PL186773B1

PL186773B1 - Nowe pochodne benzyloaminopiperydyny i środek farmaceutyczny

Info

Publication number: PL186773B1
Application number: PL96325332A
Authority: PL
Inventors: Kunio Satake; Yuji Shishido; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2004-02-27
Also published as: WO1997008144A1; JP3084069B2; UA48981C2; PE20010700A1; MX9801467A; OA10666A; MY114800A; SI0861235T1; NO310720B1; IL119078A0; AR006305A1; CZ52198A3; KR19990044077A; AP643A; BG102288A; PE1398A1; ATE208377T1; SK282925B6; IL119078A; TW340842B

Abstract

1. Nowe pochodne benzyloaminopiperydyny o ogólnym wzorze (I) (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R oznacza chlorowco-C2-C6- alkenyl, chlorowco-C3-C < 5-cykloalkenyl, chlorowco-C2-C6-alkinyl lub chlorowco-C3-C6- cykloalkinyl; R 1 oznacza atom wodoru; X oznacza C 1 -C6-alkoksyl, chlorow c o - C 1-C 6- alkoksyl, fenoksyl lub atom chlorowca; a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dostarcza podstawionych związków piperydynowych o następującym wzorze chemicznym (ł):

R

i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których

R oznacza chlorowco-C2-Cs-alkenyl, chlorowco-C3-C 8-cykloalkenyl, chlorowco-C2-C8-alkinyl lub chlorowco-C3-C8-cykloalkinyl; R¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C6-alkoksyl; albo

186 773

R i R¹ razem z dwoma atomami węgla pierścienia benzenowego, do których są przyłączone, tworzą skondensowany C^Cć-cykloalkil, przy czym jeden z atomów węgla jest ewentualnie zastąpiony atomem tlenu i jeden lub dwa atomy węgla są ewentualnie podstawione 1-4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Ci-C6-alkil i chlorowco-Cj-Cć-alkil;

X oznacza Cj-Cń-alkoksyl, chlorowco-Ci-Cć-alkoksyl, fenoksyl lub atom chlorowca; a

Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.

Związki piperydyno we o wzorze (I) według wynalazku wykazują dobre działanie antagonizujące względem substancji P, a szczególnie dobre działanie przeciw zaburzeniom OUN, a zatem są użyteczne w leczeniu zaburzeń układu źołądkowo-j elito wego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, stanów zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, oparzenia słonecznego, chorób na tle angiogenezy albo zaburzeń lub szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylori u ssaków, a zwłaszcza u ludzi.

Tak więc niniejszy wynalazek dostarcza środka do leczenia zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, stanów zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, oparzenia słonecznego, chorób na tle angiogenezy albo zaburzeń lub szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylori u ssaków itp., a szczególnie zaburzeń OUN u ssaków, a zwłaszcza u ludzi, zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

W niniejszym opisie stosowane tu określenie „chlorowco-Ci-Cg-alkil” oznacza prosty, rozgałęziony lub cykliczny rodnik Ci-Cg-alkilowy podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca (to jest Cl, F, I lub Br), w tym, lecz nie wyłącznie trifluorometyl, difluoro-etyl, trifluoroetyl, pentafluoroetyl, trifluoroizopropyl, tetrafluoroizopropyl, pentafluoroizo-propyl, heksafluoroizopropyl lub heptafluoroizopropyl itp;

stosowane tu określenie „chlorowco-C2-C8-alkenyl” oznacza prosty, rozgałęziony lub cykliczny rodnik C2-Cg-alkenylowy podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca (to jest Cl, F, I lub Br), w tym, lecz nie wyłącznie 3,3,3-trifluoropropenyl, 1,1 -dimetylo-4,4,4-trifluorobutenyl itp;

stosowane tu określenie „chlorowco-C₂-C8-alkinyl” oznacza prosty, rozgałęziony lub cykliczny rodnik C₂-C8-alkinylowy podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca (to jest Cl, F, I łub Br), w tym, lecz nie wyłącznie 3,3,3-trifluoropropynył, l,l-dimetylo-4,4,4-trifluorobutynyl itp; a stosowane tu określenie „chlorowco-Ci-Cg-alkoksyl” oznacza prosty, rozgałęziony lub cykliczny rodnik Ci-Cs-alkoksylowy podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca (to jest Cl, F, I lub Br), w tym, lecz nie wyłącznie difluorometoksyl, trifluorometoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl itp.

W chemicznym wzorze (I):

R korzystnie oznacza C₂-C6-alkenyl lub C₂-C₆-alkinyl, przy czym alkenyl i alkinyl są podstawione 2-7 atomami chlorowca.

Zgodnie z korzystną postacią niniejszego wynalazku, R oznacza C₂-C6-alkenyl lub C2-C₆-ałkinyl, które to grupy są podstawione dwoma lub trzema atomami fluoru. Przykładem R jest trifluoro-1,1- dimetylometylo-3-butynyl.

Zgodnie z inną korzystną postacią niniejszego wynalazku, R oznacza C₂-C6-alkenyl lub C₂-C6-alkinyl, które to grupy są podstawione 4-7 atomami fluoru. Przykładem R jest pentafluoro-izopropenyl.

R‘ korzystnie oznacza atom wodoru lub metoksyl, a korzystniej atom wodoru.

Zgodnie z inną korzystną postacią niniejszego wynalazku, R i R^! razem z dwoma atomami węgla pierścienia benzenowego, do których są przyłączone, mogą tworzyć skondensowany CrCó-cykloalkil, przy czym jeden z atomów węgla może być zastąpiony atomem tlenu. Jeden lub dwa atomy węgla w tym C₄-C6-cykloalkilu mogą ewentualnie być podstawione 1-4, a korzystniej 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru i trifluorometyl. Korzystniej R i R¹ razem z dwoma atomami węgla pierścienia benzenowego, do których są

186 773 przyłączone, tworzą trifluorometylocyklopentyl, trifluorometylocykloheksyl difluorocykloheksyl lub difluorodimetylocykloheksyl.

X korzystnie oznacza atom chlorowca, metoksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksy lub fenoksyl, a korzystniej metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl, najkorzystniej zaś metoksyl.

X korzystnie znajduje się w pozycji 2 pierścienia fenylowego.

Ar korzystnie oznacza fenyl.

Korzystną grupę konkretnych związków według wynalazku tworzą:

(2S-,3S)-3-[5-(1,1-dimetyło-4,4,4-trifluoro-2-butynylo)-2-metoksybenzylo]ammo-2-fenylopiperydyna i jej sole; i (2S ,3S)-3 - [5- [2,2-difluoro-1 -(trifluorometylo)etenylo] -2-metoksybenzylo] amino-2-fenylopiperydyna i jej sole.

Inną korzystną grupę konkretnych związków według wynalazku tworzą:

(2S ,3S)-3 - [5 -metoksy-1 -(tritluorome tyk))mdan-6-ylo)-metyloamino] -2-fenylopiperydyna i jej sole;

(25.35) -3-((6-metoksy-1-(trifluorometylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylo)metylo)amino-2-fenylopiperydyna i jej sole oraz (25.35) -3-((2,2-dif^iuo;^o-6-me^toks;y-1,2,3,4-tetrahyd:ronaftalen-7-ylo)metylo)amino-2-fenylopiperydyna i jej sole.

Związki piperydynowe o wzorze (I) według wynalazku można wytwarzać w sposób opisany w poniższych schematach reakcji.

O ile nie podano inaczej, w poniższych schematach R, X i Ar mają wyżej podane znaczenie.

Schemat A-I

(II) (III) (I)

Schemat A-I ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze (I) drogą redukcyjnego aminowania związku o wzorze (III) z użyciem związku o wzorze (II). Redukcje można prowadzić drogą uwodornienia katalitycznego, względnie z użyciem kilku różnych reagentów wodorkowych, w obojętnym w reakcji rozpuszczalniku. Uwodornienie katalityczne można prowadzić w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak pallad lub nikiel Raneya. Odpowiednimi reagentami wodorkowymi są borowodorki, takie jak borowodorek sodu (NaBH'4), cyjanoborowodorek sodu (NaBITCN) i triacetoksyborowodorek sodu (NaB (OAc)3H), borowodory, reagenty zawierające glin i trialkilosilany. Do odpowiednich rozpuszczalników należą rozpuszczalniki polarne, takie jak metanol, etanol, chlorek metylenu, tetrahydrofuran (THF), dioksan i octan etylu. Tę reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od -78 °C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie od 0°C do 25°C przez od 5 minut do 48 godzin, korzystnie od 0,5 do 12 godzin.

Alternatywnie, związki piperydynowe o wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć sposobem pokazanym na następującym schemacie.

186 773

Schemat A-II

R

H (I) (gdzie Z oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, albo ugrupowanie sulfonianu, w tym tosylanu lub mesylanu).

Zgodnie ze schematem A-II, związki o wzorze (I) według wynalazku można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (IV) ze związkiem o wzorze (II). Na związek o wzorze (IV) można podziałać związkiem o wzorze (II) w obecności zasady (np. K2CO3 lub Na₂CO3) w rozpuszczalniku polarnym (np. metanolu, etanolu, alkoholu izopropylowym, THF, dioksanie, dimetylformamidzie (DMF) lub dimetylosulfotlenku (DMSO)). Tę reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie od 0°C do 25°C przez od 5 minut do 48 godzin, korzystnie od 0,5 do 12 godzin.

Związki o wzorze (IV) można wytworzyć drogą redukcji aldehydu o wzorze (III), a następnie przemiany grupy hydroksylowej w powstałym związku w odszczepiającą się grupę Z. Redukcję aldehydu o wzorze (III) można prowadzić z użyciem różnych środków redukujących w obojętnym w reakcji rozpuszczalniku. Do odpowiednich układów środek redukujący/rozpuszczalnik należą borowodorek sodu (NaBHJ w metanolu lub etanolu, borowodorek litu (LiBHt) w THF lub eterze dietylowym, glinowodorek litu (LiAlHj), trietoksyglinowodorek litu (LiAl(OEt)3H), t-butoksyglinowodorek litu (LiAl(OBut)3H) Iub wodorek litu (AIH3) w THF lub eterze dietylowym, albo glinowodorek izobutylu (i-BuAlH2) lub glinowodorek diizopropylu (DIBAL-H) w dichlorometanie, THF lub n-heksanie. Tę reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od -20°C do 25°C przez od 5 minut do 12 godzin. Następnie w powstałym związku grupę hydroksylową przeprowadza się w odszczepiającą się grupę Z (np. atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu, jodu lub fluoru, albo ugrupowanie sulfonianu, w tym tosylanu lub mesylanu). Przemianę hydroksylu w odszczepiającą się grupę Z można prowadzić z użyciem znanych sposobów. Przykładowo gdy Z oznacza ugrupowanie sulfonianu, takie jak ugrupowanie tosylanu lub mesylanu, hydroksy-związek poddaje się reakcji z sulfonianem w obecności pirydyny lub trietyloaminy w dichlorometanie. Gdy Z oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru Iub bromu, hydroksy-związek można poddać działaniu SOX₂ (X oznacza Cl lub Br) w obecności pirydyny.

Związki o wzorze (III) można wytworzyć sposobem zilustrowanym następującym schematem B-I.

Schemat B-I

(III)

186 773

Związki o wzorze (III) można wytworzyć drogą bezpośredniego łub pośredniego formylowania związku o wzorze (V). Można stosować dowolne sposoby formylowania znane fachowcom dla wprowadzenia grupy formylowej do pierścienia benzenowego.

Przykładowo bezpośrednie formylowanie można prowadzić drogą kontaktowania związku o wzorze (V) z odpowiednim środkiem formylującym w obecności odpowiedniego katalizatora. Do odpowiednich układów środek formylujący/katalizator należą dieter chlorometylowo-metylowy/chlorek tytanu(TV) (CLCHOCHyTiCl)), kwas trifluorooctowy (CF3CO2H)/heksametylenotetraamina (zmodyfikowane warunki reakcji Duffs'a) oraz trichlorek fosforylu (POCL)/DmF (warunki reakcji Vilsmeier'a). Pośrednie formylowanie można prowadzić drogą chlorowcowania związku o wzorze (V), podstawienia wprowadzonego atomu chlorowca grupą cyjanową i poddanie powstałego cyjano-podstawionego związku redukcji. Takie chlorowcowanie można prowadzić z użyciem sposobu opisanego w G. A. Olah i inni, J. Org. Chem., 58, 3194 (1993). Podstawienie atomu chlorowca grupą cyjanową można prowadzić sposobami podanymi w D. M. Tschaem i inni, Synth. Commun, 24, 887 (1994), K. Takagi i inni, 64 Buli. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Opisywaną tu redukcję można prowadzić w obecności gli-nowodorku diizopropylu (DłBAL-H) w dichlorometanie łub z użyciem niklu Raney'a w kwasie mrówkowym.

Wyjściowe związki o wzorze (V) są znanymi, dostępnymi w handlu związkami, względnie można je wytworzyć z użyciem znanych sposobów. Przykładowo związki o wzorze (V), w którym X oznacza alkoksyl, można wytworzyć drogą O-alkilowania odpowiedniego związku o wzorze (V), w którym X oznacza hydroksyl, w obecności zasady (np. NaH Iub KH), w odpowiednim rozpuszczalniku (np. DMSO, dMF łub THF).

Związek o wzorze (V) można także wytworzyć innymi sposobami opisanymi w następujących pozycjach literaturowych:

(A) trifluorometylowanie, J. Am. Chem.. Soc., 111, 393-395 (1989);

(B) t-alkilowanie, Angew. Chem. In. Ed. Engl. 19, nr 11, 900-901 (1980);

Iub (C) chemioselektywne i regiospecyficzne metylowanie halogenków t-alkilu metylo-tytanem(IV), Angew. Chem.. Int. Ed. Engl. 19, nr 11 901-902 (1980) i fluorowanie ketonu, Organie Reaction (1988), 35.

Ponadto grupę R w związku o wzorze (III) można przeprowadzić w dowolny pożądany podstawnik R (np. CF2CF3 lub CF2CH3) z użyciem znanych sposobów, np. według następującego schematu B-II.

Schemat B-II

(VIII)

Związki o wzorze (VI) ze schematu B-Π są znanymi związkami, które można wytworzyć np. sposobami opisanymi w Collect. Czech. Chem. Commun, 52, 980 (1987) lub Buli. Chem. Soc. Jpn.., 51, 2435 (1978).

Przykładowo związek o wzorze (VI), w którym A oznacza CN, a R oznacza alkilokarbonyl (patrz Collect. Czech. Chem.. Commun., 52, 980 (1987)) można poddać tioketalizowaniu, a następnie podstawieniu z wytworzeniem związku o wzorze (VII) (patrz J. Org. Chem.. ,51, 3508 (1986)). Związek o wzorze (VI), w którym A oznacza ugrupowanie acetalu, a R oznacza atom chlorowca (patrz Buli. Chem. Soc. Jpn, 51, 2435 (1978)) można poddać alkilowaniu z wytworzeniem związku o wzorze (VII) (patrz Synthetic Comm, 18, 965 (1988)).

186 773

Następnie związek o wzorze (VII) można poddać solwolizie lub redukcji w odpowiednich warunkach reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze (VIII), w którym grupa R jest przeprowadzona w grupę R (np. CF2CF3 Iub CF2CH3) (patrz J. Org. Chem, 24, 627 (1959) oraz Protective Group in Organie Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 180 i 191 (1991)).

Alternatywnie związki o wzorze (I) można wytworzyć sposobem przedstawionym na następującym schemacie A-III.

Schemat A-III

H

zabezpieczenie

->

hydrogenoliza

Ν'

Ar

CO₂tBu (IX) (X)

' „ redukcyjne alkilowanie

CO₂tBu

(XI) CO₂tBu (ΧΠ)

(D

Schemat A-III ilustruje wytwarzanie związków o wzorze (I). Zgodnie ze schematem A-III, N-zabezpieczanie związku o wzorze (IX) (Ar oznacza fenyl itp.) można prowadzić działaniem (t-BuOCO)2O(Boe2O) w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodu (NaHCO3) Iub trietyloaminą (Et3N), z wytworzeniem związku o wzorze (X). Związek o wzorze (X) poddaje się hydrogenolizie z wytworzeniem związku o wzorze (XI) (w którym Ar oznacza fenyl). Alternatywna droga N-zabezpieczania związku o wzorze (IX) to działanie chlorkiem karbobenzoksylu (Cbz-Cl) w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodu (NaHCO3) lub trietyloamina (Et3N), gdy Ar oznacza fenyl. Hydrogenolizę można prowadzić działaniem H2 lub mrówczanu amonu (HCO2NH4) w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak pallad na węglu

186 773 drzewnym (np. 20% pallad na węglu drzewnym) w odpowiednim rozpuszczalniku. Następnie związek o wzorze IX)) poddaje się redukującemu alkilowaniu, jak to opisano w odniesieniu do schematu A-). Związek o wzorze (XII) można przeprowadzić w związek o wzorze (I) działaniem katalizatora kwasowego, takiego jak chlorowodór (HCl) w metanolu, stężony HCl w octanie etylu lub CF3CO2H w dichloroetanie.

Związki o wzorze ()) i związki wyjściowe lub pośrednie pokazane w powyższych schematach reakcji można wyodrębniać i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja lub rozdzielanie chromatograficzne.

Związki piperydynowe według wynalazku mają co najmniej dwa centra asymetrii, zatem są one zdolne do występowania w różnych postaciach czy konfiguracjach stereoizomerycznych. Tak więc te związki mogą istnieć w odrębnych optycznie czynnych postaciach (+) i (-), a także jako ich mieszaniny. Zakres niniejszego wynalazku obejmuje wszelkie takie postacie. Poszczególne izomery można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, takich jak rozdzielanie optyczne, reakcje selektywne optycznie lub rozdzielanie chromatograficzne, przy czym można to realizować na etapie końcowego produktu lub związków pośrednich.

Ze względu na to, że związki piperydynowe według wynalazku są związkami zasadowymi, mogą one tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne przy ich podawaniu istotom żywym, jednak w praktyce jest często pożądane, aby najpierw związek piperydynowy w postaci zasady wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej jako sól farmaceutycznie niedopuszczalną, a następnie przeprowadzić ją po prostu w wolny związek działaniem reagenta zasadowego, a potem przeprowadzić wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem. Zgodne z wynalazkiem addycyjne sole zasadowych związków piperydynowych z kwasami wytwarza się łatwo działaniem na związek zasadowy zasadniczo równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym rozpuszczalniku lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika z łatwością otrzymuje się żądaną stałą sól. Kwasami stosowanymi do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych piperydynowych związków zasadowych według wynalazku są kwasy tworzące nietoksyczne addycyjne sole z kwasami, to jest sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodow-Odorek, azotan, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfo-nian, p-toluenosulfonian i embonian (to jest 1,1'-metylenobisI2-hydroksy-3-naftoesan)).

Związki piperydynowe według wynalazku zawierające także grupy kwasowe są zdolne do tworzenia soli z zasadami o różnych farmaceutycznie dopuszczalnych kationach. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Wszystkie te sole wytwarza się z użyciem znanych sposobów.

Zasadami stosowanymi do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków według wynalazku z zasadami są związki tworzące nietoksyczne sole z opisanymi tu kwasowymi pochodnymi piperydynowymi. Do tych nietoksycznych soli zasad należą sole z takimi farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami jak kationy sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy itd. Te sole można łatwo wytworzyć działaniem na kwasowe związki piperydynowe wodnym roztworem zawierającym pożądany farmaceutycznie dopuszczalny kation, a następnie przez odparowanie roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je także wytworzyć przez zmieszanie roztworów kwasowych związków w alkanolach z odpowiednim alkoholanem metalu alkalicznego, a następnie odparowanie powstałego roztworu do sucha, tak samo jak poprzednio. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów dla zapewnienia pełnego przebiegu reakcji i maksymalnej wydajności żądanego produktu końcowego.

Aktywne związki piperydynowe według wynalazku wykazują znaczące wiązanie do receptorów substancji P, a zatem są wartościowymi środkami w leczeniu szerokiej grupy stanów klinicznych charakteryzujących się nadmierną aktywnością substancji P. Do takich stanów należą zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, stany

186 773 zapalne, wymioty, nietrzymanie moczu, ból, migrena czy choroby na tle angiogenezy u ssaków, a szczególnie u ludzi. W celu leczenia wymiotów te związki można stosować łącznie z antagonistami receptorów 5HT3.

Aktywne związki piperydynowe o wzorze (I) według wynalazku można podawać ssakom doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. Ogólnie te związki najkorzystniej podaje się ludziom w dawkach od około 0,3 mg do 750 mg dziennie, jakkolwiek dawki te mogą się z konieczności zmieniać stosownie do wagi i stanu leczonego pacjenta, a także wybranej drogi podawania. Jednak najkorzystniej stosuje się zakres dawkowania od około 0,06 mg do około 2 mg na ł kg wagi ciała dziennie. Zmiany mogą jednak wystąpić w zależności od gatunku leczonego ssaka i jego osobniczej reakcji na lek, a także od wybranego typu preparatu farmakologicznego, oraz okresu i reżimu podawania leku. W niektórych przypadkach dawki poniżej dolnej granicy tego zakresu będą więcej niż dostateczne, a w innych można stosować jeszcze większe dawki bez szkodliwych efektów ubocznych, pod warunkiem uprzedniego podzielenia takich większych dawek na kilka mniejszych, podawanych w ciągu dnia.

Związki według wynalazku można podawać same lub razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, dowolną z wyżej podanych dróg, przy czym podawanie można realizować z użyciem dawki pojedynczej lub wielu dawek. W szczególności nowe środki terapeutyczne według wynalazku można podawać w wielu różnych postaciach dawkowanych, to znaczy można je łączyć z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami, nadając im formę tabletek, kapsułek, tabletek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprejów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, lotonów, maści, wodnych zawiesin, roztworów do wstrzyknięć, eliksirów, syropów itp. Do takich nośników należą stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe wodne środowiska i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itd. Ponadto środki farmaceutyczne do podawania doustnego można odpowiednio słodzić i/lub nadawać im smak i/lub zapach. Ogólnie stężenie terapeutycznie skutecznych związków według wynalazku w takich postaciach dawkowanych wynosi od około 5,0% do około 70% wag.

Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zarobki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapnia i glicyna, wraz z różnymi substancjami rozsadzającymi, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, oraz lepiszczami do granulatów, takimi jak poliwinyloporolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska.

Dodatkowo przy tabletkowaniu często bardzo użyteczne są środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych, przy czym korzystnymi materiałami stosowanymi w tym celu są laktoza czyli cukier mleczny, a także wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Gdy do podawania doustnego chce się zastosować wodne zawiesiny i/łub eliksiry, substancje czynną można połączyć z różnymi środkami słodzącymi i smakowo-zapachowymi, barwnikami lub pigmentami, a także, w razie potrzeby, z emulgatorami i/lub środkami suspendującymi, oraz z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich połączenia.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku według wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym albo wodnym roztworze glikolu propylenowego. W razie potrzeby wodne roztwoiy powinny być odpowiednio zbuforowane (korzystnie pH > 8), a wodnemu rozcieńczalnikowi należy najpierw nadać izotoniczność. Te wodne roztwory są odpowiednie do podawania drogą wstrzyknięć dożylnych. Oleiste roztwory są odpowiednie do wstrzyknięć do stawów, wstrzyknięć domięśniowych i wstrzyknięć podskórnych. Wszystkie te roztwory wytwarza się z łatwością w jałowych warunkach zgodnie ze standardową techniką farmaceutyczną dobrze znaną fachowcom. Ponadto jest możliwe podawanie związków według wynalazku miejscowo w leczeniu stanów zapalnych skóry, co można korzystnie realizować z użyciem kremów, galaretek, żeli, past, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Działanie związków według wynalazku jako antagonistów substancji P określa się na podstawie ich zdolności hamowania wiązania się substancji P do jej miejsc receptorowych

186 773 w komórkach CHO, w których występuje receptor NK1, względnie w komórkach IM-9, co bada się z użyciem radioaktywnych ligandów. Działanie opisanych tu związków piperydynowych jako antagonistów substancji P ocenia się z użyciem standardowej procedury testowej opisanej w M. A. Cascieri i inni, The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Ta metoda polega zasadniczo na określeniu stężenia danego związku potrzebnego dla obniżenia o 50% ilości radioaktywnie znaczonej substancji P jako liganda wiążącego się z miejscami receptorowymi w tych wyizolowanych tkankach krowich lub komórkach IM-9, a zatem wyznaczeniu charakterystycznych wartości IC50 dla każdego z badanych związków. W szczególności określa się hamowanie wiązania [³H]SP do ludzkich komórek IM-9 przez związki w buforze testowym (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl₂, 0,02% albuminy surowicy bydlęcej, bacytracyna (40 pg/ml), leupeptyna (4 pg/ml), chymostatyna (2 pg/ml) i fosforamidon (30 pg/ml)). Reakcje zapoczątkowuje się przez dodanie komórek do buforu testowego zawierającego 0,56 nM [³H]SP i związki w różnych stężeniach (całkowita objętość 0,5 ml) i inkubację prowadzi się przez 120 minut w 4°C. Inkubację przerywa się przez przesączenie na sączkach GF/B (wymoczonych w 0,1% polietylenoiminie przez 2 godziny). Wiązanie niespecyficzne określa się jako ilość substancji radioaktywnej pozostającej w obecności 1 pM SP. Sączki umieszcza się w probówkach i zliczanie prowadzi się z użyciem cieczowego licznika scyntylacyjnego.

Niekorzystny wpływ na powinowactwo wiązania do kanałów Ca⁷⁺ bada się w teście z wiązaniem werapamilu na preparacie błony sercowej szczura. W szczególności wiązanie werapamilu prowadzi się sposobem opisanym w Reynolds i inni, J. Pharmacol. Ex. Ther. 237, 731, 1986. Pokrótce, inkubowanie zapoczątkowuje się przez dodanie tkanki do probówek zawierających 0,25 zM Z³H] desmetoksywerapamilu i związki w rcożnych stężeniach (całkowita objętość 1 m l). Wiązanie rl^jesyeceficzne określa sw jako ilość wiązanego radioligandu w obecności 3-10 pM metoksywerayumilu.

Dziali^e zwitków według wynalazku przeciw zaburzeniom OUN określa się w teście tupania gerbili wywołanego [Sar , Myt (OJ¹¹) substuecaąP. W szczególności gerbile zzijcaula się lekko eterem i obnaża się yzjoierachnię caa(eki. (S ar^ Met (O₂)¹¹) substancżę P lub nośnik (5 pl) podaje się bbapzśredzio do bocznych komór mózgu igłą nr 25 wyrowadazną 3,5 mm poniżej punkiu lambda. Po ws^^zykn^ciu gecb^e amirszaua się w osobnych daral^jtrzro^rch zlewkach i obserwuje się powtarzalne tayuzie tylnymi łapami. Niektóre związki wytworzone w poniższych przykładach ^dano zgodnie z tymi metodymi tjstojveóri. W rezultacie stwfordzono, że związki według wynalazku wykazują dobre działanie antagonizujące względem su^tan^ P, a zw^szm dobre działanie przeciw zaburzeniom OHM yrgy dobrych właściwościach metabolicazych.

Czas półtrwania związków według wynalazku określono na preparatach mikrosomów wątroby ludzkiej. W szczególności związek (1 pM) izkubowanz z zebranymi mikrosomami lujiatłiee wyroby (2,0 mg/ml), NADP (1^ mM), NADH (0,93 mM), glukozo-ó-fosforanem (3,3 MgCb (3,3 młU^/) i dehedaouenα3ąuhłkzzo-6-fosfor9zu Ó łe<rnor^taf/ml) w całkowitej objętości 1,2 ml 100 mM fosforanu potasowo^o, buforu o pH 7,4. W różrych prle^kzach rzuszwyzh (0, 5, 10, 30 i 60 minut), 100 mM próbkę rolrαwrno do roztworu acjtozitry(zwa^fa (1,0 ml) aawibrającjuz wzorninc wewnęrrąn^y. Strącone biaⁱko zdęoiroęęyO(anz w 'wirówce (3,000 x g, 5 minut). Szprmztznr αoaliazwano metodąLC-MS. Je^zdostkα LC-MS składała _się z układu H ewlen Parkrrr HP1090 HPLC ^a Sfibx APLIIL Próbki (10 pP) wtresfiwanz a użyciem autzoamp(era do kolumny Hewitt Packard ODS-Hy.yersil (2,1 x 20 mmy. Faza ruchoma zawierała 80% acetonikyhi w 10 mM octanie amzzewym. Wyniki yomiaru API-HI azal^łazwano drogą monitoringu wib(oreafcyjzbuo (MRM).

Prgylrład 1

Wyawataazib rira(orzwzdorfu (2e,3S)-3-(2-fluzrz-5-(triflrzrzmbtylz)bbzaylz)amioo-2-fjze(zyiyerydezy ^wiązek ^o) (i) Dica(orowzdzrek (2e,3S)-(2-feze(oyiybredezz-3-amizy (związek 1)

Ten związek o^dZworaozo zgodnie ze s^yoszbem ujawniozem w EP-5 58156, (ii) a)irh(orzwo⁰orek (2e,3e)-3-(2-fluorz-5-(triflozromj^ry(z) bjzay(oramizz-2-fjze(z-piyerereze (związek 2)

186 773

W atmosferze azotu w trakcie mieszania do suspensji związku 1 (150 mg, 0,60 mmola) i 2-fluoro-5-(trifluorometylo)benzaldehydu (116 mg, 0,60 mmola) w bezwodnym CHCU (6 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej NaBH(OAc)3 (179 mg, 0,84 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6,5 godziny, a następnie zalkalizowano ją z użyciem nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano CH2O2, wysuszono (MgSO„) i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową (2S,3S)-3-(2-fluoro-5-(trifluorometylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydynę w postaci bezbarwnego oleju. Ten olej oczyszczono drogą chromatografii i otrzymano czystą (2S,3S)-3-(2-fluoro-5-(trifluorometylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydynę w postaci bezbarwnego oleju (75 mg). Ten olej rozcieńczono octanem etylu, dodano HCl/MeOH i zatężono. Tę białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z MeOH/eteru i otrzymano związek 2 w postaci białej krystalicznej substancji (67 mg, 26,3%).

T.t = 195-203°C.

'H-NMR (CDCI3, wolna zasada) 7,42-7,22 (m, 7H), 6,99 (t, J - 8,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J =15,0 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,862,76 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 1H), 1,69-1,57 (m, 1H), 1,48-1,44 (m, 1H).

Przykład 2

Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)3-(-2-chloro-5-(trifluorometylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydyny (związek 3)

W atmosferze azotu w trakcie mieszania do suspensji związku 1 (150 mg, 0,60 mmola) i 2-chloro-5-(triffuorometylo)benzaldehydu (126 mg, 0,60 mmola) w bezwodnym CH2O2 (6 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej NaBH(OAc)3 (179 mg, 0,84 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, a następnie zalkalizowano ją z użyciem nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano CH2CI2, wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową (2S,3S)-3-(2-chłoro-5-(trifluorometylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydynę w postaci bezbarwnego oleju. Ten olej oczyszczono drogą chromatografii i otrzymano czystą (2S,3S)-3-(2-chloro-5-(trifluorometylo)benzylo)ammo-2-fenylopiperydynę w postaci bezbarwnego oleju (135 mg). Ten olej rozcieńczono octanem etylu, dodano HCl/MeOH i zatężono. Tę białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z MeOH i otrzymano związek 3 w postaci białej krystalicznej substancji (64 mg, 24,1%).

T.t. = 200-210°C.

^JH-NMR (CDCU, wolna zasada) 7,40-7,22 (m, 8H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 1H), '97-1,80 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 151-1,45 (m, 1H).

Przykład 3

Wytwarzanie dichlorowodorku (2S, 3S)-3-(2-metoksy-5-(tiillnorometylo)ben/ylo)amino-2-fenylopiperydyny (związek 5) (i) 2-Metoksy-5-(trifluorometylo)ben/aldehyd (związek 4)

W trakcie mieszania do ochłodzonego lodem roztworu NaOMe (904 mg, 4,68 mmola) dodano porcjami 2-fluoro-5-(trifluorometylo) benzaldehydu (500 mg, 2,60 mmola). Lejek do wkraplania przemyto THF. Powstałą suspensję mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zabojętniono z użyciem kwasu octowego (0,3 ml, 5,0 mmola) i rozpuszczalnik usunięto. Do stałej pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty CH2CI2 przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4), zatężono i otrzymano surowy związek 4 w postaci białej substancji stałej. Ten surowy związek oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii TLC i otrzymano czysty związek 4 w postaci białej krystalicznej substancji (363 mg, 68,4%).

‘H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H),

7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).

(ii) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)ben/ylo)amino-2-fenylopiperydyny (związek 5)

W atmosferze azotu w trakcie mieszania do suspensji związku 1 (150 mg, 0,60 mmola) i związku 4 (123 mg, 0,60 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (6 ml) dodano w temperaturze pokojowej porcjami NaBH(OAc)3 (179 mg, 0,84 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperatur/e pokojowej przez 3,5 godziny. Tę mieszaninę zalkalizowano z użyciem nasyconego

186 773 wodnego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano CH2CI2, wysuszono (MgSOą) i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydynę w postaci bezbarwnego oleju. Ten olej oczyszczono drogą chromatografii i otrzymano czystą (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)teirz/lo)iammo-2-fenyłopiperydynę w postaci bezbarwnego oleju (95 mg). Ten olej rozcieńczono octanem etylu, dodano HCl/MeOH i zatężono. Uzyskaną białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z MeOH/eteru i otrzymano związek 5 w postaci białej krystalicznej substancji (85 mg, 32,4%).

T.t = 228-233°C.

¹ H-NMR (CDCI3, wolna zasada) 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m, 6H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,12-1,90 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 1H).

Przykład 4

Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-(2-fenoksy-5-(trifluorometylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydyny (związek 7) (i) 2-Fenoksy-5-(trifluorometylo)benzaldehyd (związek 6)

W trakcie mieszania do roztworu 2-chloro-5-(trifluorometyło)benzałdehydu (500 mg, 2,40 nmiola) w DM1’ (5 ml) dockrno fenolu (12126 mg, 2,40 nrniola), K2CO3 (663 mg, ^1,79 mmola). Suspensję reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem w 80°C przez 1,5 ggdziny. Midzzmnę )e\lkcyjnązz0ol^tniono z .nyciem kwasu octoweTO )0,5 ml) 3 rozpuszczalnik usunięto. Do stałej pozdutałdści dodano wody i mieuzayiyę wyekstrahowano CH2CI2 Połączone ekstrakty CH2CI2 przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wyuuuzdyo (MgSOp, zatężono i dtrzymand surowy związek 6 w postaci żółtego oleju. Ten olej dczyszczono drogą chromatografii i otrzymano czysty związek 6 w postaci żółtego oleju (466 mg, 72,9%).

’H-NMR (CDCI3) 10,58 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 1H).

(ii) Dichldrdwdddrek (2s,3S)-3-(2-feydksy-5-(trifłudrometyld)bfyzyldlamiyd-2-ffnyłdpiperydyny (związek 7)

W atmosferze azotu w trakcie mieszarna do suspensji związku 1 (150 mg, 0,60 mmola) i związku 6 (160 mg, 0,60 mmola) w bfzwdZnym CH2CI2 (6 ml) ZdZayd porcjami w temperaturze pokojowej NaBH(OAc)3 (179 mg, 0,84 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Tę mifszayiyę załkalizdwand z użyciem nasyconego wodnego roztworu NaHCO 3, wyekstrahowano CH2CI2, wysuszdyd ((MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową (2S,3S)-3-(2-fenokuy-5-(trifludrometyld)beyzylo)amind-2-feyylopipfryZynę w postaci żółtego oleju. Ten olej oczyszczdyo drogą chromatografii i otrzymano czystą (2S,3S)-3-(2-ffydkuy-5-(trifludrcmftylo)bfnzcłd)amiyo-2-ffyyłopipfrydynę w postaci żółtego oleju (135 mg). Ten olej rozcieńczono octanem etylu, dodano HCl/MeOH i zatężono. Uzyskaną białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z MeOH/eteru i otrzymano związek 7 w postaci białej krystalicznej substancji (108 mg, 36,0%).

T.t = 190-197°C.

'H-NMR (CDCI3, wolna zasada) 7,39-7,18 (m, 8H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,79-6,71 (m, 3H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,51 (d, J - 14,7 Hz, 1H), 3,28-3,23 (m, 1H), 2,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,46-1,41 (m, 1H).

Przykład 5

Wytwarzanie ZichlorowoZdrku (2S,3S)-2-ffyyld-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometylo)etylo)-2-mftokuybeyzclolamindpipfrydyyy (związek 15) (i) 4-(2,2,2-Trifluoro-1-(trifluoromftyłoletylolamzcł (związek 8)

Ten związek wytwdrzoyd zgodnie ze sposobami opisanymi w J. Am. Chem.. Soc .,820 (1972). ' (ii) (-(2,2,2-Trifludro-1-(trifluoromftyło)etyld)-2-mftokscbeyzalZehyZ (związek 9)

W trakcie mieszania do ochłddzdnfgd roztworu związku 8 (650 mg, 2,5 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (15 ml) dodano czysty TiCL} (950 mg, 5,0 mmla), a następnie C^CHOMe (600 mg, 5,0 mmla). Po zakończeniu dodawania mifuzayiyę mifuzayd

186 773 w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a potem wlano ją do H2O (60 ml) i wyekstrahowano CH2CI2. Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4), zatężono pod próżnią i uzyskany żółty olej, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano związek 9 (650 mg, 90%).

‘H-NMR (CDCh) 10,47 (s, 1H), 7,86-7,08 (m, 3H), 4,05 (heptet, J = 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).

(iii) (2S,3S)-3-(2-Metoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyna (związek 10)

Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w WO-93-01 170.

(iv) (2S,3S)-1-t-Butoksykarbonylo-3-(2-metoksybenzylo)aminopiperydyna (związek 11)

W trakcie mieszania do ochłodzonej lodem mieszaniny związku 10 (10 g, 27 mmoli),

3M wodnego roztworu NaOH (36 ml, 110 mmola) i t-BuOH (15 ml) dodano (t-BuO CO^O (7,4 g, 34 mmole). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę wyekstrahowano AcOEt. Połączone ekstrakty AcOEt przemyto H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnia, w wyniku czego otrzymano związek 11 (11 g, ilościowo) w postaci bladożółtego oleju.

‘H-NMR (CDCI3) 7,58 (br.d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1EQ, 6,81 (dd^, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,44 (br.s, 1H), 3,99 (dm, J = 13,4 Hz, 1Η), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3.10-2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).

Ten związek zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(v) (2S,3S)-3-Amino-1-t-butoksykarbonylo-2-fenylopiperydyna (związek 12)

W atmosferze wodoru mieszaninę związku 11 (11 g), 20% Pd (OH)2/C (3,1 g) i MeOH (90 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano jeszcze dodatkową ilość 20% Pd(OH)2/C (0,55 g) i mieszanie kontynuowano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Katalizator odsączono z użyciem celitu i przemyto dokładnie MeOH. Połączone przesącze metanolowe przemyto, a potem zatężono pod próżnią i otrzymano surowy związek 9 (8,6 g, ilościowo). Ten związek rozpuszczono w EtOH (20 ml), a następnie do tego roztworu dodano w jednej porcji w temperaturze pokojowej ogrzanego roztworu kwasu fumarowego (1,6 g, 13,5 mmola) w EtOH (20 ml). Wytrącone kryształy odsączono, przemyto ochłodzonym lodem EtOH i wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano semifumaran (2S,3S)-3-amino-3-(t-butoksykarbonylo)-2-fenylopiperydyny (6,1 g, 68%) w postaci białych krótkich igieł. Po ochłodzeniu lodem suspensji semifumaranu (1,2 g, 3,7 mmola) w H2O dodano 20% wodnego roztworu NaOH w takiej ilości, by uzyskać mieszaninę zasadową. Następnie mieszaninę wyekstrahowano AcOEt. Połączone ekstrakty AcOEt przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4), zatężono pod próżnią i otrzymano związek 12 (0,95g, 93%).

‘H-NMR (CDCI3) 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 5H), 5,19 (br.d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J =1 13,0 Hz, 1H) , 3,25-3,05 (m, 211,, 1,94-1,83 (m, 1H) , 1,8311556 (m, 4H8o 1,36 (s, 9H), 1,32 (br.s, 2H).

(vi) d2S,3S)-1-t-Butoksykarbonylo-2-fenylo-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometylo)etylo)-2-metoksybenzylo)aminopiperydyna (związek 13)

W trakcie mieszania do ochłodzonego lodem roztworu związku 12 (100 mg, 0,3 mmola) i związku 9 (100 mg, 0,3 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (10 ml) dodano w jednej porcji NaBH(OAc)3 (210 mg, 1 mmol). Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 20 godzin wlano ją następnie do wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano CHCĘ Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4), zatężono pod próżnią i otrzymano związek 13 w postaci żółtego oleju (170 mg).

‘H-NMR (CDCI3) 7,61-6,82 (m, 8H), 5,45 (br, 1H), 4,08-3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 6H), 1,90-1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

Ten związek zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(vii) (2S,3S)-2-Fenylo-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometylo)etylo)-2-metoksybenzylo)aminopiperydyna (związek 14)

Do roztworu związku 13 (170 mg) w AcOEt (6 ml) dodano stężonego HCl (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, a potem wlano ją do wodnego

186 773 roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano CH2CI2. Połączone ekstrakty wysuszono (Na^SOg), zatężono pod próżnią i otrzymano związek 14 (160 mg) w postaci żółtego oleju.

‘H-NMR. (CDCI3) 7,36-6,68 (m, 8 H), 3,95-3,26 (m, 5H), 3,55 (s, 3H), 2,89-1,40 (m, 6H).

MS 446 (M+).

Ten związek zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(viii) Dichlorowodorek (2S,3 Sj-S-fenylo^-yS-lJ^Ż-trifluoro-l-ftrifluorometykmetylo)-2-metoksybenzylo)amin2piperydyny (związek 15)

Do roztworu związku 14 (160 mg) w CH2CI2 (10 ml) dodano w nadmiarze 10% HCl/MeOH (6 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, stałą pozostałość poddano rekrystalizacji z iPA i otrzymano związek 15 (130 mg, 83%, trzy etapy) w postaci bezbarwnych kryształów.

T.t = 290-294°C.

Przykład 6

Wytwarzanie dichlor2W2d2r3u (2S,3S)-2-fenyl2-3-(5-(1,2i2,2-tetrafluoro-1 -(rriflu2rometylo^tylo)^-metoksybenzy^ammopiperydyny (związek 18) (i) 4-(1i2,2,2-Tetrafluoro-1-(triflu2r2metyl2)eryl2)aniz2l (związek 16)

Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w Nippon Kagaku Kaishi, 2351 (1973).

(ii) -5-( 1,2,2,2-Τ etrafluoro-1 -(ΐriflu2r2metylo)eryl2)o2ometoksybenzaldehyd (związek 17)

Ten związek wytworzono ze związku 16 takim samym sposobem jak związek 9.

‘H-NMR (CDCI3) 10,49 (s, 1H), 8,13-7,12 (m, 3H), 4,02 (s, 3H).

(iii) Dicłho-owodo2ek (2S,3S))yrOenylo-9(5-((,2.2.2-or-taίlu2-o-ll-(riΠuu-o-ne-yll2etylo^ -metoksybenzylo)aminopiperydyny (związek 18)

Ten związek wytworzono ze związku 1 i związku 17 takim samym sposobem jak związek 2.

T.t = 265-270°^ *H-NMR (CDCI3, wolna zasada) 7,44-6,72 (m, 8H), 3,96-2,75 (m, 6H), 3,53 (s, 3H), 2,89-1,40 (m, 4H).

Ms (wolna zasada) 464 (M+).

Przykład 7

Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)o3-(5-(1,1-di-^:le2roetyl2)-ro(triflu2rometoksy)benzy^amino^-fenylopiperydyny (związek 28 ) (i) 3-J2do-4-(trifle2romero3sy)benzaldehyd (związek 19)

W atmosferze azotu i w trakcie chłodzenia lodem do N-jodosukcynimidu (10,4 g, 46,3 mmola) wkroplono kwas rriflu2romeranoselfon2wy (18,6 ml, 0,21 mmola). Do uzyskanej mieszaniny w kolorze głęboko niebieskim wkroplono w trakcie chłodzenia lodem 4o(rri-lu2rometoksy)benzaldehyd (4,0 g, 21,0 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem (50 ml), a następnie mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory przemyto wodnym roztworem (Na2S2O3), wodnym roztworem Na2CO3 i solanką, wysuszono (MgSO₄), poddano działaniu aktywnego węgla drzewnego i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy związek 19 (6,56 g, 99%) w postaci bladopomarańczowego oleju. Ten związek po odstawieniu do lodówki zestalił się samorzutnie (długie igły) i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

‘H-NMR (CDCI3) 9,95 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5. 1,9 Hz 1H), 7,41 (dq, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H).

(ii) 3oCyjano-4o(rri-luorometoksy)benzaldehyd (związek 20)

W trakcie mieszania do suspensji związku 19 (6,85 g, 21,7 mmola) i cyjanku cynkowego (4,07 g, 34,7 mmola) w bezwodnym DMF (35 ml) dodano w temperaturze pokojowej porcjami rerrakis(rrifenyl2f2sfma)pallade (0) (3,00 g, 2,60 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (100 ml)/2M wodnym roztworem NH 3 (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną rozcieńczono toluenem (100 ml), przesączono przez złoże celitu i placek filtracyjny przemyto toluenem. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano toluenem. Połączone roztwory przemyto 2M wodnym roztworem NH3 (50 ml) i solanką wysuszono

186 773 (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci ciemnobrunatnego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (od 10:1 do 5:1) i otrzymano związek 20 (2,87 g, 62%) w postaci bladożółtego oleju.

Ή-NMR (CDCij) 10,04 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz 1H), 7,59 (dq, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H).

(iii) 5-(dXydroksyetylo)-2-(trif]ijorometoksy)be.nzonitryl (związek 21)

W atmosferze azotu w trakcie mieszania i chłodzenia lodem do roztworu związku 20 (2,59 g, 12,0 mmola) w bezwodnym THF (25 ml) dodano MeMgBr (4,42 ml, 13,2 mmol, 3,0 M roztworu w eterze dietylowym). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę w trakcie chłodzenia lodem rozcieńczono nasyconym roztworem NH4CI (20 ml). Mieszaninę wyekstrahowano eterem. Połączone roztwory przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i otrzymano surowy związek 21 (2,78 g, ilościowo) w postaci żółtego oleju i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

'H-NMR (CDCI3) 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dq, J = 8,7,1,7 Hz, 1H), 5,03-4,90 (m, 1H), 2,02 (br.s, 1H), 1,51 (d, J= 6,6 Hz, 3H).

(iv) 3-Cyja.no-4-(trifluorometoksy)acetofenon (związek 22)

W trakcie mieszania do roztworu związku 21 (2,78 g, 12,0 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (100 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej tlenku manganu (IV) (zaktywowany; 13,9 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przesączono przez złoże celitu i katalizator przemyto CH2CI2. Przesącz i ciecze po przemyciu zatężono pod próżnią i otrzymano surowy związek 22 (2,31 g, 84%) w postaci żółtej substancji stałej i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

‘H-NMR (CDCI3) 8,66 i 8,31 (każdy d, J = 2,2 Hz, ogółem 1H), 8,24 i 8,17 (każdy dd, J = 8,8, 2,2 Hz, ogółem 1H), 7,54-7,47 i 7,46-7,39 (każdy m, ogółem 1H), 2,66 i 2,65 (każdy s, ogółem 3H).

(v) 2-MetyllI-2-(3-cyjano~4-(ttiΠilorometoksy)fenyio-1 -ditiolan (związek 23)

W trakcie mieszania do roztworu związku 22 (2,31 g, 10,1 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (30 ml) dodano w temperaturze pokojowej 1,2-etanoditiolu (1,42 g, 15,1 mmola) i eteratu trifluorku boru (1,14 g, 8,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 5% wodnym roztworem NaOH (40 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci purpurowego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (od 50:1 do 20:1) i otrzymano związek 23 (2,61 g, 85%) w postaci purpurowego oleju.

^!H-NMR (CDCI3) 8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).

(vi) 5-(1,1-Difluoroetylo)-2-(t.rifluorumetoksy)benzonitryl (związek 24)

W trakcie mieszania do suspensji i,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoiny (DBH) (1,07 g, 3,73 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (8 ml) dodano w -78°C (aceton/suchy lód) HF/pirydyny (0,95 ml, 4,11 mmola). To tej mieszaniny dodano w tej samej temperaturze roztworu związku 23 (570 mg, 1,87 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 10 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (40 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Mieszaninę przesączono przez złoże celitu i placek filtracyjny przemyto eterem. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone roztwory przemyto 10% wodnym roztworem HCl i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (670 mg). Ten surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej TLC z elucją heksanem/octanem etylu (5:1) i otrzymano związek 24 (408 mg, 87%) w postaci żółtego oleju.

186 773 ‘H-NMR (CDCla) 7,88-7,85 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 1,94 (t, J = 18,3 Hz, 3H).

IR(błona) 2245, 1619, 1504, 1417, 1391, 1272, 1265, 1212, 1185, 1120, 924, 844.

(vii) 5-(1,1-Difluoroetylo)-2-(trifluorometoksy)benzaldehyd (związek 25)

W trakcie mieszania i chłodzenia lodem do roztworu związku 24 (1,31 g, 5,22 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (20 ml) dodano roztworu wodorku diizobutyloglinu (DIBAL) (6,20 ml, 6,26 mmola, 1,01M roztwór w toluenie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano H2O (6 ml), a następnie 6M wodnego roztworu HCl (20 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSCU) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (od 50:1 do 30:1) i otrzymano związek 25 (1,17 g, 88 %) w postaci żółtego oleju.

‘H-NMR (CDCI3) 10,39 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 1,95 (t, J = 18,3 Hz, 3H).

IR(błona) 1702, 1618, 1499,1390,1269, 1212,1180, 1115, 923.

(viii) (2S ,3S)-1 -t-Buto k sykarbonylo-3 -(5-( 1,1 -dfłuoraetylo)-2-trinuormetc>ksyben/.ylo)-amino-2-fenylopiperydyna (związek 26)

W trakcie mieszania do roztworu związku 12 (500 mg, 1,81 mmola) i związku 25 (552 mg, 2,17 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (10 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej triacetoksyborowcdorku sodowego (1,15 g, 5,43 mmola), a następnie do tej mieszaniny dodano w tej samej temperaturze kwasu octowego (109 mg, 1,81 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Mieszaninę reakcyjną w trakcie chłodzenia lodem zalkalizowano do wartości pH 10-11 z użyciem ‘0% wodnego roztworu NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (1,46 g) w postaci bladożółtego oleju, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(ix) (2S,3 S)-3-(5-( 1,1 -Difluoroetylo)-2-(trifluorometoksy)benzylo)amino-2-fenylopiperydyna (związek 27)

W trakcie mieszania i chłodzenia lodem do roztworu związku 26 (660 mg, 1,25 mmola) w octanie etylu (6 ml) dodano stężonego wodnego roztworu HCl (2 mi). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną w trakcie chłodzenia lodem zalkalizowano do wartości pH 10-11 z użyciem 10% wodnego roztworu NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt. Połączone roztwory przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci bladcżółtegc oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlcrcmetanem/metanolem (20:1) i otrzymano związek 27 (360 mg, 70%) w postaci żółtego oleju.

'H-NMR (CDCI3) 7,40-7,30 (m, 7H), 7,17-7,10 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz 1H), 3,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J - 15,0 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 1H), 1,82 (t, J = 18,1 Hz, 3H), ‘70-1,55 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H).

IR(błona) 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309, 1259, 1250, 1221, 1173, 1118,920, 874, 834, 753,702.

(x) Dichlorcwcdcrek (2S,3S)-3-(5-(1,1-difluorcetylc)-2-(trifluorometoksybenzylc)-amino-2-fenylopiperydyny (związek 28)

Związek 27 (360 mg, 0,87 mmola) poddano działaniu metanolu/chlorowodorku (około 20 ml) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci białej substancji stałej. Ten surowy produkt poddano rekrystalizacji z etanolu/eteru dietylowego i otrzymano związek 28 (370 mg, 87%) w postaci białej substancji stałej.

T.t. = 172-174°C.

186 773

IR(KBr) 3435, 1607, 1573,1512, 1458, 1303, 1264, 1208, 1173, 1124, 924, 906, 826, 747, 698.

Przykład 8

Wytwarzanie monomigdalanu (2S,3S)-3-(5-(1,1-difluoroetylo)-2-metoksyben/ylo)-ami-no-2-fenylopiperydyny (związek 37) (i) 2-Bromo-5-(1-hydroksyetylo)amzol (związek 29)

Ten związek wytworzono z 3-bromo-4-metoksybenzaldehydu takim samym sposobem jak związek 21.

‘H-NMR (CDCl3) 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,78 (br.s, 1H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

(ii) 3-Bromo-4-metoksyacetofenon (związek 30)

Ten związek wytworzono ze związku 29 takim samym sposobem jak związek 22.

'H-NMR (CDCl3) 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).

(iii) 3-Cyjano-4-metoksyacetofenon (zwią/ek 31)

Ten związek wytworzono ze związku 30 takim samym sposobem jak związek 20.

'H-NMR (CDCl3) 8,21-8,14 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).

(iv) ,3-ditiolan (związek 32)

Ten związek wytworzono ze związku 31 takim samym sposobem jak związek 23.

'H-NMR (CDCI3) 7,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 4H), 2,11 (s, 3H).

(v) 5-(1,1-Difluoroetylo)-2-metoksybenzonitryl (związek 33)

W trakcie mieszania do suspensji N-jodosukcynimidu (12,5 g, 55,7 mmola) w bezwodnym CH2O2 (60 ml) dodano w -78°C (aceton/suchy lód) HF/pirydyny (6,81 ml, 30,6 mmola), a następnie w tej samej temperaturze roztworu związku 32 (3,50 g, 13,9 mmola) w bezwodnym CH2O2 (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 10 minut, a następnie w -10°C ('metanol/lód) przez 30 minut. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (100 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez złoże celitu i placek filtracyjny przemyto CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2.Połączone roztwory przemyto nasyconym wodnym roztworem Ńa2§2O3, 10%o wodnym roztworem HCl i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnicą, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci żółtego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (5:1) i otrzymano związek 33 (2,67 g, 97%) w postaci białej substancji stałej.

'H-NMR (CDCI3) 7,73-7,65 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,91 (t, J=18,0 Hz, 3H).

(vi) 5-(1,1-Difluoroetylo)-2-metoksyben/aldehyd (związek 34)

Ten związek wytworzono ze związku 33 takim samym sposobem jak związek 25.

‘H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,93 (t, J = 18,0 Hz, 3H).

(vii) (2S,3S)-1-t-Butoksykarbonvlo-3-(5-(1,1-difiuoroetylo)-2-metoksybenzylo)ammo-2-fenylopiperydyna (związek 35)

Ten związek wytworzono ze związków 12 i 34 takim samym sposobem jak związek 26 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(viii) (2S,3S)-3-(5-(1,1-Difluoroetylo)-2-metoksyben/ylo)ammo-2-fenylopiperydyna (związek 36)

Ten związek wytworzono ze związku 35 takim samym sposobem jak związek 27.

'H-NMR (CDC1₃) 7,35-7,18 (m, 6H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz. 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz 1H), 3,89 (d. J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,86-2,72 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,02-1,81 (m, 1H), 1,86 (t, J=18,0 Hz, 3H), 1,72 (br.s, 2H), ‘75-1,52 (m, 1H), 1,47-1,35 (m, 1H).

IR(blona) 3335, 1614, 1502, 1451, 1385, 1308, 1280, 1252, 1174, 1123, 1030, 923,901, 870, 816, 751, 701.

186 773 (ix) MonąmigZrlan ^S, 32e3-(e)(-,l-d1fludioetzroj-e(metorsybenybjo)aynłno-2-fznylopiperydyny (związek 37)

Do roztworu związku 36 (179 mg, 0,50 mmola) w etanolu (3 ml) dodano w temperaturze pokojowej kwasu (RO-migdałowego (75,4 mg, 0,50 mmola). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu/eteru dijtylzwbgz i otrzymano związek 37 (168 mg, 66 %) w postaci białej substancji stałej.

T.t. = 177-179°C.

IR(błona) 3400, 1615, 1576, 1506, 1473, 1454, 1399, 1384, 1362, 1345, 1318, 1249, 1172, 1137, 1115, 1054, 1028, 900, 756, 742, 698.

Przykład 9

Wytwarzanie difh(zrzwodorku (2S,3S)-3-(2-metoksy)-5-(1,1,2,2,2-pentαfluorzjty(z)bbzaelo)αmizo-2-fenyloyiyeredene (związek 43) (i) 2-(3-Bromo-6-mjtoksyfbnylo)-1,3-dioksaz (związek 38)

W ayuracib Dbaz-Starka mieszaninę 5-brzmz-o-aoiazaldeaydu (10,0 g, 46,5 mmola), yrzyazo-1,3-diolu (3,90 g, 51,2 mmola) i BF3/Et₂O (0,15 ml) w toluenie (50 ml) ourzjweoz w temperaturze wrzenia w waruofafa powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zcałzdaono, rozcieńczono eterem. Warstwę organiczną przemyto fzlbjoz nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wodą i solanką, wysuszono (MgSOj i zatążonz yod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Pozostałość poddano destylacji i ztrzemazz związek 38 (10,7 g, 84%) w postaci bbabαrwobgz oleju.

T.w. = 124-125°C/0,23-0,25 mm Hg.

¹H-NMR (CDa3) 7,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 4,06-3,91 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35-2,10 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H).

(ii) 2-(2-Mbtoksy-5-(1,1,2,2,2-peztafluzrobty(z)fezylo-1,3-dizksaz (związek 39)

W 50 ml ofrjułodezoej płaskiej kolbie wyposażonej w łapacz kropel Deana Starka i całoroicą zwrotną umieszczono związek 38 (1,0 g, 3,66 mmola), pjntuf(uzroyrzpiozżaz sodu (1,29 g, 6,95 mmola) i jodek miedzi (I) (1,46 g, 7,69 mmola) w DMF (15 ml)/tzlujz (6 ml). Zawiesinę ogrzewano do 120-140°C (temperatura łaźni) i toluen (6 ml) usunięto drogą destylacji. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 140°C (wjwzętraza temperatura) przez 15 godzin. Mibsaazżzą rozcieńczono wodą (40 mO/toluenem (15 mj/octanem etylu (60 ml). Mieszaoioą przesączono przez złoże centu i placek filtrefyjzy przemyto zftazbm etylu. Przesącz przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSOą) i aetążzzo yod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii ko(umzoo'ej na żelu krzemionkowym z elucją hefsαnbm/zctanjm etylu (od 10:1 do 5:1) i otrzymano związek 39 (1,07 g) w postaci bladożółtego oleju.

Ή-NMR (CDC1₃) 7,87 (d, J - 2,2Hz, 1H), 7,53 (dd, J - 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 2H), 4,00 (td, J = 12,3, 2,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,36-2,15 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 1H).

(iii) 2-Metofsy-5-(1,1,2,2,2-yeztaf(uorobty(z)bjzzaldehyd (związek 40)

W trafcib mieszania do roztworu związku 39 (1,0 g) w acetonie (30 ml) dodano w temperaturze pokojowej stężonego HCl (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano yod próżnią, a pozostałość wyekstrahowano eterem. Połączone roztwory przemyto zesyfzzym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO 4) i aatężzzz pod próżnią, w wyniku czego ztraymαzz surowy produkt (790 mg) w postaci żółtej substancji stałej. Ten surowy produkt oczyszczono drogą rarzmatzgrafii kolumnowej na żelu frzemizzkowem z elucją heksanem/eterem izopropylowym (od 10:1 do 3:1) i otrzymano związek 40 (275 mg) w postaci blado-żółtej substancji stałej.

¹H-NMR (CDC3) 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2.2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).

(iv) (2S,3Se)ll-tButoksykaerx)nylo-3-(2-mejoksy-5-(llll2,2,2-pentt(fluυroetykłłbtjjizylo)amizz-2-feze(zpirydeza (związek 41).

Ten związek wytworzono ze związku 12 i związku 40 takim samym sposobem jak związek 26 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

186 773 (v) (2S,3S)-3-(2-Metoksy-5-(l, 1,2,2,2-pentafluoroetylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydyna (związek 42)

Ten związek wytworzono ze związku 41 takim samym sposobem jak związek 27.

'H-NMR (CDC1₃) 7,38 (dd, J = 8,4, 22 Hz, 1H), 7,34-7,18 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,34-3,24 (m, 1H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,15-1,83 (m, 4H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 1H).

IR(błona) 3330, 1614, 1501, 1460, 1334, 1304, 1275, 1258, 1203, 1145, 1119, 1096, 1029,1004, 870,815,746, 700.

(vi) Dichlorowodorek (2S,3 S)-3 -(2-metoksy-5-( 1,1,2,2,2-pentafluoroetylo) benzylo)amino-2-fenylopiperydyny (związek 43)

Ten związek wytworzono ze związku 42 takim samym sposobem jak związek 28.

T.t. = 201-202°C.

IR(KBr) 3455, 1617, 1554, 1506, 1453, 1443, 1416, 1337, 1282, 1258, 1221, 1202, 1180,1148, 1131,1091,1010, 744, 693.

Przykład 10

Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-(2,2,2-trifluoroetylo)benzylo)-amino-2-fenylopiperydyny (związek 49) (i) Bromek l-(4-metoksyfenylo)-2,2,2-trifluoroetylu (związek 44)

Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w J. Am. Chem. Soc., lll, 1455 (1989).

(ii) l-(4-Metoksyfenylo)-2,2,2-trifluoroetan (związek 45)

Roztwór związku 44 (1,08 g, 4,00 mmola) w etanolu (20 ml) poddano uwodornianiu z użyciem 10% Pd/C (800 mg) pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 16 godzin. Katalizator odsączono na złożu celitu i placek filtracyjny przemyto CH2CI2. Połączone roztwory przemyto półsolanką i solanką wysuszono (MgSC), zatężono pod próżnią i otrzymano surowy związek 45 (760 mg, ilościowo) w postaci bladożółtego oleju.

Ή-NMR (CDCb) 7,24-7,17 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (q, J = 10,9 Hz, 2H).

(iii) 2-Metoksy-5-(2,2,2-trifluoroetylo)benzaldehyd (związek 46)

W trakcie mieszania i chłodzenia lodem do roztworu związku 45 (760 mg, 4,00 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (15 ml) dodano strzykawką TiC' (1,67 g, 8,80 mmola). Po 15 minutach do tej mieszaniny dodano w tej samej temperaturze roztworu eteru dichłorometylowo-metylowego (920 mg, 8,00 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. W trakcie chłodzenia lodem mieszaninę rozcieńczono wodą (20 ml), a potem mieszano ją w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃ i solanką wysuszono (MgSC) i zatężono pod próżnią w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci żółtego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (od 40:1 do 20:1) i otrzymano związek 46 (500 mg, 57%) w postaci bezbarwnej substancji stałej (igły).

'H-NMR (CDCI3) 10,46 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, J = 10,6 Hz, 2H).

(iv) (2S,3S)-l-t-Butoksykarbonylo-3-(2-metoksy-5-(2,2,2-trifluoroetylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydyna (związek 47)

Ten związek wytworzono ze związku 12 i związku 46 takim samym sposobem jak związek 26 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(v) (2S,3S)-3-(2-Metoksy-5-(2,2,2-trifIuoroetylo)benzylo)amino-2-fenylopiperydyna (związek 48)

Ten związek wytworzono ze związku 47 takim samym sposobem jak związek 27.

'H-NMR (CDCI3) 7,35-7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz 1H), 3,49 (s, 3H),

186 773

3,42 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,20 (q, J = 11,0 Hz 2H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H).

IRCbłona) 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672.

(vi) Dichlorowdddred (2f3S)-3-(S-metoknf-Z-(2,2,2-2rif)uoroelylo)bcnd.yloyamino-nifilyylopiperyZync (związek 49)

Ten związek wytwdrzdnc ze związku 48 takim samym sposobem jak związek 28.

T.t. = 209-210°C.

IR(KBr) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 807, 748, 693.

Przykład 11

Wytwarzanie ZichldrowdZdrku (2S)3S)-3-(2-mftokuy-(-(1-(trifluordmetylo)ftyło)bfnzclo)amiyo-2-ffyyldpiperydyyy (związek 55) (i) Bromek 1-(4-metoksyffyyld)-1-(trifluoromftyld)etylu (związek 50)

Ten związek wytwdrzdnd zgodnie ze sposobem opisanym w J. Am. Chem. Soc., 104, 211 (1982).

(ii) 1-(4-Mftdkuyffyyld)-1-(trifłudrdmftyld)ftay (związek 51)

Ten związek wytwdrzond ze związku 50 takim samym sposobem jak związek 45.

*H-NMR (CDCh) 7,28-7,19 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H). 3,48-3,27 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

(iii) 2-Metdksy-(1-(trifłuordmetylo)etylo)bfyzaldfhyd (związek 52)

Ten związek wytworzono ze związku 51 takim samym sposobem jak związek 46.

'H-NMR (CDCh) 10,46 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 1H), 1,:50 (d, J = 7,3 Hz, 3H).

(iv) (2S)3S)-1-t-Butoksykarboyylo-3-(2-mftokuy-5-(1-(trifluorometyło)ftcld)bfyzyłolamiyd-2-ffyyldpiperyZyya (związek 53)

Ten związek wytwdrzdyo ze związków 12 i 52 takim samym sposobem jak związek 26 i zautosdwand go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(v) (2S.3 S)-3-(2 - Metoksy-5-() -(triifuorometylo)elykdtbnzylolamino-2-ff:ny lopiperydyna (związek 54)

Ten związek wytwdrzdnd ze związku 53 takim samym sposobem jak związek 27.

'H-NMR (CDCI3) 7,35-7,19 (m, SH), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,75-3,15 (m, 7H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,30-1,85 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H), 1,42 (d, J = 7,3 Hz, 3H).

^(błona) 3330, 1612, 1500, 1462, 1385, 1349, 1331, 1295, 1250, 1171, 1157, 1122, 1082, 1049, 1031, 995, 805, 747, 701.

(vi) DichldrdWdZdrfk (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-(1-(trifludromftyld)ftyld)beyzylo)amino-2-fenyldpiperyZyny (związek 55)

Ten związek wytworzono ze związku 54 takim samym sposobem jak związek 28.

T.t. = 217-218°C.

IR(KBr) 3450, 1554, 1505, 1465, 1453, 1442, 1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120,1083, 1050, 1030, 748, 693.

Przykład 12

Wytwarzanie ZichłdrdwoZdrku (2S,3S)-3-[5-(1,1-dimetylo-4,4,4-trifluoro-2-butynylol-2 -mftdksybenzylo]amiyo-2-feycldpiperyZcny (związek 60) (i) 4-(1,1-Dimftyłd-2-propcycłdlanizol (związek 56)

Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w TetraheZroy Lett., 4163 (1977).

(ii) 4-(1,1-Dimftyld-4,4,4-trifludrd-2-butynyldlayizdl (związek 57)

W atmosferze azotu w trakcie mieszania do roztworu związku 56 (0,22 g, 1,26 mmola) w THF (8 ml) dodano w -78°C n-BuLi (1,69M w heksanie, 0,82 ml, 1,39 mmola), a następnie ogrzano go do 0°C i całość mieszano przez 1 godzinę. Dodano trifłuoromftaysulfdyiayu-S-(trifludrometylo)Zibeyzotiofeyidwego (1,01 g, 2,52 mmokO i całość mieszano w 0°C przez 3 gdZziyc. Mieszaninę zadano jeszcze wodnym roztworem NaHCCb i wyekstrahowano CH2CI2.

186 773

Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na S1O2, w wyniku czego otrzymano związek 57 (38 mg, 13%) w postaci bezbarwnego oleju.

'H-NMR (CDCb) 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H).

(iii) 5-(1,1-Dimetylo-‘4,‘4,'4-it^;^^^oro-2-butynylo)-2-metoksybenzaldehyd (związek 58)

Ten związek wytworzono ze związku 57 takim samym sposobem jak związek 9.

^lH NMR (CDCb) 10,47 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).

(iv) (2S,3S)-l-t-Butoksykarbonykł-3-|5-(l,1-dimetylo)-4,4,4-tri:Πuoro-2-butΛ'nylo)-2-metoksybenzylo]amino-2-fenylopiperydyny (związek 59)

Ten związek wytworzono ze związku 58 i związku 12 takim samym sposobem jak związek 13.

'H-NMR (CDCb) 7,62-7,53 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,53-5,42 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13-2,93 (m, 2H), 1,92-1,35 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

(v) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-[5-(1,1 -dimetylo)-4,4,4-trinuoro-2-butynylo)-2-meto-ksybenzylo]amino-2-fenylopiperydyny (związek 60)

Do roztworu związku 59 (34 mg, 0,064 mmola) w AcOEt (8 ml) dodano w nadmiarze HCl/MeOH. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, a następnie odparowano ją pod próżnią, a stałą pozostałość poddano rekrystalizacji z MeOH/Et2O i otrzymano związek 60 (24 mg, 75%) w postaci białej substancji stałej.

T.t = 225-227°C.

IR (KBr) 3440, 2980,2935, 2350, 2275, 15^^, 1504,1455,1416,1293, 1130 cm⁴.

'H-NMR (CDCb, wolna zasada) 7,38-7.25 (m, 6H), 7,10 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (d, IH, J = 8,4 Hz), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,30-1,60 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).

Analiza elementarna dla: C25H29F3N2O · 2HCl:

Obliczono C 59,65%, H 6,21%, N 5,56%;

Stwierdzono C 59,38%, H 6,27%, N 5,55%.

Przykład 13

Wytwarzanie dichldrdwdddrku (2S,3S)-3-[(5-metdksy-1-(trifludrdmetyld-indao-6-ylo)-metyloamino]^-fenylopiperydyny (związek 61) (i) 1-Hydrdksy-5-metoksy-1-(trifludrdmetyld)ioPan (związek 62)

W trakcie mieszania i chłodzenia lodem do roztworu 5-metoksy-1-mdanonu (1,00 g, 6,17 mmola) i trifluorometylotrimetylosilanu (1,32 g, 9,26 mmola) w bezwodnym THF (15 ml) dodano 1,0 M THF (roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego) (0,05 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Do tej mieszaniny dodano 1N HCl (20 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 25 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono C^Cb/wodą. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano CH2O2. Połączone roztwory przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i stężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci ciemnożółtego oleju. Ten surowy produkt dczys/czdnd drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (od 5:1 do 3:1) i otrzymano związek 62 (1,05 g, 73%) w postaci żółtego oleju.

‘H-NMR (CDCI3) 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 2H), 2,74-2,57 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 1H).

(ii) 6-Metdksy-3-(trifludrometylo-mden (związek 63)

W trakcie mieszaoir i chłodzenia lodem do związku 62 (850 mg, 3,66 mmola) dodano PBr3 (9,90 g, 36,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę rdzcieńc/dod wodą w trakcie chłodzenia lodem i wyekstrahowano CH 2CI2. Połączone roztwory przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO 3 i solanką, wysuszono (MgSO4 i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci żółtego oleju. Ten surowy produkt dczys/czdod drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym

186 773 z elucją heksanem/octanem etylu (od 50:1 do 40:1) i otrzymano związek 63 (727 mg, 93%) w postaci żółtego oleju.

'H-NMR (CDCla) 7,46-7,38 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H).

(iii) 5-.Metoksy-1-(trifluorometylo)indan (związek 64)

Roztwór związku 63 (180 mg, 0,84 mmola) w etanolu (5 ml) poddano uwodornianiu z użyciem 10% Pd/C (90 mg) pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 4,5 godziny. Katalizator odsączono na złożu celitu i placek filtracyjny przemyto CH2CI2. Połączone roztwory przemyto półsolanką i solanką, wysuszono (MgSOj), zatężono pod próżnią i otrzymano surowy związek 64 (147 mg, 81%) w postaci bladożółtego oleju.

'H-NMR (CDCI3) 7,36-7,20 (m, 1H), 6,88-6,69 (m, 2H), 3,90-3,62 (m, 4H), 3,20-2,80 (m, 2H), 2,48-2,19 (m, 2H).

(iv) 6-Fcrmylc-5-metcksy-1-(trifluorometylc)indan (związek 65)

Ten związek wytworzono ze związku 64 takim samym sposobem jak związek 46.

'H-NMR (CDCI3) 10,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,24-2,87 (m, 2H), 2,50-2,20 (m, 2H).

(v) (2S,3S)-1-t-Butoksykarbonyłc-3-[(5-metoksy-1-(trifluorometylo)mdan-6-ylo)-metylo-amino]-2-fenylopiperydyna (związek 66)

Ten związek wytworzono ze związków 12 i 65 takim samym sposobem jak związek 26 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(vi) (2S,3S)-3-[(5-Metcksy-1-(trifluorcmetylo)mdan-6-ylo)metyloamino|-2-fenylopipe-rydyna (związek 67)

Ten związek wytworzono ze związku 66 takim samym sposobem jak związek 27.

'H-NMR (CDCI3) 7,37-7,17 (m, 5H), 6,99 (br.s, 1H), 6,58 i 6,56 (każdy s, ogółem 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,39-3,24 (m, 1H), 3,10-2,72 (m, 4H), 2,56 (br.s, 2H), 2,43-1,85 (m, 4H),1,71-1,35 (m, 2H).

(vii) Dichlorcwcdorek (2S,3S)-3-[(5-metoksy-1-(trifluorometylo)indan-6-ylo)metylo-amino]-2-fenylopiperydyny (związek 61)

Ten związek wytworzono ze związku 67 takim samym sposobem jak związek 28.

T.t. = 213-214°C.

IR(KBr) 3435, 1623, 1579, 1560, 1498, 1464, 1452 1434, 1421, 1368, 1297, 1271, 1170, 1138, 1103, 1034, 749, 694.

Przykład 14

Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-[5-(1,1-dimetylo-2,2,2-triflucroetylo)-2-meto-ksybenzyloamino]-2-fenylopirydyny (związek 68) (i) 4-(1-Chloro-1-metyło-2,2,2-triflucrcetylc)anizcl (związek 69)

Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w JP62234034.

(ii) 4-(1,1-Dimetylo-2,2,2-trifluorcetylc)anizcl (związek 70)

W trakcie mieszania do roztworu TiCU (57 mg, 0,30 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (5 ml) dodano strzykawką w -78°C roztworu (1,05 mola/litr) ZnMe2 (0,87 ml, 0,91 mmola) w toluenie. Po 15 minutach dodano w tej samej temperaturze roztworu związku 69 (217 mg, 0,91 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, a potem ogrzano do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono wodą i całość mieszano przez 10 minut. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory przemyto solanką, wysuszono (MgSO.j) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (200 mg) (związki 69:70 = 1:2,4) w postaci bladożółtego oleju i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(iii) 5-(1,1-Dimetylc)-2,2,2-triflucroetylo)-2-metcksybenzaldehyd (związek 71)

Ten związek wytworzono z mieszaniny związków 69 i 70 takim samym sposobem jak związek 46. Ten surowy związek oczyszczono drogą preparatywnej TLC z elucją heksanem/octanem etylu (6:1) i otrzymano związek 71 (75 mg) w postaci bladożółtego oleju.

'H-NMR (CDCb) 10.47 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 6,99 (d,

J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6 H).

186 773 (iv) (rSi3S)y-r-But2ksykarbonyki-3-[5-(1,1-dimeryl2o2,ri2orri-Ίuoroerylo)o2-meroksy-benzyl2amino]-r-fenylopiperydyna (związek 72)

Ten związek wytworzono ze związku 12 i związku 71 takim samym sposobem jak związek 26 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(v) (2Si3S)-3-[5-(1,1-Dimetyloo2i2,r-rrifluor2etylo)o2omeroksybenzyl2amino]-2-fenyl2-piperydyna (związek 73)

Ten związek wytworzono ze związku 72 takim samym sposobem jak związek 27. ‘H-NMR (CDClj) 7,35-7,16 (m, 6H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d,

J = 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,44 (br.s, 2H), 2,20-1,85 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

(vi) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-[5-(1i1odimetyloo2i2ir-rrifluoroetylo)-2-meroksyben-zyl2amm2]-2-fenylopiperydyny (związek 68)

Ten związek wytworzono ze związku 73 takim samym sposobem jak związek 28.

T.t. = 220-221°^

IR(KBr) 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691.

Przykład 15

Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-rofenylo-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1 -metylo)-1 -(tri-flu2rom-tylo)eΐylo)-2-metoksybenzylo)an^in2piperydyny (związek 78) (i) 4-(2,2-Diflu2ro-1-(trifluoromerylo)erenylo)anizol (związek 74)

Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w J. Am. Chem. Soc, 820 (1972) (ii) 4o(2,2,2-Tri-luoro-1-metylo-1otri-luorometylo)etylo) anizol (związek 75)

Mieszaninę związku 74 (570 mg, 2,4 mmola), Mel (430 mg, 3,0 mmola) i CsF (760 mg,

5,0 mmoia) w DIM⁷ (4 ml) miesszmo w 80°C przez 3 drn, a potem miesztmrnę rozzieńczono H2O. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory wysuszono (N^SOg), zatężono pod próżnią i uzyskano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano związek 75 (70 mg, 10%) w postaci żółtego oleju.

Ή-NMR (CDCI3) 7,53-6,90 (m, 4H), 4,85 (s, 3H), 3,50-3,42 (m, 3H).

(iii) 5-(2,2,2-Trifluoro-1-metylo-1-(rri-luor2metyl2)erylo)-2ometoksybenzaldehyd (związek 76)

Ten związek wytworzono ze związku 75 takim samym sposobem jak związek 9.

’H-NMR (CDCI3) 10,49 (s, 1H), 8,09-7,08 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,51-3,45 (m, 3H).

(iv) (2S,3S)-1 -ΐ-Bur2ksykarbonyl2o2--enylo-3-(5-(2,2,2-tri-uoro-1 -metylo-1o(rrifluor2omeryl2)etylo)-2-metoksybenzylo)ammopiperydyna (związek 77)

Ten związek wytworzono ze związku 12 i związku 76 takim samym sposobem jak związek 26 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

'H-NMR (CDCI3) 7,62-6,86 (m, 8H), 4,06-2,95 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 1,91-1,30 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).

(v) Dichlorowodorek (2S,3S)o2o-enylo-3-(5-(2,2,2-tri-luoro-1-metylo-1-(rrifluor2meryo -lo)eryl2)-2 omer2ksybenzylo)-amin2piperydyny (związek 78)

Ten związek wytworzono ze związku 77 takim samym sposobem jak związek 60.

T.t = 267-270°C.

Przykład 16

Wytwarzanie dichlorowodorku (rSi3S)o3-[5-[2,2-diflu2ro-1o(rriflu2romeryło)etenyl2]o -2-metoksybenzylolamino^-fenylopiperydyny (związek 81) (i) 5-[r,r-Di-luoro-1-(rriflu2r2meryl2)etenylo]-r-mer2ksybenzaldehyd (związek 79)

Ten związek wytworzono ze związku 74 takim samym sposobem jak związek 9.

‘H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz),

7,06 <^d, 1H, J = 8,4 Hz), 3, 98 (s, 3H).

(ii) (rSi3S)-1-r-Butoksykarbonylo-3-[5-[2,2-difluoro-1-(rriflu2romeryl2)etenylo]-2-me-toksybenzyl2]amin2-2-fenyl2pirerydyna (związek 80)

186 773

Ten związek wytworzono ze związku 79 i związku 12 takim samym sposobem jak związek 13.

'H-NMR (CDO3) 7,63-7,55 (m, 2H), 7,37-7,15 (m, 5H), 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,535,42 (m, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,12-2,94 (m, 2H), 1,94-1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).

(iii) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-[5)[2,2-difluorOtl-Itrif'uoromeIyIo)etynylo]-2-me-oksybenzylo]amino-2-fenylopiperydyny (związek 81)

Ten związek wytworzknk ze związku 80 takim samym sposobem jak związek 60.

T.t = 235-237°C.

'H-NMR (CDClj, wolna zasada) 7,35-7,18 (m, 5H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J - 8.4 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,69 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,36-3,24 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 2H), 2,18-1,40 (m, 4H).

Przykład 17

Wytwarzanie dichlkrkwkdkrku ^S^S^-aZ-dimetoksy^-^^^-triHuoroetylobenzy^aminoa-fenylopiperydyny (związek 87) (i) 1-(2,4-Dimetoksyfenylo)-2,2,2-tritiuoroetankl (związek 82)

Ten związek wytworzono z 2,4-dimetoksybenzaldehydu takim samym sposobem jak związek 62.

'H-NMR (CDCl₃) 7,32-6,48 (m, 3H), 5,21 (kwintet, J = 7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3,42 (d, J = 8Hz, 1H).

(ii) Bromek 1-(2,4-dimetoksyfenylo)-2,2,2-tritluoroetyiu (związek 83)

Ten związek wytworzono ze związku 82 takim samym sposobem jak związek 44.

'H-NMR (CDCI3) 7,58-6,42 (m, 3H), 5,81 (q, J = 11 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).

(iii) 1-(2,4-Dimetkksyfenylo)-2,2,2-tr·ifluoroetan (związek 84)

Ten związek wytworzono ze związku 83 takim samym sposobem jak związek 45.

'H-NMR (CDO3) 7,20-6,45 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (q, J = 11 Hz, 2H).

(iv) 2,4-Dimetkksy-5-I2,2,2-trifluorketylo)benzaldehyd (związek 85)

Ten związek wytworzono ze związku 84 takim samym sposobem jak związek 46.

‘H-NMR (CDO3) 10,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (q, J =11 Hz, 2H).

(v) (2S,3s)-1-t-Butkksykarbknylk-3-I2,4-dimetoksy-5-(2,2,2-triflukroetylo)benzylo)amino-2 -fenylopiperydyna (związek 86)

Ten związek wytworzono ze związku 12 i związku 85 takim samym sposobem jak związek 13 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

'H-NMR (CDCIj) 7,62-7,20 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,00-2,92 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90-1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

(vi) Dichlkrowkdorek (2S,3S)-3-(2,4-dimetkksy-5-I2,2,2-tritiukroetylo)benzyik)amino-d-fenylopiperydyny (związek 87)

Ten związek wytworzono ze związku 86 takim samym sposobem jak związek 60.

'H-NMR (CDCI3, wolna zasada) 7,40-7,00 (m, 5H), 6,80 (s, 'H)„ 6,27 (s, 1H), 3,90-2,72 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,15-1,20 (m, 4H).

Przykład 18

Wytwarzanie dichlkrowkdkrku (2S,3S)-3-((6-metoksy-1 -(trifluorometylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftaien-7-y'lo)metylo)amino-2-fenylopiperydyny (związek 94) (i) 1-Hydroksy-6-metkksy-1-Itrifiuorkmetylϋ)-1,2,3,4-tetrahydrknaftalen (związek 88)

Ten związek wytworzono z 6 -metoksy-1-tetralonu takim samym sposobem jak związek 62.

*H-NMR (CDCI3) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d,

J = 2,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,90-2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40-1,75 (m, 4H).

(ii) 6-Metoksy-'-Itrifluorometylo)-3,4-dihydrknaftalen (związek 89)

Ten związek wytworzono ze związku 88 takim samym sposobem jak związek 63.

‘H-NMR (CDCI3) 7,39-7,28 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,61-6,52 (m, 1H), 3,8' (s, 3H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,46-2,30 (m, 2H).

(iii) 6-Metkksy-1-(trifluorkmetyik)-1,2,3,4'-tetrahydrknaftaien (związek 90)

Ten związek wytworzono ze związku 89 takim samym sposobem jak związek 64.

186 773 'H-NMR (CDC') 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,9 ,Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57-3,36 (m, 1H), 2,90-2,62 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 4H).

(iv) 7-Formylo-6-metoksy-1-(trifluorometylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (związek 91)

Ten związek wytworzono ze związku 90 takim samym sposobem jak związek 46.

'H-NMR (CDCl3) ‘0,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,27-1,65 (m, 4H).

(v) (2S,3S)-1 -t-Butoksykarbonylo-3-((6-metoksy-1-dtrifluorometylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylo)metyllo):umno-2-.fenyiopiper^-dyna (związek 92)

Ten związek wytworzono ze związków 12 i 91 takim samym sposobem jak związek 26 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(vi) (2S,3S)-3-GY)-MetGksy-1-(trifiuorometylo)-1,2,3,4-tetrahydronaf'talen-7-ylo)-metylo)amino-2-fenylopiperydyna (związek 93)

Ten związek wytworzono ze związku 92 takim samym sposobem jak związek 27.

'H-NMR (CDC') 7,38-7,17 (m, SH), 6,94 (s, 1H), 6,42 i 6,39 (każdy s, ogółem 1H), 3,90 (c^, J = 1,5FH, UH, (m, 1¾ 3,,0-3,23 (m, 6H), 2,90-2,60 (m, 44¾ 2,,9 (br.s, 2H),

2,20-1,52 (m, 7H), 1,50-1,34 (m, 1H).

(vii) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-((6-Metoksy-‘-(trifluorometylo)-1.2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylo)metylo)amino-2-fenylopiperydyna (związek 94)

Ten związek wytworzono ze związku 93 takim samym sposobem jak związek 28.

T.t. = 227-230°C.

IR(KBr) 3435, 1624, 1587, 1561, 1507, 1466, 1452, 1433, 1420, 1336, 1260, 1247, 1171, 1138, 1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693.

Przykład 19

Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-((2,2-difluoro-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-7-ylo)metylo)&nino-2-fenylopiperydyny (związek 98) (i) 6-Metoksy-2,2-difluorO-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (związek 95)

W trakcie mieszania do roztworu 6-metoksy-2-tetralonu (352 mg, 2,00 mmol) w bezwodnym CHCI3 (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej trifluorku dietyloaminosiarki (366 mg, 2,27mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Mieszaninę rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem NaHCi' i wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci brązowego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (25:1) i otrzymano związek 95 (181 mg, 46%) w postaci żółtego oleju.

'H-NMR (CDCI3) 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H).

(ii) 7-Formylo-6-metoksy-2,2-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftaIen (związek 96)

W trakcie mieszania do roztworu związku 95 (90 mg, 0,45 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (10 ml) dodano strzykawką w -78 °C TiC' (‘04 mg, 0,55 mmola). Po 15 minutach dodano w tej samej temperaturze eteru dichlorometylowometylowego (636 mg, 0,55 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml) w trakcie chłodzenia lodem i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone roztwory wysuszono (MeSO, zatężono pod próżnią i otrzymano surowy produkt w postaci żółtego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem/octanem etylu (10:1) i otrzymano związek 96 (44 mg, 43%) w postaci żółtego oleju.

Ή-NMR (CDC') 10,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3.21 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H).

(iii) (2S,3S)-1 -t-Butoksykarbonylo-3-((2,2-difluoro-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylo)metylo)amino-2-fenylopiperydyna (związek 97)

Ten związek wytworzono ze związku 96 i związku 12 takim samym sposobem jak związek 13.

186 773 'H-NMR (CDCI3) 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,97-3,71 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, J = 15,0 Hz 2H), 3,08-2,93 (m, 4H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).

(iv) DichlarfwodorrZ ę2b,3S)e3-(e2,2-difluoro-rzΉZtokrytł,2,e,4-2e3rahydrznefrzle'n-7( -y(o)mety(z)amizz-2-fbny(oyiybrydyzy (związek 98)

Ten związek wytworzono ze związku 97 takim samym sposobem jak związek 60.

H-NMR (CDCI3) 7,35-7,29 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,71-3,27 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J = 15,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,9 Hz 2H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,25-1,90 (m, 4H), 1,75-1,43 (m, 2H) .,

Przykład 20

Wytwarzanie difa(zrowodorku (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-(2,2,2-trifluoro-1 ^©Γί^ν-! -(trif(uzrzmetylo)jty(o)bjoaylo)amino-2-fenelzyiyjredeny (związek 101) (i) 4-(2,2,2-Trifluoro-1-aydrzksy-1-(trifluorzmety(o)bty(o)azizo( (związek 99)

Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., (1979), 659.

(ii) 2-Metoksy-5-(2,2,2-trifluoro-l-hydroksy-1-trifluorometylo)etylo)benaaldbhed (związek 100)

Ten związek wytworzono ze związku 99 takim samym sposobem jak związek 9.

^!H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1H), 8,29-7,03 (m, 3H), 4,05 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).

(iii) Dica(orowodzΓbk (2s,3S)-3-(2-metzfsy-5-(2,2,2-trifluzro-1-aydrzksy-1-(trifluzrometylo)jtylz)benzylz)aminz-2-feoylzyiybrydeoy (związek 101)

Ten związek wetworazzo ze związku 100 i związku 1 takim samym sposobem jak związek 2.

‘H-NMR (CDCI3, wolna zasada) 7,66-6,65 (m, 8H), 4,02-2,75 (m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 1H), 2,20-1,25 (m, 4H).

T.t = 299-302°C.

Przykład 21

WetwaΓauzib dirhlorowzdorku (2e,3S)-3-[5-[1-raloro-1-(trżfuorcmetylz)btylz]-2znjtzksybbzae(oamizo]-2-fbzeloyiybryrezy (związek 105) (i) 5-[1-Calzro-1-(tΓif(uzrombtelz)bty(z]-2-metzfsybezaa(dbayr (związek 102)

Ten związek wytworzono ze związku 69 takim samym sposobem jak związek 46.

‘H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97-7,87 (m, 1H), 7,05 (d,

J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2, 15 (s, 3H).

(ii) (2e,3S)-1-t-Butzfsykarbzzylz-3-[5-[1-fhloro-(-(trif(uorometylo)etylo]-2-metzksybbzayloαmizz]-2-fezylzpiybredeoα (związek 103)

Ten związek wytworzono ze związku 12 i związku 102 takim samym sposobem jak związek 26 i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczaniia.

(iii) (2S,3S)-3-[5-[1-Chloro-1-(triflrzrombty(o)etylz]-2-mbtoksybbz.ay(oamino]-2-fbzyloyiyerydyzα (związek 104)

Ten związek wetworaozz ze związku 103 takim samym sposobem jak związek 27.

*H-NMR (CDCI3) 7,50-7,15 (m, 7H), 6,72-6,62 (m, 1H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35-3,21 (m, 1H), 2,90-2.71 (m, 2H), 2,20-1,80 (m, 7H), 1,70-1,35 (m, 2H).

(iv) Dichlzrzwzdorjk (2S,3e)-3-[5-[1-fhlzro-1-(triflrorombtylo)btelo]-2-metzfsybezze(oaminz]-2-fbzy(oyiybΓedeoy (związek 105)

Ten związek wytwzraozz ze związku 104 takim samym sposobem jak związek 28.

Chemiczną budowę niektórych związków wytworzonych w powyższych przykładach w tabeli 1.

Claims

1. Nowe pocl^ock^^ bennzyloam inopiperytiyny o ogólnym wzooze (I)

R

H

N.

X

Ar

H (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R oznacza chlorowco-Cz-C^-alkenyl, chlorowco-C3-C6-cykloalkenyl, chlorowco-C2-C6-alkinyl Iub chlorowco-C3-C6-cykloalkinyl; r1 oznacza atom wodoru; X oznacza Cj-C6-alkoksyl, chlorowco-Ci-Cg-alkoksyl, fenoksyl Iub atom chlorowca; a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.

2. Nowe pochodne według zastrz. 1, w których X oznacza atom chlorowca, metoksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl )ub fenoksyl i znajduje się w pozycji 2 pierścienia fenylowego, a Ar oznacza fenyl.

3. Nowe pochodne według zastrz. 2, w których X oznacza metoksyl, difluorometoksyl )ub trifluorometoksyl.

4. Nowe pochodne według zastrz. 2 albo 3, w których R oznacza Cz-Cg-alkenyl )ub C₂-C 6-alkinyl, które to grupy są podstawione 2-7 atomami chlorowca.

5. Nowe pochodne według zastrz. 4, w których R oznacza CN-Cg-alkenyl )ub CN-Cg-alkinyl, które to grupy są podstawione 2 )ub 3 atomami fluoru.

6. Nowe pochodne według zastrz. 4, w których R oznacza C₂-Cg-alkenyl )ub C₂-C 6-alkinyl, które to grupy są podstawione 4-7 atomami fluoru.

7. Nowe pochodne według zastrz. 5, w których R oznacza trifluoro-1,1-dimetylo-2-butynyl.

8. Nowe pochodne według zastrz. 6, w których R oznacza pentafluoroizopropenyl.

9. Środek farmaceutyczny przeznaczony do stosowania w leczeniu )ub profilaktyce zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, stanów zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, oparzenia słonecznego, chorób, zaburzeń )ub szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylon, albo chorób na tle angiogenezy u ssaków, zawierający terapeutycznie skuteczną ilość substancji czynnej wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną benzyloaminopiperydyny o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanąjak w zastrz. 1.

10. Nowe pochodne benzyloaminopiperydyny o ogólnym wzorze (I)

R

H

N.

N Ar H (I)

186 773 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R oznacza chlorowco-Ci-Cs-alkenyl, chlorowco-C₃-C8-cykloalkenyl, chlorowco-C2-Cs-alkinyl lub chlorowco-Ci-Cs-cykloalkinyl; R¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-Cć-alkoksyl; albo R i R¹ razem z dwoma atomami węgla pierścienia benzenowego, do których są przyłączone, tworzą skondensowany Cj-Cń-cykloalkil, przy czym jeden z atomów węgla jest ewentualnie zastąpiony atomem tlenu i jeden lub dwa atomy węgla są ewentualnie podstawione 1-4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Ci-Cć-alkil i chlorowco-Cj-Có-alkił; X oznacza Ci-Cg-alkoksyl, chlorowco-Ci-Có-alkoksyl, fenoksyl lub atom chlorowca; a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca; z wyjątkiem przypadku gdy R oznacza chlorowco-C2-C6-alkenyl, chlorowco-C₃-C6-cykloalkenyl, chlorowco-C2-C6-alkinyl lub chloroWC0-C3-Có-cykloalkinyl; R¹ oznacza atom wodoru; X oznacza Cj-Cć-alkoksyl, chlorowco-Ci-Có-alkoksyl, fenoksyl lub atom chlorowca; a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.

11. Nowe pochodne według zastrz. 10, w których X oznacza atom chlorowca, metoksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl lub fenoksyl i znajduje się w pozycji 2 pierścienia fenylowego, a Ar oznacza fenyl.

12. Nowe pochodne według zastrz. 11, w których X oznacza metoksyl, difluorometoksyl lub trifluorometoksyl.

13. Nowe pochodne według zastrz. 11 albo 12, w których R oznacza Co-Có-alkenyl lub C2-C6-alkinyl, które to grupy są podstawione 2-7 atomami chlorowca; a R* oznacza atom wodoru lub metoksyl.

14. Nowe pochodne według zastrz. 11 albo 12, w których R i R¹ razem z dwoma atomami węgla pierścienia benzenowego, do których są przyłączone tworzą skondensowany C4-C6-cykloalkil, w którym jeden atom węgla jest ewentualnie zastąpiony atomem tlenu i jeden lub dwa atomy węgla są ewentualnie podstawione 1-4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru i trifluorometyl.

15. Nowe pochodne według zastrz. 13, w których R oznacza C2-C6-alkenył lub C2-C6-alkinyl, które to grupy są podstawione 2 lub 3 atomami fluoru.

16. Nowe pochodne według zastrz. 13, w których R oznacza C2-C6-alkenyl lub C2-C6-alkinyl, które to grupy są podstawione 4-7 atomami fluoru.

17. Nowe pochodne według zastrz. 15, w których R oznacza trifluoro-l,l-dimetylo-2-butynyl.

18. Nowe pochodne według zastrz. 16, w których R oznacza pentafluoroizopropenyl.

19. Nowe pochodne według zastrz. 11 albo 12, w których R i R¹ razem z dwoma atomami węgla pierścienia benzenowego, do których są przyłączone, tworzą trifluorocyklopentyl, trifluorometyłocykloheksyl, difluorocykloheksyl lub difluorodimetylocykloheksyl.

20. Nowe pochodne benzyloaminopiperydyny wybrane z grupy obejmującej;

(25.35) -3-[(5-metoksy-l-(trifluorometylo)indan-6-ylo)metyloamino]-2-fenylopiperydynę i jej sole, (25.35) -3-((6-metoksy-l-(trifluorometylo)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylo)metylo)-amino-2-fenylopiperydynę i jej sole, i

(25.35) -3-((2,2-difluoro-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-ylo)metylo)amino-2-fenylopiperydynę i jej sole.

21. Nowe pochodne benzyloaminopiperydyny wybrane z grupy obejmującej:

(25.35) -3-[5-(l,l-dimetylo-4,4,4-trifluoro-2-butjmylo)-2-metoksybenzylo]amino-2-fenylopiperydynę i jej sole, i

(25.35) -3-[5-[2,2-difluoro-l-(trifluorometylo)etenylo]-2-metoksybenzylo]amino-2-fenylopiperydynę i jej sole.

22. Środek farmaceutyczny przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, stanów zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, oparzenia słonecznego, chorób, zaburzeń lub szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylori, albo chorób na tle

186 773 angiogenezy u ssaków, zawierający terapeutycznie skuteczną ilość substancji czynnej wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną benzyloaminopiperydyny o ogólnym wzorze (T), zdefiniowanąjak w zastrz. 10.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzyloaminopiperydyny i środka farmaceutycznego, a mianowicie podstawionych związków benzyloaminopiperydynowych, interesujących dla fachowców z dziedziny chemii medycznej i chemioterapii. W szczególności dotyczy on grupy podstawionych związków piperydynowych, w tym także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, mających szczególną wartość w świetle ich zdolności antagonizowania substancji P. Te związki znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń układu żołądkowo-j elitowego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), stanów zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, oparzenia słonecznego, chorób na tle angiogenezy, zaburzeń i szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylori itp., a zwłaszcza zaburzeń OUN u ssaków, szczególnie ludzi.

Substancja P jest występującym w stanie naturalnym undekapeptydem należącym do grupy peptydowych tachykinin, zwanych tak ze względu na ich natychmiastowe działanie stymulujące wobec tkanki mięśni gładkich. W szczególności substancja P jest farmaceutycznie czynnym neuropeptydem wytwarzanym w organizmie ssaków (wyizolowanym najpierw z żołądka), zawierającym charakterystyczną sekwencję aminokwasów zilustrowaną przez D.F. Vebera i innych w US 4680283. Znaczący udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii licznych chorób został szeroko dowiedziony. Przykładowo ostatnio zademonstrowano udział substancji P w przewodzeniu bólu i migrenie, a także zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak lęk i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i stanach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów, a także w zaburzeniach układu żołądkowo-jelitowego i chorobach układu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelit i choroba Crona itd. Podano także, że antagoniści tachykinin są użyteczni w leczeniu stanów alergii, w regulacji układu immunologicznego, przy zwężeniu naczyń, w skurczu oskrzeli, w kontroli ruchowej łub neuronowej trzewi, otępieniu typu Alzheimera, wymiotach, oparzeniu słonecznym i infekcji Helicobacter pylori.

W publikacjach zgłoszeń międzynarodowych nr WO 93/01170, WO 93/00331 i WO 93/11110 ujawniono dużą grupę pochodnych piperydyny jako antagonistów tachykinin, takich jak antagoniści substancji P.