PT675886E - Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p - Google Patents

Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p Download PDF

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PT675886E
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Harry R Howard
Brian T O'neill
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Pfizer
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Description

DESCRIÇÃO
HETEROCICLOS NÃO AROMÁTICOS COM SUBSTITUINTES AMINOMETILENO E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DA SUBSTÂNCIA P
Antecedentes da Invenção A presente invenção está relacionada com novos heterociclos não aromáticos com substituintes aminometileno, com composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e com o uso destes compostos no tratamento e prevenção de doenças inflamatórias e do sistema nervoso central, assim como de várias outras doenças. Os compostos farmaceuticamente activos desta invenção são antagonistas do receptor da substância P. Esta invenção está também relacionada com novos intermediários usados na síntese destes antagonistas do receptor da substância P. A substância P é um undecapéptido de ocorrência natural que pertence à família taquiquinina dos péptidos; a família recebeu esta designação devido à sua acção estimuladora imediata do tecido muscular macio. Mais especificamente, a substância P é um neuropéptido farmacologicamente activo que é produzido nos mamíferos e possui uma sequência de aminoácidos característica que é ilustrada por D. F. Veber et al. na Patente U.S. N.° 4,680,283.
As referências que se seguem referem-se, colectivamente, a derivados quinuclidina, piperidina, azanorbornano e compostos relacionados que exibem actividade como antagonistas do receptor da substância P: Patente United States 5,162,339, concedida em 11 de Novembro de 1992; Pedido de Patente United States 724,268, depositado em 1 de Julho de 1991; Pedido de Patente PCT PCT/US 91/02853, depositado em 25 de Abril de 1991; Pedido de Patente PCT PCT/US 91/03369, depositado em 14 de Maio de 1991; Pedido de Patente PCT PCT/US 91/05776, depositado em 20 de Agosto de 1991; Pedido de Patente PCT PCT/US 92/00113, depositado em 17 de Janeiro de 1992; Pedido de Patente PCT PCT/US 92/03571, depositado em 5 de Maio de 1992; Pedido de Patente PCT PCT/US 92/03317, depositado em 28 de Abril de 1992; Pedido de Patente PCT PCT/US 92/04697, depositado em 11 de Junho de 1992; Pedido de Patente United States 766,488, depositado em 26 de Setembro de 1991; Pedido de Patente United States 1 790,934, depositado em 12 de Novembro de 1991; Pedido de Patente PCT PCT/US 92/04002, depositado em 19 de Maio de 1992; Pedido de Patente Japonesa 065337/92, depositado em 23 de Março de 1992 e Pedido de Patente United States 932,392, depositado em 19 de Agosto de 1992. Vários derivados heterocíclicos não aromáticos com substituintes aminometileno, que actuam como antagonistas da substância P, estão referidos nos seguintes pedidos de patente: WO-A-91 09844; WO-A-92 20670; WO-A-90 05525; WO-A-90 05729; WO-A-92 06079; WO-A-92 1744_; WO-A-91 18878; WO-A-93 00330 e WO-A-93 01170.
Sumário da Invenção A presente invenção está relacionada com compostos de fórmula
la na qual A é um sistema em anel seleccionado entre o fenilo, o naftilo, o tienilo, o quinolinilo e o indolinilo e na qual a cadeia lateral contendo NR2R3 está ligada a um átomo de carbono do sistema em anel A; W é hidrogénio, (Ci-C6)alquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, -S(0)v - (CrC6)alquilo, onde v é zero, um ou dois, halo, benziloxi ou (CrC6)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; R1 é um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo entre um e três heteroátomos seleccionados entre o oxigénio, o azoto e o enxofre (por exemplo, tiazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, isotiazoliio, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo ou tiofenilo), onde o referido anel heterocíclico pode conter entre zero e três ligações duplas e pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente, um ou dois substituintes, seleccionados, de forma independente, entre (Ci-C6)alquilo, opcionalmente substituído com um a três 2 átomos de flúor, e (CrC6)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; R2 é hidrogénio ou -CO2(C1-C10)alquilo; R3 é seleccionado entre
VI Vil 3
VIII IX nas quais R6 e R10 são seleccionados, de forma independente, entre o furilo, o tienilo, o piridilo, o indolilo, o bifenilo e o fenilo, nas quais o referido fenilo pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente, entre halo, (Ci-C10)alquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, (Cr C10)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, carboxi, benziloxicarbonilo e (CrC3)alcoxi-carbonilo; R4 é (CrC6)alquilo ou fenilo; R7 é seleccionado entre (C3-C4)alquilo ramificado, (C5-C6)alquenilo ramificado, (C5-C7)cicloalquilo e os radicais nomeados na definição de R6; R8 é hidrogénio ou (CrC6)alquilo; R9 e R19 são seleccionados, de forma independente, entre o fenilo, o bifenilo, o naftilo, o piridilo, o benzidrilo, o tienilo e o furilo e R9 e R19 podem estar opcionalmente substituídos com um a três substituintes seleccionados, de forma independente, entre halo, (Cr Cio)alquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, e (Ci-C10)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; Y é (CH2)i, onde I é um inteiro entre um e três ou Y é um grupo com a fórmula 4 (J) é oxigénio, enxofre, amino, (CrCsJalquilamino ou (CH2)n. onde n é zero, um ou dois; x é zero, um ou dois; y é zero, um ou dois; z é três, quatro ou cinco; o é dois ou três; p é zero ou um; r é um, dois ou três; o anel contendo (CH2)Z pode conter entre zero e três ligações duplas e um dos átomos de carbono de (CH2)2 pode estar opcionalmente substituído com oxigénio, enxofre ou azoto; R11 é tienilo, bifenilo ou fenilo, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente, entre halo, (CrC^Jalquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, e (CrC10)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; X é (CH2)q, no qual q é um inteiro entre 1 e 6, no qual qualquer uma das ligações simples carbono-carbono no referido (CH2)q pode estar opcionalmente substituída com uma ligação dupla carbono-carbono, no qual qualquer um dos átomos de carbono do referido (CH2)q pode estar opcionalmente substituído com R14 e no qual qualquer um dos átomos de carbono do referido (CH2)q pode estar opcionalmente substituído com R15; m é um inteiro entre 0 e 8 e qualquer uma das ligações simples carbono-carbono de (CH2)m. onde ambos os átomos de carbono dessa ligação estão ligados um ao outro e a 5 outro átomo de carbono da cadeia (CH2)m. pode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla carbono-carbono ou com uma ligação tripla carbono-carbono e qualquer um dos átomos de carbono do referido (CH2)m pode ser opcionalmente substituído com R17; R12é um radical seleccionado entre o hidrogénio, (CVCeJalquilo linear ou ramificado, (C3-C7)cicloalquilo, onde um dos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído com azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado entre o bifenilo, o fenilo, o indanilo e o naftilo; heteroarilo seleccionado entre o tienilo, o furilo, o piridilo, o tiazolilo, o isotiazolilo, o oxazolilo, o isoxazolilo, o triazolilo, o tetrazolilo e o quinolilo; fenil-(C2-C6)alquilo, benzidrilo e benzílo, onde o ponto de ligação em R12 é um átomo de carbono, excepto quando R12 é hidrogénio, e onde cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e os radicais fenilo dos referidos benzilo, fenil-(C2-C6)alquilo e benzidrilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados, de forma independente, entre halo, nitro, (CrC^alquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, (Cr C10)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, amino, hidroxi-(Ci-C6)alquilo, (Ci-CeJalcoxHCrCg^lquilo, (Ci-C6)alquilamino
O
O (C-i-Cg)alquilo — O — C —, (Ci-Cejalquilo — O - C - (Ci-C6)alquilo, O (CrC6)alquilo - C - O, O (Ci-C6)alquilo - C -,
O
II (CVCgJalquilo -C - (Ci-C6)alquilo - O -,
O
II (CrC6)alquilo -C - (CrC6)alquilo, di - (CVCeíalquilamino, O -C - NH - (C,-C6)alquilo,
o O O (C^CeJalquilo - C - NH - (Ci-C6)alquilo, -NH - CH -, - NH - C - (CVCeJalquilo 6 e no qual um dos radicais fenilo do referido benzidrilo pode ser opcionalmente substituído com naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; R13 é hidrogénio, fenilo ou (Ci-C6)alquilo; ou R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado possuindo entre 3 e 7 átomos de carbono, no qual um dos referidos átomos de carbono, que não seja nem o ponto de ligação do anel spiro, nem adjacente a esse ponto de ligação, pode ser opcionalmente substituído com oxigénio, azoto ou enxofre; R14 e R15 são cada um seleccionado, de forma independente, entre o hidrogénio, o hidroxilo, halo, amino, oxo C6)alquilo, (CrC6)alquilamino, (=0), ciano, hidroxilo-fCrCeJalquilo, (CVCejalcoxi-fCr 0 I I di - (CrCejalquilamino, (C 1 o o "sr O O X 0 I 1 0 1 0 I I 0 I 1 I I (CrC6)alquilo - 0 - C, 1 1 (CrC6)alquilo - 0 - C - (Ci-C6)alquilo, 0 0 (C^Cejalquilo - C - O -, (Ci-Cejalquilo - C - (Ci-C6)alquilo - O 0 I I 0 1 I I I (Ci-C6)alquilo - C -, I I (CrC6)alquilo - C - (Ci-Ce)alquilo - e os radicais apresentados na definição de R12;
O R16 é NH - CR18, NHCH2R18, S02R18, C02H ou um dos radicais apresentados em qualquer uma das definições de R12, R14 e R15; 7 R17 é oximino (=NOH) ou um dos radicais apresentados em qualquer uma das definições de R12, R14 e R15; e R18 é (CrCeJalquilo, hidrogénio, fenilo ou fenil(Ci-C6)alquilo; com as condições: (a) quando m é 0, um dos grupos R16 e R17 está ausente e o outro é hidrogénio, (b) quando R3 é um grupo de fórmula VIII, R14 e R15 não podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono, (c) quando R14 e R15 estão ligados ao mesmo átomo de carbono, então cada um dos grupos R14 e R15 é seleccionado, de forma independente, entre hidrogénio, flúor, (CrCejalquilo, hÍdroxHCrC^alquilo e (CrCejalcoxKCrCejalquilo ou R14 e R15, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado em (C3-C6), que forma um composto spiro com o anel contendo azoto ao qual estão ligados; (d) R12 e R13 não podem ser ambos hidrogénio e (e) quando R14 ou R15 está ligado a um átomo de carbono de X ou (CH2)y que é adjacente ao azoto do anel, então R14 ou R15, respectivamente, tem que ser um substituinte no qual o ponto de ligação é um átomo de carbono. A presente invenção está também relacionada com os sais de adição ácidos e básicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula la (a seguir também referidos como compostos de fórmula I). Os ácidos que são utilizados para preparar os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos acima referidos desta invenção são aqueles que formam sais de adição ácida não tóxicos, isto é, sais contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato [isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais básicos não tóxicos com os compostos acídicos de fórmula I. Estes sais básicos não tóxicos incluem aqueles derivados de catiões farmaceuticamente aceitáveis como o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio, etc. O termo “halo”, como aqui utilizado, excepto quando indicado de outra forma, inclui o cloro, o flúor, o bromo e o iodo. 8 O termo “alquilo", como aqui utilizado, excepto quando indicado de outra forma, inclui radicais hidrocarboneto monovalèntes e saturados possuindo grupos lineares, ramificados, cíclicos ou combinações destes. O termo “alcoxi”, como aqui utilizado, inclui grupos O-alquilo nos quais “alquilo” é definido como acima. O termo “um ou mais substituintes”, como aqui utilizado, inclui de um ao número máximo possível de substituintes com base no número de locais de ligação disponível.
Os compostos preferidos desta invenção incluem aqueles compostos de fórmula I nos quais os substituintes nas posições “2” e “3” do anel contendo azoto de R3 estão numa configuração cis. Quando R3 é um grupo de fórmula VII ou VIII, “uma configuração cis”, como aqui utilizada, significa que o substituinte diferente de hidrogénio na posição “3” é cis em relação a R12.
Outros compostos preferidos desta invenção incluem aqueles compostos de fórmula la nos quais R3 é um grupo de fórmula III, VII ou IX; R2 é hidrogénio; A é fenilo ou indolinilo; W é (CrCaJalcoxi, opcionalmente substituído com um a cinco átomos de flúor; R1 é tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo ou tiofenilo e R1 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois radicais (C1-C3)alquilo.
Os compostos mais preferidos desta invenção são os seguintes compostos preferidos nos quais: (a) R3 é um grupo de fórmula III e R9 é benzidrilo; (b) R3 é um grupo de fórmula VII,. R12 é fenilo, cada um dos grupos R13, R14, R15 e R16 é hidrogénio, m é zero e X é - (CH2)3 -; ou (c) R3 é um grupo de fórmula IX, r é dois e R19 é benzidrilo.
Outros compostos mais preferidos desta invenção são aqueles compostos de fórmula la nos quais: (a) R3 é um grupo de fórmula III no qual os substituintes nas posições “2” e “3” do anel contendo azoto estão na configuração cis, R9 é benzidrilo e A é fenilo; ou (b) R3 é um grupo de fórmula VII no qual R12 e o substituinte na posição “3" do anel contendo azoto estão na configuração cis, A é fenilo, R12 é fenilo, cada um dos grupos R2, R13, R14, R15 e R16 é hidrogénio, m é zero, W é metoxi ou isopropoxi, X é - (CH2)3 - e R1 é tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo ou tiadiazolilo. 9
Os compostos especialmente preferidos de fórmula la são aqueles nos quais R3 é um grupo de fórmula VII, cada um dos grupos R13, R14, R15 e R16 é hidrogénio, m é zero, X é -(CH2)3 -, A é fenilo, W é metoxi e R1 é seleccionado entre o tiazolilo, o imidazolilo, o tiadiazolilo, o piridilo, o pirimidinilo, o pirazolilo, o tiofenilo e o isoxazolilo.
Os compostos específicos preferidos de fórmula I incluem os seguintes: (25.35) -3-[2-metoxi-5-(2-tiazolil)benzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -3~[5-(2-imidazolil)-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -3-[2-metoxir5-(2-oxopirrolidinil)benzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -3-[2-metoxi-5-(4-metil-2-tiazolil)benzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -3-[2-metoxi-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -[5-(2,5-dímetÍI-pirrol-1-i!)-2-metoxibenzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -3-[2-metoxi-5-(5-oxazolil)benzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -(2-metoxi-5-piridin-2-ilbenzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -(2-metoxi-5-pirimidin-2-ilbenzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -{2-metoxi-5-piridin-3-ilbenzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -[2-metoxi-5-(6-metilpiridin-2-il)benzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-metoxibenzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3SH2-metoxi-5-(3,4l5-trimetilpirazol-1-il)benzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -[2-isopropoxi-5-(3,4,5-trimetilpirazol-1-il)benzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; 10 (25.35) —[5-(3,5-diisopropilpirazol-1-il)-2-metoxibenzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; e (2S,3SH5-(3,5-dimetiltiofeno-2-il)-2-metoxibenzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina.
Outros compostos de fórmula I incluem os seguintes: (25.35) -5-metoxi-1-metil-6-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)-1,3-dihidro-indol-2-ona; (25.35) -(2-metoxi-5-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzilH2-fenil-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3-il)aminal· (25.35) -(2-metoxi-5-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzil)-(2-benzidril-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3-il)amina; (25.35) -(2-metoxi-5-tiazol-2-il-benzil)-(2-benzidril-1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3-il)amina; (25.35) -(2-metoxi-5-[1,2,4]triazol-4-il-benzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina. (25.35) -(2-metoxi-5-[1,2,4]triazol-1-il-benzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina. (25.35) -(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbenzil)-(2-fenil-decahidroquinolin-3-il)amina. (25.35) -(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbenzil)-(2-fenil-octahidro-indol-3-il)amina e (25.35) -(2-metoxi-5-oxazol-4-ilbenzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina. A presente invenção está também relacionada com compostos de fórmulas
H
11
XII
XI nas quais o anel A, R1, R3 e W são definidos como acima.
Os compostos de fórmulas XI e XII são intermediários na síntese dos compostos de fórmula la. A presente invenção está também relacionada com uma composição farmacêutica para tratar ou evitar uma condição seleccionada entre o grupo que consiste em doenças inflamatórias (por exemplo, artrite, psoríase, asma e doenças intestinais inflamatórias), ansiedade, depressão ou doenças distémicas, incontinência urinária, doenças gastrointestinais como vómitos e colite, psicose, dor, alergias como eczema e renite, doença crónica obstrutiva das vias respiratórias, doenças de hipersensibilidade como a hera venenosa, doenças vasoespásticas como a angina, a enxaqueca e o síndroma de Reynaud, doenças da fibrose e do colagénio como a esclerodermia e a fasciolíase eosinófila, distrofia do reflexo simpático como o síndroma do ombro/mão, doenças de adição como o alcoolismo, doenças somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, neuralgia, doenças neuropatológicas como a doença de Alzheimer, demências relacionadas com o SIDA, a neuropatia diabética e a esclerose múltipla, doenças relacionadas com a supressão ou o incremento do sistema imunitário como o lúpus eritematoso sistémico e doenças reumatológicas como a fibrosite num mamífero, incluindo um humano, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa condição e um transportador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção está também relacionada com uma composição farmacêutica para antagonizar os efeitos da substância P num mamífero, incluindo um humano, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, antagonizadora da substância P e um transportador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção está também relacionada com uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença num mamífero, incluindo um humano, resultante de um excesso de substância P, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, antagonizadora da substância P e um transportador farmaceuticamente aceitável. 12 A presente invenção está também relacionada com uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma condição seleccionada entre o grupo que consiste em doenças inflamatórias (por exemplo, artrite, psoríase, asma e doenças intestinais inflamatórias), ansiedade, depressão ou doenças distémicas, incontinência urinária, doenças gastrointestinais como vómitos e colite, psicose, dor, alergias como eczema e renite, doença crónica obstrutiva das vias respiratórias, doenças de hipersensibilidade como a hera venenosa, doenças vasoespásticas como a angina, a enxaqueca e o síndroma de Reynaud, doenças da fibrose e do colagénio como a esclerodermia e a fasciolíase eosinófila, distrofia do reflèxo simpático como o síndroma do ombro/mão, doenças de adição como o alcoolismo, doenças somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, neuralgia, doenças neuropatológicas como a doença de Alzheimer, demências relacionadas com a SIDA, a neuropatia diabética e a esclerose múltipla, doenças relacionadas com a supressão ou o incremento do sistema imunitário como o lúpus eritematoso sistémico e doenças reumatológicas como a fibrosite num mamífero, incluindo um humano, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz em antagonizar o efeito da substância P no seu local receptor e um transportador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção está também relacionada com uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão mediada pela substância P, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz em antagonizar o efeito da substância P no seu local receptor e um transportador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção está também relacionada com uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão mediada pela substância P, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa doença e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I têm centros quirais e, assim, existem em diferentes formas enantioméricas. Esta invenção está relacionada com todos os isómeros ópticos, todos os estereoisómeros dos compostos de fórmula I e com as misturas destes compostos. 13
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos de fórmula I podem ser preparados como descrito na discussão e nos esquemas reaccionais que se seguem. Excepto quando indicado de outra forma, o anel A, W, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22, X, Y, Z, m, n, o, p, q, r, x, y e z e as fórmulas estruturais la, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, XI e XII na discussão e nos esquemas reaccionais que se seguem são definidos como acima.
Como acima indicado, os compostos de fórmula la são também referidos como “compostos de fórmula I”.
Esquema 1
14 /
Esquema 2
Esquema 3 15
O esquema 1 ilustra a preparação de compostos de fórmula la a partir de reagentes de partida de fórmula X, na qual G é hidrogénio, hidroxilo, cloro, bromo ou (C^-Cejalcoxi.
Reportando ao esquema 1, um composto de fórmula X, na qual G é hidrogénio, pode ser directamente convertido no correspondente composto de fórmula I, fazendo-o reagir com um composto de fórmula NH2R3, na presença de um agente redutor. Os agentes redutores que podem ser usados incluem o cianoborohidreto de sódio, o triacetoxiborohidreto de sódio, o borohidreto de sódio, o hidrogénio e um catalisador metálico, o zinco e ácido clorídrico e o ácido fórmico. Esta reacção é normalmente conduzida num solvente inerte, a uma temperatura entre cerca de 0°C e 150°C. Os solventes inertes adequados para a reacção incluem álcoois inferiores (por exemplo, o metanol, o etanol e o isopropanol), o 1,2-dicloroetano, o ácido acético e o tetrahidrofurano (THF). Preferencialmente, o solvente é o ácido acético, a temperatura é de cerca de 25°C, o agente redutor é o triacetoxiborohidreto de sódio e a reacção é conduzida na presença de um agente desidratante como sejam os peneiros moleculares.
Alternativamente, a reacção de um composto de fórmula X com um composto de fórmula NH2R3 pode ser efectuada na presença de um agente desidratante ou utilizando um equipamento concebido para remover azeotropicamente a água gerada, de forma a produzir uma imina de fórmula 16
XI que depois reage com um agente redutor como descrito acima, preferencialmente com o triacetoxiborohidreto de sódio em ácido acético ou 1,2-dicloroetano, aproximadamente à temperatura ambiente. A preparação da imina XI é geralmente efectuada num solvente de reacção inerte como o benzeno, o xileno ou o tolueno, preferencialmente o tolueno, a uma temperatura entre cerca de 25°C e 110°C, preferencialmente aproximadamente à temperatura de refluxo do solvente. Os sistemas adequados de agentes desidratantes/solventes incluem o tetracloreto de titânio/diclorometano, isopropóxido de titânio/diclorometano e peneiros moleculares. O tetracloreto de titânio/diclorometano é o preferido.
Os compostos de fórmula X, na qual G é hidroxilo, cloro, bromo ou (CrCeJalcoxi, podem ser convertidos nos correspondentes compostos de fórmula XII possuindo o grupo R3 desejado por reacção com o composto adequado de fórmula NH2R3, sob condições que serão óbvias para os peritos, e depois reduzindo as amidas resultantes para originar os compostos desejados possuindo a fórmula I, na qual R2 é hidrogénio. Quando G é hidroxilo, a reacção do composto de fórmula X com NH2R3 é efectuada na presença de um agente activador. Os agentes activadores apropriados incluem o carbonildiimidazol, cloroformatos como o cloroformato de isobutilo, o cianeto de dietilfosforilo e a diciclohexilcarbodiimida. O carbonildiimidazol é o preferido. Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura entre cerca de 0°C e 50°C, preferencialmente a cerca de 25°C, num solvente de reacção inerte como o clorofórmio, o éter dietílico, o THF ou a dimetilformamida (DMF).
Quando G é cloro ou bromo, a reacção do composto de fórmula X com o composto apropriado de fórmula NH2R3 é normalmente efectuada na presença de um recuperador ácido num solvente aprótico, a uma temperatura entre cerca de 0°C e 100°C. Os 17 recuperadores ácidos apropriados incluem a trietilamina (TEA), a piridina e sais inorgânicos como o carbonato de sódio e potássio. Os solventes adequados incluem o cloreto de metileno (CH2CI2), o clorofórmio (CHCI3), o benzeno, o tolueno e o tetrahidrofurano (THF). Preferencialmente, a reacção é conduzida em CH2CI2 à temperatura ambiente, utilizando TEA como recuperador ácido. t
Quando G é O - (CrCeJalquilo, a reacção do composto de fórmula NH2R3 é geralmente conduzida num solvente aprótico como o benzeno, o tolueno, o clorobenzeno ou xilenos, a uma temperatura entre cerca de 25°C e 100°C, preferencialmente aproximadamente à temperatura de refluxo do solvente. A redução do composto XII assim formado origina o correspondente composto de fórmula I, na qual R2 é hidrogénio. Isto é geralmente conseguido usando um agente redutor como o tetrahidretoaluminato de lítio, o complexo de borano e sulfureto de dimetilo, borano-THF ou diborano, num solvente aprótico como o THF, o dioxano ou o éter dietílico, a uma temperatura entre cerca de 0°C e 70°C. Preferencialmente, o agente redutor é o complexo de borano e sulfureto de dimetilo, e a reacção é efectuada aproximadamente à temperatura ambiente, num solvente etéreo como o THF.
Os compostos de fórmula I, na qual R2 é hidrogénio, podem ser convertidos nos compostos correspondentes nos quais R2 é - CO2(C1-C10)alquilo, por reacção com um (Ci-CioJalquil-halocarbonato como o cloroformato de metilo ou etilo, na presença de um recuperador ácido. Tipicamente, esta reacção é conduzida num solvente polar como o clorofórmio, o cloreto de metileno, a água ou uma mistura de água/acetona, a uma temperatura entre cerca de 0°C e 100°C, preferencialmente aproximadamente à temperatura ambiente. Os recuperadores ácidos adequados incluem a trietilamina, a piridina e o carbonato ou bicarbonato de potássio e sódio.
Quando R3 é um grupo de fórmula II, os materiais de partida de fórmula NH2R3 podem ser preparados como descrito na Patente United States 5,162,339, concedida em 11 de Novembro de 1992. Esta patente é aqui incorporada na sua totalidade.
Quando R3 é um grupo de fórmula III, os materiais de partida de fórmula NH2R3 podem ser preparados como descrito no Pedido de Patente United States com o n.° de série 532,525, concedido em 1 de Junho de 1990 e no Pedido de Patente PCT PCT/US 18 91/02853, emitido em 25 de Abril de 1991. Ambas estas patentes são aqui incorporadas na sua totalidade.
Quando R3 é um grupo de fórmula IV, V ou VI, os materiais de partida de fórmula NH2R3 podem ser preparados como descrito no Pedido de Patente United States com o n.° de série 557,442, concedido em 23 de Julho de 1990 e no Pedido de Patente PCT PCT/US 91/03369, concedido em 14 de Maio de 1991. Ambas estas patentes são aqui incorporadas na sua totalidade. t
Quando R3 é um grupo de fórmula VII, os materiais de partida de fórmula NH2R3 podem ser preparados como descrito no Pedido de Patente United States com o n.° de série 724,268, depositado em 1 de Julho de 1991, no Pedido de Patente United States com o n.° de série 800,667, depositado em 27 de Novembro de 1991 e no Pedido de Patente PCT PCT/US 92/00065, depositado em 14 de Janeiro de 1992. Estas patentes são aqui incorporadas na sua totalidade.
Quando R3 é um grupo de fórmula VIII, os materiais de partida de fórmula NH2R3 podem ser preparados como descrito no Pedido de Patente PCT PCT/US 91/05776, depositado em 20 de Agosto de 1991, no Pedido de Patente United States com o n.° de série 800,667, depositado em 27 de Novembro de 1991 e no Pedido de Patente PCT PCT/US 92/00065, depositado em 14 de Janeiro de 1992. Estas patentes são aqui incorporadas na sua totalidade.
Quando R3 é um grupo de fórmula IX, os materiais de partida de fórmula NH2R3 podem ser preparados como descrito no Pedido de Patente United States com o n.° de série 719,884, depositado em 21 de Junho de 1991. Esta patente é aqui incorporada na sua totalidade. O esquema 2 ilustra um método de preparação dos materiais de partida de fórmula X, na qual G é hidrogénio. Este é o método preferido de preparação de compostos de fórmula X, na qual G é hidrogénio e R1 é tiazolilo, tiadiazolilo e oxazolilo. Uma vez formados, estes compostos podem ser convertidos nos correspondentes compostos de fórmula I ou XI, de acordo com os procedimentos acima descritos. 19
Reportando ao esquema 2, um composto de fórmula XIII reage com tetracloreto de titânio (TiCI4) ou tetracloreto de estanho (SnCI4) e éter diclorometil-metílico (CHCI2 - O - CH3), a uma temperatura entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, preferencialmente a cerca de 0°C, num solvente cloreto de metileno ou tetracloroetileno, para originar o aldeído correspondente de fórmula X, na qual G é hidrogénio. Alternativamente, pode fazer-se reagir o composto de fórmula XIII com hexametilenotetramina e ácido trifluoroacético, a uma temperatura entre cerca de 25°C e 80°C, preferencialmente, a cerca de 70°C, para se obter o mesmo produto. O esquema 3 ilustra um método preferido para preparar compostos de fórmula X, nos quais G é hidrogénio e R1 é um grupo heterocíclico contendo azoto (por exemplo, um grupo pirrolilo, triazolilo ou imidazolilo). Reportando ao esquema 3, o grupo -CHO de um benzaldeído de fórmula XIV é protegido por conversão no 1,3-dioxolano correspondente de fórmula XV, na qual R5 é um grupo sainte apropriado como o iodo ou o bromo. Esta reacção é geralmente efectuada aquecendo uma mistura do benzaldeído e de etilenoglicol num solvente de reacção inerte como o benzeno ou 0 tolueno, preferencialmente na presença de um catalisador ácido como o ácido p-toluenosulfónico, e preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente para remover a água formada na reacção. O composto resultante de fórmula XV reage depois com um composto heterocíclico de fórmula R1H para formar 0 correspondente composto de fórmula XVI. Tipicamente, a reacção é efectuada num solvente aprótico e não polar como 0 xileno ou 0 tolueno ou na ausência de um solvente (por exemplo, como um fundido de imidazole e do composto de fórmula XV), a uma temperatura entre cerca de 100°C e 300°C, na presença de um catalisador metálico inorgânico como 0 cobre metálico ou 0 iodeto de cobre, num reactor de alta pressão, a uma pressão entre cerca de 1 atm e 5 atm. Preferencialmente, a reacção é efectuada usando um catalisador de cobre metálico, a uma temperatura entre cerca de 140°C e 160°C e uma pressão entre cerca de 2 atm e 3 atm. O tratamento do composto de fórmula XVI formado na reacção acima com uma mistura de ácido clorídrico aquoso em acetona, a uma temperatura entre cerca de 0°C e 50°C, preferencialmente à temperatura ambiente, converterá o dioxolano no composto desejado de fórmula X. 20
Alternativamente, os compostos de fórmula X, nos quais G é hidrogénio e R1 não contém um protão ionizável (por exemplo, R1 = 2-piridilo, 2-tienilo ou 2-pirimidinilo), podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XV, como ilustrado no esquema 3 e definido acima, no qual R5 é bromo ou iodo, com magnésio metálico para formar um reagente de Grignard de fórmula u
MgR5 0 seguida de reacção do reagente de Grignard, in situ. com um composto heterocíclico substituído com um halogénio possuindo a fórmula X”R\ na qual X" é cloro, bromo ou iodo, em condições padrão de Grignard. Estas reacções são normalmente efectuadas num solvente etéreo (por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano), a uma temperatura entre cerca de 0°C e 70°C. Elas são preferencialmente conduzidas à temperatura de refluxo do solvente, na presença de um catalisador (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0)).
Os compostos de fórmula X, na qual G é diferente de hidrogénio, podem ser preparados a partir de fontes disponíveis comercialmente, por métodos bem conhecidos dos peritos. Por exemplo, os compostos de fórmula X, nos quais G é hidroxilo, podem ser obtidos por: (1) oxidação dos compostos correspondentes de fórmula,
XVII 21 na qual R20 é metilo, com permanganato de potássio, num solvente de reacção inerte como a acetona; (2) oxidação de um álcool de fórmula XVII, na qual R20 é hidroximetilo, com dióxido de manganês; ou (3) sujeição de um composto de fórmula XVII, na qual R20 é cloro, bromo ou iodo, a condições reaccionais de Grignard (isto é, fazer a reacção do composto de fórmula XVII com magnésio metálico para formar um intermediário de fórmula
Mg-haleto e, em seguida, tratar o intermediário com dióxido de carbono).
Os ácidos carboxílicos anteriores de fórmula X, na qual G é hidroxilo, podem ser convertidos nos correspondentes compostos de fórmula X, na qual G é cloro ou bromo, por reacção com reagentes como o cloreto de sulfonilo, o tricloreto de fósforo, o pentacloreto de fósforo e o tribrometo de fósforo.
Os ésteres carboxílicos de fórmula X, na qual G é (CrCeJalcoxi, podem ser preparados através de uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Um desses métodos envolve a reacção do correspondente haleto ácido num (CrC6)alcanol, na presença de uma quantidade catalítica de ácido clorídrico, sulfúrico ou para-toluenosuifónico, a uma temperatura entre aproximadamente a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do álcool utilizado.
Os compostos de fórmula la nos quais R1 é pirrolilo podem também ser preparados a partir dos compostos correspondentes nos quais R1 está substituído com um grupo amino. A amina correspondente pode ser obtida por redução do correspondente composto nitro, usando um dos vários métodos conhecidos pelos peritos. Um desses métodos envolve a hidrogenação catalítica do composto nitro, usando hidrogénio gasoso e um catalisador de paládio em carbono, num solvente inerte como o metanol ou o etanol, aproximadamente à temperatura ambiente e a uma pressão de cerca de 1-5 atm. A redução também pode ser 22 conseguida usando um agente redutor como o borano/sulfureto de metilo em tetrahidrofurano, a uma temperatura entre cerca de 25°C e 70°C, preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente. O último método de redução está exemplificado no Exemplo 45 do Pedido de Patente United States com o n.° de série 932,392, depositado em 19 de Agosto de 1992. Esta patente é aqui incorporada na sua totalidade por meio de referência. A amina pode, em seguida, ser convertida no composto de fórmula I desejado através do procedimento descrito no Exemplo 9. A preparação de outros compostos de fórmula I não especificamente descritos na secção experimental anterior pode ser conseguida usando combinações das reacções acima descritas as quais serão claras para os peritos.
Em cada uma das reacções discutida ou ilustrada nos esquemas 1-3 acima, a pressão não é crítica excepto quando indicado de outra forma. Pressões entre cerca de 0,5 atmosferas e 5 atmosferas são geralmente aceitáveis e a pressão ambiente, isto é, cerca de 1 atmosfera, é preferida por uma questão de conveniência.
Os novos compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como antagonistas da substância P, isto é, eles possuem a capacidade de antagonizar os efeitos da substância P no seu local receptor, em mamíferos e, assim, são capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento das desordens e doenças acima mencionadas num mamífero doente.
Os compostos de fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de diferentes sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Embora estes sais tenham que ser farmaceuticamente aceitáveis para serem administrados a animais, é muitas vezes desejável, na prática, isolar inicialmente da mistura reaccional um composto de fórmula I como um sal farmaceuticamente inaceitável, depois, simplesmente converter este último no composto básico livre por tratamento com um reagente alcalino e, subsequentemente, converter esta última base livre num sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição ácida dos compostos básicos desta invenção são facilmente preparados por tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral escolhido, num 23 meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado como o metanol ou o etanol. Com a evaporação cuidadosa do solvente, obtém-se prontamente o sal sólido desejado.
Aqueles compostos de fórmula I que também são de natureza acídica, por exemplo, nos quais R6 ou R10 é carboxifenilo, são capazes de formar sais básicos com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Os exemplos destes sais incluem os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos e, particularmente, os sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados através de técnicas convencionais. As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais básicos não tóxicos com os compostos acídicos de fórmula I. Estes sais básicos não tóxicos incluem aqueles derivados de catiões farmaceuticamente aceitáveis como o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos correspondentes compostos acídicos com uma solução aquosa contendo os catiões farmacologicamente aceitáveis desejados e, em seguida, evaporação da solução resultante à secura, preferencialmente sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem também ser preparados por mistura de soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos com o alcóxido do metal alcalino desejado e, em seguida, evaporação da solução resultante à secura da mesma forma que anteriormente. Em qualquer dos casos, utilizam-se preferencialmente quantidades estequiométricas dos reagentes, de forma a assegurar uma reacção completa e rendimentos máximos do produto final desejado.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem uma actividade de ligação ao receptor da substância P e, assim, são importantes no tratamento e prevenção de uma grande variedade de condições clínicas cujo tratamento ou prevenção é afectado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão mediada pela substância P. Estas condições incluem doenças inflamatórias (por exemplo, artrite, psoríase, asma e doenças intestinais inflamatórias), ansiedade, depressão ou doenças distémicas, incontinência urinária, doenças gastro-intestinais como vómitos e colite, psicose, dor, alergias como eczema e renite, doença crónica obstrutiva das vias respiratórias, doenças de hipersensibilidade como a hera venenosa, doenças vasoespásticas como a angina, a enxaqueca e o síndroma de Reynaud, doenças da fibrose e do colagénio como a esclerodermia e a fascioliase eosinófila, distrofia do reflexo simpático como o síndroma do ombro/mão, doenças de adição como o alcoolismo, 24 doenças somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, neuralgia, doenças neuropatológicas como a doença de Alzheimer, demências relacionadas com a SIDA, a neuropatia diabética e a esclerose múltipla, doenças relacionadas com a supressão ou o incremento do sistema imunitário como o lúpus eritematoso sistémico e doenças reumatológicas como a fibrosite. Desta forma, estes compostos estão prontamente adaptados ao uso terapêutico como antagonistas da substância P para o controlo e/ou o tratamento de qualquer das condições clínicas acima referidas mamíferos, incluindo humanos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por qualquer das vias oral, parenteral ou tópica. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em doses variando entre cerca de 5,0 mg até 1500 mg por dia, embora existam necessariamente variações dependendo do peso e da condição do sujeito em tratamento e da via particular de administração escolhida. Contudo, utiliza-se mais desejavelmente um nível de dosagem no intervalo entre cerca de 0,07 mg e 21 mg por kg de peso, por dia. Podem, no entanto, existir variações dependendo da espécie do animal em tratamento e da sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e intervalo em que esta administração é efectuada. Nalguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior do intervalo acima referido podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos se podem utilizar doses ainda maiores sem causar qualquer efeito secundário prejudicial, desde que essas doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (“os compostos terapêuticos”) podem ser administrados isoladamente ou em combinação com transportadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, por qualquer uma das três vias previamente indicadas, e essa administração pode ser efectuada numa dose única ou em doses múltiplas. Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos desta invenção podem ser administrados numa grande variedade de diferentes formas de dosagem, isto é, eles podem ser combinados com vários transportadores inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, “hard candies”, pós, sprays, cremes, pomadas, supositórios, geleias, géis, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes e formas semelhantes. Estes transportadores incluem enchimentos ou diluentes sólidos, meios aquosos estéreis, vários 25 solventes orgânicos não tóxicos, etc. Adicionalmente, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou conferir-se-lhes sabor. Em geral, os compostos terapêuticos desta invenção estão presentes nessas formas de dosagem, em níveis de concentração variando entre cerca de 5,0% e 70% em peso.
Para administração oral, podem utilizar-se comprimidos contendo vários excipientes como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina, juntamente com vários desagregadores como amido (e, preferencialmente, amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e determinados silicatos complexos e còm ligantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como o estearato de magnésio, o sulfato laurílico de sódio e o talco são frequentemente muito úteis para fins de compactação. Também se podem usar composições sólidos de um tipo semelhante como enchimentos nas cápsulas de gelatina; os materiais preferidos, neste caso, também incluem a lactose, assim como polietilenoglicois de elevado peso molecular. Quando se desejam suspensões e/ou elixires aquosos para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou que conferem sabor, corantes ou materiais de coloração e, se assim se desejar, agentes emulsionantes e/ou de suspensão, juntamente com diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações semelhantes destes compostos.
Para administração parenteral, podem utilizar-se soluções de um composto terapêutico da presente invenção quer em óleo de sésamo, quer em óleo de amendoim ou em propilenoglicol aquoso. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido tornado primeiro isotónico. Estas soluções aquosas são apropriadas para fins de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções em condições estéreis é prontamente conseguida através de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos peritos.
Adicionalmente, também é possível administrar topicamente os compostos terapêuticos da presente invenção quando se estão a tratar condições inflamatórias da pele e isto pode ser preferencialmente feito através de cremes, geleias, géis, pastas, unguentos e formas semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica padrão. 26 A actividade dos compostos terapêuticos das presente invenção como antagonistas do receptor da substância P pode ser determinada pela sua capacidade de inibirem a ligação da substância P aos seus locais receptores em tecido caudato de bovino, utilizando ligandos radioactivos para visualizar os receptores taquiquinina através de auto-radiografia. A actividade antagonista da substância P dos compostos aqui descritos pode ser avaliada usando o procedimento de ensaio padrão descrito por M.A. Cascieri et al., como referido no Journal of Bioloqical Chemistrv. Vol. 258, p. 5158 (1983). Este método envolve essencialmente determinar a concentração do composto individual necessária para reduzir em 50% a quantidade de ligandos substância P marcados radioactivamente nos seus locais receptores nos referidos tecidos de bovino isolados, permitindo assim obter valores IC50 característicos para cada composto testado.
Neste procedimento, o tecido caudato de bovino é removido de uma arca a -70°C e homogeneizado em 50 volumes (p/v) de um tampão Tris.HCI 50 mM (isto é, trimetamina que é o 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) com pH 7,7, gelado. O homogenato é centrifugado a 30 000 G durante um período de 20 minutos. O “pellet” é ressuspenso em 50 volumes de tampão Tris, rehomogeneizado e, em seguida, recentrifugado a 30 000 G durante outro período de vinte minutos. O “pellet” é depois ressuspenso em 40 volumes de tampão Tris 50 mM (pH 7,7) gelado contendo 2 mM de cloreto de cálcio, 2 mM de cloreto de magnésio, 4 pg/ml de bacitracina, 4 pg/ml de leupeptina, 2 pg de quimostatina e 200 g/ml de albumina de soro bovino. Este passo completa a produção da preparação do tecido. O procedimento de ligação do ligando radioactivo é depois efectuado da seguinte forma, isto é, iniciando a reacção através da adição de 100 μΙ do composto em estudo, preparado para uma concentração de 1 μΜ, adicionando, em seguida, 100 μΙ de ligando radioactivo, preparado para uma concentração final de 0,5 mM e, finalmente, adicionando 800 μΙ da preparação de tecido produzida como acima descrito. O volume final é assim de 1,0 ml, e a mistura reaccional é, em seguida, colocada no vortex e incubada à temperatura ambiente (cerca de 20°C), durante um período de 20 minutos. Os tubos são depois filtrados usando um funil de recolha de células, e os filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) são lavados quatro vezes com tampão Tris 50 mM (pH 7,7), tendo os filtros sido previamente ensopados durante um período de duas horas antes do processo de filtração. A radioactividade é, em seguida, determinada num contador Beta com uma 27 eficiência de contagem de 53%, e os valores IC50 são calculados usando métodos estatísticos padrão. A capacidade dos compostos terapêuticos desta invenção para inibir os efeitos induzidos pela substância P in vivo podem ser determinados através dos procedimentos “a” a “d" que se seguem. (Os procedimentos “a” a “c” estão descritos em Nagahisa et al., Eurooean Journal of Pharmacoloav. 217. 191-5 (1992), que é aqui incorporado na sua totalidade por meio de referência.) a. Extravasamento do plasma na pele O extravasamento do plasma é induzido por administração intradérmica de substância P (50 μΙ, solução BSA-salina a 0,01%) na pele dorsal de porquinhos-da-índia Hartley machos, pesando 450-500 g e anestesiados com pentobarbital (25 mg/kg i.p.). O composto a testar é dissolvido em metilceiulose-água (MC) a 0,1% e doseado p.o. 1 hora antes do teste da substância P (3 pmol/local). Administra-se intravenosamente corante azul de Evans (30 mg/kg) 5 minutos antes do teste. Após 10 minutos, sacrificam-se os animais, remove-se a pele dorsal e os pontos azuis são puncionados usando um furador de cortiça (11,5 mm dose oral (d.o.)). O teor em corante no tecido é quantificado, após extracção com formamida durante a noite, a uma absorvância de 600 nm. b. Extravasamento do plasma induzido por capsaicina O extravasamento do plasma é induzido por administração intraperitoneal de capsaicina (10 ml de solução 30 μΜ em solução BSA-salina a 0,1%) a porquinhos-da-índia anestesiados com pentobarbital (25 mg/kg i.p.). O composto a testar é dissolvido em MC a 0,1% e doseado p.o. 1 hora antes do teste da capsaicina. Administra-se intravenosamente corante azul de Evans (30 mg/kg) 5 minutos antes do teste. Após 10 minutos, sacrificam-se os animais e removem-se ambos os ureteres direito e esquerdo. O teor em corante no tecido é quantificado como em “a” acima. c. Distensão abdominal induzida pelo ácido acético
Ratos ddY machos (SLC, Japão), pesando 14-18 g, foram deixados em jejum durante a noite. O composto a testar é dissolvido em MC a 0,1% e doseado p.o. 0,5 horas antes da injecção de ácido acético (AA) (0,7%, 0,16 ml/10 g peso corporal). Os animais são colocados em copos limpos (1 por copo) e a resposta de distensão é contada 10 a 20 minutos após a injecção de AA (intervalo de 10 minutos). 28
d. Paradigma hiperlocomotor induzido pela substância P A actividade antipsicótica dos compostos terapêuticos da presente invenção como agentes neurolépticos para o controlo de várias doenças psicóticas pode ser determinada através de um estudo da sua capacidade de supressão da hipermotilidade induzida pela substância P ou por um agonista da substância P em porquinhos-da-índia. Este estudo é efectuado doseando, primeiro, os porquinhos-da-índia com um composto de controlo ou com um composto de teste adequado da presente invenção, depois, injectando os porquinhos-da-índia com substância P ou com um agonista da substância P através de administração intracerebral via cânula e, em seguida, medindo a sua resposta locomotora individual ao referido estímulo. A presente invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem. Entender-se-á, contudo, que a invenção não está limitada aos detalhes específicos destes exemplos. PREPARAÇÃO 1 2-Metoxi-5-(1.2,3-tiadiazol-4-ihbenzaldeído
Tratou-se uma mistura de 0,99 grama (5,15 mmol) de 4-(4-metoxifenil)-1,2,3-tiadiazole (Maybridge Chemical Co.) em 23 ml_ de cloreto de metileno anidro (CH2CI2), arrefecida a 0°C, com 2,3 ml_ (21,9 mmol) de tetracloreto de titânio e agitou-se durante 30 minutos. A solução vermelha foi tratada com 0,97 mL (10,7 mmol) de éter α,α-diclorometilmetílico e deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se depois a mistura reaccional em 100 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado (NaHC03), ajustou-se o pH a 7-8 com NaHC03 sólido e, em seguida, extraiu-se a solução com CH2CI2. Secou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio (MgS04) e concentrou-se num sólido amarelo. A cromatografia em sílica-gel (20% EtOAc:80% Hexano) originou o composto puro do título como um sólido amarelo claro, 0,35 g (31%).
P.F. 156-157°C 1H RMN (DMSO-de) δ 4,0 (s, 3H), 7,4 (d, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). Prepararam-se os seguintes intermediários aldeído da mesma maneira: 2-Metoxi-5-(2-tiazoliDbenzaldeído, 36% 29
P.F. 119-120°C 1H RMN (CDCI3) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,5 (s, 1H). 2-Metoxi-5-(4-metil-2-tiazolil)benzaldeído. 35%, óleo 1H RMN (CDCI3) δ 2,46 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H). 2-Metoxi-5-(5-oxazolil)benzaldeído. 22% 1H RMN (CDCI3) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 10,5 (s,1H). 2-Metoxi-5-(6-metilpiridin-2-il)benzaldeído 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 2,6 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 228 (M+1), 227 (M+, 40), 85 (100). 2-Metoxi-5-(piridin-2-il)benzaldeído 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (q, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
2-Metoxi-5-(piridin-3-il)benzaldeído P.F. 77-79°C 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,6 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H), 10,5 (s, 1H). 2-Metoxi-5-(pirimidin-2-il)benzaldeído 30 1H RMN (CDCI3j base livre) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 2H), 9.0 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 215 (M+1, 100), 214 (M+, 35). 2-Metoxi-5-(3.5-dimetilpirazol-1 -iDbenzaldeido 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 2,4 (s, 6H), 4,0 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 231 (M+1, 100). 2-Metoxi-5-(3.4.5-trimetilpirazol-1-il)benzaldeído
P.F. 115-117°C 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,9 (s, 3H), 2,1 (d, 6H), 4,0 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 245 (M+1, 100). 2-lsopropoxi-5-(3.4,5-trimetilpirazol-1-iDbenzaldeido 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,4 (d, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 10,5 (s, 1H). 2-Metoxi-5-(3.5-diisopropilpirazol-1-iDbenzaldeido 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,2 (d, 6H), 1,3 (d, 6H), 3,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 6,1 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 286 (M+, 75), 271 (100). 5-(3.5-Dimetiltiofen-2-il)-2-metoxibenzaldeído 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 2,25 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 9,8 (s, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 246 (M+, 100), 231 (35). 31 PREPARAÇÃO 2 5-(2-lmidazolih-2-metoxibenzaldeído A uma solução de 2,04 grama (8,72 mmol) de 4-iodoanisole em 36 mL de CH2CI2, arrefecida a 0°C, adicionaram-se, gota-a-gota, 2,0 mL (18,7 mmol) de tetracloreto de titânio. Após agitação durante 30 minutos, adicionaram-se 0,93 mL (10,3 mmol) de éter α,α-diclorometilmetílico e manteve-se a reacção a 0°C, durante mais 2 horas. Verteu-se depois a mistura reaccional, com agitação, numa mistura de 50 mL de CH2CI2 e 50 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado (NaHC03). Após 30 minutos, filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas, separou-se a camada orgânica, extraiu-se a camada aquosa duas vezes com CH2CI2 e combinaram-se todas as camadas orgânicas, as quais foram secas com MgS04 e concentradas sob vácuo. O resíduo em bruto foi recristalizado a partir de etanol (EtOH) para originar 5-iodo-2-metoxibenzaldeído sob a forma de agulhas amarelo pálido, 1,37 grama (60%). 1H RMN (CDCIa) δ 4,0 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,1 (d, 1H), 10,4 (s, 1H). Refluxou-se uma solução de 1,0 grama (3,82 mmol) do aldeído acima preparado, 0,85 mL de etilenoglicol, 20 mg de ácido p-toluenosulfónico e 42 mL de tolueno sob azoto, durante 18 horas, arrefeceu-se e concentrou-se sob vácuo. Redissolveu-se o resíduo em 50 mL de CH2CI2, lavou-se com NaHC03 aquoso saturado, secou-se com MgS04 e concentrou-se para um óleo. A cromatografia em sílica-gel (10% acetato de etilo (EtOAc): 90% Hexano) originou 2-(5-iodo-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano sob a forma de um óleo límpido, 0,62 grama (58%). 1H RMN (CDCI3) δ 3,9 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 4H), 6,1 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H).
Num vaso reaccional Pyrex de alta pressão agitou-se uma solução do dioxolano anterior (200 mg, 0,66 mmol), 140 mg (2,06 mmol) de imidazol e 90 mg (1,4 mmol) de pó de cobre em 1 mL de tetrahidrofurano (THF) anidro até à homogeneidade. Evaporou-se depois 0 solvente sob azoto, selou-se o tubo e aqueceu-se num banho de óleo a 140°C, durante 16 horas. Após arrefecimento, dissolveu-se o resíduo em 20 mL de THF, filtrou-se através de um disco de terra de diatomáceas e concentrou-se sob vácuo para um óleo. A 32 cromatografia em sílica-gel (100% acetato de etilo (EtOAc)) originou 60 mg de 2-(5-(2-imidazolil)-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano como um óleo amarelo. EM: m/e 246 (M+).
Tratou-se o óleo anterior em 20 mL de acetona com 10 ml_ de ácido clorídrico 1N (HCI) e agitou-se, a 25°C, durante 3 horas; em seguida, evaporou-se sob vácuo e extraiu-se com CH2CI2. Após lavagem com água, secou-se a camada orgânica com MgS04 e concentrou-se para um óleo límpido. A cromatografia em sílica-gel (3% CH3OH: 97% CH2CI2) originou 5-(2-imidazolil)-2-metoxibenzaldeído sob a forma de um óleo límpido, 30 mg (61%). 1H RMN (CDCIs) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (d, 2H), 10,5 (s, 1H). EXEMPLO 1
Tricloridrato de (2S, 3S)-3-r5-(2-imidazolil)-2-metoxibenzinamino-2-fenilpiperidina dihidratado
Sob atmosfera de azoto, agitou-se uma mistura de 30 mg (0,15 mmol) de 5-(2-imidazolil)-2-metoxibenzaldeído e 54 mg (0,15 mmol) de (+)-(2S, 3S)-3-amino-2-fenilpiperidina em 5 mL de tolueno seco e aqueceu-se até ao refluxo, durante 18 horas, usando um adaptador de Dean-Stark. Removeu-se o tolueno no vaso reaccional por meio de vácuo, dissolveu-se o resíduo em 5 mL de 1,2-dicloroetano anidro e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (92 mg, 0,43 mmol) e continuou-se a agitação durante a noite. Removeu-se o solvente sob vácuo, tratou-se o resíduo com 5 mL de água (H20) e extraiu-se com cloreto de metileno (CH2CI2) (3 x 10 mL). Combinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio (MgS04) e concentraram-se estes para um óleo. A cromatografia em sílica-gel usando cloreto de metileno (CH2CI2): Metanol (CH3OH): Hidróxido de amónio concentrado (NH4OH) numa razão de 94:5:1 originou a base livre pura como um óleo límpido. Tratou-se o óleo dissolvido em CH2CI2 com uma solução de Et20 saturada com o gás cloreto de hidrogénio (HCI) para originar o produto do título como um sólido amarelo pálido, 15,7 mg (21%). P.F. 235°C (decompos.) 33 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,7 (d,1H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,4 (m,8H), 7,7 (s,1H). EM FAB: m/e 363 (M+1)
Análise calculada para C22H26N4O.3HCI.2H2O: C, 52,03; H, 6,55; N, 11,03.
Encontrada: C, 51,84; H, 6,36; N, 10,53.
Os compostos do título dos Exemplos 2 a 15 foram preparados a partir de (+)-(2S, 3S)-3-amino-2-fenilpiperidina e do aldeído apropriado, usando um procedimento semelhante ao do Exemplo 1. EXEMPLO 2
Tricloridrato de (2S, 3S1-3-f2-Metoxi-5-(2-tiazolinbenzinamino-2-fenilpiperidina dihidratado P.F. 207°C (decomp.) ’H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,7 (d,1H), 7,3 (m, 7H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 2H). EM FAB: m/e 380 (M+1)
Análise calculada para C22H25N3OS.3HCI.2H2O: C, 50,34; H, 6,14; N, 8,00.
Encontrada: C, 50,24; H, 6,05; N, 7,84. EXEMPLO 3
Tricloridrato de /2S, 3S)-3-r2-Metoxi-5-(1.2.3-tiadiazol-4-il)benzinamino-2-fenilpiperidina dihidratado P.F. > 270°C (decomp.) 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (d,4H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,4 (s, 1H). EM FAB: m/e 381 (M+1, 100%), 353, 321. 34 EXEMPLO 4
Dicloridrato de (2S. 3S)-3-f2-Metoxi-5-(5-oxazolil)benzil1amino-2-fenilPÍperidina P.F. 267°C (decomp.) 1H RMN (CDCI3) base livre) δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,7 (d,1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,5 (dd, 1H),7,9(s, 1H). EM FAB: m/e 364 (M+1)
Análise calculada para C22H25N3O2.2HCI: C, 60,55; H, 6,24; N, 9,63.
Encontrada: C, 60,48; H, 6,21; N, 9,86. EXEMPLO 5
Tricloridrato de (2S. 3S)-3-F2-Metoxi-5-(4-metil-2-tiazolil)benzinamino-2-fenilpiperidina P.F. 239°C (decomp.) 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 6,7 (d,1H), 6,8 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H). EM FAB: m/e 394 (M+1) EXEMPLO 6
Tricloridrato de (2S. 3S)-(2-Metoxi-5-Diridin-2-ilbenzi0-(2-fenilDÍperidin-3-il)amina hidratado P.F. 230°C 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,35-2,2 (m, 6H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 374 (M+1,100)
Análise calculada para C24H27N3O.3HCI.I/4H2O: C, 58,69; H, 6,21; N, 8,56.
Encontrada: C, 58,60; H, 6,18; N, 8,37. 35 EXEMPLO 7
Dicloridrato de (2S, 3SH2-Metoxi-5-pirimidin-2-ilbenzilH2-fenilpiperidin-3-ihamina hidratado P.F. 207°C (decomp.) 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,5-2,0 (m, 5H), 2,4 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,7 (d, 2H).
Espectro de massa (m/e, %): 375 (M+1, 100)
Análise calculada para C23H26N4O.2HCI.2H2O: C, 57,14; H, 6,67; N, 11,59.
Encontrada: C, 57,23; H, 6,50; N, 11,44. EXEMPLO 8
Tricloridrato de (2S. 3S)-(2-Metoxi-5-piridin-3-ilbenzil)-(2-fenilPÍperidin-3-il)amina hidratado P.F. 241°C (decomp.) 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,35-2,20 (m, 6H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 8H), 7,75 (m, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 374 (M+1,100)
Análise calculada para C24H27N3O.3HCI.H2O: C, 57,55; H, 6,44; N, 8,39.
Encontrada: C, 57,88; H, 6,67; N, 8,07. EXEMPLO 9
Dicloridrato de (2S, 3S)-r2-Metoxi-5-(6-metilpiridin-2-il)benziH-(2-fenilpiperidin-3-il)amina hidratado
P.F. 215-220°C 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,35-2,25 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,3 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,9 (dd, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 387 (M+, 5), 268, 213 (100). 36
Análise calculada para C25H29N3O.2HCI.IMH2O: C, 65,58; H, 6,83; N, 9,04. Encontrada: C, 64,80; H, 6,76; N, 8,95. EXEMPLO 10
Dicloridrato de (2S. 3S)-r5-(3.5-Dimetilpirazol-i-il)-2-metoxibenzilH2-fenilPÍperidin-3- iPamina hidratado
P.F. 255-259°C 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,4-2,2 (m, 5H), 2,15 (d, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 6H).
Espectro de massa (m/e, %): 391 (M+1,100), 232 (20)
Análise calculada para C24H30N4O.2HCI.I/4H2O: C, 61,60; H, 7,00; N, 11,97.
Encontrada: C, 61,60; H, 6,97; N, 11,72. EXEMPLO 11
Tricloridrato de (2S. 3S)-r2-Metoxi-5-(3.4,5-trimetilpirazol-1-il)benzil1-(2-fenilpiperidin-3- iPamina
P.F. 220-225°C 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,4 (d, 1H), 1,55 (tt, 1H), 1,95 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s+m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 6H).
Espectro de massa (m/e, %): 406 (M+2, 100).
Análise calculada para C25H32N40.3HCI.1/2CHaCl2: C, 55,04; H, 6,52; N, 10,07. Encontrada: C, 54,80; H, 6,82; N, 9,74. EXEMPLO 12
Cloridrato de (2S, 3SH2-lsoDropoxi-5-(3.4.5-trimetilpirazol-1-iPbenzin-(2-fenilpiperidin-3- iPamina hidratado
P.F. 140-155°C 37 1H RMN (CDCIà, base livre) δ 1,05 (dd, 6H), 1,45-2,0 (m, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,80 (t, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,35 (m, 6H).
Espectro de massa (m/e, %): 433 (M+1, 100).
Análise calculada para C27H36N4O.HCI.H2O: C, 66,58; H, 8,07; N, 11,50.
Encontrada: C, 66,54; H, 8,05; N, 11,83. EXEMPLO 13
Dicloridrato de (2S. 3S)-f5 -(3,5-Diisopropilpirazol-1-il)-2-metoxibenziH-(2-fenilpiperidin-3- ihamina hidratado P.F. 222°C (decomp.) 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,15 (dd, 6H), 1,3 (d, 6H), 1,35-2,15 (m, 6H), 2,85 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,35 (m,6H).
Espectro de massa (m/e, %): 446 (M+, 40), 232 (100). EXEMPLO 14
Dicloridrato de (2S. 3S1-Í5 -(3 5-Dimetiltiofen-2-in-2-metoxibenzil1-(2-fenilpiperidin-3- ihamina
P.F. 252-254°C 1H RMN (CDCI3, base livre) δ 1,37-2,01 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (d, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,2-7,32 (m, 5H).
Espectro de massa (m/e, %): 408 (M+2, 30), 407 (M+1, 100).
Análise calculada para C25H30N2OS.2HCI: C, 62,62; H, 6,73; N, 5,84.
Encontrada: C, 62,29; H, 6,44; N, 5,91. EXEMPLO 15 (2S, 3SH5 -(2,5-Dimetilpirrol-1 -il)-2-metoxibenzill-(2-fenilDÍperidin-3-i0amina A. 2-Metoxi-5-nitrobenzaldeído 38
Tratou-se uma mistura de 2,5 grama (13,5 mmol) de 2-cloro-5-nitrobenzaldeído (Aldrich Chem. Co.) em 250 ml_ de CH3OH com 2,92 grama (54,1 mmol) de metóxido de sódio, refluxou-se durante 16 horas e permitiu-se que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente. Após remoção do solvente sob vácuo, suspendeu-se o resíduo em água, tratou-se com HCI 2N (ajustando a pH < 5) e extraiu-se com cloreto de metileno. Após secagem com MgS04, removeu-se o solvente sob vácuo para originar um sólido amarelo, 2,02 grama (83%). 1H RMN (CDCI3) δ 4,1 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,5 (s, 1H). B. (2S, 3S)-3-(2-Metoxi-5-nitrobenzil)amino-2-fenilPÍperidina
Refluxou-se, sob azoto, uma mistura de 0,63 grama (3,48 mmol) do aldeído acima preparado e 0,60 grama (3,4 mmol) de (2S, 3S)-3-amino-2-fenilpiperidina (preparada como descrito no Pedido de Patente United States 724,268, depositado em 1 de Julho de 1991) em 60 mL de tolueno, durante 18 horas, com um adaptador de Dean-Stark para remover a água gerada na reacção. Removeu-se depois o tolueno sob vácuo e redissolveu-se o resíduo oleoso em 50 mL de metanol (CH3OH), agitou-se sob azoto durante 1 hora e tratou-se com 0,16 grama (4,23 mmol) de borohidreto de sódio. Após agitação durante 24 horas, a 25°C, evaporou-se o solvente sob vácuo e tratou-se o resíduo com 50 mL de água; em seguida, agitou-se durante 1 hora e extraiu-se com cloreto de metileno. Combinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se com MgS04 e concentraram-se sob vácuo para um óleo laranja pálido. A cromatografia em sílica-gel usando hidróxido de amónio concentrado (NH4OH): CH3OH: CH2CI2 (1:5:94) originou o intermediário do título sob a forma de um óleo laranja pálido, 0,99 grama (85%). 1H RMN (CDCI3) δ 1,4 (d, 1H), 1,6 (tt, 1H), 1,7-1,95 (m, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,15 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H).
Espectro de massa (m/e, %): 342 (M+1, 100), 312 (10), 177 (16), 158 (14). C. (2S, 3S)-3-(5-Amino-2-metoxibenzil)amino-2-fenilpÍDeridina
Tratou-se uma solução de 0,3 grama (0,88 mmol) do composto anterior em 10 mL de acetato de etilo (EtOAc) com 0,11 grama de paládio em carbono a 10% e hidrogenou-se 39 num equipamento de Parr Shaker, a uma pressão inicial de hidrogénio de 45 psi, durante um total de 4 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de um disco de terra de diatomáceas (t.d.) e lavou-se o bolo de t.d. com mais EtOAc. Concentraram-se sob vácuo as camadas orgânicas combinadas para originar um óleo laranja pálido, 0,33 grama. 1H RMN (CDCIs) δ 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d+s, 4H), 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,4-6,6 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H). D. (2S. 3S) -15-(2,5-Dimetilpirrol-1 -il)-2-rnetoxibenzil1-2-(2-fenilpiperidin-3-ihamina
Tratou-se a amina acima (0,33 grama) da parte C em 12 rnL de tolueno com 0,15 ml_ (1,28 mmol) de acetonilacetona e refluxou-se com um adaptador de Dean-Stark durante 2 horas. Após arrefecimento até 25°C, removeu-se o solvente sob vácuo para dar um óleo amarelo. A cromatografia em sílica-gel usando NH4OH concentrado: CH3OH: CH2CI2 (1:5:94) originou um óleo límpido, 198 mg. Converteu-se o óleo no sal cloridrato do composto do título suspendendo a base livre em CH2CI2, tratando-a com 257 μΙ_ de HCI 4M em dioxano (2 equivalentes), agitando a 25°C durante 20 minutos, filtrando e secando o sólido sob vácuo para originar um sólido amarelo pálido, 0,19 grama. P.F. 217°C (decomp.). 1H RMN (CDCIs, base livre) δ 1,4 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,8 (bs, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (s, 6H); 2,1 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,3 (m, 5H).
Espectro de massa (m/e, %): 390 (M+1), 270.
Análise calculada para C25H3iN30.2HCI.1/3CH2CI2: C, 62,00; H, 6,91; N, 8,56.
Encontrada: C, 62,07; H, 6,86; N, 8,21. usboa, «iSEUnnn Por PFIZER INC.
"ENG? MâNIM. Wtu. PEREIRA
Agente Oficial da Propriedade Industrial Arco da Conceição, 3, K - 1100 LISBOA 40

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula
    I a na qual A é um sistema em anel seleccionado entre o fenilo, o naftiio, o tienilo, o quinolinilo e o indolinilo e na qual a cadeia lateral contendo NR2R3 está ligada a um átomo de carbono do sistema em anel A; W é hidrogénio, (Ci-Cejalquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, -S(0)v - ,(Ci-C6)alquilo, onde v é zero, um ou dois, halo, benziloxi ou (CrC6)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; R1 é um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo entre um e três heteroátomos seleccionados entre o oxigénio, o azoto e o enxofre, onde o referido anel heterocíclico pode conter entre zero e três ligações duplas e pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente, um ou dois substituintes, seleccionados, de forma independente, entre (CrCeJalquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, e (Ci-C6)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; R2 é hidrogénio ou —CO2(Ci-Ci0)alquilo; R3 é seleccionado entre 1
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 é seleccionado entre o tiazolilo, o azetidinilo, o pirrolilo, o pirazolilo, o 1,2,3-triazolilo, o 1,2,4-triazolilo, o isotiazolilo, o imidazolilo, o isoxazolilo, o oxazolilo, o piridilo, o pirimidinilo, o pirazolilo, o tiadiazolilo e o tiofenilo.
    2 nas quais R6 e R10 são seleccionados, de forma independente, entre o furilo, o tienilo, o piridilo, o indolilo, o bifenilo e o fenilo, nas quais o referido fenilo pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente, entre halo, (CrCio)alquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, (Cr Cio)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, carboxi, benziloxicarbonilo e (Ci-C3)alcoxi-carbonilo; R4 é (CrC6)alquilo ou fenilo; R7 é seleccionado entre (C3-C4)alquilo ramificado, (C5-C6)alquenilo ramificado, (C5-C7)cicloalquilo e os radicais nomeados na definição de R6; R8 é hidrogénio ou (Ci-C6)alquilo; R9 e R19 são seleccionados, de forma independente, entre o fenilo, o bifenilo, o naftilo, o piridilo, o benzidrilo, o tienilo e o furilo e R9 e R19 podem estar opcionalmente substituídos com um a três substituintes seleccionados, de forma independente, entre halo, (Cr Cio)alquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, e (CrCio)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; Y é (CH2)i, onde I é um inteiro entre um e três ou Y é um grupo com a fórmula
    Z é oxigénio, enxofre, amino, (CrC3)alquilamino ou (CH2)n, onde n é zero, um ou dois; x é zero, um ou dois; y é zero, um ou dois; z é três, quatro ou cinco; 3 o é dois ou três; p é zero ou um; r é um, dois ou três; o anel contendo (CH2)Z pode conter entre zero e três ligações duplas e um dos átomos de carbono de (CH2)Z pode estar opcionalmente substituído com oxigénio, enxofre ou azoto; R11 é tienilo, bifenilo ou fenilo, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados, de forma independente, entre halo, (Ci-Cio)alquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, e (CrCio)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; X é (CH2)q, no qual q é um inteiro entre 1 e 6, no qual qualquer uma das ligações simples carbono-carbono no referido (CH2)q pode estar opcionalmente substituída com uma ligação dupla carbono-carbono, no qual qualquer um dos átomos de carbono do referido (CH2)q pode estar opcionalmente substituído com R14 e no qual qualquer um dos átomos de carbono do referido (CH2)q pode estar opcionalmente substituído com R15; m é um inteiro entre 0 e 8 e qualquer uma das ligações simples carbono-carbono de (CH2)m, onde ambos os átomos de carbono dessa ligação estão ligados um ao outro e a outro átomo de carbono da cadeia (CH2)m, pode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla carbono-carbono ou com uma ligação tripla carbono-carbono e qualquer um dos átomos de carbono do referido (CH2)m pode ser opcionalmente substituído com R17; R12 é um radical seleccionado entre o hidrogénio, (Ci-C6)alquilo linear ou ramificado, (C3-C7)cicloalquilo, onde um dos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído com azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado entre o bifenilo, o fenilo, o indanilo e o naftilo; heteroarilo seleccionado entre o tienilo, o furilo, o piridilo, o tiazolilo, o isotiazolilo, o oxazolilo, o isoxazolilo, o triazolilo, o tetrazolilo e o quinolilo; fenil-(C2-C6)alquilo, benzidrilo e benzilo, onde o ponto de ligação em R12 é um átomo de carbono, excepto quando R12 é hidrogénio, e onde cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e os radicais fenilo dos referidos benzilo, fenil-(C2-C6)alquilo e benzidrilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados, de forma independente, entre 4 halo, nitro, (CrCio)alquilo, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, (Ci-Cio)alcoxi, opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, amino, hidroxi-(Cr C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi-(Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilamino O O II II (Ci-C6)alquilo - O - C -, (Ci-C6)alquilo - O - C - (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilo - C - O, (Ci-C6)alquilo -C - (Ci-C6)alquilo - O -, (Ci-C6)alquilo - C -, (Ci-C6)alquilo -C - (Ci-C6)alquilo, O di - (Ci-C6)alquilamino, -CNH - (Ci-C6)alquilo, O 0 0 II II II (Ci-C6)alquilo - C - NH - (Ci-C6)alquilo, -NHCH -, - NHC - (Ci-C6)alquilo e no qual um dos radicais fenilo do referido benzidrilo pode ser opcionalmente substituído com naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; R13 é hidrogénio, fenilo ou (Ci-C6)alquilo; ou R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado possuindo entre 3 e 7 átomos de carbono, no qual um dos referidos átomos de carbono, que não seja nem o ponto de ligação do anel spiro, nem adjacente a esse ponto de ligação, pode ser opcionalmente substituído com oxigénio, azoto ou enxofre; 5 R14 e R15 são cada um seleccionado, de forma independente, entre o hidrogénio, o hidroxilo, halo, amino, oxo (=0), ciano, hidroxilo-(Ci-C6)alquilo, (Ci-Ce)alcoxi-(Cr C6)alquilo, (Ci-C6)alquilamino, O II di - (Ci-C6)alquilamino, (Ci-C6)alcoxi, C - OH, O O (Ci-C6)alquilo - O - C, (Ci-C6)alquilo - O - C - (CrC6)alquilo, O O (Ci-C6)alquilo - C - O -, (Ci-C6)alquilo - C - (CrC6)alquilo - O -, O O (Ci-C6)álquilo - C -, (CrC6)alquilo - C - (Ci-C6)alquilo -e os radicais apresentados na definição de R12; 0 II R16 é NH - CR18, NHCH2R18, SO2R18, C02H ou um dos radicais apresentados em qualquer uma das definições de R12, R14 e R15; R17 é oximino (=NOH) ou um dos radicais apresentados em qualquer uma das definições de R12, R14 e R15; e R18 é (Ci-C6)alquilo, hidrogénio, fenilo ou fenil(CrC6)alquilo; com as condições: (a) quando m é 0, um dos grupos R16 e R17 está ausente e 0 outro é hidrogénio, (b) quando R3 é um grupo de fórmula VIII, R14 e R15 não podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono, (c) quando R14 e R15 estão ligados ao mesmo átomo de carbono, então cada um dos grupos R14 e R15 é seleccionado, de forma independente, entre hidrogénio, flúor, (CrCe)alquilo, hidroxi-(Ci-C6)alquilo e (Ci-C6)alcoxi-(Ci-C6)alquilo ou R14 e R15, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam um anel 6 carbocíclico saturado em (C3-C6), que forma um composto spiro com o anel contendo azoto ao qual estão ligados; (d) R12 e R13 não podem ser ambos hidrogénio e (e) quando R14 ou R15 está ligado a um átomo de carbono de X ou (CH2)y que é adjacente ao azoto do anel, então R14 ou R15, respectivamente, tem que ser um substituinte no qual o ponto de ligação é um átomo de carbono. ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, no qual os substituintes nas posições “2” e “3” do anel contendo azoto de R3 estão numa configuração cis.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual R3 é um grupo de fórmula III, VII ou IX; R2 é hidrogénio; A é fenilo ou indolinilo; W é (Ci-C3)alcoxi, opcionalmente substituído com um a cinco átomos de flúor; R1 é tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo ou oxazolilo e R1 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois radicais (Ci-C3)alquilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual: (a) R1 2 é um grupo de fórmula III e R3 é benzidrilo; (b) R3 é um grupo de fórmula VII, R12 é fenilo, cada um dos grupos R13, R14, R15 e R16 é hidrogénio, m é zero e X é -(CH2)3-; ou (c) R3 é um grupo de fórmula IX, r é dois e R19 é benzidrilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, no qual R3 é um grupo de fórmula III na qual os substituintes nas posições “2” e “3” do anel contendo azoto estão numa configuração cis, R3 é benzidrilo e A é fenilo.
  7. 7 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R3 é um grupo de fórmula VII, 2 no qual R12 e o substituinte na posição “3” do anel contendo azoto estão na configuração 3 cis, A é fenilo, R12 é fenilo, cada um dos grupos R2, R13, R14, R15 e R16 é hidrogénio, m é zero, W é metoxi ou isopropoxi, X é -(CH2)3- e R1 é tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo ou tiadiazolilo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R3 é um grupo de fórmula VII, cada um dos grupos R13, R14, R15 e R16 é hidrogénio, m é zero, X é -(CH2)3-, A é fenilo, W é metoxi e R1 é seleccionado entre o tiazolilo, o imidazolilo, o tiadiazolilo, o pirrolilo, o piridilo, o pirimidinilo, o pirazolilo, o tiofenilo e o oxazolilo.
  9. 9. Composto de fórmula H
    XI XII nas quais W, A, R1 e R3 estão definidos na reivindicação 1.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é seleccionado entre o grupo que consiste em: (25.35) -[5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-2-metoxibenzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -3-[2-metoxi-5-(2-tiazolil)benzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -3-[5-imidazolil-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -3-[2-metoxi-5-(2-oxopirrolidinil)benzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -3-[2-metoxi-5-(4-metil-2-tiazolil)benzil]amino*2-fenilpiperidina; (25.35) -3-[2-metoxi-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzil]amino-2-fenilpiperidina; 8 (2S,3S)-3-[2-metoxÍ-5-(5-oxazolil)benzil]amino-2-fenilpiperidina; (25.35) -(2-metoxi-5-piridin-2-ilbenzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -(2-metoxi-5-pirimidin-2-ilbenzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -(2-metoxi-5-piridin-3-ilbenzil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3SH2-metoxi-5-(6-metilpiridin-2-il)benzil]-(2-fenilpiperidÍn-3-il)amina; (25.35) -[5-(3I5-dimetilpirazol-1-il)-2-metoxibenzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3SH2-metoxi-5-(3>4.5-trimetilpirazol-1-il)benzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3SH2-isopropoxi-5-(3l4,5-trimetilpirazol-1-il)benzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (25.35) -[5-(3,5-diisopropilpirazol-1-il)-2-metoxibenzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; e (2S,3SH5-(3,5-dimetiltiofeno-2-il)-2-metoxibenzil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina.
  11. 11. Composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma condição seleccionada entre o grupo que consiste em doenças inflamatórias, ansiedade, incontinência urinária, doenças gastro-intestinais, depressão ou doenças distémicas, psicose, dor, alergias, doença crónica obstrutiva das vias respiratórias, doenças de hipersensibilidade, doenças vasoespásticas, doenças da fibrose e do colagénio, distrofia do reflexo simpático, doenças de adição, doenças somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, neuralgia, doenças neuropatológicas, doenças relacionadas com a supressão ou o incremento do sistema imunitário e doenças reumatológicas num mamífero, compreendendo uma quantidade de um composto, de acordo com a reivindicação 1, eficaz na prevenção ou tratamento dessa condição e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composição farmacêutica para antagonizar os efeitos da substância P num mamífero, compreendendo uma quantidade de um composto, de acordo com a reivindicação 1, eficazmente antagonizadora da substância P e um transportador farmaceuticamente aceitável. 9
  13. 13. Composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma condição num mamífero cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão mediada pela substância P, compreendendo uma quantidade de um composto, de acordo com a reivindicação 1, eficaz em antagonizar o efeito da substância P num local receptor e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma condição num mamífero cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão mediado pela substância P, compreendendo uma quantidade de um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa condição e um transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 2' SET. JMI) Por PFIZER INC.
    Agente Oficial da Propriedade industria! Arco da Conceição,, 3„ 1S-1100 LISBOA 10 RESUMO HETEROCICLOS NÃO AROMÁTICOS COM SUBSTITUINTES AMINOMETILENO E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DA SUBSTÂNCIA P U
    R A presente invenção está relacionada com novos heterociclos não aromáticos com substituintes aminometileno e, especificamente, com compostos de fórmula (la) ou (Ib), nas quais W, R\ R2, R3, A, X’, Y', e Z’ são como definidos na descrição, e com intermediários usados na síntese destes compostos. Os novos compostos de fórmulas (la) e (Ib) são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e do sistema nervoso central, assim como de outras doenças.
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