PT101045A - Derivados de etilenodiamina aciclicos de compostos heterociclicos contendo azoto - Google Patents

Derivados de etilenodiamina aciclicos de compostos heterociclicos contendo azoto Download PDF

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Description

Antecedentes do Invento 0 presente invento realciona-se com novos derivados de etilenodiamina acíclicos, com composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e com a utilização desses compostos no tratamento e na prevenção de lesões inflamatórias e do sistema nervoso central, assim como de várias outras lesões. Os compostos farmaceuticamente activos deste invento são antagonistas do receptor da substância P. Este invento também se relaciona com os novos intermediários usados na síntese desses antagonistas do receptor da substância P. A substância P é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente, pertencente à família da taquiquinina, sendo o último nomeado devido à sua acção estimulatória exacta em tecido muscular macio. Mais especificamente, a substância P é um neuropepotí-deo farmacologicamente activo que é produzido em mamíferos (tendo sido originalmente isolado a partir da gota) e possui uma sequência de amino ácido característica, que foi ilustrada por D. F. Veber et al. na Patente dos E.U. No. 4.680.283. O grande envolvimento da substância P e de outras taquiquininas na patofisiologia de numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado no ramo. Por exemplo, foi demonstrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou da enxaqueca (ver B. E. B. Sanderg et al.. Journal of Medicinal Chemistrv, 25. 1009 (1982)), assim como em lesões no sistema nervoso central como ansiedade e esquizofrenia, em lesões respiratórias e inflamatórias como asma e artrite reumatóide, respectivamente, em lesões reumáticas como fribosites, e em lesões gastrointestinais e lesões no tubo 61, como colite ulcerativa e doença de Crohn, etc. (ver D. Regoli em "Trends in Cluster Headache", editada por F. Sicuteri et al. . Elsevier
Scientific Publishers, Amterdam, pp 85 - 95 (1987)). 4
Derivados de quinuclidina, piperidina, azanorbornano e compostos relacionados que exibem actividade como antagonistas do receptor da substância P como referido na Aplicação da Patente dos Estados Unidos 566.338 datada de Novemdro 20, 1989, Aplicação da Patente dos Estados Unidos 724.268, datada de Julho 1, 1991,
Aplicação da Patente PCT PCT/US 91/02853, datada de Abril 25, 1991, Aplicação da Patente PCT PCT/US 91/03369, datada de Maio 14, 1991, Aplicação da Patente PCT PCT/US 91/05776, datada de Agosto 20, 1991, Aplicação da Patente PCT PCT/US 92/00113, datada de Janeiro 17, 1992, Aplicação da Patente PCT PCT/US 92/03571,
datada de Maio 5, 1992, Aplicação da Patente PCT PCT/US 92/03317, datada de Abril 28, 1992, Aplicação da Patente PCT PCT/US 92/04697, datada de Junho 11, 1992, Aplicação da Patente dos Estados Unidos 766.488, datada de Setemdro 26, 1991, Aplicação da Patente dos Estados Unidos 790.934, datada de Novembro 12, 1991,
Aplicação da Patente PCT PCT/US 92/04002, datada de Maio 19, 1992, e Aplicação da Patente Japonesa No. 065337/92, datada de Março 23, 1992.
Sumário do Invento O presente invento relaciona-se com compostos de fórmula )
5
em que R1 é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), um sistema de anel carbocíclico (C^-C^g) saturado que contém dois anéis fundidos, um sistema de anel em ponte carbocíclico (Cg-C10) saturado que contém dois anéis, ou benzilo em que a porção fenilo do referido benzilo pode opcionalmente estar substituída com um ou mais substituintes independetemente seleccionados a partir de halo, alquilo (c1~c6) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor e alcoxi (C.-C_) opcionalmente sunstituído com desde um a três átomos de flúor; 2 R é hidrogénio, benzilo ou um grupo de fórmula R8 - <CH2>m - em que m é um inteiro desde zero a doze, e qualquer um das ligações simples carbono - carbono de (cH2)m/ que ambos átomos de carbono estão ligados a um ao outro e a um outro átomo de carbono da cadeia (^2^' Pode opcionalmente estar substituída por uma ligação, tripla ou dupla carbono - carbono, e qualquer um • 9 dos átomos de (CH2)m pode estar opcionalmente substituído com R ; R e R são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxi-alquilo (C^-Cg), alquilamino (C^-Cg), di-alquilamino (C^-Cg)/ alcoxi ί 6
Ο Ο
II II (C_ —C_), alquil (C -C )-0-C-, alquil(C -C )-O-C-alquil(C -Cc)-0-, 16 o16 ó 6 16
II II alquil (C^-Cg)-C-O- , alquil (C^Cg)-C-alquil (C^-CgJ-O- , 11 alquil (C^-Cg)—C— , alquilo (C^Cg) linear ou ramificado, ciclo-alquilo (C3~C7) em que um dos átomos de carbono pode opcionalmente estar substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo e naftilo; heteroarilo seleccio-nado a partir de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isozazolilo, tiazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C2“Cg)/ benzidrilo e benzilo, em que cada um dos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo do referido benzilo, fenil-alquilo e benzidrilo pode opcionalmente estar substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, alcoxi (c1"cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor, trifluorometilo, amino, 0 11
0 II alquilamino (C^-C^.) , alquil (C^-Cg)-0-C- ,
II alquil (C1~Cg) -O-C-alquil (C^-Cg)- / alquil (C^Cg) -C-O- ,
II II
O II alquil (C^—Cg)-C—alquil (C^-Cg)-O- , alquil (C^-Cg)-C- , alquil (C.-Cc)-C-alquil (C.-C-) , di-alquilamino (C.-C,), O16 16 O 16 -CNH-alquilo (C^Cg) , alquil (C^Cg)-C-NH-alquilo (C^Cg) ,
•I II -NHCH , e -NHC-alquilo (C1“Cg); e em que uma das porções fenilo do referido benzidrilo pode opcionalmente estar substuída por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; 7
1 2 ou R e R , em corrjunto com o azoto :ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico saturado ou insaturado que contém desde três a oito átomos de carbono, um anel bicíclico fundido que contém desde seis a dez átomos de carbono, ou um sistema de anel em ponte saturado que contém desde seis a dez átomos de carbono; 4 R é arilo seleccionado a partir de fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isozazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; e cicloalquilo que tem desde três a sete átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode opcionalmente estar substituído por azoto, oxigénio, ou enxofre; em que cada um dos grupos arilo e heteroarilo pode opcionalmente estar substituído com um ou mais substituintes, e o referido cicloalquilo (C3~C7) pode opcionalmente estar substituído, sendo cada dos referidos substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor, alcoxi (c1~cq) opcionalmente substituído com um a três átomos de
O
II flúor, fenilo, amino, alquilamino (C1-Cfi), -C-NH-alquilo (C.-C ), 0 0 1 0 1 °
II II II alquil (C^-CgJ-C-, -C-O-alquilo (C^-Cg) , -CH ,NH2alquilo (C^-Cg)-
•I II II -NHCH , -NHC-alquilo (C -C ) , -NH-S-alquilo (C--C ) e 1 b || 1 o o 0
II alquil (C- -C-) -N-S—alquilo (C,-C-); 1 o n lo o > >
δ 3 R é hidrogénio, cicloalquilo (C3~Cg), alquilo (C^-Cg) linear ou ramificado ou fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, alquilo (C^-Cg), opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor e alcoxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor; R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg) · ou opcional mente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor e alcoxi (C.-Cc) 1 o opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor; g R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo (C. linear ou ramificado, cicloalquilo (C -C_) em que um dos átomos de carbono pode opcionalmente estar substituído por azoto, oxigénio, ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C2~Cg), benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo do referido benzilo, fenil-alquilo (C2-Cg) e do benzidrilo pode opcionalmente estar substituído com um ou mais substituintes independetemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C -C..) opcional-mente substituído com desde um a três átomos de flúor, alcoxi (C^-Cg), trifluorometilo, amino, tri-haloalcoxi (e.g., 9
Ο ιι 0 It trifluorometoxi), alquilamino (C^-Cg), alquil (C^-C^)-O-C- alquil (C1-C6)-O-C-aquilo (c1“Cg) , alquilo (C1-C6)-C-0- ,
II
II alquil (C^CgJ-C-alquil (C1-C6)-0- , alquil (C1-C6)-C- ,
II alquil (C1-Cg) -C-alquilo (C^C ) , di-alquilamino (C^-Cg) ,
II II II -CNH-alquilo , alquil (C^Cg)-C-NH-alquilo (c1“c6) r -NHCH e
II -NHC-alquilo (C^Cg) i e eItl <3ue uma das porções fenilo do referido benzidrilo pode opcionalmente estar substituído por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; e ,12 R é hidrogénio, alquilo (C1~C3) ou fenilo.
Compostos preferidos de fórmula (I) incluem aqueles em 2 2 1 que R é hidrogénio, ou R e R , em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico qúe contém cinco a sete átomos de carbono; R é hidrogénio, metilo ou fenilo; R é hidrogénio; R é fenilo ou indanilo, em que o referido fenilo ou indanilo pode opcionalmente estar substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccinados a partir de halo, nitro, alquilo (C^Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor, alcoxi (C^-Cg), tri-haloalcoxi (e.g., trif luorometoxi), alquilamino (C^Cg), -C(0)NH-alquilo (C^Cg), alquil-(Oj-CgJ-C(O)-, -C(0)-O-alquilo (C.j-Cg) , -C(0)H, -CH2OR , -NHalquilo (C.-CJ, -NHC(0)H, -NHC(O)-alquilo (C.-CJ, -NHSO--alquilo (C^Cg) e alquil (C^Cg) -N-SC>2-alquilo (C^Cg); e Rb é fenilo.
Compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são aqueles em que é alquilo, é fenilo insubstituído, R^ é um grupo arilo monossubstituído ou dussubstituido que está substituído na posição C - 2 com um grupo alcoxi ou substituído na posição C - 5 com um grupo alquilo, alcoxi ou tri-haloalcoxi, ou substituído da mesma forma em ambas posições C-2eC-5 (i.e., com um grupo alcoxi na posição C - 2 e um grupo alquilo, alcoxi . _ 2 3 5 ou tri-haloalcoxi na posição C - 5), e cada um de R , R e R é hidrogénio.
Exemplos de compostos preferidos de fórmula (I) incluem: 1-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-trifluorome-toxifenil)metil]-l,2-etanodiamina; 1-N-pirrolidil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]-l,2--etanodiamina; l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2-eta- nodiamina; 1-N-ciclopentil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; l-N-propil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-l,2-etanodiamina ; l-N-fenilmetil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; 11
1-N-ciclo-octil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; l-N-ciclobutil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-l,2--etanodiamina; 1-N-(2-adamantil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; 1-N-(1,1-dimetiletil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)me-til]-1,2-etanodiamina; l-N-ciclopropil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; l-N-isopropil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]-l,2--etanodiamina; 1-N-(1-feniletil)-1-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; 1-N-(2-norbornil)-1-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-terc-butilfe-nil)metil]-1,2-etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-isopropilfe-nil)metil]-1,2-etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-4,5-dimetilfe-nil)metil]-1,2-etanodiamina; e 12 1-N-ciclo-hexil-l-N- (6-hidroxi-hexil) -l-^f enil-2-Ν' - [ (2--metoxifenil)metil]-1,2-etanodiamina.
Outros compostos de fórmula (I) incluem: l-N-fenil-l-fenil-2-N/-[(2-metoxifenil)metil]-1,2-etanodiamina; 1-N-(2-aza-biciclo[4.4.0]decano)-1-fenil-2-Ν' - [ (2-metoxif enil)metil]-1,2-etanodiamina; 1.1- difenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2-etanodiamina ; 1.1- difenil-2-Ν'-[(2,5-dimetoxifenil)metil]-l,2-etano- diamina; 1.1- difenil-2-Ν'-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-1,2-etanodiamina; 1-N-ciclo-hexil-l-N- (6-n-hexanol) -1-fenil-2-Ν' -[(2,4--dimetoxifenil)metil]-1,2-etanodiamina; 1-N-ciclo-hexil-l-N- (3-fenilpropil) -l-fenil-2-N,-[ (2-metoxif enil) metil ] -1,2-etanodiamina; 3,3-difenil-2-N-ciclopentil-l-N'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; l-N-(2-feniletil)-1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-N'-[(2--metoxifenil)metil]-l,2-etanodiamina; 1-N-ciclopentil-l-(2-naftil)-2-N'-[(2-metoxifenil)me-til]-1,2-etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-ciclo-hexil-l-N'-[(2-metoxifenil)me-til]-1,2-etanodiamina; l-ciclo-hexilamino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino ]propano; l-N-pirrolidil-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino]pro- pano; l-N-piperidil-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino]pro pano; 1-ciclopentilamino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino jpropano; 1-ciclo-octilamino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino ]propano; 1-propilamino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino]pro- pano ; 1-amino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino]-3-metoxi- propano; 1-metilamino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino]-3--metoxipropano; 1-ciclo-heptilamino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino ]propano; l-amino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino]propano; l-(4-piranil)amino-l-fenil-2-[(2-metoxifenil)metilami-no]propano; l-N-ciclopentil-l-fenil-2-N'-[ (2-metoxi-5-terc-butilfe-nil)metil]-l,2-etanodiamina; 1-N-metil-l-fenil-2-Ν'-[ (2-metoxi-5-terc-butilfenil)me-til]-l,2-etanodiamina; 1-N-ciclopentil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-5-isopropilfe-nil)metil]-1,2-etanodiamina; l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-isopropilfenil)metil] -1,2-etanodiamina; 1-N-ciclopentil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-4,5-dimetilfe-nil)metil]-1,2-etanodiamina; 1-N-metil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)metil] -1, 2-etanodiamina; 1-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-5-(metilamino--N-metanosulfonamido)fenil)metil]-l,2-etanodiamina; l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-raetoxi-5-(metilamino-N-meta-nosulfonamido)fenil)metil]-1,2-etanodiamina; 1-N-ciclopentil-l-fenil- —2—Ν'—[(2-metoxi-5-(metilamino-N-metanosulfonamido)fenil)metil]--1,2-etanodiamina; 15 1-N-ciclo-hexil-l-fenil- -2-N'-[(2-metoxi-5-(2-propilamino-N-metanosulfonamido)fenil)me-til]-1,2-etanodiamina; 1-N-metil-l-fenil-2-Ν'- -[ (2-metoxi-5-(2-propilamino-N-metanosulfonamido) fenil)metil]-1,2--etanodiamina; e l-N-ciclopentil-l-fenil- -2-N'-[ (2-metoxi-5-(2-propilamino-N-metanosulfonamido) fenil)me-til]-1,2-etanodiamina. O presente invento também se relaciona com sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I). Os ácidos que são usados para a preparação dos sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base acima mencionados deste invento, são aqueles que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, i.e,, sais que contêm aniões farmacologicamente aceitáveis, como sais de hidrocloreto, hidro-brometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartara-to, bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacara-to, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato [i.e., 1,l/-metileno-bis-(2-hidroxi--3-naftoato)]. O presente invento também se relaciona com compostos de fórmula 4 c6h4o2n
R R3
IX 3 4 6 . . em que R , R , e R são como definidos para a fórmula (I). Estes compostos são úteis como intermediários na síntese dos compostos de fórmula (I). 0 termo "halo", como usado aqui, a menos que de outro modo seja indicado, inclui cloro, flúor, bromo, e iodo. 0 termo •'alquilo'·, como usado aqui, a menos que de outro modo seja indicado, inclui radicais de hidrocarboneto monovalente saturados que têm porções cíclicas, ramificadas ou lineares ou suas combinações. O termo "alcoxi", como usado aqui, inclui grupos -O-alquilo em que "alquilo" é como acima definido. 0 termo "um ou mais substituintes", como usado aqui, inclui desde um a um número máximo de substituintes possíveis basiados no número de sítios disponíveis para ligação. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões 17
distímicas, colites, psicoses, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas crónica, lesões de hipersensibilidade como veneno de era, lesões vasospáticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões no colagénio e fibroses como escleroderma e fascioliases eosinofílica, distrofia simpática do reflexo como síndroma ombro/mão, doenças de dependência como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatológi-cas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com a supressão ou o aumento imunológico como eritematoses do lupus sistémico, e lesões reumáticas como fibrosites num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa condição, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, psicoses, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas crónica, lesões de hipersensibilidade como veneno de era, lesões vasospáticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões no colagénio e fibroses como escleroderma e fascioliases eosino-fílica, distrofia simpática do reflexo como síndroma ombro/mão, doenças de dependência como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatolõgicas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com a supressão ou o aumento imunológico como eritematoses do lupus sistémico, e lesões reumáticas como 18
fibrosites num mamífero, incluindo um humano, que compreende a administração ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa condição. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para a antagonização dos efeitos da substância P num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade antagonizante da substância P de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceu-ticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método de antagonização dos efeitos da substância P num mamífero, incluindo um humano, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade antagonizante da substância P, de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, resultante de um excesso de substância P, que compreende uma quantidade antagonizante de substância P de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável. O presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, resultante de um excesso de substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade antagonizante de substância P de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 19 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distími-cas, colites, psicoses, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas crónica, lesões de hipersensibilidade como veneno de era, lesões vasospáticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões no colagénio e fibroses como escleroderma e fascioliases eosinofílica, distrofia simpática do reflexo como síndroma ombro/mão, doenças de dependência como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatológicas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com a supressão ou o aumento imunológico como eritematoses do lupus sistémico, e lesões reumáticas como fibrosites num mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu sítio receptor, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se realaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, psicoses, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas crónica, lesões de hipersensibilidade como veneno de era, lesões vasospáticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões no calagénio e fibroses como escleroderma e fascioliases eosinofílica, distrofia simpática do reflexo como síndroma ombro/mão, doenças de dependência como alcoolismo, 20 -
lesões somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatológicas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com a supressão ou aumento imunoló-gico como eritematoses do lupus sitémico, e lesões reumáticas como fibrosites num mamífero, incluindo um humano, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P nos seus sítios receptores. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neuro-transmissão induzida pela substância P, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P nos seus sítios receptores, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
O presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de umz lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da neurotransmissão induzida pela substância P, que compreende a administração ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu sítio receptor. O presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou 21 prevenção é efectuado ou facilitado pela diminuição da neurotrans-missão induzida pela substância P, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa lesão, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado pela diminuição da neurotransmissão induzida pela substância P, que compreende a administração ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa lesão.
Os compostos de fórmulas (I) e (IX) têm centros quirais e por conseguinte existem em diferentes formas enantioméricas. Este invento relaciona-se com todos os isómeros ópticos e com todos os estereoisómeros dos compostos de fórmulas (I) e (IX), e com suas misturas.
Em adição à sua utilização como antagonistas do recep-tor da substância P, os novos compostos opticamente activos de fórmula (I) são também úteis como materiais de partida na preparação da mistura racémica correspondente e do enantiómero oposto.
As fórmulas (I) e (IX) anteriores incluem compostos idênticos aos descritos também no facto de que um ou mais átomos de hidrogénio, azoto ou oxigénio poderem ser substituídos pelos seus isótopos (e.g., seus isótopos de trítio, azoto-15, carbono--14 ou de carbono-11). Estes compostos são úteis como ferramentas de pesquiza e de diagnóstico em estudos farmacocinéticos de metabolismo e em ensaios de ligação. Aplicações específicas em 22
pesquiza incluem ensaios de ligação de radioligando, estudos de autoradiografia e estudos de ligação in vivo. enquanto que aplicações específicas na área de diagnóstico incluem estudos do receptor da substância P num célebro humano em ligação in vivo em tecidos relevantes para a inflamação, e.g. células do tipo imunológico ou células que estão directamente envolvidas nas lesões do intestino inflamatório e semelhante.
Descrição Detalhada do Invento
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como
descrito nos esquemas reaccionais e na discussão seguintes. A . . . 1 2 3 4 5 6 menos que de outro modo seja indicado, R, R , R , R , R , R, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13, e as fórmulas estruturais (I) e (IX) nos esquemas reaccionais e na discussão que se segue são como anteriormente definidos. 23
Esquema 1
RlR2NH R1 R2 \ / N +
X
R R·
II III
I I I
t
VI I-fl 24 Esquema 2 c8h<02n
VI1 VIII
R1
NH R6
R3
I-C 4 25 Esquema 3
R1 R2 >. / ' N T R3 R'
Cl
N
N R4 R4
I -D
XII I 26 0 esquema 1 ilustra a preparação dos compostos de fórmula (I).
Com referência ao esquema 1, um composto de fórmula (I) é reagido com um composto de fórmula (III) e com um sal de cianeto (e.g., cianeto de potássio, cianeto de sódio ou cianeto de trimetilsililo), para originar o composto correspondente de fórmula (IV). O sal de cianeto, que é preferivelmente cianeto de potássio, é o último a adicionar. A reacção é tipicamente conduzida na presença de catalizador ácido, num solvente aquoso inerte como metanol/água, tetra-hidrofurano/água ou acetonitrilo/água, a uma temmperatura desde cerca dos 0°C a cerca dos 40°C. É preferivelmente conduzida em metanol/água a cerca da temperatura ambiente. 0 catalizador ácido que pode ser usado inclui bissulfureto de sódio, bissulfureto de potássio, bifosfato de sódio, ácido acético e ácido clorídrico. O bissulfureto de sódio é preferido. Contudo, quando o cianeto de trimetilsililo é usado, a reacção é preferivelmente realizada pura ou em THF, ou na ausência de um catalizador ou usando iodeto de zinco como um catalizador. O reacção anterior prossegue por via de um intermediário de fórmula (III') que é formado in situ. Em alternativa, o intermediário pode ser formado num passo em separado, isolado, e depois reagido com um sal de cianeto para a formação do composto correspondente de fórmula (IV). Este procediemento é preferivelmente realizado para a reacção dos compostos de fórmula (II) e (III), sob condições de desidratação (e.g., na presença de um catalizador de cloreto de titânio ou um agente de desidratação ou usando uma armadilha de Dean Stark) a uma temperatura desde cerca dos 0°C a cerca dos 40°C. Solventes adequados incluem benzeno, tolueno, cloreto de metileno e clorofórmio. 27
A redução do nitrilo resultante que tem a fórmula (IV) produz a diamina correspondente de fórmula (V). A redução é geralmente conseguida usando hidreto de di-isobutilalumínio, borano - THF, sulfureto de dimetilo, hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de alumínio, preferivelmente hidreto de di-isobutil-alumínio. Solvente adequados incluem solventes não polares como tolueno, hexanos, éter de petróleo e xileno. O tolueno é preferido- A temperatura reaccional pode estar na gama desde cerca de -78°C a cerca dos 0°C, e está preferivelmente entre cerca dos -26°C e 1°C. 0 composto de fórmula (V) formado no passo anterior é 0
II 4 depois reagido com um composto de fórmula R CH, para a produção do composto correspondente de fórmula (VI). Esta reacção é geralmente realizada num solvente inerte como benzeno, tolueno ou num outro solvente que se separe da água (e.g., usando uma armadilha Dean Stark), ou num solvente inerte como THF ou cloreto de metileno, na presença de um agente de secagem (e.g., usando peneiras moleculares). Temperaturas adequadas para esta reacção estão na gama desde cerca dos 25°C a cerca dos 111°C. A temperatura de refluxo do solvente é a preferida. A imina resultante de fórmula (VI) pode ser convertida no composto correspondente de fórmula (I-A), por sua reacção com um agente de redução. Agentes de redução adequados incluem boro-hidreto de sódio, hidrogénio e um catalizador metálico, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, zinco e ácido clorídrico, e ácido fórmico. O triacetoxiboro-hidreto de sódio é o preferido. Esta redução é normalmente conduzida num solvente inerte como dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), THF, cloreto de metileno, um álcool inferior, clorofórmio 28
ou ácido acético, preferivelmente ácido acéticoja uma temperatura desde cerca dos -20°C a cerca dos 60°C, preferivelmente a cerca da temperatura ambiente.
Em alternativa e preferivelmente, as reacções (V) -> (VI) -> (I-A) descritas atrás são realizadas num passo sem o isolamento da imina de fórmula (VI). Este procedimento está ilustrado no Exemplo IC. 0 esquema 2 ilustra a síntese dos compsotos de fórmula 12 5.. (I), em que R , R , e R são hidrogénio, que têm a estereoquímica relativa descrita, i.e., a configuração 1-(R,S)-2-(R,S) como definido pelo sistema Cahn-Ingold-Prelog (aqui depois referido como compostos de fórmula (I-B)), e compostos de fórmula (I) em 1 5 2.. que R e alquilo (C -Cg) / R e R são hidrogénio, que têm a esterioquímica relativa descrita, i.e., configuração l-(R,S)-2--(R,S) como definido pelo sistema de Cahn-Ingold-Prelog (aqui depois referido como compostos de fórmula (I-C)). Por conveniência, unicamente um enantiómero é descrito no esquema 2 para cada uma das fórmulas (VIII), (X), (I-B) e (I-C). Contudo, o procedimento ilustrado no esquema 2 aplica-se a ambos os enantiómeros desses compostos.
Com referência ao esquema 2, um composto de fórmula (VII) é reagido com ftalimida, na presença de uma base. Geralmen te, um solvente inerte à reacção como THF ou um álcool inferior é usado. Exemplos de bases apropriadas são hidróxidos e hidretos de sódio ou de potássio, di-isopropilamida de lítio (LDA), 1,8-dia- zabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno (DBU) e hexametildisilano de lítio. A temperatura reaccional pode estar na gama desde cerca dos 0°C a cerca dos 100°C. Preferivelmente, o composto de fórmula (VII) é reagido com ftalimida em etanol, na presença de hidróxido de potássio a cerca da temperatura ambiente. 29 A reacção anterior produz uma misturá'de isómeros que contém o composto correspondente de fórmula (VIII), e o seu epímero C -2. A cristalização a partir de éter de isopropilo origina o composto de fórmula (VIII) na forma de racemato de um únicp epímero, que é depois reduzido para a produção do composto correspondente de fórmula (IX). Agentes de redução adequados incluem níquel de Raney/hidrogénio, paládio a 10 % em carvão/hi-drogénio, e amálgama de alumínio. Preferivelmente, a redução é realizada usando níquel de Raney, sob gás de hidrogénio, a uma pressão de 3 atm e a uma temperatura de cerca dos 25°C. As temperaturas desde cerca de 10°C a cerca de 60°C e as pressões desde cerca de 1 a cerca de 10 atmosferas são também adequadas. A aminação redutiva do composto de fórmula (IX) a partir do passo anterior com cianoboro-hidreto de sódio ou com triacetoxiboro-hidreto de sódio e com um composto de fórmula 4 . . R CHO origina o composto correspondente de formula (X). Esta reacção é tipicamente realizada num solvente polar, como ãcido acético ou um alcanol inferior, a uma temperatura desde cerca dos 0°C a cerca dos 50°C. Ácido acético é o solvente preferido e cerca dos 25°C é a temperatura preferida. É também preferível que 0 pH da mistura reaccional esteja desde cerca de 4 a cerca de 5.
Em alternativa, os compostos de fórmula (IX) podem ser convertidos aos compostos correspondente de fórmula (X) pelo procedimento de dois passos descrito acima e ilustrado no esquema 1 para a converção dos compostos de fórmula (V) em compostos de fórmula (I-A), ((V) -> (vi) -> (i-A)). O composto correspondente de fórmula (I-B) é depois preparado por reacção do composto de fórmula (X) a partir do passo anterior com hidrazina. Normalmente, isto é conseguido usando um solvente inerte como um álcool (c1“c4) inferior, água 30
ou uma mistura de água e um álcool inferior, preferivelmente etanol, a uma temperatura desde cerca dos 20°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente a cerca da temperatura de refluxo. O composto resultante de fórmula (I-B) pode ser convertido num composto de fórmula (I-C) por sua reacção com uma cetona ou um aldéido de fórmula R10COR11, em que R10 é hidrogénio ou alquilo e R11 é alquilo, de modo que o composto resultante tenha 1 10 11 a fórmula (I-C), R = CHR R . Esta transformaçao é geralmente realizada usando um dos procedimentos descritos acima para a converção dos compostos de fórmula (V) em compostos de fórmula (I-A). Assim, os compostos de fórmula (I-C) podem ser preparados por um procedimento de dois passos análogo à sequência reaccional (V) -> (VI) -> (I-A) descrita acima, em que uma imina é formada no primeiro passo, isolada e tratada com um agente de redução, ou por um procedimento de um passo equivalente em que a imina é formada in situ. 5 A preparação dos compostos de formula (I) em que R e 12.. . . um de R e de R são hidrogénio, que tem a estereoquímica relativa descrita, i.e., a configuração 1-(R,S)-2-(S,R) como definido sob o sistema de Cahn-Ingold-Prelog (aqui depois referido como compostos de fórmula (I-D)) está ilustrada no esquema 3.
Com referência ao esquema 3, o grupo R4 desejado pode ser adicionado ao composto de fórmula (XI) para a formação do composto correspondente que tem a fórmula (XII), através da aminação redutica de um passo descrita acima para a reacção (IX) -> (X) do esquema 2 ou pelo procedimento de um passo resultante da reacções de combinação (V) -> (VI) e (VI) -> (I-A) do esquema 1. 31
A reacção do sal de hidrocloreto do composto de fórmula (XII) assim formado com um agente de cloração adequado origina o composto corespondente de fórmula (XIII). Exemplos de agentes de cloração que podem ser usados são cloreto de tionilo, pentacloreto fosforouso, oxicloreto fosforouso e cloreto de mesilo. Esta reacção é tipicamente realizada pura ou num solvente não hidroxílico inerte como cloreto de metielno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno ou tolueno, preferivelmente clorofórmio, a uma temperatura desde cerca dos -2°C a cerca dos 15°C, preferivelmente a cerca dos 0°C a cerca dos 5°C. 0 composto correspondente de fórmula (I-D) pode depois ser preparado da seguinte forma. 0 composto de fórmula (XIII) obtido no passo anterior é reagido com um composto de fórmula 1 2 R R NH. Esta reacção é geralmente conduzida pura ou num solvente inerte como água, THF, terc-butanol, etanol, éter de dimetilo ou acetonitrilo, metanol, isopropanol, preferivelmente etanol, a uma temperatura desde cerca dos 0°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente a cerca da temperatura de refluxo. A preparação de outros compostos de fórmula (I) não especificamente descritos na secção experimental seguinte pode ser conseguida usando combinações das reacções descritas acima, que serão aparentes para aqueles que são peritos no ramo.
Em cada uma das reacções discutidas ou ilustradas nos esquemas 1 e 3 anteriores, a pressão não é crítica a menos que de outro modo seja indicado. As pressões desde cerca de 0,5 atmosferas a cerca das 5 atmosferas são geralmente aceitáveis, e a pressão ambiente, i.e. cerca de 1 atmosfera, é a preferida como matéria de conveniência. 32
Os novos compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como antagonistas da substância P, i.e., eles possuem a capacidade para antagonizar os efeitos da substância P nos seus sítios receptores em mamíferos, e por conseguinte eles são capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento das lesões e das doenças a seguir mencionadas, num mamífero aflito.
Os compostos de fórmula (I) que são básicos por natureza são capazes de formarem uma grande variedade de diferentes sais com vários ácidos orgânicos ou inorgânicos. Embora esses sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para a administração aos animais, normalmente é desejável na prática, inicialmente, isolar um composto de fórmula (I) a partir da mistura reaccional na forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e depois simplesmente converter o último novamente ao composto de base livre, por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base livre a um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos dos compsotos base deste invento são rapidamente preparados por tratamento do composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido, num meio de solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, como metanol ou etanol. Depois da evaporização cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é rapidamente obtido.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem actividade de ligação ao receptor da substância P e por conseguinte, são de valor no tratamento e na prevenção de uma grande variedade de condições clínicas cujo tratamento ou prevenção são efectuados ou facilitados pela diminuição da neurotransmissão induzida pela substância P. Essas condições incluem lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou 33
lesões distímicas, colites, psicoses, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias respiratórias obstruídas crónica, lesões de hipersensibilidade como veneno de era, lesões vasospáticas como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, lesões no colagénio e fibroses como escleroderma e fascioliases eosinofílica, distrofia simpática do reflexo como síndroma ombro/mão, doenças de dependência como alcoolismo, lesões somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, nevralgia, lesões neuropatológi-cas como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com a supressão ou o aumento imunológico como eritematoses do lupus sitémico, e lesões reumáticas como fibrosites. Ainda, estes compostos são rapidamente adaptados a utilização terapêutica como antagonistas da substância P para o controle e/ou o tratamento de qualquer das condições clínicas acima mencionadas num mamífero, incluindo humanos.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis podem ser administrados por via oral, parente-ral ou via tópica. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em dosagens na gama desde cerca de 1,0 mg até cerca de 1500 mg por dia, embora variações necessariamente ocorrerão dependendo do peso e da condição do sujeito a ser tratado e da via particular de administração escolhida. Contudo, um nível de dosagem que está na gama desde cerca de 0,07 mg a cerca dos 21 mg por kg de peso corporal por dia é mais desejavelmente empregue. Variações podem, além disso, ocorrer dependendo da espécie de animal a ser tratado e da sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e do intervalo de tempo em que essa administração é realizada. Em alguns casos, níveis de dosagen abaixo do limite inferior à gama acima indicada pode ser mais do que adequado, enquanto que noutros casos ainda doses - 34 -
superiores podem ser empregues sem causàrem qualquer efeito segundário perigoso, com a condição de que essas doses tão elevadas sejam primeiro divididas em várias doses mais pequenas para administração durante todo o dia.
Os compostos do invento podem ser administados sozinhos ou em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis pelas três vias previamente indicadas, e essa administração pode ser realizada em doses simples ou múltiplas. Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos deste invento podem ser administrados numa grande variedade de diferente formas de dosagem, i.e., eles podem ser combinados com vários suportes inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, bolinhos duros, pós, pulverizadores, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e semelhante. Estes suportes incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosos esterilizados e vários solventes não tóxicos, etc. Além disso, composições farmacêuticas orais podem ser adoçadas e/ou apaladadas. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes deste invento estão presentes nessas formas de dosagem a uns níveis de concentração na gama desde cerca de 5,0 % a cerca dos 70 % em peso.
Para administração oral, comprimidos que contêm vários excipientes como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina podem ser empregues com vários agentes de desintegração como amido (e preferencialmente amido de milho, batata ou de tapioca), ácido algínico e alguns complexos de silicatos, em conjunto com agentes de aglutinação de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco são normalmente úteis para fins de compressão. Composições sólidas de 35 um tipo similar também podem ser empregues como agente de enchimento em cápsulas de gelatina; materiais preferidos em sua relação também incluem lactose ou açúcar do leite, assim como polietileno-glicois de elevado peso molecular. Quando suspensões e/ou elixires aquosos são desejados para admnistração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes e de gosto, agentes de emulsão e/ou de suspensão também em conjunto com diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e várias suas combinações.
Para administração parentérica, soluções de um composto terapêutico do presente invento em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno-glicol podem ser empregues. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponizadas se necessário, e o diluente líquido primeiro tornado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injecção intra-articular, intramuscular, e subcutânea. A preparação de todas essas soluções sob condições esterilizadas é rapidamente atingida por meio de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas para aqueles que são peritos no ramo.
Adicionalmente, é também possível administrar os compostos do presente invento topicamente aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele e isto pode preferencialmente ser feito por meio de cremes, geleias, pastas, unguentos e semelhante, de acordo com prática farmacêutica padrão. A actividade dos compostos do presente invento como antagonistas da substância P pode ser determinada através da sua capacidade para inibir a substância P nos seus sítios receptores, em tecidos da cauda de bovino, empregando ligandos radioactivos para a visualização dos receptores de taquiquinina por meio de 36
autoradiografia. A actividade de antagonização da substâncoia P dos compostos aqui descritos pode ser avaliada pela utilização do procedimento de ensaio padrão descrito por Μ. A. Cascieri et al., como descrito em Journal of Bioloaical chemistrv. Vol. 258, p. 5158 (1983). Este método essencialmente envolve a determinação da concentração do composto individual necessário para a redução em 50 % da quantidade dos ligandos da susbtância P radiomarcados nos seus sítios receptores, nos referidos tecidos de vaca isolados, por conseguinte obtendo-se valores de CI5Q característicos para cada composto testado.
Neste procedimento, o tecido da cauda de bovino é removido de um congelador a -70°C e homogenizado em 50 volumes (p./v.) de tampão de hidrocloreto de Tris 50 mM gelado (i.e., trimetamina que é 2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol) que tem um pH de 7,7. 0 homogenato é centrifugado a 30.000 x G, durante um período de 20 minutos. 0 pélete é ressuspenso em 50 volumes de tampão Tris, re-homogenizado e depois recentrifugado aos 30.000 x G, durante um outro período de vinte minutos. 0 pélete é depois re-suspenso em 40 volumes de tampão Tris 50 mM gelado (pH 7,7) que contém 2 mM de cloreto de cálcio, 2 mM de cloretõ de magnésio, 4 μg/ml de bacitracina, 4 μg/ml de leupeptina, 2 μg de cismostatina e 200 g/ml de albumina de soro de bovino. Este passo completa a produção da preparação do tecido. 0 procedimento de ligação do radioligando é depois realizado da seguinte forma, viz., por iniciação da reacção por via da adição de 100 μΐ do composto teste tornado numa concentração de 1 μΜ, seguido por adição de 100 μΐ de ligando radiomarcado tornado a uma concentração final de 0,5 mM e depois finalmente por adição de 800 μΐ da preparação de tecido produzida como descrito acima. O volume final é pois de 1,0 ml, e a mistura reaccional sofre a seguir vórtice e é incubada à temperatura 37
ambiente (çâ. 20°C), durante um perído de 20 minutos. Os tubos são depois filtrados usando uma colheita de células, e os filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) são lavados quatro vezes com tampão Tris 50 mM (pH 7,7), sendo os filtros previamente pré-em-bebidos durante um período de duas horas antes do procedimento de filtração. A radioactividade é depois determinada num contador Beta a uma eficiência de contagem de 53 %, e os valores de CI50 são calculados pela utilização de métodos estatísticos padrão. A actividade anti-psicótica dos compostos do presente invento como agentes neurolépticos para o controle de várias lesões psicóticas, é determinada em primeiro lugar por um estudo da sua capacidade para a supressão de hipermotalidade induzida pela substância P ou induzida pelo agonista da substância P, em porquinhos da índia. Este estudo é realizado, em primeiro lugar, dosando os porquinhos da índia com um composto controle ou com um composto teste apropriado do presente invento, depois injecção dos porquinhos da índia com a substância P ou um agonista da substância P por administração intracelebral por via de uma cânula e depois medição da suas respostas locomotoras individuais ao referido estímulo. O presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes. Contudo, deve ser entendido que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos. 38 EXEMPLO 1 1-N-Ciclo-hexil-l-fenil-2-Ν'-Γ(2-metoxifeniU metill-1,2--etanodiamina A. a-Ciclo-hexilaminobenzenoacetonitrilo
Uma solução de 0,98 g (9,4 mmol) de bissulfureto de sódio em 4 ml de água, foi tratada com 0,96 ml (9,4 mmol) de benzaldéido em 5 ml de metanol. A mistura resultante foi arrefecida aos 5 - 10°C e tratada com ciclo-hexilamina, a partir do qual um precipitado espesso foi formado. Com a mistura reaccional ainda aproximadamente aos 5°C, cianeto de potássio sólido (0,61 g; 9,4 mmol) foi adicionado em porções, durante 2 minutos. 0 precipitado tornou-se suficientemente espesso a metade da mistura e 5 ml de metanol - água 1:1 foi adicionado para facilitar a agitação. A mistura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante um período de 16 horas. A mistura foi depois filtrada e o produto foi lavado com metanol - água e seco ao ar. Foram obtidos 1,6 gramas (rendimento de 79,6 %) do produto em epígrafe anterior. RMN 1H (300 MHz, CDC13) S 7,5 - 7,3 (m, 5H); 4,82 (s, 1H) ; 2,9 - 2,8 (m, 1H) ; 2,0 (d, 1H, J = 12 Hz) ; 1,75 -1,62 (m, 4H); 1,4 - 1,0 (m, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 5 135,56; 128,99; 128,91; 127,29; 119,35; 54,87; 51,68; 33,87; 31,94; 25,95; 24,66; 24,27. IV CHC13 lambda 2220 cm"1. Espectro de massa m/e 214 p+. B. 1-N-Ciclo-hexil-l-fenil-l.2-etanodiamina
Uma solução do composto descrito acima do passo A (200 mg; 0,94 mmol) em 5 ml de tolueno anidro, foi arrefecida entre os 20°C- 10 °C. A mistura agitada foi tratada com 4,67 ml (5 equivalentes, 4,67 mmol) de hidreto de di-isobutilalumínio 39 (Dibal-H) em solução de tolueno, durante um período de 5 minutos. A mistura reaccional foi monotorizada através de análise em camada fina (ccf), eluição com cloreto de metileno:metanol: hidróxido de amónio aquoso conc. 95:4:1. Depois de 2 horas, a mistura reaccional foi extinta com 4,6 ml de metanol por adição gota a gota, à mistura reaccional, aos 0°C. Isto foi seguido por adição cuidadosa de 4,6 ml de água. A mistura reaccional foi ajustada a pH 2 (com ácido clorídrico aquoso) e foi depois lavada com éter de isopropilo. A camada aquosa foi separada e tornada básica a pH 12 com hidróxido de sódio, depois do qual a fase aquosa foi extractada com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio sólido. 0 material em bruto foi cromatografado em sílica gel usando a mesma mistura de solvente anterior para ccf. Foram obtidos 150 mg (74 %) do material desejado. RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 7,37 - 7,22 (m, 5H); 3,76 (t, 1H; J = 8,5 Hz); 2,80 (dd, 1H, J = 15,4 Hz; J = 8,5 Hz); 2,78 (dd, 1H; J = 15 Hz, J = 8,5
Hz); 2,3 (m, 1H); 1,95 (d, 1H, J = 10 Hz); 1,69 (s largo, 3H); 1,52 (s largo, 1H); 1,12 (s largo, 6H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ 143,20; 128,40; 127,17; 127,03; 62,09; 53,43; 49,20; 34,79,* +1 33,08; 26,16; 24,78. Espectro de massa m/e 219 p , 188 .p-30. C. l-N-Ciclo-hexil-l-fenil-2-N/-f(2-metoxi-fenil)metin--1.2-etanodiamina A diamina (109 mg; 0,5 mmol) do passo B foi dissolvida em 3 ml de ácido acético ao qual umas poucas de peneiras molecu lares de 3 A foram adicionadas. A mistura foi tratada com 85 mg (0,625 mmol) de anisaldéido, seguido por adição de 211 mg (1,0 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio, em porções. A mistura reaccional foi agitada durante duas horas. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada ao vácuo, o resíduo foi retirado com 10 ml de ácido clorídrico IN (HC1) e extractado com éter. A fase 40
aquosa foi separada e o pH da solução foi ajustado a 12 com hidróxido de sódio 2 M (NaOH). A fase aquosa foi extractada com éter que foi depois lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada ao vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel, usando cloreto de metileno:metanol:hidróxido de sódio aquoso conc. 97:2:1 como o eluente. Foram obtidos 70 mg (41 %). RMN 1H (300 MHZ, CDCl3) δ 7,33 - 7,18 (m, 7H); 6,88 (t, 1H, J =
7,4 Hz); 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 3,94 (dd, 1H, J = 8,06 Hz; J = 5,50 Hz); 3,78 (s, 2H); 3,73 (S, 3H) ; 2,76 - 2,64 (m, 2H); 2,31 -2,25 (m, 1H); 2,00 - 1,53 (m, 7H); 1,10 (s largo, 5H). RMN 13 C (75 MHZ, CDC13) S 157,61; 143,69; 129,82; 128,33; 128,13; 127,21; 126,92; 120,34; 110,14; 59,09; 56,24; 55,11; 53,56; 49,09; 34,94; 32,99; 26,24; 25,23; 24,87 ppm. IV CHC1 lambda 1600 (d), 1450 -1 +1 J cm . Espectro de massa m/e 339 p O sal de di-hidrocloreto do composto em epígrafe foi preparado por dissolução de 70 mg (0,2 mmol) em éter e tratamento da solução com um excesso de éter saturado com cloreto de hidrogénio (HCl). O sal foi obtido depois de evaporização do solvente e dissolução do resíduo numa pequena quantidade de metanol e precipitação com éter de isopropilo. P.F. 222 - 224°C. Análise Calculada para C22H3C)N20. 2HC1: C. 64,23; H. 7,84; N. 6,81 %.
Encontrada: C. 63,97; H. 7,86; N. 6,73 %. EXEMPLO 2 1-N-Ciclopentil-l-fenil-2-Ν'-((2-metoxifenil)metill-1,2-etanodiamina
Este composto foi preparado através de um procedimento η idêntico ao descrito no Exemplo 1. RMN H (300 MHz, CDC13) δ 7,34 -7,17 (m, 7H); 6,88 (t, 1H, J = 7,37 Hz); 6,82 (d, 1H, J = 8,14
Hz); 3,80 (dd, 1H, J = 8,11 Hz, J = 5,57 Hz); 3,78 (s, 2H); 3,74 41
(s, 3H); 2,88 (quint, 1H, J = 6,80 Hz); 2,77 - 2,66 (m, 2H); 1,95 (s largo, 1H) ; 1,80 - 1,20 (m, 8H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ 157,5; 143,16; 129,86; 128,34; 128,20; 127,35; 127,05; 120,35; 110,35; 110,14; 61,07; 57,14; 55,88; 55,11; 49,12; 34,03; 32,60; 23,82; 23,78. IV CHC1 lambda 1605 (d), 1450 cm”1. Espectro de
+1 J massa m/e 325 p . Espectro de massa de alta resolução (EMAR) calculada para c2iH28N2° (p+1): 325,2273. Encontrada: 325,2250. O sal de di-hidrocloreto do composto em epígrafe foi preparado como descrito no Exemplo 1C. P.F. = 223 - 224°C.
Análise calculada para C2iH28N2°’ 2 HC1: C* 63,47; H. 7,61; N. 7,05 %. Encontrada: C. 63,46; H. 7,61; N. 7,02 %. EXEMPLO 3 1-N-Propil-l-fenil-2-Ν'-Γ(2-metoxifenil^ metil)-1.2-eta- nodiamina
Este composto foi preparado através de um procedimento . . . 1 idêntico ao descrito no Exemplo 1. RMN H (300 MHz, CDC13) δ 7,34 - 7,18 (m, 7H) ; 6,89 (dt, 1H, J = 7,39 Hz; J = 1,04 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 8,10 HZ); 3,79 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,74 - 3,70 (m, 1H) ; 2,80 - 2,67 (m, 2H); 2,43 - 2,38 (m, 2H); 1,52 - 1,40 (m, 2H); 0,893 - 0,844 (t, 3H, J = 7,37 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCL^) δ 157,62; 143,07; 129,82; 128,36; 128,17; 127,30; 127,05; 120,35; 110,17; 62,88; 55,88; 55,13; 49,69; 49,21; 29,72; 23,42; 11,85 ppm. IV CHC1 lambda 1600 (d), 1450 cm”1. Espectro de massa m/e
I 229 p+1. 42 EXEMPLO 4 1- ÍR. -2- ÍR. S) -l-Amino-l-fenil-2-Γ í2-metoxi) fenil-me-tilaminoIpropano A. 1-ÍR. S)-2-ÍR.S)-l-N-Ftaliroido-l-fenil-2-nitropropano
Uma solução de ftalimida (20,0 g; 135,93 mmol) em 400 ml de etanol foi tratada com 9,87 g (149,53 mmol) de hidróxido de potássio e agitada durante 15 minutos. A mistura foi tratada com 28,80 g (176,71 mmol) de l-fenil-2-nitropropeno e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi extinta com 72,71 g (1,35 mmol) de cloreto de amónio sólido e depois diluída com 100 ml de acetato de etilo e 1500 ml de água. A camada aquosa foi extractada (6 x 300 ml) com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo (pasta amarela) foi tratado com 250 ml de éter de isopropilo e agitado durante 5 minutos. Os sólidos foram filtrados e lavados com 50 ml de éter de isopropilo e depois 3 x 60 ml de etanol, seguido por secagem ao ar. Foi obtido 18,35 g de uma mistura que continha o material desejado na forma de um único isómero contaminado com ftalimida. 0 material em bruto foi usado directamento no próximo passo. B. l— ÍR, S)-2-CR,S)-l-N-Ftalimido-l-fenil-2-aminopropano
Uma mistura de 125 g de níquel de Raney (pré-lacado com água até que o sobrenadante ficou neutro (pH 7)) foi carregar uma garrafa de Parr de 500 ml que foi fluxada com azoto. Ao sistema foram adicionados 20 ml de metanol seguido por 9,0 g do produto em bruto do passo anterior e a mistura foi diluída com 200 ml de metanol. A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio aos 45 psi, durante 12 horas. A análise em camada fina (ccf) (5 % de metanol em cloreto de metileno) indicou que o material de partida tinha sido consumido. 0 catalizador foi removido por filtração através de Celite e o filtrado evaporado ao vácuo. 0 resíduo foi tratado com 100 ml de cloreto de metileno até que a ftalimida residual precipitou. A mistura foi filtrada novamente e o precipitado foi evaporado ao vácuo. 0 resíduo foi cromatografa-do em sílica gel, eluição com 2 % de metanol em cloreto de metielno. Foram obtidos 2,65 g (5) do composto em epígrafe na forma de um único isómero. RMN 1H (250 MHz, CDClg) 8 7,83 - 7,80 (2H, m); 7,72 - 7,67 (2H, m); 7,60 - 7,56 (2H, m); 7,37 - 7,28 (3H, m) ; 4,90 - 4,86 (1H, d, J = 10,6 Hz); 4,41 - 4,29 (1H, dq, J = 10,6 Hz, J = 6,4 Hz); 1,44 (2H, s largo); 1,10 - 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz). C. 1-(R, -2-(R. S)-l-N-Ftalimido-l-fenil-2-Γ f2-metoxil- fenil-metilaminoloropano
Uma solução de 2,18 g (7,77 mmol) do produto do passo B em 75 ml de tolueno foi tratada com 1,06 g (7,77 mmol) de 2-meto- xibenzaldéido. A mistura reaccional resultante foi aquecida ao refluxo sobre um separador de água Dean-Stark, durante 16 horas. A reacção foi depois arrefecida à temperatura ambiente e foi evaporada ao vácuo, para originar 3,10 g da uma imina na forma de 1 um sólido amarelo que foi usado sem purificação. RMN H (250 MHz, CDC13) 8 8,77 (s, 1H); 7,73 - 7,69 (m, 5H); 7,59 - 7,54 (m, 2H) ; 7,39 - 7,23 (m, 5H); 6,84 - 6,77 (m, 2H); 5,50 (d, 1H, J = 10,7 Hz); 4,93 - 4,83 (dq, 1H, J = 10,7 Hz, J = 6,4 Hz); 3,76 (s, 3H); 1,20 - 1,17 (d, 3H, J = 6,4 Hz). Uma solução da imina descrita acima (3,07; 7,70 mmol) que foi retirada com 70 ml de diclorome-tano, foi tratada com 1,64 g (7,70 mmol) de triacetoxiboro-hidre-to de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas e foi monotorizada através de análise em camada fina (1 % de 44
metanol em cloreto de metileno). Neste ponto, 1,64 g de triaceto-xiboro-hidreto de sódio foi adicionado e a agitação foi continuada durante umas 16 horas addicionais. A mistura reaccional foi extinta com 300 ml de bicarbonato aquoso saturado e a mistura foi extractada com 2 volumes de dicloroetano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura aquosa e secas com sulfato de magnésio- O resíduo foi cromatografado em sílica gel, usando 20 % de acetato de etilo em hexano como eluente, para originar 2,59 g (84 %) de um óleo. RMN (250 MHz, CDCl^) δ 7,81 - 7,78 (m, 2H); 7,71 - 7,66 (m, 2H); 7,61 - 7,58 (m, 2H); 7,35 -7,25 (rn, 4H); 7,21 - 7,13 (m, 2H); 6,84 - 6,78 (dt, 1H, J = 7,37 HZ, J = 1,0 Hz); 6,74 - 6,71 (d, 1H, J = 8,17 Hz); 5,30 (s, 1H) ; 5,09 - 5,05 (d, 1H, J = 10,96 Hz); 4,22 - 4,15 (dq, 1H, J = 10,96 Hz, J = 6,36 Hz); 3,90 - 3,68 (dd, 2H, J = 13,0 Hz); 3,54 (S, 3H); 1,05 - 1,03 (d, 3H, J = 6,36 Hz). D. 1-(R, -2-fR. S)-l-Amino-l-fenil-2-Γ(2-metoxi)fenil-metilamino1oropano
Uma solução de 2,38 g (5,94 mmol) de 1-N-ftalimido-l--fenil-2-[(2-metoxifenil)metilamino]propano, preparado pelo procedimento do passo C, em 85 ml de etanol, foi tratada com 281 μΐ (5,94 mmol) de hidrazina hidratada e a mistura reaccional foi aquecida ao refluxo. Depois de 2,5 horas, a mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi depois agitada durante a noite. A mistura reaccional foi tratada com 1,48 ml (17,83 mmol) de ácido clorídrico concentrado. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi diluído com água (200 ml) e foi lavado com éter (5 x 100 ml). A camda aquosa foi ajustada a pH 12 com solução de NaOH a 25 % e a fase básica foi extractada com acetato de etilo (3 x 100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada a um óleo. Foi obtido 1,18 g (rendimento de 73 %). RMN ΧΗ (250 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,22 (m, 7H); 6,95 - 6,83 45
(m, 2H); 3,95 & 3,72 (dd, 2H, J = 13,3 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,73 [d (obsc), 1H]; 2,79 - 2,73 (dq, 1H, J = 6,38 Hz, J = 7,55 Hz); 2,01 (s largo, 3H); 0,99 - 0,96 (d, 3H, J = 6,38 Hz). RMN 13c (75,47 MHz, CDC13) δ 157,64; 144,67; 129,88; 128,39; 128,32; 127,97;
127,02; 120,46; 110,20; 61,33; 58,26; 55,19; 46,80; 17,15 ppm. IV -1 (CHC13) lambda 1601, 1487, 1461 cm . Espectro de massa de alta resolução (EMAR) calculado para Ci7H22N2° (p+1): 271,18103.
Encontrada: 271,1802. O di-hidrocloreto foi preparado por tratamento de uma solução da diamina preparada acima em éter, com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter. A mistura foi evaporada e o resíduo foi retirado em metanol, filtrado através de lã de vidro e recristalizado a partir de metanol/éter. P.F. 244 245°C. Análise Calculada: C. 59,48; H. 7,05; N. 8,16. Encontra-da:C. 59,31; H. 7,01; N. 8,00. EXEMPLO 5 (IR ,2S )-l-ciclo-hexilamino-l-fenil-2-Γf2-metoxi)fe-nilmetilaminoIpropano A. (lR.2Sl-l-Hidroxi-l-fenil-2-r(2-metoxi)fenil-metil-amino1ropropano
Uma solução de 1,00 g (6,61 mmol) de (lR,2S)-(-)-nore-fedrina e de 1,12 g (8,26 mmol) de o-anisaldéido em 20 ml de ácido acético foi tratada com 1,5 g de peneiras moleculares 3 A. A mistura foi tratada com 2,8 g (13,22 mmol) de triacetoxiboro--hidreto de sódio em incrementos de 0,1 g, durante 20 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas, sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi julgada completa por análise em camada fina (eluição com cloreto de metileno:metanol 9:1), a mistura foi filtradà’ e o filtrado foi evaporado ao vácuo. 0 resíduo foi retirado em 25 ml de água e a mistura foi tratada com HC1 1 N até que o pH da solução foi aproximadamente de 3. A fase aquosa foi extractada duas vezes com éter (25 ml) e foi depois tratada com NaOH 2 N até que pH 12 fosse atingido. A camada aquosa foi seca sobre sulfato de magnésio e foi evaporada até à secura. Foram obtidos 1,11 g (rendimento de 62 %) de um sólido branco depois de cromatografia (eluição com 95 % de acetato de etilo/5 % de trietilamina) em sílica gel. P.F. 84 - 86°C. RMN 1 (CDCl3, 300 MHz) S 7,39 - 7,21 (7H, m); 7,0 - 6,92 (1H, t, J = 8,5 Hz); 6,91 - 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz); 4,82 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 3,90 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,97 - 2,88 (dq, 1H, J =7 Hz, J = 4,0 Hz); 0,82 (d, 3H, J = 7
Hz) ppm. RMN 13C (DEPT, CDC13, 75,47 MHz) δ 157,74 (s), 141,65 (s) ; 129,86 (d); 128,50 (d); 128,14 (s); 128,05 (d); 126,12 (d); 120,49 (d); 110,36 (d); 72,83 (d); 57,25 (d); 55,23 (q); 46,68 (t) ; 14,77 (q) ppm. IV (KBr) lambda 3500 - 2400 (largo) 1600, 1480, 1460, 1240, 1050, 1030 cm_1. EMAR calculada para c17H2xN02: 271,1567. Encontrada 271,1603. B. (1R.S.2S)-l-Cloro-l-fenil-2-Γ(2-metoxifeniHmetilami- nolpropano
Uma solução do sal de hidrocloreto do composto em epígrafe do Exemplo 5A foi preparado por adição de 2,1 g (6,82 mmol) de (1R,2S)-l-hidroxi-l-fenil-2-[(2-metoxi)fenilmetilamino]-propano a uma solução saturada de gás de cloreto de hidrogénio (HC1) em cloreto de metileno, seguido evaporização ao vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 0,75 ml (10,23 mmol) de cloreto de tionilo e a mistura foi aquecida ao refluxo. Depois de um período de 40 minutos, a mistura reaccional foi evaporada ao vácuo para originar o produto na forma de uma mistura de dois enantiómeros 47 - -
(razão de 2,8:1 por RMN 1H) e na forma de um sólido amarelo que foi usado directamente na parte D. C. f IR.S, 2S)-l-Cloro-l~fenil-2-((2-metoxifenil^metilami- nolpropano
Uma solução do sal de hidrocloreto do composto em epígrafe do Exemplo 5A foi preparado por adição de 1,0 g (3,69 mmol) de (IR,2S)-l-hidroxi-l-fenil-2-[(2-metoxi)fenilmetilamino]-propano a uma solução saturada de HC1 (g) em cloreto de metileno, seguido por evaporização ao vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio e arrefecido aos 5°C. Ã solução de 0,66 gm (5,53 mmol) de cloreto de tionilo em 10 ml de clorofórmio foi adicionado lentamente por via de uma seringa e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Depois de um período de 40 minutos a mistura reaccional foi evaporada ao vácuo, para originar o produto na forma de uma mistura de dois enantiómeros (razão de 44 %:55 % por RMN H) e na forma de um solido amarelo que foi usado directamente na parte D. «flj lj|· D. (IR .2S ^-l-Ciclo-hexilamino-l-fenil-2-r(2-metoxi)-fenilmetilaminolpropano
Uma solução de (1R,S,2S)-l-cloro-l-fenil-2-[(2-metoxi) -fenil-metilamino]propano em etanol [1,0 g (3,06 mmol) em 5 ml] foi tratada com 1,05 ml (9,19 mmol) de ciclo-hexilamina e a mistura reaccional foi aquecida ao refluxo, durante 50 minutos. A mistura reaccional foi deixada arrefecer â temperatura ambiente e foi depois filtrada para a remoção de uma pequena quantidade de um precipitado branco. 0 filtrado foi evaporado ao vácuo e o resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluição com hexano:acetato de etilo (7:3). 0 produto em menor quantidade, o material mais polar foi recolhido (80 mg) e foi dissolvido em éter e 48 tratado com uma solução saturada de HC1 (g) em éter. A goma resultante sólida foi recolhida e redissolvida em éter de petróleo para originar 90 mg de sal de di-hidrocloreto na forma de um sólido de cor parda claro. P.F. 173 - 181°C (decomp.). RMN 1H base livre (CDClg. 300 MhZ) δ 7,32 - 7,14 (m, 7H); 6,88 (t, 1H, J = 7 Hz); 6,78 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,78 (dd, 2H, J = 13 Hz); 3,82 [d (obsq), 1HJ; 3,7 (s, 3H); 2,76 (quint, 1H, J = 6 Hz); 2,24 -2,12 (m, 1H); 2,0 - 1,46 (m, 7 H); 1,19 - 1,0 (m, 4H); 0,98 (d, 3H, J = 6 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, 75,47 MHz) δ 157,67; 142,84; 129,85; 128,53; 128,15; 128,08; 128,02; 126,63; 120,30; 110,09; 62,58; 56,97; 55,05; 53,63; 46,82; 34,97; 32,96; 26,30; 25,29;
24,91; 16,2; 14,24 ppm. IV (CHC1 ) lambda 1600, 1450 cm"1. EMAR
+ J C23H32N2° (nenhum Ρ encontrado). Calculado para cioH14NO: 164,1075. Encontrado: 164,1066. Calculada para C..H10N: 188,1439. 1j lo
Encontrado: 188,1441.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 6 - 19 foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 6 l-N-Ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-r(2-metoxi-5-trifluorome- toxifeniDmetill -1,2-etanodiamina EMAR m/e Calculado para C23H29N2F3: 422t2174. Encontrada: 422,21356. EXEMPLO 7
Di-hidrocloreto de l-N-pirrolidil-l-fenil-2-N/-r(2-me-toxifenil^metill-1,2-etanodiamina
Calculada para c2oH26N2°‘ 2 HC1 : C. 62,66; H. 7,36; N. 49 7,31. Encontrada: C. 62,26; H. 7,38; N. 7,33. EXEMPLO 8
Di-hidrocloreto de l-N-metil-l-fenil-2-N'-r f2-metoxife-nil^metill-1,2-etanodiamina
Calculada para ci7H22N2°* 2 HCl : C. 59,48; H. 7,05; N. 8,16. Encontrada: C. 59,39; H. 7,25; N. 8,02. EXEMPLO 9
Di-hidrocloreto de l-N-fenilmetil-l-fenil-2-N'-r(2-me-toxifeniDmetill -1,2-etanodiamina
Calculada para CooHocNn0. 2 HCl : C. 65,87; H. 6,73; N. <L 5 z o z 6,68. Encontrada: C. 65,63; H. 6,77; N. 6,64. EXEMPLO 10
Di-hidrocloreto de l-N-ciclo-octil-l-fenil-2-N'-r(2-me-toxifenil)metill-1,2-etanodiamina
Calculada para C24H34N20. 2 HCl : C. 65,59; H. 8,26; N. 6,37. Encontrada: C. 65,60; H. 8,19; N. 6,20. EXEMPLO 11
Hidrocloreto de l-N-fenil-l-fenil-2-N'-[f2-metoxifenil)-metill-1,2-etanodiamina
Calculada para C22H24N2°’ 1 HC1 : C* 71'63' H* 6/83/* N· 7,59. Encontrada: C. 71,26; H. 6,83; N. 7,65. EXEMPLO 12
Di-hidrocloreto de l-N-fenil-l-fenil-2-N'-r(2-metoxifεπί! )metil1-l, 2-etanodiamina
Calculada para c2oH26N2°* 2 HC1 : C. 62,66; H. 7,36; N. 7,31. Encontrada: C. 62,26; H. 7,48; N. 7,24. EXEMPLO 13
Di-hidrocloreto de 1-N-f2-adainantil)-l-fenil-2-N'-rΓ2--metoxifenil)metin-l. 2-etanodiamina 67,38; H. 7,83; N.
Calculada para C-^H-.N-O. 2 HC1 : C. 26 34 λ 6,04. Encontrada: C. 67,23; H. 8,04; N. 6,10. EXEMPLO 14
Di-hidrocloreto de 1-N-fl.1-dimetiletil)-l-fenil-2-Ν'--Γ f2-metoxifenil^metiH-l. 2-etanodiamina
Sal de 2 HCl p.f. 155 - 157°C. EXEMPLO 15
Di-hidrocloreto de l-N-ciclopropil-l-fenil-2-N,-r(2-me-toxifenil)metill-1.2-etanodiamina
Sal de 2 HCl p.f. 140 - 141°C. 51 EXEMPLO 16
Di-hidrocloreto de l-N-isopropil-l-fenil-2-N'-r f2-ineto-xifenill metil1-1.2-etanodiamina
Calculada para CigH26N20* 2 HC^ : C* 61'45' H* 7»60? N. 7,54. Encontrada: C. 61,19; H. 7,67; N. 7,52. EXEMPLO 17
Di-hidrocloreto de l-N-(l-feniletill-l-fenil-2-N'-r(2--metoxifenill metil1-1.2-etanodiamina
Sal de 2 HC1 p.f. 226 - 228°C. EXEMPLO 18
Di-hidrocloreto de l-N-(2-norbornil)-l-fenil-2-N/-r(2--metoxifenillmetil1-1,2-etanodiamina
Calculada para c23H3oN20· 2 HC1 : c* 65'24'* H· 7 #62; N. 6,62 Encontrada: C. 65,48; H. 7,95; N. 6,65. EXEMPLO 19
Di-hidrocloreto de 1-N-f2-aza-biciclor4.4.Oldecanol-1--fenil-2-N'-r f2-roetoxif enill metil 1-1,2-etanodiamina EMAR m/e Calculado para C25H34N20: 378/2663. Encontrada: 378,2702. EXEMPLO 20 1,1-Difenil-2-Ν'-Γ(2-metoxifenil)metill-1.2-etanodiami na A. a, tt-Difenil-a-aminoacet.onit.rilo
Uma solução de 4,05 ml (0,03 mol) de cianeto de trime-tilsililo em 20 ml de benzeno seco, foi tratada com 0,44 gm (0,001 mol) de iodeto de zinco e 4,63 ml (0,028 mol) de benzofe-noneimina. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante 10 min., a partir do qual um precipitado foi formado. A mistura reaccional foi extinta com éter húmido e agitada durante 2 horas. A fase líquida foi lavada com solução de salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio e evaporada ao vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de éter - hexano para orignar 2,4 gm (38 %) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) δ 7,7 - 7,6 (m, 4H); 7,4 - 7,28 (m, 6H); RMN 13C (CDC13, 75,5 NHz) S 141,2; 128,9; 128,6; 125,8; 123,4; 60,8. B. 1.1-Difenil-1,2-etanodiamina O a,a-Difenil-a-aminoacetonitrilo (1,0 gm; 0,0048 mol) foi dissolvido em 6 ml de tolueno, aos -20°C. A solução foi tratada com 19,2 ml (0,0192 mol) de hidreto de di-isobutilalumí-nio 1M (DiBal-H) e agitada aos -20°C, durante 3 horas. A mistura reaccional foi extinta com 2,0 ml de metanol seguido por 50 ml de água. A mistura reaccional foi acidificada a pH 1,0 e a fase aquosa foi extractada com éter várias vezes. A fase aquosa restante foi basifiçada a pH 13 com hidróxido de sódio 2N e extractada com cloreto de metielno. A fase orgânica foi seca e evaporada para originar 0,946 g (92 %) do material desejado na forma de um óleo. RMN XH (CDC13, 300 MHz) <5 7,38 - 7,15 (m, 10 H) ; 3,35 (s, 2H); RMN 13C (CDC13, 75,5 MHz) δ 147,0; 128,3; 126,8; 126,6; 62,1; 52,4. C. 1,l-Difenil-2-N'-r(2-metoxifenil)metill-1,2-etanidi-amina 0 1,1-difenil-l,2-etanodiamina (25 mg; 0,118 mmol) preparado no passo anterior foi dissolvido em 2 ml de ácido acético e tratado com 44 mg de peneiras moleculares 3 A. A mistura agitada foi tratada com 20 mg (0,147 mmol) de o-anisal-déido seguido por adição em porções, de 25 mg (0,118 mmol) de triacetoboro-hidreto de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas e foi depois diluída com 20 ml de água, acidificada a pH 1 com HC1 aquoso 2 N e extractada com éter. A fase aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso e extractada com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura e depois seca e evaporada.O resíduo foi cromatografado em sílica eluição com CH^Cl^:MeOH:NH.OH 96:3:1. Foi obtido 39 mg (68 %) do material em epígrafe. RMN H (CDCl^, 300 MHz) δ 7,38 - 7,12 (m,·12H); 6,90 (t, 1H, J = 7 Hz); 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz); 3,8 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,25 (s, 2H); RMN 13C (CDCl3, 75,5 MHz) δ 157,6; 147,2; 129,7; 128,3; 128,1; 126,7; 126,5; 12.0,3; 110,1; 61,1; 59,6; 55,0; 49,9; EMAR calculada para C N_.N_0 6 6 6T 6 332,1883; encontrada 332,18684.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 20A - 22 foram preparados pelo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 20.
EXEMPLO 20A
Di-hidrocloreto de 1.l-difenil-2-N'-r(2-metoxifenil)me-till-1.2-etanodiamina
Calculada para C22H24N2°* 2 HCl* 0,5 H2°: C* 63,77 H* 6,57; N. 6,76 Encontrada: C. 64,03; H. 6,72; N. 6,78. EXEMPLO 21 1. l-Difenil-2-Ν' - Γ (2.5-dimetoxifenil)metin-l. 2-etanodiamina EMAR m/e Calculado para 363,2066. Encontra da: 363,20730. EXEMPLO 22
Di-hidrocloreto de l.l-difenil-2-N/-rr2.4-djimetoxife-nil)metill-1,2-etanodiamina
Calculada para C23H26N2°2* 2 HC1: c* 63,45 Η· 6,48í N· 6,43 Encontrada: C. 63,07; H. 6,36; N. 6,31.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 23 - 28 foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 23 1-N-ciclo-hexil-l-N-(6-n-hexanol^-1-fenil-2-Ν'-Γ(2-me-toxifenil^ metil1-1.2-etanodiamina
Em m/e 439 (p+1). EXEMPLO 24 1-N-ciclo-hexil-l-N-n-fenilpropil)-l-fenil-2-N/~r(2--metoxifenil^ metill-1,2-etanodiamina
Em m/e 457 (p+1). EXEMPLO 25
Di-hidrocloreto de 3,3-difenil-2-N-ciclopentil-l-N'-r (2-_ -metoxifenillmetill-l,2-propanodiamina
Calculada para CooH_.N_0. 2 HCl: C. 68,98 H. 7,44; N.
Zo ό 4 Δ 5,75 Encontrada: C. 68,69; H. 7,79; N. 5,47. EXEMPLO 26
Di-hidrocloreto de l-N-f2-feniletil}-1-(3,4-metileno-dioxifenil)-2-N'-r(2-metoxifenil)metin-l, 2-etanodiamina
Calculada para C25H28N203* 2 HCl: C. 62,89 H. 6,33; N. 5,87. Encontrada: C. 62,90; H. 6,09; N. 5,82. EXEMPLO 27
Di-hidrocloreto de 1-N-ciclopentil-l- (2-naftil)-2-N'--Γ(2-metoxifenillmetil1-1.2-etanodiamina
Calculada para C25H30N2°* 2 HCl: C. 67,11 H. 7,21; N. 6,26. Encontrada: C. 66,75; H. 7,12; N. 6,07. EXEMPLO 28
Di-hidrocloreto de l-N-ciclo-hexil-l-ciclo-hexil-2-N'-- Γ (2-metoxifenil)metin-1.2-etanodiamina
Calculada para Cn_HO/rN_0. 2 HC1: C. 63.30 H. 9,18; N. Z Z JO z 6,71. Encontrada: C. 63,31; H. 9,58; N. 6,72.
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 29 - 34 foram preparados por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4: EXEMPLO 29 (IR,S)-ciclo-heptilamino-l-fenil-(2R.S^-Γ(2-metoxife- nil)metilaminolpropano EMAR m/e Calculado para C24H35N2° (FAB, p+1): 367,27492. Encontrada: 367,2752. EXEMPLO 30 (1R,S) -amino-l-fenil-(2R,S) -Γ (2-metoxifeninma-H lamino lpropano EMAR m/e calculado para C17H23N20 (FAB, p+l): 271,18103. Encontrada: 271,1802. EXEMPLO 31 (IR.SW 4-piranil)amino-l-fenil-(2R,s) - rf2-metoxife-nil)metillpropano EMAR m/e Calculado para C22H3iN2°2 ÍFAB' P+l): 355,23854. Encontrada: 355,2391. EXEMPLO 32 (1R.S)-ciclo-hexilamino-l-fenil-(2R.S)-Γ(2-metoxife-niDmetilaminolpropano
Em m/e (FAB) 353 (p+1). EXEMPLO 33
Di-hidrocloreto de (lR.S)-ciclopentilamino-i-fenil--(2R,S)-r (2-metoxifenil)metilaminolpropano
Calculada para C22H30N2°* 2 HC1: C. 64,23 H. 7,84; N. 6,81. Encontrada: C. 63,83; H. 7,76; N. 6,71. EXEMPLO 34 íIR.-n-propilamino-1-fenil-(2R,S)-\(2-metoxifenin -metilaminoIpropano
Em m/e (FAB) 313 (p+1).
Os compostos em epígrafe dos Exemplos 35 - 42 foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 5. EXEMPLO 35
Di-hidrocloreto de (lR.S^-ciclo-hexilamino-l-fenil-—(2R.S)—Γ(2-metoxifenil)metilaminoIpropano
Calculada para C23H32N20. 2 HC1. 0,5 H20: C. 63,59 H. 58
8,12; Ν. 6,45. Encontrada: C. 63,29; Η. 8,27; N. 6,24. EXEMPLO 36
Di-hidrocloreto de (IR.SI -N-pirrolidil-l-fenil-(2R.S)--Γ (2-metoxifeniDmetilaminolpropano
Calculada para c2iH28N2°* 2 HC1· 0,5 H2°: °* 62'07 H* 7,69; N. 6,89. Encontrada: C. 62,11; H. 7,82; N. 6,96. EXEMPLO 37 (IR.-N-pjperidil-l-fenil-f2R,S)-Γ(2-metoxifenil)me-tilaminolpropano EMAR m/e Calculado para C22H31N2° (P+1): 339,2429.
Encontrada: 339,2393. EXEMPLO 38 (1R.S1-ciclopentilamino-l-fenil-(2R.Sl-Γ(2-metoxife-niDmetilaminol propano EMAR m/e Calculado para c22H3iN2° (P+1): 339,2429.
Encontrada: 339,2421. EXEMPLO 39
Di-hidrocloreto de (lR.S)-ciclo-octilamino-l-fenil--f2R,S)-r(2-metoxifeniUmetilaminoIpropano
Calculada para C25H36N20' 2 HC1: C. 66,21 H. 8,45; N. 6,18. Encontrada: C. 65,88; H. 8,78; N. 5,98. ί %
.V <· EXEMPLO 40 fIR.SI-propilamino-l-fenil-f2R.S)-Γ(2-metoxifeni11 meti laminoIpropano EMAR m/e Calculado para C2o^28^20: 312,2195. Encontrada: 312,2169. EXEMPLO 41 (IR,S)-metilamino-l-fenil-(2R,S)-Γ(2-metoxifenil)meti lamino1-3-metoxipropano EMAR m/e Calculado para C-nH.cN.O_: 314,1918. Encontra- ±7 Zb z z da: 314,1718. EXEMPLO 42 (ÍR.S^ -amino-l-fenil-(2R.S^-Γ (2-metoxifeniHmetilami-nol-3-metoxipropano
Em m/e (FAB) 301 (p+l).
Os composto em epígrafe dos Exemplos 43 a 46 foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 43 l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N/-f f2-metoxi-5-terc-butil-fenil^metill-l,2-etanodiamina RMN -1¾ (CDC13, 250 MHz) $ 7,35 - 7,22 (m, 7H) ; 6,78 (d 60 - <1-
largo, 1H, J =10,7 Hz); 3,99 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 6,4 Hz); 3,79 (s, 2H) ; 3,72 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,31 (m, 1H); 2,02 - 1,51 (xn, 7H) ; 1,30 (s, 9H) ; 1,25 - 1,0 (m, 3H) ppm. RMN 13C (CDC13, 75,47 MHz) S 155,42; 143,55; 142,98; 128,34; 127,20; 127,00; 126,94; 124,62; 109,67; 58,93; 56,15; 55,17; 53,54; 49,38; 34,91; 34,04; 32,94; 31,55; 26,21; 25,17; 24,82 ppm. IV (puro) lambda 3300 (água), 2940, 1610 (água), 1510, 1460, 1375, 1250 cm"1.
Espectro de massa m/e 394 (p+). EXEMPLO 44 l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-r(2-metoxi-5-isopropilfe-nil)metil1-1,2-etanodiamina RMN -½ (CDC13, 300 MHz) S 7,35 - 7,20 (m, 6H); 7,06 (s largo, 1H); 6,77 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 3,96 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J =5,6 HZ); 3,75 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 2,90 - 2,65 (m, 3H); 2,30 (m, 1H); 2,02 - 1,49 (m, 7H); 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz); 1,25 - 0,95 (m, 5H) ppm. RMN 13C (CDC13, 75,47 MHz) δ 155,74; 143,64; 140,70; 128,33; 128,02; 127,21; 126,93; 125,58; 110,03; 58,99; 56,24; 55,21; 53,55; 49,24; 34,92; 33,28; 32,96; 26,22; 25,19; 24,83; 24,24; 24,22 ppm. IV (puro) lambda 3300 (água), 2930, 1610 (água), 1510, 1455, 1250 cm-1. 61 - $ * ❖
Espectro de massa m/e 380 (p+). EXEMPLO 45 l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-r(2-metoxi-4,5-dimetilfe-nil^metill-1,2-etanodiamina RMN 1H (cdci3, 300 MHz) δ 7 ,34 - 7,20 (m , 5H) ,* 6 ,93 (s, 1H) ; 6, 62 (s, 1H) ; 3,94 (dd, 1H, J = 8, 1 HZ, J = 5,4 Hz) • ' / S,71 (s, 3H) • / 3,71 (s. obsc, 2H); 2,73 (dd t 1H, J = 11 ,7 HZ , J = 5,4 Hz) , * 1 66 (dd, 1H , J = 11,7 HZ, J = 8,1 Hz); 2 ,30 (m, 1H) 7 < 2,23 (s, 3H) • / 2,17 (s, 3H) ; 2 ,0 - 1,5 (m, 7H) ; 1,07 (m, 5H) ppm • RMN 13 C (CDC1 , 75 ',47 MHz) δ 155,65 ; 143,79 • / 135, ,99; 131 ,31; 128,30 ; 127,85; 127, 25; 126, 87; 125,51; 112,02; 59, ,10; 56, 27; 55 ,29; 53, 57; 48 ,77; 34,95; 32,97; 26, 25; 25,23; 24, ,88; 19, 93; 18 ,70 ppm. IV (puro) lambda 3300 (água), 2910, 2840, 1610 (água), 1500, 1450, (fino), 1250, 1200 Cirf1. +1
Espectro de massa m/e 367 (p ) . EXEMPLO 46 1-N-ciclo-hexil-l-N-C6-hidroxi-hexil^-l-fenil-2-N'-í(2--metoxifeniDmetill -1,2-etanodiamina RMN ΧΗ (CDC13, 250 MHz) S 7,30 - 7,17 (m, 7H); 6,92 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 3,99 (dd, 1H, J = 8,8
Hz, J = 5,7 Hz); 3,87 (d, 1H, J = 13,3 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,75 (d, 1H, J = 13,3 HZ); 3,56 (t, 2H, J = 6,5 Hz) ,* 3,10 (dd, 1H, J = 62 11,2 Hz, J = 9,1 Hz); 2,75 (dd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 5,7 Hz); 2,60 - 2,25 (m, 5H); 1,75 - 0,88 (m largo, 18 H) ppm.
13 RMN C (CDC13; 62,90 MHz) δ 157,5; 141,5; 129,9; 128,2; 128,1; 127,9; 126,8; 120,2; 110,0; 62,4; 56,8; 54,9; 50,6; 49,2; 45,9; 33,0; 32,8; 30,4; 29,8; 27,0; 26,6; 26,2; 26,1; 25,6 ppm. IV (puro) lambda 3000 (água), 2940, 2870, 1620 (água), 1500 (água), 1460, 1200 (largo), 1040 (largo) cm-1.
Espectro de massa (sal de di-hidrocloreto) FAB 4397
Lisboa, 10 de Novembro de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10- A 3.“
1200 USBOA

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula: z R1
    I em que R1 é hidrogénio, alquilo (c1“c8) / um sistema de anel carbocíclico (Cc-C.n) saturado que contém dois anéis fundidos, um sistema de anel em ponte carbocíclico (Cg-C10) saturado que contém dois anéis, ou benzilo, em que a porção fenilo do referido benzilo pode opcionalmente estar substituída com um ou mais substituintes independetemente seleccionados a partir de halo, alquilo (C^Cg) opcionalmente substituído com desdè um a três átomos de fluor e alcoxi (C -CQ) opcionalmente sustituído com desde um a três átomos de fluor; 2 R é hidrogénio, benzilo ou um grupo de fórmula r8 - <CH2>m - em que m é um inteiro desde zero a doze, e qualquer um das ligações simples carbono - carbono de em ^ue am^os átomos de carbono estão ligados a um ao outro e a um outro átomo de 2
    carbono da cadeia (CH2^m' Poc^e opcionalmente estar substituída por uma ligação tripla ou dupla carbono - carbono, e qualquer um . 9 dos átomos de (CH2)m P°^e estar opcionalmente substituído com R ; R e R são indepepndentemente seleccionados a partir de hidrogénio, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxi-alquilo (C.-C-), alquilamino (C-C^), di-alquilamino (C -C,,) , alcoxi ± ο ίο ío 0 0 η ii (ci“c6), alquil (C1-C6)-0-C-, alquil (C^-Cg) -O-C-alquil (C^-Cg) -0-, 0 0 II II alquil (C -C6)-C-0“ , alquil (C^-Cg)-C-alquil (C^-CgJ-O- , 0 II alquil (C^-Cg)-C- , alquilo (C^-Cg) linear ou ramificado, ciclo-alquilo (C3~C7), em que um dos átomos de carbono pode opcionalmente estar substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo e naftilo; heteroarilo seleccio-nado a partir de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isozazolilo, tiazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C^-Cg), benzidrilo e benzilo, em que cada um dos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo do referido benzilo, fenil-alquilo (C2-Cg) e kenziãrilo pode opcionalmenre estar substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor, alcoxi (C1~Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor, trifluorometilo, amino, 0 II alquilamino (C^-Cg), alquil (C^-CgJ-O-C- , 3 3 Ο II
    Ο II alquil (C^-Cg) -O-C-alquil (C^-Cg)- / alquil (C^Cgí-C-O- , 0 0 ii ii alquil (C^-Cg)-C-alquil (C^-CgJ-O- , alquil (C1~Cg)-C- , 0 II alquil (C1~Cg)-C-alquil (C^Cg) , di-alquilamino (c1-cg)/ 0 0 II II -CNH-alquilo (C -C ) , alquil (C -Cg) -C-NH-alquilo (C^Cg) , O 0 II II -NHCH , e -NHC-alquilo (c1“c6)ΐ e em que uma das porções fenilo do referido benzidrilo pode opcionalmente estar substuída por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; 1 2 ou R e R , em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico saturado ou insaturado que contém desde três a oito átomos de carbono, um anel bicíclico fundido que contém desde seis a dez átomos de carbono, ou um sistema de aneis em ponte saturado que contém desde seis a dez átomos de carbono; 4 , R é anlo seleccionado a partir de fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isozazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; e cicloalquilo que tem desde três a sete átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode opcionalmente estar substituído por azoto, oxigénio, ou enxofre; em que cada um dos grupos arilo e heteroarilo pode opcionalmente estar substituído com um ou mais substituintes, e o 4
    referido cicloalquilo (C3~C7) pode opcionalmente estar substituído, sendo cada dos referidos substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor, alcoxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com um a três átomos de O II fluor, fenilo, amino, alquilamino (C^-Cg)/ -C-NH-alquilo (c1”cg)» 0 0 O II II II alquil (C1“Cg)-C-, -C-O-alquilo (C1-C6), -CH ,NH2alquilo (c1_c6)_ oo o II II II -NHCH , -NHC-alquilo (C1“C6) , -NH-S-alquilo (C^-Cg) e II II alquil (C^-Cg)-N-S-alquilo (c1_cg)/ II 0 3 R e hidrogénio, cicloalquilo (C3-Cg) , alquilo (C^-Cg) linear ou ramificado ou fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, alquilo (C^-Cg), opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor e alcoxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor; R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ou fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor e alcoxi (C -C-) 1 6 opcionalinente substituído com desde um a três átomos de fluor; R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo (C. linear ou ramificado, cicloalquilo {C -C_) em que um dos l“"Co J / átomos de carbono pode opcionalmente estar substituído por azoto, oxigénio, ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C -C ), benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo do referido benzilo, fenil-alquilo (C2~Cg) e do benzidrilo pode opcionalmente estar substituído com um ou mais substituintes independetemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C-C,,) opcional- mente substituído com desde um a três átomos de fluor, alcoxi (C-C-), trifluorometilo, amino, tri-haloalcoxi (e.g., X b 0 «I trifluorometoxi), alquilamino (C^-Cg), alquil (C.^-CgJ-O-C- , 0 O II II alquil (C1-Cg)-O-C-aquilo (C^Cg) , alquilo (C1-C6)-C-0- , 0 O II II alquil (C^-Cg)-C-alquil (C^-CgJ-O- , alquil (C1-Cg)-C- , 0 II alquil (C1~Cg)-C-alquilo (C^-Cg) , di-alquilamino (C1~Cg), 0 0 0 tl II II -CNH-alquilo , alquil (C -Cg) -C-NH-alquilo ' -NHCH e 6
    Ο II -NHC-alquilo (C^-Cg) r e em que uma das porções fenilo do referido benzidrilo pode opcionalmente estar substituída por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; e 12 R é hidrogénio, alquilo (c1”c3) ou fenilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto. 2â. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac- 12 , . tenzado por R e R serem hidrogénio. 3 §. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac- . 1 .6 ... 4 tenzado por R ser alquilo, R ser fenilo msubstituido, R ser um grupo arilo monossubstituído ou dissubstituído que está substituído na posição C-2 com um grupo alcoxi ou substituído na posição C-5 com um alquilo, grupo alcoxi ou tri-haloalcoxi, ou substituído dessa maneira em.ambas posições C-2 e C-5, e cada ura 2 3 5 . ;· de R , R e R ser hidrogénio. 4a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por o referido composto ser seleccionado a partir de: 1-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N/-[(2-metoxi-5-trifluorome-toxifenil)metil]-1,2-etanodiamina; l-N-pirrolidil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2-etanodiamina; l-N-ciclopentil-l-fenil-2-N,-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; l-N-propil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-l,2-etanodiamina; l-N-fenilmetil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; l-N-ciclo-octil-l-fenil-2-N/-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; l-N-ciclobutil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; 1—N—(2-adamantil) -l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; 1-N-(1,1-dimetiletil)-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]-!, 2-etanodiamina; l-N-ciclopropil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; 1-N-isopropil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]-1,2--etanodiamina; 1-N-(1-feniletil)-1-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; δ
    1-Ν-(2-norbornil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxifenil)metil]--1,2-etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-terc-butilfe-nil)metil]-1,2-etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-isopropilfe-nil)metil]-1,2-etanodiamina; l-N-ciclo-hexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-4,5-dimetilfe-nil)metil]-l,2-etanodiamina; e 1-N-ciclo-hexil-l-N-(6-hidroxi-hexil)-l-fenil-2-Ν'-[ (2--metoxifenil)metil]-1,2-etanodiamina. 5§. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac- . 2 2 1 tenzado por R ser hidrogénio, ou R e R , em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formarem um anel monocíclico 3 que contem cinco a sete átomos de carbono; R ser hidrogénio, 5 .4 . . . metilo ou fenilo; R ser hidrogénio; R ser fenilo ou mdanilo em que o referido fenilo ou indanilo pode opcionalmente estar substituído com desde um três substituintes seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor, alcoxi (C^Cg) / tri-haloal-coxi (e.g. trifluorometoxi), alquilamino (C^-Cg), -C(O)NH-alquilo (C^Cg), alquilo (C^-Cg) -C (0)-, -C (0)-0-alquilo (C^-Cg) , -C(0)H, -CH2OR13, -NH-alquilo (C^Cg) , -NHC(0)H, -NHC(0)-alquilo (C^Cg) , -NHS02~alquilo (C^Cg) , e alquil (C^Cg) -N-S02~alquilo (C^Cg) ; e R6 ser fenilo. 6S. - Composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias, ansiedade, colites, depressão ou perturbações distímicas, psicoses, dor, alêrgias, doença das vias respiratórias obstruídas crónica, perturbações da hipersen-sibilidade, doenças vasospáticas, doenças relacionadas com o colagénio e fibroses, distrofia simpática do reflexo, perturbações relacionadas com dependência, perturbações somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, nevralgias, lesões neuropatológicas, perturbações relacionadas com a supressão ou o aumento imunológico e doenças reumáticas num mamífero, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 eficaz na prevenção ou no tratamento dessa condição e um suporte farmaceuticamente aceitável. 7â. - utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento ou prevenção de uma condição selec-cionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias, ansiedade, colites, depressão ou perturbações distímicas, psicoses, dor, alergias, doença das vias respiratórias obstruídas crónica, perturbações dà hipersensibilidade, doenças vasospáticas, doenças relacionadas com o colagénio e fibroses, distrofia simpática do reflexo, perturbações relacionadas com dependência, perturbações somáticas relacionadas com o "stress", neuropatia periférica, nevralgias, lesões neuropatológicas, perturbações relacionadas com a supressão ou o aumento imunológico e doenças reumáticas num mamífero, caracterizada por compreender a administração a um mamífero em necessidade desse tratamento ou prevenção, de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, eficaz na prevenção ou no tratamento dessa condição. 8â. - Composição farmacêutica para a antagonizar os efeitos da substância P nos seus sítios receptores num mamífero, caracterizada por compreender uma quantidade eficaz para antagonizar o receptor da substância P, de um composto de acordo com a reivindicção 1 e um suporte farmaceuticamente aceitável. 9®. - Método para antagonizar os efeitos da substância P nos seus sitos receptores num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero, de uma quantidade eficaz para antagonizar o receptor P, de um composto de acordo com a reivindicção 1.
  2. 103. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula: c8h402n
    A R R3 IX em que R4 é arilo seleccionado a partir de fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isozazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; e cicloalquilo que tem desde três a sete átomos de carbono em que um dos referidos átomos de carbono pode opcionalmente estar substituído por azoto, oxigénio, ou enxofre; em que cada um dos grupos arilo e heteroarilo pode opcionalmente estar substituído com um ou mais substituintes, e o referido cicloalquilo (C3~C7) pode opcionalmente estar substituído, sendo cada dos referidos substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, nitro, alquilo (C^Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor, alcoxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com um a três átomos de 0 II fluor, fenilo, amino, alquilamino (C^-Cg), -C-NH-alquilo (c1”c6)> 11
    Ο ιι ο ο ιι ιι alquil (C^-Cg)-C-, -C-O-alquilo (C^-Cg), -CH ,NH2alquilo (C^-Cg)- 0 0 0 tl 11 11 -NHCH , -NHC-alquilo (C^-Cg) , -NH-S-alquilo (C^-Cg) 0 0 II alquil (C^-Cç) -N-S-alquilo (c1-c6)/' II 0 3 R é hidrogénio, cicloalquilo (C^-Cg), alquilo (C^-Cg) linear ou ramificado ou fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir.de halo, alquilo (C^-Cg), opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor e alcoxi (C^-Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor; g R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo (C1_C6) linear ou ramificado, cicloalquilo (C^-C^) em que um dos átomos de carbono pode opcionalmente estar substituído por azoto, oxigénio, ou enxofre; arilo seleccionado a partir de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C2-Cg), benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e das porções fenilo do referido benzilo, fenil-alquilo (C2~Cg) e do benzidrilo pode opcionalmente estar substituído com um ou mais substituintes independetemente seleccionados a paftir de halo, nitro, alquilo (C^-Cg) 12 opcionalmente substituído com desde um a três átomos de fluor, alcoxi (C^-Cg), trifluorometilo, amino, tri-haloalcoxi (e.g., 0 II trifluorometoxi) , alquilamino (C^-Cg) , alquil (C1-C6)-0-C- , 0 0 II II alquil (C1-C6)-O-C-aquilo (c1“c6) / alquilo (C^-CgJ-C-O- , o o II II alquil (C^-Cg)-C-alquil (C^-Cg)-O- , alquil (C^-Cg)-C- , O alquil (C^-Cg)-C-alquilo (C^-Cg) < di-alquilamino (C^-Cg), 0 0 0 ll II II -CNH-alquilo , alquil (C^-Cg) -C-NH-alquilo (C^-Cg) / -NHCH e 0 tt -NHC-alquilo (C^-Cg) } e ein que uma das porções fenilo do referido benzidrilo pode opcionalmente estar substituída por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo. Lisboa, 10 de Novembro de 1992
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