JP2614408B2 - サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体 - Google Patents

サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規な非環式エチレンジアミン誘導体、およ
びそのような化合物を含む医薬組成物、およびそのよう
な化合物の炎症性疾患および中枢神経系障害並びにいく
つかの他の疾患の治療および予防における使用に関す
る。本発明の薬学的に活性な化合物はサブスタンスＰ受
容体アンタゴニストである。本発明はまた、そのような
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの合成に用いられ
る新規な中間体に関する。
サブスタンスＰはペプチドのタキキニン群に属する天
然由来のウンデカペプチドであり、タキキニン類は平滑
筋組織へ即座に刺激作用を及ぼすのでこのように命名さ
れた。さらに詳しく述べると、サブスタンスＰは哺乳動
物の中で製造される薬理学的に活性な神経ペプチドであ
り（初めは腸から単離されていた）、米国特許第4,680,
283号でD.F.ベーバー等によって説明されている固有ア
ミノ酸配列を有する。サブスタンスＰおよび他のタキキ
ニン類が多数の疾患の病態生理に広く関係していること
は、この分野では十分に説明されている。例えば、サブ
スタンスＰは痛みまたは偏頭痛の伝達に（B.E.B.サンド
バーグ等、Journal of Medical Chemistry、25、100
9（1982）参照）、並びに不安および神経分裂症のよう
な中枢神経系障害に、ぜん息および慢性関節リウマチの
ような呼吸性および炎症性疾患に、結合組織炎のような
リウマチ性疾患に、そして潰瘍性大腸炎およびクローン
氏病のような胃腸障害およびGI管疾患に（D.レゴリー、
“Trends in Cluster Headache"、F.シキューテリ等
編、エルシービア科学出版、アムステルダム、pp.85−9
5（1987））に関係があることが最近分かった。
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとして活性を示
すキヌクリジン、ピペリジン、アザノルボルナン誘導体
および関連化合物は、1989年11月20日付けの米国特許出
願第566,338号、1991年７月１日付け米国特許第724,268
号、1991年４月25日付けPCT特許出願PCT/US 91/0285
3、1991年５月14日付けPCT特許出願PCT/US 91/03369、
1991年８月20日付けPCT特許出願PCT/US 91/05776、199
2年１月17日付けPCT特許出願PCT/US 92/00113、1992年
５月５日付けPCT特許出願PCT/US 92/03571、1992年４
月28日付けPCT特許出願PCT/US 92/03317、1992年６月1
1日付けPCT特許出願PCT/US 92/04697、1991年９月26日
付け米国特許出願第766,488号、1991年11月12日付け米
国特許出願第790,934号、1992年５月19日付けPCT特許出
願PCT/US 92/04002および1992年３月23日付け日本特願
平４−065337号に示されている。
発明の概要 本発明は以下の式の化合物に関する： ［式中、 R1は水素、（C1−C8）アルキル、２つの縮合環を含む
飽和（C6−C10）炭素環式環系、２つの環を含む飽和（C
6−C10）炭素環式架橋環系、またはベンジルのフェニル
部分がハロ、１−３個の弗素原子で任意に置換された
（C1−C6）アルキルおよび１−３個の弗素原子で任意に
置換された（C1−C8）アルコキシから個々に選ばれた１
つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル
であり； R2は水素、ベンジル、または以下の式の基であり： ｛式中、 ｍは０−12の整数であり、両炭素原子が互いにおよび
（CH2）ｍ鎖の別の炭素原子に結合している（CH2）ｍの
炭素−炭素単結合のいずれか１つは、炭素−炭素二重結
合または三重結合で任意に置き換えられてもよく、（CH
2）ｍの炭素原子のいずれか１つはR9で任意に置換され
てもよく； R8およびR9は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カル
ボキシ、カルボキシ（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ア
ルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、（C1−
C6）アルコキシ、 直鎖または分枝鎖アルキル、炭素原子の１つが窒素、酸
素または硫黄で任意に置き換えられてもよい（C3−C7）
シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選ばれる
アリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサドリル、イソキサ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルか
ら選ばれる複素アリール；フェニル−（C2−C6）アルキ
ル、ベンズヒドリルおよびベンジルから個々に選ばれ；
該アリールおよび複素アリール基、並びに、該ベンジ
ル、フェニル−（C2−C6）アルキルおよびベンズヒドリ
ルのフェニル部分のそれぞれは、ハロ、ニトロ、１−３
個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルキル、
１−３個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アル
コキシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、 ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、 および アルキルから個々に選ばれる１または２個の置換基で任
意に置換されていてもよく；そして該ベンズヒドリルの
フェニル部分の１つはナフチル、チエニル、フリルまた
はピリジルで任意に置き換えられていてもよく； あるいはR1およびR2はこれらが結合している窒素と一
緒になって、３−８個の炭素原子を含む飽和もしくは不
飽和単環式環、６−10個の炭素原子を含む縮合二環式
環、または６−10個の炭素原子を含む飽和架橋環系を形
成し； R4はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；
インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれ
る複素アリール；並びに炭素原子の１つが窒素、酸素ま
たは硫黄で任意に置き換えられていてもよい３−７個の
炭素原子を有するシクロアルキルであり；該アリールお
よび複素アリールのそれぞれは１つ以上の置換基で任意
に置換されていてもよく、そして該（C3−C7）シクロア
ルキルは１、２または３個の置換基で任意に置換されて
いてもよく、該置換基のそれぞれはハロ、ニトロ、１−
３個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルキ
ル、１−３個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）
アルコキシ、フェニル、アミノ、（C1−C6）アルキルア
ミノ、 −CH2OR12、 NH2（C1−C6）アルキル−、 および アルキルから個々に選ばれ； R3は水素、（C3−C8）シクロアルキル（C1−C6）直鎖
もしくは分枝鎖アルキル、またはハロ、１−３個の弗素
原子で任意に置換された（C1−C6）アルキルおよび１−
３個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルコキ
シから個々に選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換さ
れたフェニルであり； R5は水素、（C1−C6）アルキル、またはハロ、１−３
個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルキルお
よび１−３個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）
アルコキシから個々に選ばれた１つ以上の置換基で任意
に置換されたフェニルであり； R6は水素、（C1−C6）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
または炭素原子の１つが窒素、酸素もしくは硫黄で任意
に置き換えられてもよい（C3−C7）シクロアルキル；フ
ェニル、ビフェニル、インダニルおよびナフチルから選
ばれるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選
ばれる複素アリール；フェニル（C2−C6）アルキル、ベ
ンズヒドリルおよびベンジルから選ばれ；該アリールお
よび複素アリール基、並びに、該ベンジル、フェニル
（C2−C6）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部
分のそれぞれはハロ、ニトロ、１−３個の弗素原子で任
意に置換された（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
キシ、トリフルオロメチル、アミノ、トリハロアルコキ
シ（例えば、トリフルオロメトキシ）、（C1−C6）アル
キルアミノ、 ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、 および アルキルから個々に選ばれる１つ以上の置換基で任意に
置換されていてもよく；そして上記ベンズヒドリルのフ
ェニル部分の１つはナフチル、チエニル、フリルまたは
ピリジルで任意に置き換えられていてもよく；そして R12は水素、（C1−C3）アルキルまたはフェニルであ
る］。
式Ｉの好ましい化合物には、R2が水素であるか、また
はR2およびR1がこれらが結合している窒素と一緒になっ
て炭素原子数５−７の単環式環を形成し;R3が水素、メ
チルまたはフェニルであり;R5が水素であり;R4がフェニ
ルまたはインダニルであり；該フェニルまたはインダニ
ルがハロ、ニトロ、１−３個の弗素原子で任意に置換さ
れた（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、トリ
ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、
（C1−C6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）NH−（C1−C6）
アルキル、（C1−C6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−CH
2OR13、−NH（C1−C6）アルキル、−NHC（Ｏ）Ｈ、−NH
C（Ｏ）−（C1−C6）アルキル、−NHSO2（C1−C6）アル
キルおよび（C1−C6）アルキル−Ｎ−SO2−（C1−C6）
アルキルから個々に選ばれた１−３個の置換基で任意に
置換されてもよく；そしてR6がフェニルである化合物が
含まれる 式Ｉの特に好ましい化合物は、R1がアルキルであり、
R6が非置換フェニルであり、R4がＣ−２位置でアルコキ
シ基で置換されたまたはＣ−５位置でアルキル、アルコ
キシもしくはトリハロアルコキシ基で置換された、また
はＣ−２およびＣ−５の両方の位置でそのように置換さ
れた（すなわち、Ｃ−２位置でアルコキシ基で、そして
Ｃ−５位置でアルキル、アルコキシまたはトリハロアル
コキシ基で置換された）モノ置換またはジ置換アリール
基であり、そしてR2、R3およびR5のそれぞれが水素であ
る化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の例を以下に示す： １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
ル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−ピロリジル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン； １−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロペンチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン； １−Ｎ−プロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２
−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミ
ン； １−Ｎ−フェニルメチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン； １−Ｎ−シクロオクチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン； １−Ｎ−シクロブチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン； １−Ｎ−（２−アダマンチル）−１−フェニル−２−
Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン； １−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−１−フェニル−
２−Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2
−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロプロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン； １−Ｎ−イソプロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン； １−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−フェニル−２
−Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−
エタンジアミン； １−Ｎ−（２−ノルボルニル）−１−フェニル−２−
Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）メチル］
−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチ
ル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチル］
−1,2−エタンジアミン；および １−Ｎ−シクロヘキシル−１−Ｎ−（６−ヒドロキシ
ヘキシル）−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキ
シフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン。
式Ｉの他の化合物には下記のものがある： １−Ｎ−フェニル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２
−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミ
ン； １−Ｎ−（２−アザ−ビシクロ［4.4.0］デカン）−
１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）
メチル］−1,2−エタンジアミン； 1,1−ジフェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； 1,1−ジフェニル−２−Ｎ′−［（2,5−ジメトキシフ
ェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； 1,1−ジフェニル−２−Ｎ′−［（2,4−ジメトキシフ
ェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−Ｎ−（６−ｎ−ヘキサ
ノール）−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシ
フェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−Ｎ−（３−フェニルプ
ロピル）−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシ
フェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン3,3−ジフェ
ニル−２−Ｎ−シクロペンチル−１−Ｎ′−［（２−メ
トキシフェニル）メチル］−1,2−プロパンジアミン； １−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−２−Ｎ′−［（２−メトキシ
フェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロペンチル−１−（２−ナフチル）−２
−Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−
エタンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−シクロヘキシル−１−
Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン； １−シクロヘキシルアミノ−１−フェニル−２−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン； １−Ｎ−ピロリジル−１−フェニル−２−［（２−メ
トキシフェニル）メチルアミノ］プロパン； １−Ｎ−ピペリジル−１−フェニル−２−［（２−メ
トキシフェニル）メチルアミノ］プロパン； １−シクロペンチルアミノ−１−フェニル−２−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン； １−シクロオクチルアミノ−１−フェニル−２−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン； １−プロピルアミノ−１−フェニル−２−［（２−メ
トキシフェニル）メチルアミノ］−３−メトキシプロパ
ン； １−アミノ−１−フェニル−２−［（２−メトキシフ
ェニル）メチルアミノ］−３−メトキシプロパン； １−メチルアミノ−１−フェニル−２−［（２−メト
キシフェニル）メチルアミノ］−３−メトキシプロパ
ン； １−シクロヘプチルアミノ−１−フェニル−２−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン； １−アミノ−１−フェニル−２−［（２−メトキシフ
ェニル）メチルアミノ］プロパン； １−（４−ピラニル）アミノ−１−フェニル−２−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン； １−Ｎ−シクロペンチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）メチル］
−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）メチル］−1,2−
エタンジアミン； １−Ｎ−シクロペンチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチ
ル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチル］−1,2
−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロペンチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチル］
−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５（メチルアミノ−Ｎ−メタンスル
ホンアミド）フェニル）メチル］−1,2−エタンジアミ
ン； １−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシ−５−（メチルアミノ−Ｎ−メタンスルホンア
ミド）フェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロペンチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−（メチルアミノ−Ｎ−メタンス
ルホンアミド）フェニル）メチル］−1,2−エタンジア
ミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−（２−プロピルアミノ−Ｎ−メ
タンスルホンアミド）フェニル）メチル］−1,2−エタ
ンジアミン； １−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシ−５−（２−プロピルアミノ−Ｎ−メタンスル
ホンアミド）フェニル）メチル］−1,2−エタンジアミ
ン；および １−Ｎ−シクロペンチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−（２−プロピルアミノ−Ｎ−メ
タンスルホンアミド）フェニル）メチル］−1,2−エタ
ンジアミン。
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸
付加塩に関する。本発明の上記塩基化合物の薬学的に許
容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性の酸
付加塩、すなわち薬学的に許容される陰イオンを含む
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸
塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわ
ち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−
ナフトエート）］塩を形成するものである。
本発明はまた、式 （式中、R3、R4およびR6は式Ｉで定義した通りである） の化合物に関する。これらの化合物は式Ｉの化合物の合
成における中間体として有用である。
ここで用いる［ハロ」という語には、断りがなけれ
ば、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが含まれ
る。
ここで用いる［アルキル」という語には、直鎖、分岐
鎖もしくは環状部分またはこれらの組み合わせを有する
飽和１価炭化水素基が含まれる。
ここで用いる［アルコキシ」という語には、「アルキ
ル」が上で定義した通りの−Ｏ−アルキル基が含まれ
る。
ここで用いる［１つ以上の置換基」という語には、１
ないし有効な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最
大の数が含まれる。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における、炎症性
疾患（例えば、関節炎、乾癬、ぜん息および炎症性腸疾
患）、不安、抑うつ症または気分障害、大腸炎、神経
病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性気
道閉塞症、うるしかぶれのような過敏症、アンギナ、偏
頭痛およびレーノー病のような血管痙攣性疾患、強皮症
および好酸性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩／
手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、アルコ
ール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、
末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー症のような神経
病理学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症、全身性エリトマトーデスのような免疫
増強または抑制に関する疾患、および結合組織炎のよう
なリウマチ性疾患よりなる群から選ばれる症状を治療ま
たは予防するための医薬組成物に関し、上記の症状の治
療または予防に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容される塩および薬学的に許容される担体よりな
るものである。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における、炎症性
疾患（例えば、関節炎、乾癬、ぜん息および炎症性腸疾
患）、不安、抑うつ症または気分障害、大腸炎、神経
病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性気
道閉塞症、うるしかぶれのような過敏症、アンギナ、偏
頭痛およびレーノー病のような血管痙攣性疾患、強皮症
および好酸性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩／
手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、アルコ
ール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、
末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー症のような神経
病理学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症、全身性エリトマトーデスのような免疫
増強または抑制に関する疾患、および結合組織炎のよう
なリウマチ性疾患よりなる群から選ばれる症状を治療ま
たは予防するための方法に関し、上記の症状の治療また
は予防に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容される塩を上記哺乳動物に投与することよりなるもの
である。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物におけるサブスタ
ンスＰの効果に拮抗する医薬組成物に関し、式Ｉの化合
物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容
される担体よりなるものである。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物におけるサブスタ
ンスＰの効果に拮抗する方法に関し、上記哺乳動物にサ
ブスタンスＰを拮抗する量の式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩を投与することよりなるものであ
る。
本発明はまた、過剰のサブスタンスＰによって生じる
人を含めた哺乳動物の疾患を治療または予防する医薬組
成物に関し、サブスタンスＰに拮抗する量の式Ｉの化合
物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容
される担体よりなるものである。
本発明はまた、過剰のサブスタンスＰによって生じる
人を含めた哺乳動物の疾患を治療または予防する方法に
関し、上記哺乳動物にサブスタンスＰに拮抗する量の式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する
ことよりなるものである。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における、炎症性
疾患（例えば、関節炎、乾癬、ぜん息および炎症性腸疾
患）、不安、抑うつ症または気分障害、大腸炎、神経
病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性気
道閉塞症、うるしかぶれのような過敏症、アンギナ、偏
頭痛およびレーノー病のような血管痙攣性疾患、強皮症
および好酸性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩／
手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、アルコ
ール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、
末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー症のような神経
病理学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症、全身性エリトマトーデスのような免疫
増強または抑制に関する疾患、および結合組織炎のよう
なリウマチ性疾患よりなる群から選ばれる症状を治療ま
たは予防するための医薬組成物に関し、サブスタンスＰ
のその受容体部位での効果に拮抗するのに有効な量の式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学
的に許容される担体よりなるものである。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における、炎症性
疾患（例えば、関節炎、乾癬、ぜん息および炎症性腸疾
患）、不安、抑うつ症または気分障害、大腸炎、神経
病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性気
道閉塞症、うるしかぶれのような過敏症、アンギナ、偏
頭痛およびレーノー病のような血管痙攣性疾患、強皮症
および好酸性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩／
手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、アルコ
ール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、
末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー症のような神経
病理学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症、全身性エリトマトーデスのような免疫
増強または抑制に関する疾患、および結合組織炎のよう
なリウマチ性疾患よりなる群から選ばれる症状を治療ま
たは予防する方法に関し、サブスタンスＰのその受容体
部位での効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に許容される塩を上記哺乳動物に投与す
ることよりなるものである。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物の疾患を治療また
は予防するための医薬組成物であって、サブスタンスＰ
が仲介する神経伝達を低下させることによってその治療
または予防を行ったりまたは促進するものであり、サブ
スタンスＰのその受容体部位での効果に拮抗するのに有
効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
および薬学的に許容される担体よりなるものである。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物の疾患を治療また
は予防する方法であって、サブスタンスＰが仲介する神
経伝達を低下させることによってその治療または予防を
行ったりまたは促進するものであり、サブスタンスＰの
その受容体部位での効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を上記哺乳動
物に投与することよりなるものである。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物の疾患を治療また
は予防するための医薬組成物であって、サブスタンスＰ
が仲介する神経伝達を低下させることによってその治療
または予防を行ったりまたは促進するものであり、その
ような疾患の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容さ
れる担体よりなるものである。
本発明はまた、人を含めた哺乳動物の疾患を治療また
は予防する方法であって、サブスタンスＰが仲介する神
経伝達を低下させることによってその治療または予防を
行ったりまたは促進するものであり、そのような疾患の
治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩を上記哺乳動物に投与することより
なるものである。
式ＩおよびIXの化合物はキラル中心を有し、従って、
異なる光学的対掌形で存在する。本発明は式ＩおよびIX
の化合物のすべての光学異性体および全ての立体異性体
並びにそれらの混合物に関する。
式Ｉの新規な光学活性化合物は、サブスタンスＰ受容
体アンタゴニストとして利用される他に、相当するラセ
ミ混合物および相当する光学的対掌体の製造における出
発サブスタンスとしても有用である。
上記式ＩおよびIXには記載の化合物と同一の化合物が
含まれるが、実際は、１つ以上の水素、窒素または炭素
原子がその同位体（例えば、トリチウム、窒素−15、炭
素−14または炭素−11同位体）で置き換えられている。
そのような化合物は代謝薬力学研究および結合分析にお
ける研究および診断で用いる手段として有用である。研
究における特別な用途には放射リガンド結合分析、オー
トラジオグラフィー研究および生体内結合研究があり、
診断領域における特別な用途には炎症に関連する組織、
例えば免疫タイプ細胞または炎症性腸障害等に直接関係
する細胞での生体内結合における人の脳内のサブスタン
スＰ受容体に関する研究がある。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は下記の反応経路および説明に記載のよ
うに製造しうる。断りがなければ、以下の反応経路およ
び説明中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10、R11、R12およびR13並びに構造式ＩおよびIXは上で
定義した通りである。
反応式１で式Ｉの化合物の製造を説明する。
反応式Ｉでは、式IIの化合物を式IIIの化合物および
シアン化物塩（例えば、シアン化カリウム、シアン化ナ
トリウムまたはシアン化トリメチルシリル）と反応させ
て相当する式IVの化合物を得る。シアン化物塩（好まし
くはシアン化カリウム）は最後に加える。反応は一般に
酸触媒の存在下、不活性溶剤、例えばメタノール／水、
テトラヒドロフラン（THF）／水またはアセトニトリル
／水中、０℃−40℃で行う。ほぼ室温のメタノール／水
中で行うのが好ましい。使用しうる酸触媒には亜硫酸水
素ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜リン酸ナトリウム、
酢酸および塩酸等がある。亜硫酸ナトリウムが好まし
い。しかしながら、シアン化トリメチルシリルを用いる
とき、反応は何も使わずにまたはTHF中、触媒の不在下
でまたは触媒としてヨウ化亜鉛を使用して行うのが好ま
しい。
上記反応はその場で形成される式III′の中間体を経
て進行する。あるいは、中間体は別の工程で形成、単離
し、そしてシアン化物塩と反応させて式IVの相当する化
合物を形成する。この手順は式IIおよびIIIの化合物を
脱水条件下（例えば、塩化チタン触媒もしくは脱水触媒
の存在下またはディーンスタークトラップを使用）で０
℃−40℃で反応させることによって行うのが好ましい。
適当な溶剤にはベンゼン、トルエン、塩化メチレンおよ
びクロロホルム等がある。
得られた式IVのニトリルの還元によって、式Ｖの相当
するジアミンが得られる。還元は一般にジイソブチルア
ルミニウム水素化物、ボラン−THF、ジメチルスルフィ
ド、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化アルミニ
ウム、好ましくはジイソブチルアルミニウム水素化物を
用いて行う。適当な溶剤には非極性溶剤、例えばトルエ
ン、ヘキサン、石油エーテル、キシレン等がある。トル
エンが好ましい。反応温度は−78℃ないし０℃であり、
約−26℃ないし１℃が好ましい。
上記工程で形成される式Ｖの化合物を次に式 の化合物と反応させて式VIの相当する化合物を生成す
る。この反応は一般に不活性溶剤、例えばベンゼン、ト
ルエンまたは水を分離する（ディーンスタークトラップ
を使用）別の溶剤中、または活性溶剤、例えばTHFまた
は塩化メチレン中、乾燥剤の存在下（例えば分子ふるい
を使用）で行う。この反応に適した温度は25℃ないし11
1℃である。溶剤の還流温度が好ましい。
式VIの得られたイミンは、これを還元剤と反応させる
ことによって、式Ｉ−Ａの相当する化合物に変えうる。
適当な還元剤には硼水素化ナトリウム、水素および金属
触媒、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム、シアノ硼水
素化ナトリウム、亜鉛並びに塩酸およびギ酸等がある。
トリアセトキシ硼水素化ナトリウムが好ましい。この還
元は通常不活性溶剤、例えばジクロロエタン（DCE）、
ジクロロメタン（DCM）、THF、塩化メチレン、低級アル
コール、クロロホルムまたは酢酸（好ましくは酢酸）
中、−20℃ないし60℃、好ましくは室温で行う。
あるいはそして好ましくは、上記反応Ｖ→VI→Ｉ−Ａ
を式VIのイミンを単離せずに１工程として行う。この手
順は実施例ICに示してある。
反応式２では、記載の関連立体化学構造、すなわち、
Cahn−Ingold−Prelogシステムによって定義された通り
の１−（R,S）−２−（R,S）配置を有するR1、R2および
R3が水素である式Ｉの化合物（以後、式Ｉ−Ｂの化合物
と呼ぶ）および記載の関連立体化学構造、すなわち、Ca
hn−Ingold−Prelogシステムによって定義された通りの
１−（R,S）−２−（R,S）配置を有するR1が（C1−C8）
アルキル、R5およびR2が水素である式Ｉの化合物（以
後、式Ｉ−Ｃの化合物と呼ぶ）の合成を説明する。便宜
上、反応式２では式VIII、IX、Ｉ−ＢおよびＩ−Ｃのそ
れぞれにについて、１つだけの光学的対掌体を記す。し
かしながら、反応式２で説明する手順ではこれらの化合
物の両方の光学的対掌体を用いる。
反応式２では、式VIIの化合物をフタルイミドと塩基
の存在下で反応させる。一般に、THFまたは低級アルコ
ールのような反応に不活性な溶剤を使用する。適当な塩
基の例は水酸化ナトリウムおよびカリウム並びに水素化
物、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、1,8−ジア
ザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）および
リチウムヘキサメチルジシランである。反応温度は約０
℃−100℃である。式VIIの化合物をフタルアミドとエタ
ノール中、水酸化カリウムの存在下、ほぼ室温で反応さ
せるのが好ましい。
上記反応で、式VIIIの相当する化合物およびそのＣ−
２エピマーを含有する異性体混合物が得られる。イソプ
ロピルエーテルからの結晶化で、式VIIIの化合物が単−
エピマーのラセミ化合物として得られる。次にこれを還
元すると式IXの相当する化合物が得られる。適当な還元
剤にはラニーニッケル／水素、10％パラジウム担持炭／
水素、アルミニウムアマルガムがある。還元はラニーニ
ッケルを使用し、エタノール中、３気圧の水素ガス圧
下、25℃で行うのが好ましい。温度10℃−60℃、圧力１
−10気圧がまた適している。
シアノ硼水素化ナトリウムまたはトリアセトキシ硼水
素化ナトリウムおよび式R4CHOの化合物を用いて上記工
程からの式IXの化合物を還元的アミノ化すると、式Ｘの
相当する化合物が得られる。この反応は一般に酢酸また
は低級アルカノールのような極性溶剤中、０℃−50℃で
行う。酢酸は好ましい溶剤であり、25℃が好ましい温度
である。また、反応混合物のpHは４−５であるのが好ま
しい。
あるいは、式IXの化合物は、式Ｖの化合物を式Ｉ−Ａ
（Ｖ→VI→Ｉ−Ａ）の化合物に変えるための反応式１に
記載の上記の２工程法によって、式Ｘの相当する化合物
に変えてもよい。
式Ｉ−Ｂの相当する化合物を次に、上記工程からの式
Ｘの化合物をヒドラジンと反応させることによって製造
する。通常、これは不活性溶剤、例えば低級（C1−C4）
アルコール、水または水と低級アルコールとの混合物、
好ましくはエタノールを用い、20℃ないし溶剤のほぼ還
流温度、好ましくはほぼ還流温度で行う。
得られた式Ｉ−Ｂの化合物は、これを式R10COR11（R
10は水素またはアルキルであり、R11はアルキルであ
る）のケトンまたはアルデヒドと反応させることによっ
て、式Ｉ−Ｃの化合物に変えることができ、その結果、
R1＝CHR10R11の式Ｉ−Ｃの化合物が得られる。この変換
は一般に式Ｖの化合物を式Ｉ−Ａの化合物に変えるため
の上記の手順の１つを用いて行う。すなわち、式Ｉ−Ｃ
の化合物は、イミンを第１工程で形成し、単離しそして
還元剤で処理する上記の反応順序Ｖ→VI→Ｉ→Ａに似た
２つの工程手順によって、またはイミンをその場で形成
する相当する１つの工程手順によって製造しうる。
記載の関連立体化学構造、すなわち、Cahn−Ingold−
Prelogシステムで定義された通りの１−（R,S）−２−
（S,R）配置を有するR5並びにR1およびR2のうちの１つ
が水素である式Ｉの化合物（以後、式Ｉ−Ｄの化合物と
呼ぶ）の製造を反応式３で説明する。
反応式３では、反応式２の反応IX→Ｘのための上記１
工程還元的アミノ化によって、または反応式１の反応Ｖ
→VIおよびVI→Ｉ−Ａを組み合わせた１工程手順によっ
て、好ましいR4基を式XIの化合物に加えると、式XIIの
相当する化合物を得ることができる。
このように形成された式XIIの化合物の塩酸塩と適当
な塩素化剤との反応で、相当する式XIIIの化合物が得ら
れる。使用しうる塩素化剤の例は塩化チオニル、五塩化
リン、オキシ塩化リンおよび塩化メシルである。この反
応は一般に何も使わずにまたは不活性非ヒドロキシル系
溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジク
ロロエタン、ベンゼンまたはトルエン、好ましくはクロ
ロホルム中、−２℃ないし15℃、好ましくは０℃ないし
５℃で行う。
相当する式Ｉ−Ｄの化合物は次に以下のようにして製
造することができる。先の工程で得られた式XIIIの化合
物を式R1R2NHの化合物と反応させる。この反応は一般に
何も使わずにまたは不活性溶剤、例えば水、THF、ｔ−
ブタノール、エタノール、ジメチルエーテルまたはアセ
トニトリル、メタノール、イソプロパノール、好ましく
はエタノール中、０℃ないし溶剤の還元温度、好ましく
は還流温度で行う。
先の実験的個所で詳しく記載しなかった式Ｉの他の化
合物の製造は、当業者には明らかな上記反応の組み合わ
せを用いて行うことができる。
上記反応式１−３に記載の各反応において、断りがな
ければ圧力は限定されない。0.5気圧−５気圧の圧力が
一般に受け入れられ、周囲圧、すなわち１気圧が便宜上
好ましい。
式Ｉの新規な化合物およびその薬学的に許容される塩
はサブスタンスＰアンタゴニストとして有用である。す
なわち、これらはサブスタンスＰの哺乳動物のその受容
体部位での効果に拮抗する能力を有し、そして従って、
これらは哺乳動物の上記障害および疾患の治療における
治療薬として作用することができる。
性質が塩基性である式Ｉの化合物は、各種無機および
有機酸で広範囲な異なる塩を形成することができる。そ
のような塩は動物への投与に薬学的に受け入れられるも
のでなければならないが、実際は、初めに式Ｉの化合物
を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離
し、次にこれをアルカリ性試薬で処理することによって
遊離塩基化合物に戻し、その後この遊離塩基を薬学的に
許容される酸付加塩に変えるのがしばしば好ましい。本
発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的
に等量の選択した鉱酸または有機酸で水性媒質または適
当な有機溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で
処理することによって容易に製造することができる。溶
剤を注意深く蒸発させると、好ましい固体の塩が容易に
得られる。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は
サブスタンスＰ受容体−結合活性を示し、従って、治療
および予防がサブスタンスＰの仲介する神経伝達を低下
させることによって行われたりまたは促進される、広範
囲な臨床的症状の治療および予防に有用である。そのよ
うな症状には人を含めた哺乳動物における、炎症性疾患
（例えば、関節炎、乾癬、ぜん息および炎症性腸疾
患）、不安、抑うつ症または気分障害、大腸炎、神経
病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性気
道閉塞症、うるしかぶれのような過敏症、アンギナ、偏
頭痛およびレーノー病のような血管痙攣性疾患、強皮症
および好酸性肝蛭症のような線維症および膠原病、肩／
手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、アルコ
ール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、
末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー症のような神経
病理学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害およ
び多発性硬化症、全身性エリトマトーデスのような免疫
増強または抑制に関する疾患、および結合組織炎のよう
なリウマチ性疾患がある。従って、これらの化合物を、
人を含めた哺乳動物における上記の臨床的症状の抑制お
よび／または治療用のサブスタンスｐアンタゴニストと
して治療に応用するのは容易である。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は経
口、非経口または局所的に投与することができる。一般
に、これらの化合物は１日当たり1.0mgないし1500mgの
投与量で投与するのが最も好ましいが、治療する患者の
体重および症状、並びに選択した特定の投与ルートによ
って必然的に変えることになるであろう。しかしなが
ら、0.07mg−21mg/体重kg/日の投与レベルが最も好まし
い。それでも、治療する動物の種類および上記薬剤に対
するその個々の反応、並びに選択した医薬配合物の種類
およびそのような投与を行う時間と間隔によって変わ
る。場合によっては、上記範囲の下限より下の投与レベ
ルがより適切であるかもしれない。他の場合には、有害
な副作用をもたらすことなく、なお多量の投与量を用い
ることもできる。ただし、そのようなより多量の投与量
は、１日を通じて投与するために、まずいくつかの少量
の投与量に分ける。
本発明の化合物は前記の３つの投与ルートのいずれか
によって、単独で投与してもあるいは薬学的に許容され
る担体または希釈剤と組み合わせて投与してもよく、そ
してそのような投与はだだ１回の投与または複数回の投
与で行ってもよい。さらに詳しく説明すると、本発明の
新規な治療剤は様々に異なる投与形態で投与することが
できる。すなわち、これらを様々な薬学的に許容される
不活性担体と組み合わせて錠剤、カプセル、トローチ、
硬いキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、
座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水
性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップの形にす
ることができる。そのような担体には固体希釈剤または
充填剤、滅菌水性媒質および各種非毒性有機溶剤があ
る。さらに、経口医薬組成物は適当に甘くしたりおよび
／または香りをつけてもよい。一般に、本発明の治療に
有効な化合物は、そのような投与形態中に、5.0−70重
量％の濃度レベルで存在する。
経口投与の場合、各種賦形剤、例えば微結晶質セルロ
ース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二
カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤は、各種分散
剤、例えばデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャ
ガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特
定の複合珪酸塩、並びに造粒結合剤、例えばポリビニル
ピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に
用いうる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤の
製造に用いるとしばしば非常に有用である。類似の種類
の固体組成物はまた、ゼラチンカプセルに充填剤として
用いうる；これに関連した好ましい材料にはまたラクト
ースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール
がある。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口
投与に好ましいとき、活性成分を各種甘味剤もしくは香
料剤、着色剤または染料、好ましいならば、乳化および
／または懸濁剤並びに希釈剤、例えば水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリンと共に混合しうる。
非経口投与の場合、ゴマ油、ピナッツ油または水性プ
ロピレングリコールに本発明の治療用化合物を含めた溶
液を用いうる。水溶液は必要ならば適当な緩衝剤を加え
るべきであり、液体希釈剤をまず等張性にする。これら
の水溶液は静脈注射に適してしる。油性溶液は関節内、
筋肉内および皮下注射に適している。滅菌状態下でのこ
れら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準適な医薬
技術によって容易に行なわれる。
さらに、一般に皮膚の炎症を治療するとき、本発明の
化合物を投与することも可能であり、これはクリーム、
ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって標準的な医薬
慣行に従って行うのが好ましい。
サブスタンスＰアンタゴニストとしての本発明の化合
物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニ
ン受容体を可視化する放射リガンドを用い、ウシの尾の
組織における受容体部位でのサブスタンスＰの結合を阻
害する能力によって測定した。ここに記載の化合物のサ
ブスタンスＰ拮抗活性はJournal of Biological Che
mistry、第258巻、p.5158（1983）に記載のM.A.カスシ
エリー等による標準分析法を用いることによって評価し
うる。この方法は基本的には、上記単離したウシの組織
の受容体部位における放射標識したサブスタンスＰリガ
ンドの量を50％まで減少するのに必要な個々の化合物の
濃度を測定するものであり、これによって各試験化合物
の固有のIC50値が得られる。
この手順では、ウシの尾の組織を−70℃の冷凍庫から
取り出し、そしてpH7.7の50容量（w/v）の氷冷50mMトリ
ス（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1.
3−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩バッ
ファー中で均質化する。このホモジネートを30,000×Ｇ
で20分間遠心分離する。ペレットを50容量のトリスバッ
ファーに再懸濁し、そして30,000×Ｇで20分間再び遠心
分離する。次に、ペレットを2mMの塩化カルシウム、2mM
の塩化マグネシウム、４μg/mlのバシトラシン、４μg/
mlのロイペプチン、２μｇのキモスタチンおよび200g/m
lのウシ血清アルブミンを含有する40容量の氷冷50mMト
リスバッファー（pH7.7）に再懸濁する。この工程で組
織標本の製造が完了する。
次に、放射リガンド結合処理を以下のように、すなわ
ち、１μＭの濃度にした100μｌの試験化合物を加える
ことによって反応を開始し、その後、最終濃度0.5mMに
した100μｌの放射リガンドを加え、最後に、上記のよ
うに製造した800μｌの組織標本を加えることによって
行う。従って、最終容量は1.0mlであり、次に、反応混
合物をかきまわし、そして室温（約20℃）で20分間イン
キュベートする。次いで、細胞採取器を用いて管を濾過
し、ガラス繊維（ホワットマンGF/B）を50mMのトリスバ
ッファー（pH7.7）で４回洗浄する。フィルターは濾過
処理の前に２時間予備均熱化しておく。次に、放射能を
53％カウント効率のベータカウンターで測定し、IC50値
を標準的な統計法を用いて計算する。
様々な精神病の抑制用神経弛緩薬としての本発明の化
合物の抗精神病活性を、主にサブスタンスＰによって誘
導させるまたはサブスタンスＰアゴニストによって誘導
されるモルモットの過剰運動抑制能力を調べることによ
って測定する。この調査は、モルモットに対照化合物ま
たは本発明の適当な試験化合物をまず投与し、次にモル
モットにサブスタンスＰまたはサブスタンスＰアゴニス
トをカニューレを経て大脳内投与することによって注入
し、その後、上記刺激に対する個々の運動反応を判定す
る。
本発明を以下の実施例で説明する。しかしながら、本
発明がこれらの実施例の詳細に限定されないことは無論
のことである。
実施例１ １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン A. α−シクロヘキシルアミノベンゼンアセトニトリル 4mlの水に0.98g（9.4mmol）の硫酸水素ナトリウムを
含む溶液を、5mlのメタノールに0.96ml（9.4mmol）のベ
ンズアルデヒドを含むもので処理した。得られた混合物
を５−10℃に冷却し、シクロヘキシルアミンで処理した
ところ、粘稠な沈殿物が形成された。反応混合物がまだ
約５℃の状態で、固体シアン化カリウム（0.61g、9.4mm
ol）を２分間にわたって分けて加えた。沈殿物は攪拌を
停止させるほど粘稠になり、5mlの1:1メタノール／水を
加えて攪拌を容易にした。反応混合物を16時間、室温に
温めた。次に混合物を濾過し、生成物をメタノール／水
で洗浄し、空気中で乾燥した。1.6g（収率79.6％）の上
記表題化合物が得られた。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ
7.5−7.3（m,5H）,4.82（s,1H）,2.9−2.8（m,1H）,2.0
（d,1H,J＝12Hz）,1.75−1.62（m,4H）,1.4−1.0（m,6
H）。13C NMR（−5MHz,CDCl3）δ135.56、128.99,128.
91,127.29,119.35,54.87,51.68,33.87,31.94,25.95,24.
66,24.27。IR CHCl3λ2220cm-1。質量スペクトルm/e21
4p＋。
B. １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−1,2−エ
タンジアミン 5mlの無水トルエンに工程Ａからの上記化合物（200m
g、0.94mmol）を含む溶液を20℃−10℃の間に冷却し
た。この攪拌化合物を、トルエン溶液に4.67ml（５当
量、4.67mmol）のジイソブチルアルミニウム水素化物
（Dibal−Ｈ）を含むもので５分間処理した。反応混合
物は95:4:1の塩化メチレン：メタノール：濃水性水酸化
アンモニウムで溶離する薄層分析（tlc）によってモニ
ターした。２時間後、反応混合物を、4.6mlのメタノー
ルを０℃の反応混合物に滴加することによって急冷し
た。その後、注意深く4.6mlの水を加えた。反応混合物
をpH2に調整し（水性塩酸で）、次に、イソプロピルエ
ーテルで洗浄した。水性層を分離し、水酸化ナトリウム
でpH12の塩基性にし、その後、水性層を塩化メチレンで
抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、固体硫酸ナ
トリウムで乾燥した。粗製物質を上記tlcと同じ溶剤混
合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーした。
150mg（74％）の希望の物質が得られた。1H NMR（300M
Hz,CDCl3）δ7.37−7.22（m,5H）,3.76（t,1H,J＝8.5H
z）,2.8（dd,1H,J＝8.5Hz）,2.80（dd,1H,J＝15.4Hz,J
＝8.5Hz）,2.78（dd,1H,J＝15Hz,J＝8.5Hz）,2.3（m,1
H）,1.95（d,1H,J＝10Hz）,1.69（br,s,3H）,1.52（br,
s,1H）,1.12（br,s,6H）。13C NMR（75MHz,CDCl3）δ1
43.20、128.40,127.17,127.03,62.09,53.43,49.20,34.7
9,33.08,26.16,24.78。質量スペクトルm/e219p+1,188p
−30。
C. １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′
−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタン
ジアミン 工程Ｂからのジアミン（109mg、0.5mmol）を、少数の
３Å分子ふるいを加えた3mlの酢酸に溶解した。混合物
を85mg（0.625mmol）のアニスアルデヒドで処理し、そ
の後、211mg（1.0mmol）のトリアセトキシ硼水酸化ナト
リウムを分けて加えた。反応混合物を２時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を10
mlの1N塩酸（HCl）に取り、エーテルで抽出した。水性
相を分離し、pHを2M水酸化ナトリウム（NaOH）で12に調
整した。水性相エーテルで抽出し、次に、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。
残留物を97:2:1の塩化メチレン：メタノール：濃水性水
酸化アンモニウムを溶離剤として用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィーした。70mg（40％）が得られた。1H
NMR（300MHz,CDCl3）δ7.33−7.18（m,7H）,6.88（t,
1H,J＝7.4Hz）,6.82（d,1H,J＝8.0Hz）,3.94（dd,1H,J
＝8.06Hz,J＝5.50Hz）,3.78（s,2H）,3.73（s,3H）,2.7
6−2.64（m,2H）,2.31−2.25（m,1H）,2.00−1.53（m,7
H）,1.10（br,s,5H）。13C NMR（75MHz,CDCl3）δ157.
61,143.69、129.82,128.33,128.13,127.21,126.92,120,
34,110.14,59.09,56.24,55.11,53.56,49.09,34.94,32.9
9,26.24,25.23,24.87ppm。IR CHCl3λ1600（ｄ）,1450
cm-1。質量スペクトルm/e339P+1。
表題化合物の二塩酸塩は、70mg（0.2mmol）をエーテ
ルに溶解し、そして溶液を過剰の塩化水素（HCl）飽和
エーテルで処理することによって製造した。溶剤を蒸発
させ、残留物を少量のメタノールに溶解し、そしてイソ
プロピルエーテルで沈殿させた後に塩が得られた。融点
222−224℃。分析値:C22H30N2O・2HClとして計算された
理論値:C 64.23;H 7.84;N 6.81％、実験値:C 63.9
7;H 7.86;N 6.73％。
実施例２ １−Ｎ−シクロペンチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン この化合物は実施例１と同様な手順で製造した。1H
NMR（300MHz,CDCl3）δ7.34−7.17（m,7H）,6.88（t,1
H,J＝7.37Hz）,6.82（d,1H,J＝8.14Hz）,3.80（dd,1H,J
＝8.11Hz,J＝5.57Hz）,3.78（s,2H）,3.74（s,3H）,2.8
8（quin、1H,J＝6.80Hz）,2.77−2.66（m,2H）,1.95（b
r,s,1H）,1.80−1.20（m,8H）。13C NMR（75MHz,CDC
l3）δ157.5,143.16,129.86,128.34,128.20,127.35,12
7.05,120.35,110.14,61.07,57.14,55.88,55.11,49.12,3
4.03,32.60,23.82,23.78。IR CHCl3λ1605（ｄ）,1450
cm-1。
質量スペクトルm/e325P+1。高分解質量スペクトル（H
RMS）:C21H29N2O（ｐ＋１）として計算された理論値:32
5.2273、実験値:325.2250。
表題化合物の二塩酸塩は実施例1Cのように製造した。
融点223−224℃。分析値:C21H28N2O・2HClとして計算さ
れた理論値:C 63.47;H 7.61;N 7.05％、実験値:C 6
3.46;H 7.61;N 7.02％。
実施例３ １−Ｎ−プロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン 表題化合物を実施例１と同様な手順で製造した。1H
NMR（300MHz,CDCl3）δ7.34−7.18（m,7H）,6.89（dt,1
H,7.39Hz,J＝1.04Hz）,6.83（d,1H,J＝8.10Hz）,3.79
（m,2H）,3.75（s,3H）,3.74−3.70（m,1H）,2.80−2.6
7（m,2H）,2.43−2.38（m,2H）,1.52−1.40（m,2H）,0.
893−0.844（t,3H,J＝7.37Hz）。13C NMR（75MHz,CDCl
3）δ157.62,143.07,129.82,128.36,128.17,127.30,12
7.05,120.35,110.17,62.88,55.88,55.13,49.69,49.21,2
9.72,23.42,44.85ppm。IR CHCl3λ1600（ｄ）,1450cm
-1。質量スペクトルm/e229P+1。
実施例４ １−（R,S）−２−（R,S）−１−アミノ−１−フェニル
−２−［（２−メトキシ）−フェニルメチルアミノ］プ
ロパン A. １−（R,S）−２−（R,S）−１−Ｎ−フタルイミド
−１−フェニル−２−ニトロプロパン 400mlのエタノールにフタルイミド（20.0g、135.93mm
ol）を含む溶液を、9.87g（149.53mmol）の水酸化カリ
ウムで処理し、15分間攪拌した。混合物を28.80g（176.
71mmol）の１−フェニル−２−ニトロプロペンで処理
し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を
72.71g（1.35mol）の固体塩化アンモニウムで急冷し、
次に、100mlの酢酸エチルおよび1500mlの水で希釈し
た。水性層を酢酸エチルで抽出した（６×300ml）。合
わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。残留物（黄色ペースト）を250mlのイソプロピルエ
ーテルで処理し、５分間攪拌した。固体を濾過し、50ml
のイソプロピルエーテルで、次に、３×60mlのエタノー
ルで洗浄し、そして空気乾燥した。フタルイミドのみで
汚染された単一異性体として希望の物質を含有する混合
物18.35gが得られた。粗製物質を直接次の工程を用い
た。
B. １−（R,S）−２−（R,S）−１−Ｎ−フタルイミド
−１−フェイル−２−アミノプロパン 水性上層液が中性（pH7）となるまで水で予備洗浄し
た）125gのラニーニッケルの混合物を、窒素でフラッシ
ュした500mlパーボトルに入れた。この系に、20mlのメ
タノール、次に9.0gの先の工程からの粗生成物を加え、
混合物を200mlのメタノールで希釈した。混合物を45psi
の水素雰囲気下に12時間置いた。薄層分析（tlc）（塩
化メチレン中の５％メタノール）を行ったところ、出発
物質が消失したことが分かった。触媒をセライト（商
標）に通して濾過することによって除き、濾液を真空中
で蒸発させた。残留物を100mlの塩化メチレンで処理し
たところ、残留フタルイミドが沈殿した。混合物を再び
濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーして塩化メチレン中の２％メ
タノールで溶離した。2.65g（％）の表題化合物が単一
異性体として得られた。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.8
3−7.80（2H,m）,7.72−7.67（2H,m）,7.60−7.56（2H,
m）,7.37−7.28（3H,m）,4.90−4.86（1H,d,J＝10.6H
z）,4.41−4.29（1H,d,dq,J＝10.6Hz,J＝6.4Hz）,1.44
（2H,br,s）,1.10−1.06（3H,d,J＝6.4Hz）。
C. １−（R,S）−２−（R,S）−１−Ｎ−フタルイミド
−１−フェニル−２−［（２−メトキシ）フェニルメチ
ルアミノ］プロパン 75mlのトルエンに2.18g（7.77mmol）の工程Ｂからの
生成物を含む溶液を、1.06g（7.77mmol）の２−メトキ
シベンズアルデヒドで処理した。得られた反応混合物を
ディーンスターク水分離器で16時間還流加熱した。反応
を室温に冷却し、真空中で蒸発させると、3.10gのイミ
ンが黄色固体として得られ、これを精製せずに用いた。
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ8.77（s,1H）,7.73−7.69
（m,5H）,7.59−7.54（m,2H）,7.39−7.23（m,5H）,6.8
4−6.77（m,2H）,5.50（d,1H,J＝10.7hz）,4.93−4.83
（dq,1H,J＝10.7Hz,J＝6.4Hz）,3.76（s,3H）,1.20−1.
17（d,3H,J＝6.4Hz）。70mlのジクロロエタンに上記イ
ミン（3.07g、7.70mmol）を取った溶液を、1.64g（7.70
mmol）のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムで処理し
た。反応混合物を1.5時間攪拌し、薄層分析（塩化メチ
レン中の１％メタノール）によってモニターした。ここ
で1.64gのトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを加え、
攪拌をさらに16時間続けた。反応混合物を300mlの飽和
水性炭酸水素塩で急冷し、混合物を２容量のジクロロエ
タンで抽出した。合わせた有機層を水性ブライン溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をヘキサ
ン中の20％酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィーしたところ、2.59g（84％）の
油が得られた。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.81−7.78
（m,2H）,7.71−7.66（m,2H）,7.61−7.58（m,2H）,7.3
5−7.25（m,4H）,7.21−7.13（m,2H）,6.84−6.78（dt,
1H,J＝7.37Hz,J＝1.0Hz）,6.74−6.71（d,1H,J＝8.17H
z）,5.30（s,1H）,5.09−5.05（d,1H,10.96Hz）,4.22−
4.15（dq,1H,J＝10.96Hz,J＝6.36z）,3.90−3.68（dd,2
H,J＝13.0Hz）,3.54（s,3H）,1.05−1.03（d,3H,J＝6.3
6Hz）。
D. １−（R,S）−２−（R,S）−１−アミノ−１−フェ
ニル−２−［（２−メトキシ）フェニルメチルアミノ］
プロパン 工程Ｃで製造された2.38g（5.94mmol）の１−Ｎ−フ
タルイミド−１−フェニル−２−［（２−メトキシ）フ
ェニルメチルアミノ］プロパンが85mlのエタノールに含
まれる溶液を、281μｌ（5.94mmol）のヒドラジン水和
物で処理し、そして反応混合物を加熱還流した。2.5時
間後、混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合
物を1.48ml（17.83mmol）の濃塩酸で処理した。得られ
た懸濁液を濾過し、濾液を水（200ml）で希釈し、エー
テル（５×100ml）で洗浄した。水性層を25％NaOH溶液
でpH12に調整し、塩基性相を酢酸エチル（３×100ml）
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリ
ップして油を得た。1.18g（収率73％）得られた。1H N
MR（250MHz,CDCl3）δ7.36−7.22（m,7H）,6.95−6.83
（m,2H）,3.95＆3.72（dd,2H,J＝13.3Hz）,3.77（s,3
H）,3.73［（ｄ（obsc）,1H］1.79−2.73（dq,1H,J＝6.
38Hz,J＝7.55Hz）,2.01（br,s,3H）,0.99−0.96（d,3H,
J＝6.38Hz）。13C NMR（75.47MHz,CDCl3）δ157.64,14
4.67,144.67,129.88,128.39,128.32,127.97,127.02,12
0.46,110.20,61.33,58.26,55.19,46.80,17,15ppm。IR
（CHCl3）λ1601,1487,1461cm-1。高分解質量スペクト
ル（HRMS）:C17H22N2O（ｐ＋１）として計算された理論
値:271.18103、実験値:271.1802。
エーテルに上記の製造されたジアミンを含む溶液を、
エーテルに塩化水素を含む溶液で処理することによっ
て、二塩酸塩を製造した。混合物を蒸発させ、そして残
留物をメタノールに取り、ガラスウールで濾過し、そし
てメタノール／エタノールから再結晶した。融点244−2
45℃。分析：計算値:C,59.48;H,7.05;N,8.16、実験値:
C,59.31;H,7.01;N,8.00。
実施例５ （1R′,2S′）−１−シクロヘキシルアミノ−１−フェ
ニル−２−［（２−メトキシ）フェニルメチルアミノ］
プロパン A. （1R,2S）−１−ヒドロキシ−１−フェニル−２−
（［（２−メトキシ）フェニルメチルアミノ］プロパン 20mlの酢酸に1.00g（6.61mmol）の（1R,2S）−（−）
−ノルエフェドリンおよび1.12g（8.26mmol）のｏ−ア
ニスアルデヒドを含む溶液を、1.5gの３Å分子ふるいで
処理した。混合物を0.1gのインクレメントに2.8g（13.2
2mmol）のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを含むも
ので20分間処理した。反応混合物を室温で18時間窒素雰
囲気下で攪拌した。薄層分析（9:1の塩化メチレン：メ
タノール）で反応の完了を判断し、混合物を濾過し、濾
液を真空中で蒸発させた。残留物を25mlの水に取り、溶
液pHが約３となるまで、混合物を1N−HClで調整した。
水性相をエーテル（25ml）で２回抽出し、次に、pH12と
なるまで2N−NaOHで処理した。水性層を再びエーテル
（３×50ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて乾燥したものを得た。シリカゲル上
でクロマトグラフィー（95％酢酸エチル/5％トリエチル
アミンで溶離）したところ、1.11g（収率62％）の白色
固体が得られた。融点84−86℃。1H NMR（CDCl3,300MH
z）δ7.39−7.21（7H,m）,7.0−6.92（1H,t,J＝8.5H
z）,6.91−6.88（1H,d,J＝8.0Hz）,4.82（d,1H,J＝4.0H
z）,3.90（s,2H）,3.82（s,3H）,2.97−2.88（dq,1H,J
＝7Hz,J＝4.0Hz）,0.82（d,3H,J＝7Hz）ppm。13C NMR
（DEPT,CDCl3,75.47MHz）δ157.74（ｓ）,141.65
（ｓ）,129.86（ｄ）,128.50（ｄ）,128.14（ｓ）,128.
05（ｄ）,126.93（ｄ）,126.12（ｄ）,120.49（ｄ）,11
0.36（ｄ）,72.83（ｄ）,57.25（ｄ）,55.23（ｑ）,46.
68（ｔ）,14.77（ｑ）ppm。IR（KBr）λ3500−2400（b
r）,1600,1480,1460,1240,1050,1030cm-1。HRMS:C17H21
NO2として計算された理論値:271.1567、実験値:271.160
3。
B. （1R,S,2S）−１−クロロ−１−フェニル−２−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン 2.1g（6.82mmol）の（1R,2S）−１−ヒドロキシ−１
−フェニル−２−［（２−メトキシフェニル）メチルア
ミノ］プロパンを、塩化メチレンに塩化水素（HCl）ガ
スを含む飽和溶液に加え、そして真空中で蒸発させるこ
とによって、実施例5Aの表題化合物の塩酸塩の溶液を製
造した。残留物を0.75ml（10.23mmol）の塩化チオニル
に溶解し、混合物を加熱還流した。40分後、反応混合物
を真空中で蒸発させると、生成物が２つのジアステレオ
マーの混合物（1H NMRにより2.8:1の比率）としておよ
び黄色固体として得られた。これをＤで直接用いた。
C. （1R,S,2S）−１−クロロ−１−フェニル−２−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン 1.0g（3.69mmol）の（1R,2S）−１−ヒドロキシ−１
−フェニル−２−［（２−メトキシ）フェニルメチルア
ミノ］プロパンを、塩化メチレンにHCl（ｇ）を含む飽
和溶液に加え、そして真空中で蒸発させることによっ
て、実施例5Aの表題化合物の塩酸塩の溶液を製造した。
残留物を10mlのクロロホルムに溶解し、５℃に冷却し
た。この溶液に、10mlのクロロホルムに0.66g（5.53mmo
l）の塩化チオニルを含むものを、注射器で徐々に加
え、そして混合物を室温に温めた。40分後、反応混合物
を真空中で蒸発させると、生成物が２つのジアステレオ
マーの混合物（1H NMRにより44％:55％の比率）として
および黄色固体として得られた。これをＤで直接用い
た。
D. （1R′,2S′）−１−シクロヘキシルアミノ−１−
フェニル−２−［（２−メトキシ）フェニルメチルアミ
ノ］プロパン エタノール中に先に製造された（1R,S,2S）−１−ク
ロロ−１−フェニル−２−［（２−メトキシ）フェニル
メチルアミノ］プロパンを含む溶液［5ml中に1.0g（3.0
6mmol）］を1.05ml（9.19mmol）のシクロヘキシルアミ
ンで処理し、そして反応混合物を50分間加熱還流した。
反応混合物を室温に冷却し、次に、濾過して少量の白色
沈殿を除いた。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーして、ヘキサン：酢酸エ
チル（7:3）で溶離した。より少量のより極性な物質を
集め（80mg）、エーテルに溶解し、エーテルにHCl
（ｇ）を含む飽和溶液で処理した。得られたゴム状固体
を集め、石油エーテル中で再びパルプ状にしたところ、
90mgの二塩酸塩が淡黄褐色固体として得られた。融点17
3−181℃（分解）。1H NMR遊離塩基（CDCl3,300MHz）
δ7.32−7.14（m,7H）,6.88（t,1H,J＝7Hz）,6.78（d,1
H,J＝7Hz）,3.78（dd,2H,J＝13Hz）,3.82［ｄ（obsq）,
1H］,3.7（s,3H）,2.76（quin,1H,J＝6Hz）,2.24−2.12
（m,1H）,2.0−1.46（m,7H）,1.19−1.0（m,4H）,0.98
（d,3H,J＝6Hz）ppm。13C NMR（CDCl3,75.47MHz）δ15
7.67,142,84,129.85,128.53,128.15,128.08,128.02,12
6.63,120.30,110.09,62.58,56.97,55.05,53.63,46.82,3
4.97,32.96,26.30,25.29,24.91,16.2,14.24ppm。IR（CH
Cl3）λ1600,1450cm-1。HRMSC23H32N2O（p+は見いださ
れなかった）。C10H14NOとして計算された理論値:164.1
075、実験値:164.1066。C13H18N:として計算された理論
値:188.1439、実験値188.1441。
実施例６−19の表題化合物は実施例１と同様な方法で
製造された。
実施例６ １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
ル）メチル］−1,2−エタンジアミン HRMS m/e C23H29N2O2Fとして計算された理論値:422.2
174、実験値:422.21356。
実施例７ １−Ｎ−ピロリジル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２
−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン
二塩酸塩 C20H26N2O・2HClとして計算された理論値:C:62.66,H:7.
36,N:7.31、実験値:C:62.26,H:7.38,N:7.33。
実施例８ １−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メ
トキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン二塩
酸塩 C17H22N2O・2HClとして計算された理論値:C:59.48,H:7.
05,N:8.16、実験値:C:59.39,H:7.25,N:8.02。
実施例９ １−Ｎ−フェニルメチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン二塩酸塩 C23H26N2O・2HClとして計算された理論値:C:65.87,H:6.
73,N:6.68、実験値:C:65.63,H:6.77,N:6.64。
実施例10 １−Ｎ−シクロオクチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン二塩酸塩 C24H34N2O・2HClとして計算された理論値:C:65.59,H:8.
26,N:6.37、実験値:C:65.60,H:8.19,N:6.20。
実施例11 １−Ｎ−フェニル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン二
塩酸塩 C22H24N2O・1HClとして計算された理論値:C:71.63,H:6.
83,N:7.59、実験値:C:71.26,H:6.83,N:7.65。
実施例12 １−Ｎ−フェニル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン二
塩酸塩 C20H26N2O・2HClとして計算された理論値:C:62.66,H:7.
36,N:7.31、実験値:C:62.26,H:7.48,N:7.24。
実施例13 １−Ｎ−（２−アダマンチル）−１−フェニル−２−
Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン二塩酸塩 C26H34N2O・2HClとして計算された理論値:C:67.38,H:7.
83,N:6.04、実験値:C:67.23,H:8.04,N:6.10。
実施例14 １−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−１−フェニル−２
−Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−
エタンジアミン二塩酸塩 ２−HCl塩、融点155−157℃。
実施例15 １−Ｎ−シクロプロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン二塩酸塩 ２−HCl塩、融点140−141℃。
実施例16 １−Ｎ−イソプロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
アミン二塩酸塩 C19H26N2O・2HClとして計算された理論値:C:61.45,H:7.
60,N:7.54、実験値:C:61.19,H:7.67,N:7.52。
実施例17 １−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−フェニル−２−
Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン二塩酸塩 ２−HCl塩、融点226−228℃。
実施例18 １−Ｎ−（２−ノルボルニル）−１−フェニル−２−
Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン二塩酸塩 C23H30N2O・2HClとして計算された理論値:C:65.24,H:7.
62,N:6.62、実験値:C:65.48,H:7.95,N:6.65。
実施例19 １−Ｎ−（２−アザビシクロ［4.4.0］デカン）−１−
フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチ
ル］−1,2−エタンジアミン二塩酸塩 HRMS m/e C25H34N2Oとして計算された理論値:378.266
3、実験値:378.2702。
実施例20 1,1,−ジフェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］−1,2−エタンジアミン A. α，α−ジフェニル−α−アミノアセトニトリル 20mlの乾燥ベンゼンに4.05ml（0.03mol）のトリメチ
ルシリルシアニドを含む溶液を0.44g（0.001mol）のヨ
ウ化亜鉛および4.63ml（0.028mol）のベンゾフェノンイ
ミンで処理した。反応混合物を室温で10分間攪拌したと
ころ、白色沈殿物が形成された。反応混合物を湿ったエ
ーテルで急冷し、２時間攪拌した。液相を飽和ブライン
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発
させた。残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶したと
ころ、2.4g（38％）が得られた。1H NMR（CDCl3,300MH
z）δ7.7−7.6（m,4H）,7.4−7.28（m,6H）;13C NMR
（CDCl3,75.5MHz）δ141.2,128.9,128.6,125.8,123.4,6
0.8。
B. 1,1−ジフェニル−1,2−エタンジアミン α，α−ジフェニル−α−アミノアセトニトリル（1.
0g、0.0048mol）を6mlのトルエンに溶解し、−20℃に冷
却した。溶液を19.2ml（0.0192mol）の1M水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（DiBal−Ｈ）で処理し、−20℃で
３時間攪拌した。反応混合物を2.0mlのメタノールで、
次いで50mlの水で急冷した。反応混合物をpH1.0に調整
し、水性相をエーテルで数回抽出した。残っている水性
相を2N水酸化ナトリウム溶液でpH13の塩基性にし、そし
て塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ
たところ、0.946g（92％）の希望の物質が油として得ら
れた。1 H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.38−7.15（m,10H）,3.35
（s,2H）;13C NMR（CDCl3,75.5MHz）δ147.0,128.3,12
6.8,126.6,62.1,54.4。
C. 1,1−ジフェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフ
ェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン 先の工程で製造された1,1−ジフェニル−1,2−エタン
ジアミン（25mg、0.118mmol）を2mlの酢酸に溶解し、44
mgの３Å分子ふるいで処理した。攪拌混合物を20mg（0.
147mmol）のｏ−アニスアルデヒドで処理し、次に、25m
g（0.118mmol）のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを
分けて加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで20ml
の水で希釈し、水性の2N−HClaqでpHlの酸性にし、エー
テルで抽出した。水性相を水性炭酸水素ナトリウムで塩
基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相をブライン
で洗浄し、次いで乾燥、蒸発させた。残留物をシリカ上
でクロマトグラフィーして96:3:1のCH2Cl2:MeOH:NH4OH
で溶離した。39mg（68％）の表題化合物が得られた。1H
NMR（CDCl3,300MHz）δ7.38−7.12（m,12H）,6.90
（t,1H,J＝7Hz）,6.8（d,1H,J＝8Hz）,3.8（s,2H）,3.6
5（s,3H）,3.25（s,2H）;13C NMR（CDCl3,75.5MHz）δ
157.6,147.2,129.7,128.3,128.1,126.7,126.5,120.3,11
0.1,61.1,59.6,55.0,49.9。
HRMS C22H24N2Oとして計算された理論値:332.18684、
実験値:332,18684。
実施例20A−22の表題化合物は実施例20と同様な方法
で製造した。
実施例20A 1,1−ジフェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］−1,2−エタンジアミン二塩酸塩 C22H24N2O・2HCl・0.5H2Oとして計算された理論値:C:6
3.77,H:6.57.N:6.76、実験値:C64.03,:H6.72,N:6.78。
実施例21 1,1−ジフェニル−２−Ｎ′−［（2,5−ジメトキシフェ
ニル）メチル］−1,2−エタンジアミン HRMS m/e C25H34N2Oとして計算された理論値:363.206
6、実験値:363,20730。
実施例22 1,1−ジフェニル−２−Ｎ′−［（2,4−ジメトキシフェ
ニル）メチル］−1,2−エタンジアミン二塩酸塩 C23H26N2O2・2HClとして計算された理論値:C:63.45,H:
6.48.N:6.43、実験値:C63.07,:H6.36,N:6.31。
実施例23−28の表題化合物は実施例１と同様な方法で
製造した。
実施例23 １−Ｎ−シクロヘキシル−１−Ｎ−（６−ｎ−ヘキサノ
ール）−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフ
ェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン ms m/e 439（ｐ＋１） 実施例24 １−Ｎ−シクロヘキシル−１−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフ
ェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン ms m/e 457（ｐ＋１） 実施例25 3,3−ジフェニル−２−Ｎ−シクロペンチル−１−Ｎ′
−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−プロパ
ンジアミン二塩酸塩 C28H34N2O・2HClとして計算された理論値:C:68.98,H:7.
44,N:5.75、実験値:C68.69,:H7.79,N:5.47。
実施例26 １−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−２−Ｎ′−［（２−メトキシフ
ェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン二塩酸塩 C25H28N2O3・2HClとして計算された理論値:C:62.89,H:
6.33,N:5.87、実験値:C62.90,:H6.09,N:5.82。
実施例27 １−Ｎ−シクロペンチル−１−（２−ナフチル）−２−
Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン二塩酸塩 C25H30N2O・2HClとして計算された理論値:C:67.11,H:7.
21,N:6.26、実験値:C66.75,:H7.12,N:,6.07。
実施例28 １−Ｎ−シクロヘキシル−１−シクロヘキシル−２−
Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
タンジアミン二塩酸塩 C22H36N2O・2HClとして計算された理論値:C:63.30,H:9.
18,N:6.71、実験値:C63.31,:H9.58,N:6.72。
実施例29−34の表題化合物は実施例４と同様な方法で
製造した。
実施例29 （1R,S）−シクロヘプチルアミノ−１−フェニル−（2
R,S）−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プ
ロパン HRMS m/e C24H35N2O（FAB,p＋１）として計算された
理論値:367.27492、実験値367.2752。
実施例30 （1R,S）−アミノ−１−フェニル−（2R,S）−［（２−
メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン HRMS m/e C17H23N2O（FAB,p＋１）として計算された
理論値:271.18103、実験値271.1802。
実施例31 （1R,S）−（４−ピラニル）アミノ−１−フェニル−
（2R,S）−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］
プロパン HRMS m/e C22H31N2O2（FAB,p＋１）として計算された
理論値:355.23854、実験値355.2391。
実施例32 （1R,S）−シクロヘキシルアミノ−１−フェニル−（2
R,S）−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プ
ロパン Ms m/e（FAB）353（ｐ＋１）。
実施例33 （1R,S）−シクロペンチルアミノ−１−フェニル−（2
R,S）−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プ
ロパン二塩酸塩 C22H30N2O・2HClとして計算された理論値:C:64.23,H:7.
84,N:6.81、実験値:C63.83,:H7.76,N:6.71 実施例34 （1R,S）−ｎ−プロピルアミノ−１−フェニル−（2R,
S）−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロ
パン Ms m/e（FAB）313（ｐ＋１）。
実施例35−42の表題化合物は実施例５と同様な方法で
製造した。
実施例35 （1R,S）−シクロヘキシルアミノ−１−フェニル−（2
S,R）−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プ
ロパン二塩酸塩 C23H32N2O・2HCl・0.5H2Oとして計算された理論値:C:6
3.59,H:8.12,N:6.45、実験値:C63.92,:H8.27,N:6.24 実施例36 （1R,S）−Ｎ−ピロリジル−１−フェニル−（2S,R）−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン二
塩酸塩 C21H28N2O・2HCl・0.5H2Oとして計算された理論値:C:6
2.07,H:7.69,N:6.89、実験値:C62.11,:H7.82,N:6.96 実施例37 （1R,S）−Ｎ−ピペリジル−１−フェニル−（2S,R）−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン HRMS m/e C22H31N2O（ｐ＋１）として計算された理論
値:339.2429、実験値339.2393。
実施例38 （1R,S）−シクロペンチルアミノ−１−フェニル−（2
S,R）−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プ
ロパン HRMS m/e:C22H31N2O（ｐ＋１）として計算された理論
値:339.2429、実験値:339.2421。
実施例39 （1R,S）−シクロオクチルアミノ−１−フェニル−（2
S,R）−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プ
ロパン二塩酸塩 C25H36N2O・2HCl・0.5H2Oとして計算された理論値:C:6
6.21,H:8.45,N:6.18、実験値:C65.88,:H8.78,N:5.98。
実施例40 （1R,S）−プロピルアミノ−１−フェニル−（2S,R）−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパン HRMS m/e C20H28N2Oとして計算された理論値:312.219
5、実験値:312.2169。
実施例41 （1R,S）−メチルアミノ−１−フェニル−（2S,R）−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−３−メト
キシプロパン HRMS m/e:C19H26N2O2として計算された理論値:314.191
8、実験値:314.1718。
実施例42 （1R,S）−アミノ−１−フェニル−（2S,R）−［（２−
メトキシフェニル）メチルアミノ］−３−メトキシプロ
パン Ms m/e（FAB）303（ｐ＋１）。
実施例43−46の表題化合物は実施例１と同様な方法で
製造した。
実施例43 １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）メチル］
−1,2−エタンジアミン1 H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.35−7.22（m,7H）,6.78
（br,d,1H,J＝10.7Hz）,3.99（dd,1H,J＝7.9Hz,J＝6.4H
z）,3.79（s,2H）,3.72（s,3H）,2.75（m,2H）,2.31
（m,1H）,2.02−1.51（m,7H）,1.30（s,9H）,1.25−1.0
（m,3H）ppm。13 NMR（CDCl3、75.47MHz）δ155.42,143,55,142.98,12
8.34,127.20,127.00,126.94,124.62,109.67,58,93,56.1
5,55.17,53.54,49.38,34.91,34.04,32.94,31.55,26.21,
25.17,24.82ppm。
IR（ニート）λ3300（ｗ）,2940,1610（ｗ）,1510,146
0,1375,1250cm-1。
質量スペクトルm/e 394（ｐ＋）。
実施例44 １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチ
ル］−1,2−エタンジアミン1 H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.35−7.20（m,6H）,7.06
（br,s,1H）,6.77（d,1H,J＝8.6Hz）,3.96（dd,1H,J＝
8.0Hz,J＝5.6Hz）,3.75（s,2H）,3.71（s,3H）,2.90−
2.65（m,3H）,2.30（m,1H）,2.02−1.49（m,7H）,1.22
（d,6H,J＝6.9Hz）,1.25−0.95（m,5H）ppm。13 C NMR（CDCl3、75.47MHz）δ155.74,143,64,140.70,
128.33,128.02,127.21,126.93,125.58,110.03,58.99,5
6.24,55.21,53.55,49.24,34.92,33.28,32.96,26.22,25.
19,24.83,24.24,24.22ppm。
IR（ニート）λ3300（ｗ）,2930,1610（ｗ）,1510,145
5,1250cm-1。
質量スペクトルm/e 380（ｐ＋）。
実施例45 １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
［（２−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチル］
−1,2−エタンジアミン1 H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.34−7.20（m,5H）,6.93
（s,1H）,6.62（s,1H）,3.94（dd,1H,J＝8.1Hz,J＝5.4H
z）,3.71（s,3H）,3.71（s,obsc,2H）,2.73（dd,1H,J＝
11.7Hz,J＝5.4Hz）,2.66（dd,1H,J＝11.7Hz,J＝8.1H
z）,2.30（m,1H）,2.23（s,3H）,2.17（s,3H）,2.0−1.
5（m,7H）,1.07（m,5H）ppm。13 C NMR（CDCl3、75.47MHz）δ155.65,143,79,135.99,
131,31,128,30,127.85,127.25,126.87,125.51,112,02,5
9.10,56.27,55.29,53.57,48.77,34.95,32.97,26.25,25.
23,24.88,19.93,18.70ppm。
IR（ニート）λ3300（ｗ）,2910,2840,1610（ｗ）,150
0,1450（sh）,1250,1200cm-1 質量スペクトルm/e 367（ｐ＋１）。
実施例46 １−Ｎ−シクロヘキシル−１−Ｎ−（６−ヒドロキシヘ
キシル）−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシ
フェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン1 H NMR（CDCl3,250MHz）δ7.30−7.17（m,7H）,6.92
（t,1H,J＝7.4Hz）,6.84（d,1H,J＝8.4Hz）,3.99（dd,1
H,J＝8.8Hz,J＝5.7Hz）,3.87（d,1H,J＝13.3Hz）,3.76
（s,3H）,3.75（d,1H,J＝13.3Hz）,3.56（t,2H,J＝6.5H
z）,3.10（dd,1H,J＝11.2Hz,J＝9.1Hz）,2.75（dd,1H,J
＝11.3Hz,J＝5.7Hz）,2.60−2.25（m,5H）,1.75−0.88
（br,m,18H）ppm。13 C NMR（CDCl3、62.90MHz）δ157.5,141.5,129.9,12
8.2,128,1,127.9,126.8,120.2,110.0,62.4,56.8,54.9,5
0.6,49.2,45.9,33.0,32.8,30.4,29.8,27.0,26.6,26.2,2
6.1,25.6ppm。
IR（ニート）λ3000（ｗ）,2940,2870,1620（ｗ）,1500
（ｗ）,1460,1200（br）,1040（br）cm-1 質量スペクトル（二塩酸塩）FAB4397（ｐ＋１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＥ 31/36 ＡＢＦ 31/36 ＡＢＦ 31/40 ＡＡＢ 31/40 ＡＡＢ 31/41 ＡＡＥ 31/41 ＡＡＥ 31/42 31/42 31/425 31/425 31/445 31/445 31/47 31/47 Ｃ０７Ｃ 211/27 9280−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/27 211/44 9280−4Ｈ 211/44 217/58 7457−4Ｈ 217/58 229/06 9450−4Ｈ 229/06 233/36 9547−4Ｈ 233/36 311/03 7419−4Ｈ 311/03 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 215/12 215/12 249/08 ５３５ 249/08 ５３５ 257/04 257/04 261/08 261/08 263/32 263/32 275/02 275/02 277/28 277/28 295/12 295/12 Ｚ 309/32 309/32 317/58 317/58 333/20 333/20 417/12 417/12 275/02 (56)参考文献 米国特許2876236（ＵＳ，Ａ) 米国特許3145209（ＵＳ，Ａ) 米国特許5039706（ＵＳ，Ａ) 米国特許3975443（ＵＳ，Ａ) 英国特許1173833（ＧＢ，Ａ) 欧州公開135087（ＥＰ，Ａ１) 仏国特許公開973694（ＦＲ，Ａ) 仏国発明医薬特別特許6678（ＦＲ, Ｍ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式の化合物： ［式中、 R1は（C1−C8）アルキル、２つの縮合環を含む飽和（C6
    −C10）炭素環式環系、２つの環を含む飽和（C6−C10）
    炭素環式架橋環系、またはベンジルのフェニル部分がハ
    ロ、１−３個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）
    アルキルおよび１−３個の弗素原子で任意に置換された
    （C1−C8）アルコキシから個々に選ばれた１つ以上の置
    換基で任意に置換されていてもよいベンジルであり； R2は水素であり； R4はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；イ
    ンダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、
    イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれる複
    素アリール；並びに炭素原子の１つが窒素、酸素または
    硫黄で任意に置き換えられていてもよい３−７個の炭素
    原子を有するシクロアルキルであり；該アリールおよび
    複素アリールのそれぞれは１つ以上の置換基で任意に置
    換されていてもよく、そして該（C3−C7）シクロアルキ
    ルは１、２または３個の置換基で任意に置換されていて
    もよく、該置換基のそれぞれはハロ、ニトロ、１−３個
    の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルキル、１
    −３個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルコ
    キシ、フェニル、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、 および アルキルから個々に選ばれ； R3は水素であり； R5は水素であり； R6はフェニルである］ またはその化合物の薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】R4がフェニルまたはインダニルであり、該
    フェニルまたはインダニルはハロ、ニトロ、１−３個の
    弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルキル、（C1
    −C6）アルコキシ、トリハロアルコキシ（例えば、トリ
    フルオロメトキシ）、（C1−C6）アルキルアミノ、−Ｃ
    （Ｏ）NH−（C1−C8）アルキル、（C1−C6）アルキル−
    Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（C1−C6）アルキル、−
    Ｃ（Ｏ）Ｈ、−CH2OR13、−NH（C1−C6）アルキル、−N
    HC（Ｏ）Ｈ、−NHC（Ｏ）−（C1−C6）アルキル、−NHS
    O2（C1−C6）アルキルおよび（C1−C6）アルキル−Ｎ−
    SO2−（C1−C6）アルキルから個々に選ばれた１−３個
    の置換基で任意に置換されてもよい、請求項１の化合
    物。
  3. 【請求項３】R1がアルキルであり、R4がＣ−２位置でア
    ルコキシ基で置換されたまたはＣ−５位置でアルキル、
    アルコキシもしくはトリハロアルコキシ基で置換され
    た、またはＣ−２およびＣ−５の両方の位置でそのよう
    に置換されたモノ置換またはジ置換アリール基である、
    請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】該化合物が下記の化合物から選ばれる請求
    項１の化合物： １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
    ル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−ピロリジル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２
    −メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミ
    ン； １−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−メ
    トキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロペンチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン； １−Ｎ−プロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
    メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−フェニルメチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン； １−Ｎ−シクロオクチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン； １−Ｎ−シクロブチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン； １−Ｎ−（２−アダマンチル）−１−フェニル−２−
    Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
    タンジアミン； １−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−１−フェニル−２
    −Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−
    エタンジアミン； １−Ｎ−シクロプロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン； １−Ｎ−イソプロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン； １−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−フェニル−２−
    Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
    タンジアミン； １−Ｎ−（２−ノルボルニル）−１−フェニル−２−
    Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
    タンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）メチル］
    −1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチ
    ル］−1,2−エタンジアミン；および １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチル］
    −1,2−エタンジアミン。
  5. 【請求項５】該化合物が下記の化合物から選ばれる請求
    項１の化合物： １−アミノ−１−フェニル−２−［（２−メトキシ）フ
    ェニルメチルアミノ］プロパン； （1S゜,2S゜）−１−シクロヘキシルアミノ−１−フェ
    ニル−２−［（２−メトキシ）フェニルメチルアミノ］
    プロパン； １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
    ル）メチル］−1,2−エタンジアミン； １−Ｎ−フェニルメチル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン二塩酸塩； １−Ｎ−フェニル−１−フェニル−２−Ｎ′−［（２−
    メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジアミン二
    塩酸塩； １−Ｎ−（２−アダマンチル）−１−フェニル−２−
    Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
    タンジアミン二塩酸塩； １−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−１−フェニル−２
    −Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−
    エタンジアミン二塩酸塩； １−Ｎ−シクロプロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン二塩酸塩； １−Ｎ−イソプロピル−１−フェニル−２−Ｎ′−
    ［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エタンジ
    アミン二塩酸塩； １−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−フェニル−２−
    Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
    タンジアミン二塩酸塩； １−Ｎ−（２−ノルボルニル）−１−フェニル−２−
    Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メチル］−1,2−エ
    タンジアミン二塩酸塩； １−Ｎ−（２−アザ−ビシクロ［4.4.0］デカン）−１
    −フェニル−２−Ｎ′−［（２−メトキシフェニル）メ
    チル］−1,2−エタンジアミン二塩酸塩。
  6. 【請求項６】下記の式の化合物： ［式中、 R4はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；イ
    ンダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、
    イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれる複
    素アリール；並びに炭素原子の１つが窒素、酸素または
    硫黄で任意に置き換えられていてもよい３−７個の炭素
    原子を有するシクロアルキルであり；該アリールおよび
    複素アリールのそれぞれは１つ以上の置換基で任意に置
    換されていてもよく、そして該（C3−C7）シクロアルキ
    ルは１、２または３個の置換基で任意に置換されていて
    もよく、該置換基のそれぞれはハロ、ニトロ、１−３個
    の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルキル、１
    −３個の弗素原子で任意に置換された（C1−C6）アルコ
    キシ、フェニル、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、 NH2（C1−C6）アルキル−、 および アルキルから個々に選ばれ； R3は水素、（C3−C8）シクロアルキル、（C1−C6）アル
    キル、またはハロ、１−３個の弗素原子で任意に置換さ
    れた（C1−C6）アルキルおよび１−３個の弗素原子で任
    意に置換された（C1−C6）アルコキシから個々に選ばれ
    た１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであ
    り； R6は水素、（C1−C6）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ま
    たは炭素原子の１つが窒素、酸素もしくは硫黄で任意に
    置き換えられてもよい（C3−C7）シクロアルキル；フェ
    ニル、ビフェニル、インダニルおよびナフチルから選ば
    れるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
    ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
    トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれ
    る複素アリール；フェニル（C2−C6）アルキル、ベンズ
    ヒドリルおよびベンジルから選ばれ；該アリールおよび
    複素アリール基、並びに、該ベンジル、フェニル（C2−
    C6）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分のそ
    れぞれはハロ、ニトロ、１−３個の弗素原子で任意に置
    換された（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
    アミノ、トリハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメ
    トキシ）、（C1−C6）アルキルアミノ、 ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、 および アルキルから個々に選ばれる１つ以上の置換基で任意に
    置換されていてもよく；そして該ベンズヒドリルのフェ
    ニル部分の１つはナフチル、チエニル、フリルまたはピ
    リジルで任意に置き換えられていてもよい］。
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