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物9)、5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物10)、2-羟基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸(化合物11)、2-羟基-5-(2-邻-甲苯基-乙基氨基)-苯甲酸(化合物12)、2-羟基-5-(3-苯基-丙基氨基)-苯甲酸(化合物13)、2-羟基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯甲酸(化合物14)、5-[3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物15)、5-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物16)、2-羟基-5-(3-对-甲苯基-丙基氨基)-苯甲酸(化合物17)、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸(化合物18)、5-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸(化合物19)、5-苄基氨基水杨酸(化合物20)、5-(4-硝基苄基)氨基水杨酸(化合物21)、5-(4-氯苄基)氨基水杨酸(化合物22)、5-(4-三氟甲基苄基)氨基水杨酸(化合物23)、5-(4-氟苄基)氨基水杨酸(化合物24)、5-(4-甲氧基苄基)氨基水杨酸(化合物25)、5-(4-五氟苄基)氨基水杨酸(化合物26)、5-(4-硝基苄基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(化合物27)、5-(4-硝基苄基)-N-乙酰基氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(化合物28)、5-(4-硝基苄基)-N-乙酰基氨基-2-乙酰氧基苯甲酸乙酯(化合物29)、5-(4-硝基苯甲酰基)氨基水杨酸(化合物30)、5-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸(化合物31)、5-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基水杨酸(化合物32)和5-[3-(4-硝基苯基)-正-丙基]氨基水杨酸(化合物33)。
能够通过但不限于US 6,573,402例示的反应方案制备本发明的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐。
本发明的“药学上可接受的盐”是无毒或毒性小的酸或碱制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，能够通过使化合物的游离碱与足量的期望的碱和足够的惰性溶剂反应来制备本发明的化合物的碱加成盐。药物可接受的碱加成盐包括但不限于钠、钾、钙、铵、镁或有机氨基制成的盐。当本发明的化合物为碱性时，能够通过使化合物的游离碱与足量的期望的酸和足够的惰性溶剂反应来制备本发明的化合物的酸加成盐。药物可接受的酸加成盐包括但不限于丙酸、异丁酸、草酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯璜酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、盐酸、溴酸、硝酸、碳酸、碳酸一氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸一氢根、碘化氢和亚磷酸。另外，本发明的药物可接受的盐包括但不限于诸如藻酸的氨基酸的盐，诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的有机酸类似物的盐。
例如，能够通过下面的反应方案1来制备本发明的一个优选实例2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸(化合物2)的药物可接受的盐。然而，下列反应方法是以示例的方式提供的，而不是意图限制本发明的范围。
Figure BPA00001420573200051
上述方案中，M是药物可接受的金属或碱性有机化合物，例如二乙胺、锂、钠和钾。
更具体地，二乙胺盐是通过将化合物溶解在醇中，逐滴加入二乙胺，搅拌混合物，真空蒸馏，通过添加醚结晶残余物来制备的。能够通过在诸如醇、丙酮、乙腈的溶剂中利用诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的无机反应剂制备期望的盐，然后冷冻干燥获得碱性金属盐。而且，利用类似的方法，能够用醋酸锂制备锂盐，能够用2-乙基己酸钠或醋酸钠制备钠盐，能够用醋酸钾制备钾盐。
本发明的某些化合物可以为水合物形式，并且可以溶剂化物形式或非溶剂化物形式存在。本发明的一部分化合物可以晶体形式或非晶体形式存在，并且任何物理形态都包括在本发明的范围内。而且本发明的某些化合物可以包括一个或多个不对称碳原子或双键，并由此以两个或多个立体异构体形式存在，例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体等。本发明包括本发明的化合物的这些单独的立体异构体。
本发明还提供药物组合物，其包含上述化学式1表示的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐；和药物可接受的赋形剂或添加剂。本发明的上述化学式1表示的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐是可以单独给予的或与任何便利的载体、稀释剂等一起给予，而且这些给药制剂可以是单一剂量单位或多个剂量单位。
本发明的药物组合物可以配制成固体或液体形式。固体制剂包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂和栓剂等。而且，固体制剂还包括但不限于稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂和填充剂等。液体制剂包括但不限于诸如水溶液和丙二醇溶液的溶液剂、混悬剂、乳剂等，而且可以通过添加适当的添加剂来制备，例如着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂等。
例如，通过简单混合本发明的5-苄基氨基水杨酸衍生物和诸如乳糖、淀粉，微晶纤维素的药物可接受的赋形剂来制备粉剂。颗粒剂的制备如下：将本发明的化合物或其药物可接受的盐、药物可接受的稀释剂剂及诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等药物可接受的粘合剂混合，并用足够的诸如水、乙醇、异丙醇等的溶剂，通过湿法制粒或利用压缩力的直接压缩来制备。另外，能够通过将颗粒与诸如硬脂酸镁的药物可接受的润滑剂混合并对混合物进行压片来制备片剂。
根据治疗的疾病和患者的状态，本发明的药物组合物可以下列方式给药，给药方式包括但不限于口服、注射(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、输注、皮下注射、植入)、吸入、鼻内、阴道内、直肠、舌下、经皮、局部等。按给药途径，本发明的组合物可以配制成包含广泛用于本领域的药物可接受的无毒载体、添加剂和/或介质的适当的剂量单位。在期望时间内能够连续释放药物的制剂补充类型也包含在本发明的范围内。
本发明还提供了5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐在用于治疗或预防应激障碍、抑郁症或焦虑性障碍中的用途。即，本发明提供了用于治疗或预防应激障碍、抑郁症或焦虑性障碍的药物组合物，其包含由上述化学式1表示的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐。更具体地，5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐能够用于治疗或预防诸如急性应激障碍和创伤后应激障碍的应激障碍，诸如社交焦虑障碍、泛焦虑症、惊恐障碍、广场恐怖症、物质诱发性焦虑障碍(substance-induced anxiety disorder)、由一般医学情况引起的焦虑障碍的焦虑性障碍，或抑郁症。
然而，本发明的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐的用途不限于上述确定的疾病名称。
为了治疗应激障碍，抑郁症或焦虑障碍，可以每日给予本发明的化合物，剂量为约0.01mg/kg至约100g/kg，优选为约0.1mg/kg至约10g/kg。但是所述剂量可根据患者的情况(年龄、性别、体重等)、有需要的患者的严重程度、使用的有效成分、饮食的变化而变化。如果需要，可以每日一次给予本发明的化合物或分剂量每日多次给予本发明的化合物。
附图说明
图1是利用悬尾实验，评价化合物2的抗抑郁作用的结果。
*与介质组相比p＜0.05，BID(1日2次)
图2是利用束缚应激模型，评价化合物2的抗应激作用的结果。
图3是在旷场试验中，显示化合物2给药作用的结果。
*与介质组相比p＜0.05
图4是利用强迫游泳试验，评价化合物2的抗抑郁作用的结果。
*与介质组相比p＜0.05
图5是利用束缚应激试验，评价化合物2的抗抑郁作用的结果。
*与无应激介质(对照1)组相比p＜0.05
#与应激介质(对照2)组相比p＜0.05
图6是利用应激诱发焦虑，评价化合物2的抗焦虑作用的结果。
*与无应激介质(对照1)组相比p＜0.05
#与应激介质(对照2)组相比p＜0.05
实施例
在下文中，为了有助于本领域技术人员理解本发明以更详细的方式描述本发明。但是下列实施例以示例的方式提供，并不意图限制本发明的范围。应当理解，可以不脱离本发明的精神和范围或牺牲本发明所有的材料优势而做出各种变化。
<实施例1>通过悬尾实验(TST)评价化合物2的抗抑郁效果。
使用作为抑郁症的体内检测方法的悬尾实验评价化合物的有效性。在该实验中，采用手动或自动设备记录通常在5-10分钟间的动物静止时间。尾巴被悬挂的小鼠显示出交替的活动(移动)和静止，具有抗抑郁作用的药物通常减少在该实验中的静止时间。
试验中使用体重为28-30g的雄性ICR小鼠。实验动物是在12小时黑暗/12h光照循环的动物饲养室中，每笼饲养8只小鼠，自由供应饲料和水。将由每组8只动物组成的小鼠随机分配到治疗组中。
化合物2悬浮在10％的lutrol溶液中，口服给予小鼠所有的悬浮溶液，每日2次，体积为4ml/kg。以相同的方式仅用10％lutrol溶液处理对照组。试验之前1小时，给予动物所有的药物或介质治疗(n＝8/组)。
1.对照1(介质，10％lutrol)
2.化合物2，1.25mg/kg(1日2次，口服给药)
3.化合物2，2.5mg/kg(1日2次，口服给药)
4.化合物2，5mg/kg(1日2次，口服给药)
5.化合物2，12.5mg/kg(1日2次，口服给药)
6.化合物2，25mg/kg(1日2次，口服给药)
7.化合物2，50mg/kg(1日2次，口服给药)
根据在先文献[Psycopharmacology 85，367-370，Steru等人(1985)]描述的方法评价该实验。实验当天，在实验场所驯化动物60分钟以后，给予化合物，然后进行试验。药物治疗1小时后，用实验室用胶带在尾端大约1cm处捆绑小鼠。通过在尾端将胶带粘在实验台上来将小鼠单独悬挂在桌面上方约58cm的实验台上。然后，在隔断噪音的状态下检测六分钟内的总静止时间。在6分钟的试验阶段中的最后4分钟内检测总静止时间，将数据表示为平均值，并用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，然后用Tukey的HSD(诚实地显著差异检验(honestly significant difference test))事后比较进行分析。
结果见图1，所有用化合物2处理的组在4分钟实验时间内减少了静止时间。与对照组相比，在用化合物2处理的剂量为1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg的组中，总静止时间分别减少了46％、43％、42％、38％、54％和57％。因此，可以发现本发明的化合物2具有抗抑郁活性。
<实施例2>应激模型中化合物2的效果
2-1.水浸束缚应激(WIRS)诱导
将体重为200g的Sprague-Dawley(SD)大鼠禁食24小时，然后给予实验化合物。1小时后，将大鼠关进应激笼中，并在24℃下将笼子放入水中10小时来诱导WIRS。
2-2.应激模型中化合物2对胃部损伤的影响
将体重为200g的SD大鼠禁食24小时，然后给予30mg/kg的化合物2。1小时后，将大鼠关进应激笼中，并将笼子放入水中10个小时。WIRS10小时后，在用醚麻醉下致死大鼠。摘出每一胃，用10ml 2％福尔马林溶液浸泡固定10分钟，然后沿着胃的大弯部切开。翻开胃后，用肉眼确认应激引起的出血性损伤，其结果见图2。
如图2所示，用30mg/kg化合物2治疗肯定减低了WIRS诱导的胃损伤指数。
<实施例3>利用旷场实验评价化合物2对运动活性的影响
通过旷场实验检测运动活性以确定药物治疗对动物活动性的影响。
实验动物是在12小时黑暗/12h光照循环的动物饲养室中，每笼饲养8只小鼠，自由供应饲料和水。将由每组8只动物组成的小鼠随机分配到治疗组中。
化合物2悬浮在10％的lutrol溶液中，口服给予小鼠所有的悬浮溶液，每日2次，体积为5ml/kg。以相同的方式仅用10％lutrol溶液处理对照组。试验之前1小时，给予动物所有的药物或介质治疗(n＝8/组)。
1.对照1(介质，10％lutrol)
2.化合物2，1.25mg/kg(1日2次，口服给药)
3.化合物2，2.5mg/kg(1日2次，口服给药)
4.化合物2，5mg/kg(1日2次，口服给药)
5.化合物2，12.5mg/kg(1日2次，口服给药)
6.化合物2，25mg/kg(1日2次，口服给药)
7.化合物2，50mg/kg(1日2次，口服给药)
开放空间是由正方形区域(58cm×58cm)组成的，是用高度为30cm的墙壁围绕而成的。区域的地面被划分成12个相等的区。每组开始时，将小鼠放在空间的角落里，使其在区域内自由移动，测定5分钟内的移动轨迹。利用设置于区域中部上方的视频跟踪软件(Etho Vision 3.0，NoldusInformation Technology，Leesburg，VA)进行记录和分析动物的行动。
用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，然后用Tukey的HSD(诚实地显著差异检验)事后比较来分析收集的数据。
结果见图3，组内运动活性没有明显差别，这表明化合物2在不影响运动活性的情况下显示出抗抑郁活性。
<实施例4>通过强迫游泳实验评价抗抑郁效果
强迫游泳实验(Forced swim test)用于筛选对抑郁症有疗效的化合物。放置在装满水的圆筒形容器中的动物表现出各种逃避行动或静止状态。记录动物除了为了将头部伸出水面外而进行的最小移动外，没有挣扎而被动地浮在水中的静止时间。抗抑郁药明显增加了逃避行动或静止状态。
整个研究中使用了9周龄的体重为20-23g的雄性C57BL/6小鼠。实验动物是在12小时黑暗/12h光照循环的动物饲养室中，每笼饲养8只小鼠，自由供应饲料和水。将由每组8只动物组成的小鼠随机分配到治疗组中。
化合物2悬浮在10％的lutrol溶液中，口服给予小鼠所有的悬浮溶液，每日2次，体积为5ml/kg。以相同的方式仅用10％lutrol溶液处理对照组。试验之前1小时，给予动物所有的药物或介质治疗(n＝8/组)。
1.对照组(介质，10％lutrol)
2.化合物2，1.25mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)
3.化合物2，2.5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)
4.化合物2，5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)
5.化合物2，12.5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)
实验当天，在实验场所驯化小鼠60分钟后，口服给予化合物2或介质对照，并接受强迫游泳实验。对于强迫游泳实验，分别强迫小鼠在直径14cm、高26cm的圆筒形玻璃槽中游泳，温度为24±1℃，装入水直到距离底部16cm，使小鼠尾巴不能接触到槽底。口服给予化合物2和介质对照1个小时后，将小鼠放入水槽中，强迫游泳6分钟，利用摄像机系统记录移动。在6分钟的试验阶段中的最后4分钟内检测总静止时间的平均值，并用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，然后用Tukey的HSD(诚实地显著差异检验)事后比较对数据进行统计学分析。
结果见图4。用化合物2处理的全部组在4分钟实验时间内静止状态的时间减少。与介质对照组相比，用化合物2处理的剂量为1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、12.5mg/kg的组的静止时间分别降低31％、34％、30％和34％。
<实施例5>通过反复束缚应激试验评价抗抑郁效果
目前，抑郁症的两个方面，即抗抑郁药的疗效和对应激的反应主要用于使用试验动物的抑郁症研究。
抑郁症的现实动物模型，其中通过将动物暴露于能够引发相应人类疾病的类似处境中诱发抑郁症相应的症状，这使得对疾病的诱因，即生理性缺陷的研究变得可能。这些现实性的抑郁症模型主要通过施加诸如孤立、电冲击、强迫游泳、环境变化和温度变化等应激来诱发动物抑郁症。
为了检测化合物对应激引发的抑郁症的效力，使用了束缚应激动物模型。通过将小鼠暴露于应激条件中诱发小鼠产生与人类抑郁症相应的抑郁症状后，在治疗动物后，观察化合物是否有抗抑郁效果，所述应激条件为将小鼠放置在不能移动的狭窄的空间里。
整个研究中使用了9周龄的体重为20-23g的雄性C57BL/6小鼠。实验动物是在12小时黑暗/12h光照循环的动物饲养室中，每笼饲养5-6只小鼠，自由供应饲料和水。将由每组11只动物组成的小鼠随机分配到治疗组中。
化合物2悬浮在10％的lutrol溶液中，口服给予小鼠所有的悬浮溶液，每日2次，体积为5ml/kg。以相同的方式仅用10％lutrol溶液处理对照组。试验之前1小时，给予动物所有的药物或介质治疗(n＝11/组)。1.对照组1(介质，10％lutrol)
2.化合物2，2.5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)
3.化合物2，5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)
4.对照2(10％lutrol)+束缚应激
5.化合物2，2.5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)+束缚应激
6.化合物2，5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)+束缚应激
口服给予化合物2或10％lutrol后1小时，施加应激。每天2小时对小鼠进行束缚应激，时间为14天，然后接受作为抑郁症指数的诸如实施例4的强迫游泳试验。
结果见图5。与不受应激的对照组(对照1)相比，接受应激2周的应激对照组(对照2)中，静止时间显著增加了16％。然而，与应激对照组(对照2)相比，用化合物2处理的剂量为2.5mg/kg和5mg/kg的组的静止时间分别显著降低了32％和39％。
而且，为了考察化合物2的长期给药对抑郁症的影响，给予化合物2两周后，进行强迫游泳试验。与非应激组(对照1)相比，用化合物2处理的剂量为2.5mg/kg和5mg/kg的组的静止时间分别显著降低了21％和26％。
<实施例6>化合物2对应激诱发焦虑的抗焦虑效果
为了评价化合物2对应激诱发的焦虑的影响，使用了束缚应激动物模型。通过将小鼠暴露于应激中诱发其产生焦虑，在对动物给药后，观察化合物是否有抗焦虑效果，所述应激为将小鼠束缚在狭窄的空间里使其不能移动。
当将试验动物暴露于应激时，发生各种生理变化，这些异常现象能通过各种行动实验来进行测定。本试验中，通过高架十字迷宫(EPM)试验来评价实验动物的焦虑程度。EPM设备是由两个开放臂和两个封闭臂水平交叉形成的。EPM的设计是十字通路位于地面上方六十厘米，使动物感到焦虑。
整个研究中使用了9周龄的体重为20-23g的雄性C57BL/6小鼠。实验动物是在12小时黑暗/12h光照循环的动物饲养室中，每笼饲养8只小鼠，自由供应饲料和水。将由每组16只动物组成的小鼠随机分配到治疗组中。
化合物2悬浮在10％的lutrol溶液中，口服给予小鼠所有的悬浮溶液，体积为5ml/kg。以相同的方式仅用10％lutrol溶液处理对照组。试验之前1小时，给予动物所有的药物或介质治疗(n＝16/组)。
1.对照组1(10％lutrol)
1.对照组2(10％lutrol)+束缚应激
2.化合物2，2.5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)+束缚应激
3.化合物2，5mg/kg(1日2次(BID)，口服给药)+束缚应激
口服化合物2或10％lutrol后1小时，施加束缚-应激。每天4小时反复2周。每天2小时对小鼠进行束缚应激，时间为14天，然后接受作为焦虑指数的高架十字迷宫试验。
实验当天，在实验场所驯化动物60分钟后，将动物暴露于束缚应激中，然后口服给予化合物。口服给予化合物2或lutrol后1小时，将实验动物放置在EPM的中心，在5分钟内，利用安在天花板上的摄像机和计算机程序(etho vision 3.0，(NoldusInformation Technology))，记录动物行为。收集的数据表示为在开发臂中停留时间百分数，利用单因素方差分析(One-Way ANOVA)然后是LSD(最小显著差异检验)事后比较进行统计学分析。
结果见图6。开发臂中停留时间百分数的观察结果表明，非应激(对照1)组和应激(对照2)组的速率分别为21％和9％，说明现在的慢性应激诱发了焦虑。与此相反，与应激(对照2)组相比，用化合物2处理的剂量为2.5mg/kg和5mg/kg的组的开发臂中停留时间百分数分别显著增加了24％和23％，显示出与非应激(对照1)组相似的水平。
工业应用
本发明提供了用于治疗或预防应激障碍、抑郁症或焦虑性障碍的包含化学式1表示的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐的药物组合物，以及使用所述药物组合物治疗或预防应激障碍、抑郁症或焦虑性障碍的方法。本发明的药物组合物对于治疗或预防应激障碍、抑郁症或焦虑性障碍是非常有用的，并且是安全的。

Claims (10)

1.用于治疗或预防应激障碍、抑郁症或焦虑性障碍的药物组合物，其包含作为有效剂的由化学式1表示的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐：
Figure FPA00001420573100011
其中，
X是CO、SO2或(CH2)n(其中n为包括1至5在内的整数)；
R1是氢、烷基或烷酰基；
R2是氢或烷基；
R3是氢或乙酰基；并且
R4是未取代的苯基或被一个或多个选自硝基、卤素、卤代烷基及C1-C5烷氧基中的基团取代的苯基；或其药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述5-苄基氨基水杨酸衍生物选自：2-羟基-5-苯乙基氨基-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、5-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(2-硝基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、5-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、2-羟基-5-(2-邻-甲苯基-乙基氨基)-苯甲酸、2-羟基-5-(3-苯基-丙基氨基)-苯甲酸、2-羟基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯甲酸、5-[3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-(3-对-甲苯基-丙基氨基)-苯甲酸、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、5-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-苄基氨基水杨酸、5-(4-硝基苄基)氨基水杨酸、5-(4-氯苄基)氨基水杨酸、5-(4-三氟甲基苄基)氨基水杨酸)、5-(4-氟苄基)氨基水杨酸、5-(4-甲氧基苄基)氨基水杨酸、5-(4-五氟苄基)氨基水杨酸、5-(4-硝基苄基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯、5-(4-硝基苄基)-N-乙酰基氨基-2-羟基苯甲酸乙酯、5-(4-硝基苄基)-N-乙酰基氨基-2-乙酰氧基苯甲酸乙酯、5-(4-硝基苯甲酰基)氨基水杨酸、5-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸、5-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基水杨酸和5-[3-(4-硝基苯基)-正-丙基]氨基水杨酸。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述5-苄基氨基水杨酸衍生物是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述应激障碍选自急性应激障碍、创伤后应激障碍。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述焦虑性障碍选自社交焦虑障碍、泛焦虑症、惊恐障碍、广场恐怖症、物质诱发性焦虑障碍、由一般医学情况引起的焦虑障碍。
6.用于治疗或预防应激障碍、抑郁症或焦虑性障碍的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的由化学式1表示的5-苄基氨基水杨酸衍生物或其药物可接受的盐：
Figure FPA00001420573100021
其中，
X是CO、SO2或(CH2)n(其中n为包括1至5在内的整数)；
R1是氢、烷基或烷酰基；
R2是氢或烷基；
R3是氢或乙酰基；并且
R4是未取代的苯基或被一个或多个选自硝基、卤素、卤代烷基及C1-C5烷氧基中的基团取代的苯基；或其药物可接受的盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述5-苄基氨基水杨酸衍生物选自：2-羟基-5-苯乙基氨基-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、5-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(2-硝基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、5-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、2-羟基-5-(2-邻-甲苯基-乙基氨基)-苯甲酸、2-羟基-5-(3-苯基-丙基氨基)-苯甲酸、2-羟基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯甲酸、5-[3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-(3-对-甲苯基-丙基氨基)-苯甲酸、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸、5-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-苄基氨基水杨酸、5-(4-硝基苄基)氨基水杨酸、5-(4-氯苄基)氨基水杨酸、5-(4-三氟甲基苄基)氨基水杨酸)、5-(4-氟苄基)氨基水杨酸、5-(4-甲氧基苄基)氨基水杨酸、5-(4-五氟苄基)氨基水杨酸、5-(4-硝基苄基)氨基-2-羟基苯甲酸乙酯、5-(4-硝基苄基)-N-乙酰基氨基-2-羟基苯甲酸乙酯、5-(4-硝基苄基)-N-乙酰基氨基-2-乙酰氧基苯甲酸乙酯、5-(4-硝基苯甲酰基)氨基水杨酸、5-(4-硝基苯磺酰基)氨基水杨酸、5-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基水杨酸和5-[3-(4-硝基苯基)-正-丙基]氨基水杨酸。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述5-苄基氨基水杨酸衍生物是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯甲酸。
9.如权利要求5所述的方法，其中所述应激障碍选自急性应激障碍、创伤后应激障碍。
10.如权利要求5所述的方法，其中所述焦虑性障碍选自社交焦虑障碍、泛焦虑症、惊恐障碍、广场恐怖症、物质诱发性焦虑障碍、由一般医学情况引起的焦虑障碍。
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