KR101204108B1 - 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 염의 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-벤질아미노살리실산(5-benzylaminosalicylic acid) 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 스트레스 질환, 우울증, 불안장애 등의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 5-벤질아미노살리실산 유도체 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 스트레스 장애, 우울증, 불안장애 등의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 염의 의약 용도{Medicinal use of 5-benzylaminosalicylic acid derivative or its salt}
본 발명은 특정 화학식을 갖는 화합물을 이용한 스트레스 질환, 우울증 및 불안장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 화학식을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 스트레스 질환, 우울증 또는 불안장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
스트레스는 감정이나 육체적 위협에 적절히 대응하지 못해 발생하며, 조직손상, 출혈, 감염, 저혈당, 통증 등의 증상을 수반하기도 한다. 또한 과도한 스트레스는 우울증이나 불안장애 등 정신질환의 원인이 된다.
스트레스와 관련된 정신질환인 우울증은 자주 재발하고 만성화되는 경향이 있으며, 자살과 같은 심각한 결과를 초래한다. 우울한 기분 및 감정이 주 증상이며, 그로 인한 수면, 식욕, 흥미의 저하와 불안, 무기력감, 죄책감, 고립감, 허무감, 자살충동 등의 증상과 함께 나타난다. 체중의 변화가 심각한 정도이며, 매우 둔하고 느려진다. 또한 자신에 대한 무가치감, 부적절한 죄책감이 동반되며 집중력과 기억력이 떨어진다. 만성적으로 피곤하며 잠을 못 자는 경우가 많고 잠이 많아져 자더라도 개운하지 않다. 감정과 생각, 욕구와 더불어 신체 증상도 나타나는데, 두통, 소화불량, 목과 어깨결림, 가슴이 답답함 등이 나타난다. 심한 우울증의 경우 망상이나 환각이 나타나기도 한다.
우울증이 발생하는 원인은 여러 가지 심리적 요인, 충격이나 스트레스와 같은 사회 환경적 요인뿐만 아니라, 신경계 또는 내분비계의 이상과 같은 생물학적인 요인들이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 또한 유발 가능성이 있는 고혈압약, 항불안약, 마약류, 중추신경흥분제 등과 같은 약물 복용이 원인이 될 수 있고, 당뇨병, 췌장암, 및 내분비질환도 원인이 될 수 있다.
1950년대부터 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant)는 세로토닌과 노르에피네프린의 시냅스 내 농도를 증가시키는 기전을 통해 효과적인 우울증의 1차 치료제로 사용되기 시작했다. 하지만 삼환계 항우울제의 경우 약효는 우수하나, 진정작용, 혼란, 망상, 강박증. 두통, 수면장애 등의 중추신경계 부작용, 및 체위성 저혈압, 빈맥 등의 심혈관계 부작용, 항콜린성 부작용이 상당한 문제점으로 남아있다. 그 이후 1980년대부터 비슷한 효과를 보이면서도 부작용과 안전성 측면에서 우월한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)가 출시되면서 우울증 치료의 커다란 변화를 가져왔다. 현재 플루옥세틴(fluoxetine), 시타로프람(citalopram), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 에스시탈로프람(escitalopram) 등 많은 종류가 시판되고 있으며, 우울증 치료 약물의 약 70% 정도를 차지하고 있다.
그러나 이러한 세로토닌 재흡수 억제제 또한 두통, 구토, 식욕 저해, 성 기능장애, 수면장애, 피로감, 체중변화, 자살사고 및 추체 외로형 부작용 등이 나타난다. 최근에는 세로토닌-노르에피네피린 재흡수 억제제(Serotonin and Norepinephrine reuptake inhibitor)인 벤라팍신(venlafaxine), 밀나시프란(milnacipran), 노르에피네프린과 선택적 세로토닌제제(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant)인 미르타자핀(mirtazapine), 그리고 노르에피네피린과 도파민 재흡수 억제제(Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor)인 부프로피온(bupropion) 등의 복합약리작용을 갖는 약물들이 치료효과를 제고하기 위하여 사용되고 있다.
우울증(major depression)의 임상증상과 약물 치료는 공황장애 및 광장공포증(panic-agoraphobia syndrome), 심각 공포증(severe phobias), 범불안장애(generalized anxiety disorder), 사회불안장애(social anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 강박증(obsessive-compulsive disorder) 등의 불안장애와 겹치는 경향이 있다. 실제로 삼환계 항우울제 및 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 우울증 치료제들은 공황장애, 광장공포증, 강박증, 외상성 스트레스 장애 등의 치료에 사용된다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 스트레스 질환, 우울증 및 불안장애의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환들의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 유효 성분으로 하기 화학식 1로 표시되는 5-벤질아미노살리실산(5-benzylaminosalicylic acid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 스트레스 질환, 우울증 또는 불안장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112010008415733-pat00001
상기 화학식 1에서, X는 CO, SO2 또는 (CH2)n(n은 1 내지 5의 정수임); R1은 수소, 알킬(alkyl) 또는 알카노일(alkanoyl); R2는 수소 또는 알킬; R3는 수소 또는 아세틸(acetyl); 및 R4는 비치환 페닐 또는 니트로(nitro), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl) 및 C1-C5 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐임.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 5-벤질아미노살리실산(5-benzylaminosalicylic acid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 스트레스 질환, 우울증 또는 불안장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명자들은 여러 가지 화합물을 제조하여 평가하던 중 상기 화학식 1로 표시되는 5-벤질아미노살리실산(BAS) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 안전할 뿐만 아니라 스트레스 질환, 우울증 및 불안장애 질환의 치료 또는 예방에 매우 유용하다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 있어, 상기 5-벤질아미노살리실산 유도체는 5-벤질아미노살리실산 자체를 포함한다.
상기 화학식 1에서, 알킬(할로알킬의 알킬을 포함)은 탄소수 1 내지 5의 알킬인 것이 바람직하고, 탄소수 1 또는 3의 알킬인 것이 더욱 바람직하다. 구체적으로, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸기가 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알콕시(할로알콕시의 알콕시를 포함)는 탄소수 1 내지 5의 알콕시인 것이 바람직하고, 탄소수 1 또는 3인 알콕시인 것이 더욱 바람직하다. 구체적으로, 상기 알콕시로는 메톡시, 에톡시 및 프로톡시기가 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알카노일(alkanoyl)은 탄소수 2 내지 10의 알카노일인 것이 바람직하고, 탄소수 2 또는 5인 것이 더욱 바람직하다. 구체적으로 상기 알카노일로는 에탄노일(ethanoyl), 프로파노일(propanoyl) 및 시클로헥산카르보닐(cyclohexancarbonyl)가 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 5-벤질아미노살리실산 유도체의 바람직한 예는 2-하이드록시-5-페네틸아미노-벤조산(화합물 1), 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤조산(화합물 2), 2-하이드록시-5-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤조산(화합물 3), 5-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 4), 2-하이드록시-5-[2-(2-니트로-페닐)-에틸아미노]-벤조산(화합물 5), 5-[2-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 6), 5-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 7), 5-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 8), 5-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 9), 5-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 10), 2-하이드록시-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-벤조산(화합물 11), 2-하이드록시-5-(2-o-톨릴-에틸아미노)-벤조산(화합물 12), 2-하이드록시-5-(3-페닐-프로필아미노)-벤조산(화합물 13), 2-하이드록시-5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-벤조산(화합물 14), 5-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 15), 5-[3-(3,4-디클로로-페닐)-프로필아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 16), 2-하이드록시-5-(3-p-톨릴-프로필아미노)-벤조산(화합물 17), 2-아세톡시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤조산(화합물 18), 5-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산(화합물 19), 5-벤질아미노살리실산(화합물 20), 5-(4-니트로벤질)아미노살리실산(화합물 21), 5-(4-클로로벤질)아미노살리실산(화합물 22), 5-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노살리실산(화합물 23), 5-(4-플루오로벤질)아미노살리실산(화합물 24), 5-(4-메톡시벤질)아미노살리실산(화합물 25), 5-(4-펜타플로오로벤질)아미노살리실산(화합물 26), 5-(4-니트로벤질)아미노-2-하이드록시 에틸벤조에이트(화합물 27), 5-(4-니트로벤질)-N-아세틸아미노-2-하이드록시 에틸벤조에이트(화합물 28), 5-(4-니트로벤질)-N-아세틸아미노-2-아세톡시 에틸벤조에이트(화합물 29), 5-(4-니트로벤조일)아미노살리실산(화합물 30), 5-(4-니트로벤젠설포닐)아미노살리실산(화합물 31), 5-[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노살리실산(화합물 32) 및 5-[3-(4-니트로페닐)-n-프로필]아미노살리실산(화합물 33)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 미국 등록특허 제6,573,402호에 개시된 방법과 같이 제조될 수 있으나, 본 발명은 이러한 제조 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 "약학적으로 허용가능한 염"은 독성이 없거나 적은 산 또는 염기로 제조된 염들을 말한다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 산성일 경우 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기와 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 유기 아미노로 이루어진 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 염기성일 경우 산(acid) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산과 적당한 비활성 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 호박산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산, 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소, 아인산(phosphorous acid) 등으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 알지네이트(arginate) 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 같은 유기산의 유사체 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 본 발명의 바람직한 일 실시예인 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤조산(화합물 2)의 약학적으로 허용가능한 염은 아래와 같은 반응식 1을 통하여 제조될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 1>
Figure 112010008415733-pat00002
상기 식에서, M은 디에틸아민, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 약학적으로 허용되는 금속 또는 염기성 유기화합물일 수 있다.
보다 구체적으로, 디에틸아민 염은 알콜에 화합물을 녹인 후, 디에틸아민을 적가하고 교반 후, 감압증류하고, 남은 잔류물에 에테르를 첨가하여 결정화시켜 얻는다. 알카리 금속염을 제조하는 방법으로는 알콜, 아세톤, 아세토니트릴 등과 같은 용매 하에서 알카리 금속을 제공할 수 있는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 시약(inorganic reagent)을 이용하여 목적하는 염 형태 화합물을 제조하고, 동결건조를 통하여 수득할 수 있다. 또한, 유사한 방법을 이용하여 리튬염은 리튬아세테이트를 사용하고, 나트륨염은 나트륨 2-에틸헥사노에이트 또는 나트륨 아세테이트를 사용하고, 칼륨염은 칼륨 아세테이트를 사용하여 목적하는 염을 제조할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물들은 수화물 형태를 포함하는 용매화된 형태인 용매화물로 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 일부 화합물들은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 본 발명의 일부 화합물들은 광학 중심인 비대칭 탄소원자들 또는 이중 결합들을 가질 수 있어 라세미체, 에난치오머, 디아스테레오머, 기하 이성질체 등이 존재할 수 있으며, 이들 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 혹은 어떤 편리한 운반체, 부형제 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회투여 또는 반복투여 제형일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 본 발명이 속한 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 산제는 본 발명의 5-벤질아미노살리실산 유도체 화합물과 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염; 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 활택제화 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료해야할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약제학적으로 허용되는 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다. 일정 시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 데포(depot) 제형 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
위와 같이, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 스트레스 질환, 우울증 및 불안장애의 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로 본 발명의 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애 등을 포함하는 스트레스 질환, 사회 불안장애, 범불안 장애, 공황장애, 광장공포증, 물질 유도성 불안 장애, 일반적인 불안 장애 등을 포함하는 불안장애, 및 우울증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
스트레스 질환, 우울증, 불안장애 등의 치료를 위한 사용에 있어 본 발명의 5-벤질아미노살리실산 유도체는 매일 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 g/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 g/kg의 1일 투여 용량이 바람직하다. 그러나 상기 투여량은 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성, 사용된 화합물 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량이 나누어지고 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명은 스트레스 질환, 우울증 및 불안장애의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 스트레스 질환, 우울증 및 불안장애를 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 방법을 제공한다.
도 1은 꼬리 현수 시험을 이용하여 본 발명에 따른 화합물 2의 항우울 효과를 평가한 결과이다.
* p<0.05 vs vehicle 그룹, BID (twice a day)
도 2는 속박 스트레스 모델을 이용하여 본 발명에 따른 화합물 2의 항스트레스 효과를 평가한 결과이다.
도 3은 개방 공간 시험에서의 본 발명에 따른 화합물의 투여가 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
* p<0.05 vs vehicle 그룹
도 4는 강제 수영 시험을 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 항우울 효과를 평가한 결과이다.
* p<0.05 vs vehicle 그룹
도 5는 구속 스트레스 시험을 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 항우울 효과를 평가한 결과이다.
* p<0.05 vs non-stressed vehicle (대조군 1) 그룹
# p<0.05 vs stressed vehicle (대조군 2) 그룹
도 6은 스트레스 유발 불안반응에 있어 본 발명에 따른 화합물의 항불안 효과를 보여주는 결과이다.
* p<0.05 vs non-stressed vehicle (대조군 1) 그룹
# p<0.05 vs stressed vehicle (대조군 2) 그룹
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 생쥐 꼬리 현수 시험을 통한 화합물 2의 항우울 효과 평가
항우울증 약효의 생체 내(in vivo) 검사법인 생쥐 꼬리 현수법(tail-suspension test)을 통해 시험 화합물의 유효성을 평가하였다. 본 시험에서는 통상적으로 5-10분간 실험 동물이 부동 자세로 있는 시간을 수동 또는 자동 장치로 기록한다. 꼬리가 매달린 생쥐는 활동(움직임)과 부동자세를 교대로 보이는데, 항우울 작용을 갖는 약제는 본 시험에서 부동 자세를 보이는 시간을 감소시킨다.
체중 28-30g의 수컷 생쥐(ICR mice)를 연구 전체에 사용하였다. 실험 동물은 12시간의 명암 주기로 조명을 조절하는 동물 사육실에서 우리(cage) 1개당 8마리 그룹으로 수용하고, 사료와 물을 자유롭게 공급하였다. 마우스 8마리로 이루어진 시험 그룹을 불규칙적으로 치료 그룹에 배정하였다.
화합물 2는 10% 루트롤에 현탁하여 하루 2회 투여하였다. 모든 화합물은 체중 1kg 당 4ml의 용적으로 경구 투여하였다. 대조군은 10% 루트롤만을 동일한 방식으로 투여했다. 시험 1시간 전에 공동 처리하였다(각 군 n=8).
1. 대조군 (10% 루트롤)
2. 화합물 2, 1.25mg/kg (1일 2회 경구 투여)
3. 화합물 2, 2.5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
4. 화합물 2, 5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
5. 화합물 2, 12.5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
6. 화합물 2, 25mg/kg (1일 2회 경구 투여)
7. 화합물 2, 50mg/kg (1일 2회 경구 투여)
구체적으로 문헌[Psycopharmacology 85, 367-370, Steru et al . (1985)]에 기재된 방법에 따라 평가하였다. 실험 당일, 60분 이상 실험장소에서 동물을 순화시키고, 화합물을 경구 투여한 후 시험을 실시하였다. 약물 투여 1시간 후, 생쥐의 꼬리 끝에서 1cm 가량 되는 부분을 실험실용 접착 테이프를 이용하여 붙인다. 꼬리에 붙여진 테이프를 높이 58cm 가량의 실험대에 부착시키고 소음이 차단된 상태에서 6분 동안 꼬리 현수법을 시행하여 부동 자세를 보이는 시간을 측정하였다. 수집된 데이터는 총 6분의 시험기간 중 후반 4분 동안 부동 자세를 보인 시간의 평균으로 나타내었으며, 일원분산분석(One-Way ANOVA)과 Tukey의 HSD (honestly significant difference test) 사후검정법을 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 화합물 2를 투여한 모든 실험군에서 4분간의 실험 시간 중 부동 자세를 보이는 시간이 감소되었다. 1.25mg/kg 투여군은 46%, 2.5mg/kg 투여군은 43%, 5mg/kg 투여군은 42%, 12.5mg/kg 투여군은 38%, 25mg/kg 투여군은 54%, 50mg/kg 투여군은 57%로 대조군에 비해 부동성 시간이 유의적으로 감소하였다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 2는 항우울 활성을 갖는 것을 알 수 있다.
<실시예 2> 스트레스성 모델에서 화합물 2의 억제 효과
2-1. 흰쥐에게 수침 및 속박 스트레스성 모델 유도
체중 200 g 내외의 성숙한 흰쥐(sprague-dawley rat)를 일반 사육 조건에서 24시간 이상 절식시킨 후, 실험 약물 투여하고, 1시간 후 스트레스 케이지에 넣어 검상돌기가 물에 잠기도록 물속에 넣고, 수온을 24℃로 유지하며 10시간 동안 방치함으로써 스트레스를 유도한다.
2-2. 스트레스성 모델에서 화합물 2 투여 후 억제 효과
흰쥐(sprague-dawley 랫드)를 일반 사육 조건에서 24시간 이상 절식시킨 후, 화합물 2(30 mg/kg)를 투여하고, 1시간 후 스트레스 케이지에 넣어 물속에 넣고, 10시간 동안 방치하였다. 10시간 후 바로 에테르(ether) 마취하에 치사시킨 후 위를 적출하여, 2% 포르말린 용액 10 ml에 10분간 담가 고정시킨 후, 위의 대만부를 따라 절개하여 펼쳤다. 위를 펼친 후 스트레스에 의한 출혈성 병변을 육안적으로 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타나는 바와 같이, 화합물 2를 30 mg/kg 투여한 군에서 스트레스성 위 손상을 확연하게 줄임을 확인할 수 있었다.
<실시예 3> 개방 공간 실험을 이용한 활동성에 미치는 영향 평가
약물 투여가 실험동물의 활동성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 개방 공간 실험(Open field test)을 통해 개방 공간에서 실험동물의 활동성을 측정하였다.
체중 28-30g의 수컷 생쥐(ICR mice)를 연구 전체에 사용하였다. 실험 동물은 12시간의 명암 주기로 조명을 조절하는 동물 사육실에서 우리(cage) 1개당 8마리 그룹으로 수용하고, 사료와 물을 자유롭게 공급하였다. 생쥐 8마리로 이루어진 시험 그룹을 불규칙적으로 치료 그룹에 배정하였다.
화합물 2는 10% 루트롤에 현탁하여 하루 2회 투여하였다. 모든 화합물은 체중 1kg 당 5ml의 용적으로 경구 투여하였다. 대조군은 10% 루트롤을 동일한 방식으로 투여했다. 시험 1시간 전에 공동 처리하였다(각 군 n=8).
1. 대조군 (10% 루트롤)
2. 화합물 2 1.25mg/kg (1일 2회 경구 투여)
3. 화합물 2 2.5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
4. 화합물 2 5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
5. 화합물 2 12.5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
6. 화합물 2 25mg/kg (1일 2회 경구 투여)
7. 화합물 2 50mg/kg (1일 2회 경구 투여)
개방공간은 높이 30cm의 벽으로 둘러싸인 사방 58×58cm의 사각형 바닥으로 이루어져 있으며, 이를 총 12개의 구역으로 나누었다. 실험동물을 한 마리씩 바닥 한쪽 모서리 구역에 가만히 놓고 나서 5분간 쥐가 움직인 궤적을 측정하였다. 실험동물의 행동을 중앙부 천장에 설치된 카메라와 컴퓨터 프로그램(etho vision 3.0, NoldusInformation Technology)을 이용하여 기록하고 분석하였다. 수집된 데이터는 원분산분석(One-Way ANOVA)과 Tukey의 HSD(honestly significant difference test) 사후검정법을 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다. 화합물 투여 후 개방 공간 실험을 한 결과 대조군 및 화합물 2를 투여한 모든 군에서 활동성에 차이가 없는 것으로 관찰되었다. 따라서 화합물 2의 투여가 활동성에 영향을 미치지 않으면서 항우울 활성을 나타내는 것으로 나타났다.
<실시예 4> 강제 수영 시험을 통한 항우울 효과 평가
강제 수영 시험(Forced swim test)은 우울증 치료 효능에 대해 화합물을 선별하는데 사용되는 행동 시험이다. 물이 담긴 실린더형 용기에 놓인 실험동물은 다양한 도피 행동이나 부동 자세를 나타낸다. 이때 발버둥치지 않고 물 위에 떠 있는 상태로 수면 밖으로 머리를 내놓는데 필요한 움직임 이외에는 아무 움직임이 없는 상태를 부동자세로 측정하게 된다. 항우울제는 도피 행동을 현저하게 증가시키거나 부동 자세의 지표에 개선을 보인다.
9주령의 체중 20-23g의 수컷 생쥐(C57BL/6 mice)를 연구 전체에 사용하였다. 실험 동물은 12시간의 명암 주기로 조명을 조절하는 동물 사육실에서 우리 (cage) 1개당 8마리 그룹으로 수용하고, 사료와 물을 자유롭게 공급하였다. 마우스 8마리로 이루어진 시험 그룹을 불규칙적으로 치료 그룹에 배정하였다.
화합물 2는 10% 루트롤에 현탁하여 하루 2회 투여하였다. 모든 화합물은 체중 1kg 당 5ml의 용적으로 경구 투여하였다. 대조군은 10% 루트롤을 동일한 방식으로 투여했다. 시험 1시간 전에 공동 처리하였다(각 군 n=8).
1. 대조군 (10% 루트롤)
2. 화합물 2 1.25mg/kg (1일 2회 경구 투여)
3. 화합물 2 2.5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
4. 화합물 2 5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
5. 화합물 2 12.5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
실험 당일, 60분 이상 실험장소에서 동물을 순화시키고 화합물 2 또는 대조군을 경구투여 한 후 시험을 실시하였다. 지름 14cm, 높이 26cm의 윗면이 개방된 원통형 수조에 24±1℃의 물을 16cm 가량 채워서 실험동물의 꼬리가 수조 바닥에 닿지 않게 하였다. 화합물 2를 또는 루트롤을 경구 투여하고 1시간 후 실험동물을 수조에 넣어 6분간 강제 수영을 시켰고, 비디오 카메라를 사용하여 동물의 움직임을 녹화하였다. 수집된 데이터는 총 6분의 시험기간 중 후반 4분 동안 부동 자세를 보인 시간의 평균으로 나타내었으며, 일원분산분석(One-Way ANOVA)과 Tukey의 HSD(honestly significant difference test) 사후검정법을 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다. 화합물 2를 투여한 모든 실험군에서 4분간의 실험 시간 중 부동 자세를 보이는 시간이 감소되었다. 1.25mg/kg 투여군은 31%, 2.5mg/kg 투여군은 34%, 5mg/kg 투여군은 30%, 12.5mg/kg 투여군은 34% 감소하였으며, 대조군에 비해 부동성 시간이 유의적으로 감소하였다.
<실시예 5> 반복 구속 스트레스 시험을 통한 항우울 효과 평가
현재 실험동물의 행동을 이용한 우울증의 연구에서 주로 이용되는 것은 우울증의 두 가지 측면인 항우울제의 효능과 스트레스에 대한 반응이다.
인간에서 해당 질병을 야기하는 상황과 유사한 처지를 동물에게 가하여 우울증에 상응하는 증상을 유발시키는 현실적 동물모델의 경우, 그 질병에 내재하는 원인인 생리적 결함에 관한 연구가 가능해진다. 이러한 현실적 우울증 모델에서는 주로 고립, 전기충격, 강제로 물에 담그기, 주변 환경, 온도 변화 등의 스트레스를 가함으로써 동물에게 우울증을 유발하는 방법을 사용하고 있다.
스트레스에 의한 우울증 모델에서 화합물의 효과를 알아보기 위해 구속 스트레스(restraint stress) 동물 모델을 사용하였다. 움직일 수 없는 좁은 공간에 실험동물을 가두는 스트레스를 가하여 우울증에 상응하는 증상을 유발하고, 화합물을 투여하였을 때 항우울 효과가 있는지 알아보고자 하였다.
9주령의 체중 20-23g의 수컷 생쥐(C57BL/6 mice)를 연구 전체에 사용하였다. 실험 동물은 12시간의 명암 주기로 조명을 조절하는 동물 사육실에서 우리 (cage) 1개당 5-6마리 수용하고, 사료와 물을 자유롭게 공급하였다. 마우스 11마리로 이루어진 시험 그룹을 불규칙적으로 치료 그룹에 배정하였다.
화합물 2는 10% 루트롤에 현탁하여 투여하였다. 모든 화합물은 체중 1kg 당 5ml의 용적으로 경구 투여하였다. 대조군은 10% 루트롤을 동일한 방식으로 투여했다. 시험 1시간 전에 공동 처리하였다(각 군 n=11).
1. 대조군1 (10% 루트롤)
2. 화합물 2 2.5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
3. 화합물 2 5mg/kg (1일 2회 경구 투여)
4. 대조군2 (10% 루트롤) + 구속 스트레스
5. 화합물 2 2.5mg/kg (1일 2회 경구 투여) + 구속 스트레스
6. 화합물 2 5mg/kg (1일 2회 경구 투여) + 구속 스트레스
화합물 2 또는 루트롤을 경구 투여하고 1시간 후 스트레스를 가했으며, 이를 하루에 2시간씩 2주간 반복하여 진행하였다. 2주간의 반복 구속 스트레스 후, 우울증에 대한 지표로써 실시예 4와 같이 강제 수영 시험을 실시하여 관찰하였다.
그 결과를 도 5에 나타내었다. 2주간 스트레스를 받은 대조군 2에서 부동자세를 보이는 시간을 관찰한 결과, 스트레스를 받지 않은 대조군 1에 비해 16% 유의적으로 증가하였다. 반면, 스트레스를 받으면서 화합물 2를 투여한 모든 실험군에서는 4분간의 실험 시간 중 부동 자세를 보이는 시간이 감소되었다. 2.5mg/kg 투여군은 32%, 5mg/kg 투여군은 39% 감소하여 대조군 2에 비해 부동성 시간이 유의적으로 감소하였다.
또한, 화합물 2의 장기 투여가 우울증에 미치는 영향을 알아보기 위하여 2주간 투여한 후 강제 수영 시험을 실시한 결과 부동 자세를 보이는 시간이 감소하였다. 2.5mg/kg 투여군은 21%, 5mg/kg 투여군은 26% 감소하여 대조군 1에 비해 부동성 시간이 비해 유의적으로 감소하였다.
<실시예 6> 스트레스 유발 불안반응에 있어 항불안 효과 평가
스트레스에 의해 유발된 불안반응에 있어 본 발명에 따른 화합물의 불안 해소작용을 알아보기 위해 구속 스트레스(restraint stress) 동물 모델을 사용하였다. 움직일 수 없는 좁은 공간에 실험동물을 가두는 스트레스를 가한 후 불안 증상을 시험하고, 화합물을 투여하였을 때 항불안 효과가 있는지 알아보았다.
실험 동물이 스트레스를 받을 때는 여러 가지 생리적인 변화기 일어나며, 이러한 이상 현상은 여러 가지 행동 검사를 통하여 측정할 수 있다. 본 실험에서는 고가 미로 시험(elevated plus maze)를 통하여 실험동물의 불안도를 검정하였다. 고가 미로 시험은 2개의 개방통로(open arms)와 2개의 폐쇄통로(closed arms)가 수평으로 교차되어 있으며, 실험동물이 십자 경로의 바닥으로부터 60cm 높이에 위치하고 있어 실험 동물로 하여금 불안을 야기하도록 고안되었다.
9주령의 체중 20-23g의 수컷 생쥐(C57BL/6 mice)를 연구 전체에 사용하였다. 실험 동물은 12시간의 명암 주기로 조명을 조절하는 동물 사육실에서 우리 (cage) 1개당 8마리 그룹으로 수용하고, 사료와 물을 자유롭게 공급하였다. 마우스 16마리로 이루어진 시험 그룹을 불규칙적으로 치료 그룹에 배정하였다.
화합물 2는 10% 루트롤에 현탁하여 투여하였다. 모든 화합물은 체중 1kg 당 5ml의 용적으로 경구 투여하였다. 대조군은 10% 루트롤을 동일한 방식으로 투여했다. 시험 1시간 전에 공동 처리하였다(각 군 n=16).
1. 대조군1 (10% 루트롤)
1. 대조군2 (10% 루트롤) + 구속 스트레스
2. 화합물 2 2.5mg/kg (1일 2회 경구 투여) + 구속 스트레스
3. 화합물 2 5mg/kg (1일 2회 경구 투여) + 구속 스트레스
화합물 2 또는 루트롤을 경구 투여하고 1시간 후 스트레스를 가했으며, 이를 하루에 4시간씩 2주간 반복하여 진행하였다. 2주간의 반복 구속 스트레스 후, 불안 증상에 대한 지표로써 고가 미로 시험을 실시하여 관찰하였다.
실험 당일, 60분 이상 실험장소에서 동물을 순화시키고 화합물을 경구 투여한 후 시험을 실시하였다. 화합물 2를 또는 루트롤을 경구 투여하고 1시간 후 실험동물을 미로장치의 중심에 위치시키고, 바로 위 천정에 설치 연결된 카메라와 컴퓨터 프로그램(etho vision 3.0, NoldusInformation Technology)을 활용하여 총 5분 동안 동물의 행동을 관찰하였다. 수집된 데이터는 전체 실험 시간 중 개방 통로에 머무르는 시간(% time spent in open arms)의 값으로 나타내었으며, 일원분산분석(One-Way ANOVA)과 LSD(Least significant difference test) 사후검정법을 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
그 결과를 도 6에 나타내었다. 개방 통로에서의 체류율을 관찰한 결과 스트레스를 받지 않은 대조군 1은 21%, 스트레스를 받은 대조군 2는 9%로 나타나 스트레스로 인해 불안증상이 유발되는 것으로 나타났다. 반면, 스트레스를 받으면서 화합물 2를 투여한 모든 실험군에서는 개방 통로에서 머무르는 시간이 증가되었다. 2.5mg/kg 투여군은 24%, 5mg/kg 투여군은 23%로 개방 통로에서의 체류율이 대조군 2에 비해 유의하게 증가하여 대조군1 수준으로 나타났다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 스트레스 질환, 불안장애 또는 우울증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112012022490509-pat00003

    상기 화학식 1에서,
    X는 (CH2)n(n은 1 내지 4의 정수),
    R1은 수소, 또는 C2-C5 알카노일(alkanoyl),
    R2는 수소,
    R3는 수소, 및
    R4는 비치환 페닐, 또는 할로겐 및 C1-C5 할로알킬(haloalkyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐(phenyl)임..
  2. 제 1항에 있어서, 상기 5-벤질아미노살리실산 유도체는 2-하이드록시-5-페네틸아미노-벤조산, 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤조산, 2-하이드록시-5-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤조산, 5-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산, 5-[2-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산, 5-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산, 5-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산, 5-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산, 5-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산, 2-하이드록시-5-(3-페닐-프로필아미노)-벤조산, 2-하이드록시-5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-벤조산, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-2-하이드록시-벤조산, 5-[3-(3,4-디클로로-페닐)-프로필아미노]-2-하이드록시-벤조산, 2-아세톡시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤조산, 5-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-2-하이드록시-벤조산, 5-벤질아미노살리실산, 5-(4-클로로벤질)아미노살리실산, 5-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노살리실산, 5-(4-플루오로벤질)아미노살리실산 및 5-(4-펜타플로오로벤질)아미노살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 5-벤질아미노살리실산 유도체는 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-벤조산인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 스트레스 질환은 급성 스트레스 장애 또는 외상후 스트레스 장애인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 불안장애는 사회 불안장애, 범불안 장애, 공황장애, 광장공포증, 강박증, 물질 유도성 불안 장애 또는 일반적인 불안 장애인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
KR1020100011521A 2009-02-09 2010-02-08 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 염의 의약 용도 KR101204108B1 (ko)

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