SK282925B6

SK282925B6 - Substituované benzylaminopiperidíny, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Info

Publication number: SK282925B6
Application number: SK207-98A
Authority: SK
Inventors: Kunio Satake; Yuji Shishido; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2003-01-09
Also published as: WO1997008144A1; JP3084069B2; UA48981C2; PE20010700A1; MX9801467A; OA10666A; MY114800A; SI0861235T1; NO310720B1; IL119078A0; AR006305A1; CZ52198A3; KR19990044077A; AP643A; BG102288A; PE1398A1; ATE208377T1; IL119078A; TW340842B; AU702698B2

Abstract

Substituované benzylaminopiperidíny vzorca (I), kde R je halogénalkenyl s 2 až 8 C alebo halogénalkinyl s 3 až 8 C; R1 je H, halogén alebo alkoxy s 1 až 6 C; alebo R a R1 spolu s dvoma atómami C, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkyl so 4 až 6 C, alebo oxacykloalkyl so 4 až 6 C, pričom posledne uvedené dva kruhy sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z atómu halogénu, alkylu s 1 až 6 C a halogénalkylu s 1 až 6 C; X je alkoxy s 1 až 6 C, halogénalkoxy s 1 až 6 C, fenoxy alebo halogén; a Ar je fenyl, prípadne substituovaný halogénom; a ich opticky aktívne izoméry a farmaceuticky vhodné soli všetkých týchto zlúčenín; farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emézy, urinárnej inkontinencie, bolesti, migrény, spálenín od slnka, chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori alebo angiogenézy u cicavcov na báze uvedených zlúčenín, a ich použitie na výrobu liečiv.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných benzylaminopyperidínov, ktoré sú zaujímavé z hľadiska možnosti uplatnenia v lekárskej chémii a chemoterapii. Tieto zlúčeniny sú predovšetkým schopné antagonizovať látku P a preto je možné ich použiť pri liečení gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emézy, urinárnej inkontinencie, bolesti, migrény, spálenín od slnka, angiogenézy a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori a pod., predovšetkým porúch centrálneho nervového systému u cicavcov, predovšetkým človeka. Vynález sa rovnako týka použitia týchto látok na výrobu liečiv a farmaceutických prostriedkov na ich báze.

Doterajší stav techniky

Látka P je undekapeptid vyskytujúci sa v prírode, ktorý patrí do triedy tachykinínových peptidov. Názov tejto triedy súvisí s okamžitým stimulačným účinkom týchto zlúčenín na tkanivo hladkého svalstva. Látka P je farmakologicky účinným neuropeptidom produkovaným v cicavcoch (pôvodne bola izolovaná z čriev) a má charakteristickú aminokyselinovú sekvenciu, ktorú opísali D. F. Veber et al. v US patente č. 4 680 283. Významný podiel látky P a iných tachykinínov pri patofyziológii mnohých chorôb už bol v tomto odbore široko demonštrovaný. Tak napríklad bolo ukázané, že látka P sa zúčastňuje na transmisii bolesti alebo migrény, ako aj na poruchách centrálneho nervového systému, ako je úzkosť a schizofrénia, na respiračných a zápalových chorobách, ako je astma a reumatoidná artritída a chorobách a poruchách gastrointestinálneho traktu, ako je ulceratívna kolitida, Crohnova choroba atď. Uvádza sa tiež, že antagonisty tachykinínu sú užitočné na liečbu alergických stavov, reguláciu imunity, vazodilatáciu, liečbu bronchospazmu, reflexnú alebo neuronálnu reguláciu vnútorností a liečbu senilnej demencie Alzheimerovho typu, emézy, slnečných spálenín a infekcie Helicobacter pylori.

Rôzne deriváty piperidinu, tak antagonisty tachykinínu, ako aj antagonisty' látky P, sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 93/01170, WO 93/00331 a WO/11110.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú substituované bcnzylaminopyperidíny všeobecného vzorca

kde

R predstavuje halogénalkenyl s 2 až 8 atómami uhlíka alebo halogénalkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

R a R¹ spolu s dvoma uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka, alebo oxacykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedené kruhy sú pripadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, alkylskupiny s 1 až 6 a tómami uhlíka a halogénalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

X predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fcnoxyskupinu alebo atóm halogénu; a

Ar predstavuje fenylskupinu, prípadne substituovanú halogénom;

a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.

Piperidínové zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú dobrú antagonistickú účinnosť proti látke P, predovšetkým proti poruchám CNS a sú teda užitočné na liečbu gastrointestinálnych chorôb, chorôb centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emézy, urinárnej inkontinencie, bolesti, migrény, spálenín od slnka, angiogenézy a chorôb alebo porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori u cicavcov, predovšetkým človeka.

Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutický prostriedok na liečenie gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emézy, urinárnej inkontinencie, bolesti, migrény, spálenín od slnka, angiogenézy a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori a pod., predovšetkým porúch centrálneho nervového systému u cicavcov, predovšetkým u človeka, ktorý zahrnuje účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) farmaceutický vhodný nosič.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

V tomto texte sa pod pojmom „halogénalkylskupina s 1 až 8 atómami uhlíka“ rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkylový zvyšok s 1 až 8 atómami uhlika, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu (to znamená chlóru, fluóru, jódu alebo brómu). Ako neobmedzujúce príklady takýchto skupín je možné uviesť trifluórmetylskupinu, difluóretylskupinu, trifluóretylskupinu, pentafluóretylskupinu, trifluórizopropylskupinu, tetrafluórizopropylskupinu, pentafluórizopropylskupinu, hexafluórizopropylskupinu alebo heptafluórizopropylskupinu a pod.

Pod pojmom „halogénalkenylskupina s 2 až 8 atómami uhlíka“ sa rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkenylový zvyšok s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu (to znamená chlóru, fluóru, jódu alebo brómu). Ako neobmedzujúce príklady takýchto skupín je možné uviesť 3,3,3-trifluórpropenylskupinu, 1,1 -dimetyl-4,4,4-trifluórbutenylskupinu a pod.

Pod pojmom „halogénalkinylskupina s 2 až 8 atómami uhlíka“ sa rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkinylový zvyšok s 2 až 8 atómami uhlíka substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu (to znamená chlórom, fluórom, jódom alebo brómom). Ako neobmedzujúce príklady takýchto skupín je možné uviesť 3,3,3-trifluórpropinylskupinu, l,l-dimetyl-4,4,4-trifluórbutinylskupinu a pod.

Pod pojmom „halogénalkoxyskupina s 1 až 8 atómami uhlíka“ sa rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkoxylový zvyšok s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorý' je substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu (to znamená chlóru, fluóru, jódu alebo brómu). Ako neobmedzujúce príklady takýchto skupín je možné uviesť difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu a pod.

V zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I) R predstavuje prednostne alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorých alkylová, alkenylová a alkinylová časť je substituovaná dvoma až siedmimi atómami halogénu,

V prednostnej realizácii vynálezu R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, z ktorých každá je substituovaná dvoma až tromi atómami fluóru. Tak napríklad R predstavuje trifluórmetylskupinu, difluóretylskupinu, trifluóretylskupinu, trifluórizopropylskupinu, trifluórterc-butylskupinu, trifluór-l,l-dimetylmetyl-3-butinylskupinu a 2-chlórtrifluórizopropylskupinu.

Podľa inej realizácie R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, z ktorých každá je substituovaná štyrmi, až siedmimi atómami fluóru. Ako príklady takýchto skupín vo význame R je možné uviesť pentafluóretylskupinu, pentafluórpropylskupinu, pentafluórizopropenylskupinu, hexafluórizopropylskupinu, heptafluórizopropylskupinu, hexafluór-2-hydroxyizopropylskupinu a hexafluórterc.butylskupinu.

R¹ prednostne predstavuje atóm vodíka alebo metoxyskupinu, výhodnejšie atóm vodíka.

Podľa inej realizácie R a R¹, braté dokopy s dvoma atómami uhlíka benzénového kruhu, ku ktorým sú pripojené, tvoria prikondenzovanú cykloalkyskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je jeden atóm uhlíka prípadne nahradený kyslíkom. Jeden alebo dva atómy uhlíka cykloalkylskupiny so 4 až 6 atómami uhlíka sú prípadne substituované až štyrmi, výhodnejšie jedným alebo dvoma substituentmi, zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru a trifluórmetylskupinu. Výhodnejšie R a R¹, braté dokopy s dvoma atómami uhlíka benzénového kruhu, ku ktorým sú pripojené, tvoria trifluórmetylcyklopentylskupinu, trifluórmetylcyklohexylskupinu, difluóreyklohexylskupinu alebo difluórdimetylcyklohexylskupinu.

X prednostne predstavuje atóm halogénu, metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, výhodnejšie metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, najvýhodnejšie metoxyskupinu. X je prednostne v polohe 2 fenylového kruhu.

Ar prednostne predstavuje fenylskupinu.

Podľa inej prednostnej realizácie sú predmetom vynálezu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (la)

kde

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo metoxyskupinu;

a

R² a R³ predstavuje každý nezávisle atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; alebo

R² sa R³ dokopy tvoria alkylidénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z alkylových, alkenylových, alkinylových a alkylidénových častí je prípadne substituovaná až siedmimi atómami halogénu; alebo

R¹ a R² sú spolu spojené a dopĺňajú štruktúru za vzniku prikondenzovanej cykloalkylskupiny so 4 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je jeden atóm uhlíka prípadne nahradený atómom kyslíka a táto cykloalkylskupina so 4 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Z týchto zlúčenín sa dáva prednosť zlúčeninám, v ktorých 2-arylskupina a 3-benzylaminoskupina majú stereochémiu (2S, 3S).

Jednu skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny zvolené zo súboru zahrnujúceho:

(25.35) -3-(2-fluór-5-(triflórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín a jeho soli;

(25.35) -3-(2-chlór-5-(triflórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín a jeho soli;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín a jeho soli;

(25.35) -3-(2-fenoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín a jeho soli;

(25.35) -3-(5-(l,l-difluóretyl)-2-(trifluórmetoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ajeho soli;

(25.35) -3-(5-(l,l-difluóretyl)-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín ajeho soli;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifIuóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín ajeho soli;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-(l-(trifluórmetyl)etyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín ajeho soli; (2S₎3S)-3-[5-(l,l-dimetyl-4,4,4-trifluór-2-butinyl)-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidín ajeho soli;

(25.35) -3-[5-(l,l-dimetyl-2,2,2-trifluóretyl)-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidín ajeho soli;

(25.35) -3-(2,4-dimetoxy-5(2,2,2-trifluóretyl)]benzyl)amino-2-fenylpiperidín ajeho soli a (25.35) -3-[5-[(l-chlór-l-(trifluónnctyl)ctyl]-2-metoxybenzylamino-2-fenylpiperidín ajeho soli.

Inú skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny zvolené zo súboru zahrnujúceho:

(2 S,3 S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidín ajeho soli;

(2S,3 S)-2-feny 1-3-(5-( 1,2,2,2-tetrafluór-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidín ajeho soli;

(2S.3 S)-3-(2-metoxy-5-( 1,1,2,2,2-pentafluórety l)benzyl)amino-2-fenylpiperidín ajeho soli;

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-l-metyl-l-(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopipcridín ajeho soli;

(2 S,3 S)-3-[5-[2,2-difluór-1 -(trifluórmetyl)etenyl]-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidín ajeho soli a (25.35) -3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluór-l-hydroxy-l-(trifluórmetyl)etyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín ajeho soli.

Ešte ďalšia skupina prednostných zlúčenín tvorí zlúčeniny zvolené zo súboru zahrnujúceho:

(25.35) -3-[5-metoxy-l-(trifluórmetyl)indan-6-yl)metylamino]-2-fenylpiperidín ajeho soli;

(25.35) -3-((6-metoxy-l-(trifluórmetyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidín ajeho soli a (25.35) -3-((2,2-difluór-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidín ajeho soli.

Nasleduje všeobecný opis syntézy zlúčenín podľa vynálezu.

Piperidínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu je možné pripravovať postupmi znázornenými v nasledujúcich reakčných schémach.

Ak nie je uvedené niečo iné, majú všeobecné symboly R, X a Ar v nasledujúcich reakčných schémach uvedený význam.

Schéma A -1

V schéme A-I je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) reduktívnou amináciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) zlúčeninou so všeobecným vzorcom (II). Redukciu je možné uskutočňovať postupom katalytickej hydrogenizácie alebo pri použití niekoľkých hydridových reakčných činidiel v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii. Katalytickú hydrogenizáciu je možné uskutočňovať za prítomnosti kovového katalyzátora, ako je paládium alebo Raneyov nikel. Ako vhodné hydridové reakčné činidlá je možné uviesť hydridy boru, ako je tetrahydroboritan sodný (NaBH₄), nátriumkyanbórhydrid (NaBH₃CN) a nátriumtriacetoxybórhydrid (NaB(OAc)jH), bórany, reakčné činidlá na báze hliníka a trialkylsilány. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť poláme rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán (ZHF), dioxán a etylacetát. Táto reakcia sa typicky uskutočňuje pri teplotách od -78 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne od 0 do 25 °C, počas 5 minút až 48 hodín, prednostne 0,5 až 12 hodín.

Piperidínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu je alternatívne možné pripravovať postupom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme A-II.

Schéma A - II

(Π) (IV) (I) kde Z predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogénová skupina alebo sulfonátová skupina, vrátane p-toluénsulfonyloxyskupiny alebo metánsulfonyloxyskupiny.

Postupom podľa reakčnej schémy A-II je zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu možné pripravovať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (IV) nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (II). Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IV) je možné nechať reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (II) za prítomnosti bázy (napríklad uhličitanu draselného alebo uhličitanu sodného) v polárnom rozpúšťadle (napríklad metanole, etanole, izopropylalkohole, tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetylformamide (DHF) alebo dimetylsulfoxide (DMSO)). Táto reakcia sa typicky uskutočňuje pri teplote od -78 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne pri 0 až 25 °C, počas 5 minút až 48 hodín, prednostne 0,5 hodiny až 12 hodín.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) je možné pripravovať tak, žc sa redukuje aldehyd so všeobecným vzorcom (III) a potom sa hydroxyskupina výslednej zlúčeniny prevedie na príslušnú odstupujúcu skupinu Z. Redukciu aldehydu so všeobecným vzorcom (III) je možné uskutočňovať pri použití rôznych redukčných činidiel v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii. Ako vhodné systémy redukčné činidlo/rozpúšťadlo je možné uviesť tetrahydroboritan sodný (NaBH₄) v metanole alebo etanole; tetrahydroboritan litny (LiBH₄) v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri;

lítiumalumíniumhydrid (LiAlH₄), lítiumtrietoxyalumíniumhydrid (LiAlfOEt^H), lítiumtriterc-butoxyalumíniumhydrid (LiAl(OtBu)₃H) alebo hydrid hlinitý (AIH_3>) v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri; a izobutylalumíniumhydrid (í-BuA1H₂) alebo diizopropylalumíniumhydrid (DIBAL-H) v dichlórmetáne, tetrahydrofuráne alebo n-hexáne. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od -20 do 25 °C počas 5 minút až 12 hodín. Hydroxyskupina výslednej zlúčeniny sa potom prevedie na odstupujúcu skupinu Z (napríklad halogénovú skupinu, ako skupinu chlóru, brómu, jódu alebo fluóru, alebo sulfonátovú skupinu, vrátane p-toluénsulfonyloxyskupiny a metylsulfonyloxyskupiny). Túto konverziu hydroxyskupiny na odstupujúcu skupinu Z je možné uskutočňovať postupmi známymi odborníkom v tomto odbore. Tak sa napríklad, keď Z predstavuje sulfonátovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxyskupina alebo metánsulfonyloxyskupina, nechá hydroxyzlúčenina reagovať so sulfonátom za prítomnosti pyridínu alebo trietylamínu v dichlórmetáne. Keď Z predstavuje halogénovú skupinu, ako skupinu chlóru alebo brómu, je možné hydroxyzlúčeninu nechať reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom SOX₂, kde X predstavuje atóm chlóru alebo brómu, za prítomnosti pyridínu.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) je možné pripravovať postupom znázorneným v nasledujúcej schéme B-I.

Schéma B -1

(V) (DO)

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) je možné pripravovať priamou alebo nepriamou formyláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V). Pri tomto spôsobe je na zavedenie formylskupiny do benzénového kruhu možné použiť akýkoľvek formylačný postup známy odborníkom v tomto odbore. Tak je napríklad priamu formyláciu možné uskutočňovať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (V) uvádza do styku s vhodným formylačným činidlom za prítomnosti vhodného katalyzátora. Ako vhodné systémy formylačné činidlo/katalyzátor je možné uviesť dichlórmetylmetylester/chlorid titaničitý (Cl₂CHOCH₃/TiCl₄), trifluóroctová kyselina (CF₃CO₂H)/hexametyléntetraamín (modifikované Duffove podmienky) a oxychlorid fosforečný (POCl₃)/dimetylformamid (Vilsmeierove podmienky). Nepriama fosforylácia sa uskutočňuje tak, že sa halogenizuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (V), zavedený atóm halogénu sa vytesní kyanoskupinou a výsledná kyanosubstituovaná zlúčenina sa podrobí redukcii. Halogenizáciu je možné uskutočňovať napríklad postupom opísaným v G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 58, 3194 (1993). Vytesnenie atómu halogénu kyanoskupinou sa uskutočňuje postupom opísaným v D. M. Tschaom et al., Synth. Commun. 24, 887 (1994). K. Takagi et al., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Redukciu, ktorá sa používa pri tomto postupe, je možné uskutočňovať za prítomnosti diizopropylalumíniumhydridu (DIBAL-H) v dichlórmetáne alebo Raneyovho niklu v kyseline mravčej.

Východiskové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V) sú známe zlúčeniny, ktoré sú dostupné na trhu, alebo je možné ich pripraviť známymi postupmi. Tak sa napríklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V), kde X predstavuje alkoxyskupinu, môžu pripravovať O-alkyláciou príslušných

zlúčenín so všeobecným vzorcom (V), kde X predstavuje hydroxyskupinu, za prítomnosti bázy (napríklad hydridu sodného alebo hydridu draselného) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dimetylsulfoxide, dimetyldormamide a tetrahydrofuráne).

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V) je možné takisto pripravovať inými postupmi, ktoré je možné nájsť v nasledujúcich publikáciách:

(A) trifluórmetyláciou, J. Am. Chem. Soc., 111, 393 až 395, (1989);

(B) terc-alkyláciou, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 19, č. 11, 900 až 901 (1980);

(C) chemoselektívnou a polohovo špecifickou metyláciou terc-alkylhalogenidu metyltitánia (IV), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, č. 11, 901 až 902 (1980) a fluoráciou ketónu, Organic Reaction (1988), 35.

Okrem toho je možné v zlúčenine so všeobecným vzorcom (III) R previesť na požadovaný substituent R (napríklad CF₂CF₃ alebo CF₂CH₃) postupmi známymi odborníkom v tomto odbore, ako je to znázornené napríklad v schéme B-II.

Schéma B - II

kde A predstavuje acetal, kyano atď.

Východiskové látky pre postup podľa schémy B-II, zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VI), sú známe, alebo je možné ich pripraviť postupmi opísanými napríklad v Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) alebo Bull. Chem. Soc. Jpn., 51. 2435 (1978).

Tak je napríklad zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VI) , kde A predstavuje kyanoskupinu a R predstavuje alkylkarbonylskupinu (pozri Collect. Czech. Chem. Commun. 52, 980 (1987) možné podrobiť tioketalizácii a potom substitúcii za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VII) (pozri J. Org. Chem., 51, 3508 (1986)). Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VI), kde A predstavuje acetalovú skupinu a R predstavuje atóm halogénu (pozri Bull. Chem. Soc. Jpn.. 51, 2435 (1978)) je možné podrobiť alkylácii za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VII) (pozri Synthetic Comm., 18, 965 (1988)).

Potom je možné zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VII) podrobiť solvolýze alebo redukcii pri vhodných reakčných podmienkach, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (VIII), kde zvyšok R je prevedený na zvyšok R (napríklad CF₂CF₃ alebo CF₂CH₃) (pozri J. Org. Chem., 24, 627 (1959) a Protective group in organic synthesis, John Wiley & sons, inc., 180 až 191 (1991)).

Alternatívne je zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) možné pripravovať postupom znázorneným v schéme A-III.

Schéma A - III ochrana Funkčnej

Ar skupiny hydrogenolýza

(IX)

CO₂tBu (XI)

V schéme A-III je ilustrovaná príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). Pri postupe znázornenom v schéme A-III je N-protekciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX) (Ar predstavuje fenylskupinu a pod.) možné uskutočňovať reakciou s (terc-BuOCO)₂O (Boc₂O) za prítomnosti bázy, ako hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) alebo trietylaminu (Et₃N) za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (X). Zlúčenina so všeobecným vzorcom (X) sa podrobí hydrogenolýze za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XI) (kde Ar predstavuje fenylskupinu). Alternatívny spôsob N-protekcie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX), kde Ar predstavuje fenylskupinu, spočíva v tom, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (IX) nechá reagovať s benzyloxykarbonylchloridom (Cbz-Cl) za prítomnosti bázy, ako hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) alebo trietylaminu (Et₃N). Hydrogenolýzu je možné uskutočňovať pri použití plynného vodíka alebo mravčanu amónneho (HCO₂NH₄) za prítomnosti kovového katalyzátora, ako paládia na uhlíku (napríklad 20 % paládia na uhlíku) vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (XI) podrobí reduktivnej aminácii pri použití postupu opísaného v schéme A-I. Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XII) je možné previesť na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) reakciou s kyslým katalyzátorom, ako je chlorovodík (HCI) v metanole, koncentrovaný chlorovodík v etylacetáte alebo trifluóroctová kyselina (CF₃CO₂H) v dichlóretáne.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a medziprodukty znázornené v reakčných schémach je možné izolovať a čistiť obvyklými postupmi, ako sú postupy rekryštalizačné a chromatografické.

Piperidínové zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú aspoň dve centrá asymetrie a môžu sa vyskytovať v rôznych stereoizomerických formách alebo konfiguráciách. Tieto zlúčeniny sa teda môžu vyskytovať ako oddelené (+)- a (-)opticky aktívne formy, ako aj vo forme ich zmesí. Jednotlivé izoméry je možné získať známymi postupmi, napríklad optickým štiepením, opticky selektívnou reakciou alebo chromatografickým delením pri príprave konečných produktov alebo medziproduktov na ich prípravu.

Piperidínové zlúčeniny podľa vynálezu majú bázickú povahu a sú teda schopné tvoriť mnohé rôzne soli s anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiaduce izolovať piperidínovú zlúčeninu z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ previesť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec previesť vzniknutú voľnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín piperidínu podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, žc sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla. Na výrobu farmaceutický vhodných adičných soli opísaných piperidínových zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to znamená soli obsahujúce farmaceutický vhodné anióny, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty alebo hydrogensulfáty, fosfáty alebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty alebo hydrogencitráty, tartráty alebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (to znamená l,ľ-metylénbis-(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Piperidínové zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré tiež obsahujú kyslé skupiny, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúce rôzne farmaceutický vhodné katióny. Ako príklady takýchto solí je možné uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, predovšetkým sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné bázy, ktoré sa môžu používať ako reakčné činidlá na výrobu farmaceutický vhodných solí s bázami podľa tohto vynálezu, je možné uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s opísanými kyslými zlúčeninami piperidínu so všeobecným vzorcom (I). Tieto špecifické netoxické soli zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) s bázami zahrnujú soli odvodené od farmaceutický vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možné ľahko vyrábať tak, že sa na kyslú piperidínovú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadovaný farmaceutický vhodný katión a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne sa takéto soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol opísaný. V obidvoch prípadoch sa prednostne používajú stechiometrické množstvá reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.

Účinné piperidínové zlúčeniny podľa vynálezu majú významnú väzbovú aktivitu proti receptoru látky P a preto sú cenné pri liečení alebo prevencii mnohých klinických stavov, ktoré sú charakterizované prítomnosťou prebytku tejto látky P. Tieto stavy zahrnujú gastrointestinálne poruchy, poruchy centrálneho nervového systému, zápalové choroby, emézu, urinámu inkontinenciu, bolesť, migrénu alebo angiogenézu u cicavcov, predovšetkým človeka. Pri liečení emézy sa tieto zlúčeniny môžu prednostne používať v kombinácii s antagonistom receptora 5HT₃.

Účinné piperidínové zlúčeniny podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (I) je možné cicavcom podávať orálne, parenterálne alebo topicky. Ľuďom sa obvykle tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,3 mg do asi 750 mg za deň, napriek tomu, že sa samozrejme budú vyskytovať odchýlky od týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta a konkrétne zvolenej cesty podávania. Ako najvhodnejšiu je však možné uviesť úroveň dávkovania v rozmedzí od asi 0,06 do asi 2 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Jednako však môžu existovať aj kolísania týchto dávok v závislosti od druhu ošetrovaného živočícha a jeho individuálnej odpovede na podávané liečivo, ako aj od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a obdobia a intervale, v ktorom sa toto podávanie uskutočňuje. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je uvedená spodná hranica, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce uvedenú hornú hranicu, bez toho, aby to vyvolalo nejaké škodlivé vedľajšie účinky, pri predpoklade, že takéto vyššie dávky sa najprv rozdelia na niekoľko menších čiastkových dávok a ich podanie sa rozloží počas dňa.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z uvedených spôsobov, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Konkrétnejšie sa nové terapeutické činidlá podľa vynálezu môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, to znamená farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracúvaná do podoby tabliet, kapsuliek, pastiliek, tvrdých cukríkov, práškov, sprejov, krémov, sálv, čapikov, želé, gélov, pást, kozmetických kvapalín, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a pod. Takéto nosiče zahrnujú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sú v takýchto dávkovacích formách zvyčajne prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.

Pri orálnom podávaní sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi napučiavadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty a granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie ciele môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v želatínových kapsulkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami či farbivami a - ak je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôznymi kombináciami.

Pri parenterálnom podávaní sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podľa vynálezu buď v sezamovom, alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť účelne pufrované, ak je to nutné, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Takéto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikuláme, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takýchto roztokov pri sterilných podmienkach sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať topicky pri liečení zápalových chorôb kože a to sa môže prednostne uskutočňovať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí a pod., ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií.

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu, ako antagonistov látky P, je možné stanoviť na základe ich schopnosti inhibovať väzbu látky P v mieste jej receptorov v bunkách CHO odhaľujúcich receptor NK1 alebo bunkách IM-9 pri použití rádioaktívneho ligandu. Antagonistickú účinnosť piperidínových zlúčenín charakterizovaných v tomto opise vzhľadom na látku P je možné vyhodnotiť pri použití štandardného skúšobného postupu opísaného v M. A Cascieri et al., Joumal of Immunology, 133, 3260 (1984). Táto metóda je v podstate založená na stanovení koncentrácie určitej zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50 % zníženie množstva rádioizotopom značených ligandov látky P v miestach jej receptorov v izolovanom hovädzom tkanive alebo bunkách IM-9. Tak sa získajú charakteristické hodnoty 1C_5O pre každú skúšanú zlúčeninu. Inhibícia väzby [³H]SP k ľudským bunkám IM-9 sa konkrétnejšie stanovuje v skúškovom pufri [50mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM chlorid mangánatý, 0,02 % hovädzí sérový albumín, bacitracin (40 pg/ml), leupeptín (4 pg/ml), chymostatín (2 pg/ml) a fosforamidón (30 pg/ml)]. Reakcia sa začne tak, že sa bunky pridajú k skúškovému pufru obsahujúcemu 0,56 nM [³H]SP a zlúčeniny v rôznych koncentráciách (celkový objem: 0,5 ml) a zmes sa nechajú inkubovať 120 minút pri 4 °C. Inkubácia sa zakončí filtráciou cez filtre GF/B (2 hodiny dopredu namáčané v 0,1 % polyetylénimíne). Nešpecifická väzba je definovaná ako rádioaktivita zvyšná za prítomnosti 1 μΜ SP. Filtre sa umiestnia do skúmaviek a rádioaktivita sa vyhodnotí v kvapalinovom scintilačnom počítači.

Nežiaduci účinok na väzbovú afinitu kanálu Ca²⁺ sa stanoví skúškou väzby verapamilu v prípravkoch zo srdcových membrán krysy. Konkrétnejšie sa väzbová skúška s verapamilom uskutočňuje spôsobom opísaným v Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, 731, 1986 a stručne je ju možné opísať takto: Inkubácia sa začne prídavkom tkaniva do skúmaviek obsahujúcich 0,25 nM [³H]desmetoxyverapamil a rôzne koncentrácie zlúčenín (celkový objem: 1 ml). Nešpecifická väzba je definovaná ako väzba rádioligandu pretrvávajúca za prítomnosti 3 až 10 μΜ metoxyverapamilu.

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na poruchy CNS sa stanoví skúškou „tapping test“ na gerbiloch pri použití indukcie látkou [Sar⁹, Met(O₂)ⁿJP. Konkrétnejší opis tejto skúšky nasleduje: Gerbily sa ľahko anestetizujú éterom a obnaží sa ich lebečný povrch. Do laterálneho ventrikula sa pomocou ihly č. 25 vloženej 3,5 mm pod lambda priamo podá látka [Sar⁹, MetíO,)¹¹]? alebo vehikulum (5 μΐ). Po injekcii sa zvieratá jednotlivo umiestnia do dvojlitrových kadičiek a sleduje sa pri nich opakujúce sa poklepávanie zadnou labkou.

Niektoré zo zlúčenín pripravených v nasledujúcich príkladoch boli skúšané pri použití uvedených skúšobných metód. Na základe toho sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú dobrú antagonistickú účinnosť proti látke P, predovšetkým dobrú účinnosť proti poruchám CNS, pri priaznivých metabolických vlastnostiach. Konkrétnejšie sa napríklad na základe porovnania trifluórmetyl- a hexafluórizopropylbenzylaminopiperidínových zlúčenín (príklad 3 a 5) s príslušnými zlúčeninami nesubstituovanými halogénom zistilo, že halogénsubstituované zlúčeniny majú neočakávateľne zlepšenú účinnosť proti poruchám CNS.

Konkrétne výsledky namerané pri zlúčeninách z príkladov 1 až 14 a 16 až 21 sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. V prvých dvoch stĺpcoch je uvedená identifikácia skúšanej zlúčeniny, v treťom stĺpci sú uvedené hodnoty IC₅₀ (nM) namerané pri uvedenej skúške inhibície väzby látky P v mieste jej receptorov v bunkách IM-9 pri použití postupu opísaného v M. A. Cascieri et al., Joumal of Immunology, 133, 3260 (1984) a v štvrtom stĺpci sú uvedené hodnoty inhibície v % zistené pri opísanej skúške „tapping test“ na gerbiloch pri použití indukcie látkou [Sar⁹, Met(O₂)^H]P v dávke 0,3 mg/kg, pokiaľ to nie je uvedené inak. Posledne uvedená skúška sa vykonáva podľa protokolu opísaného v Payan et al., J. Immunology, 133(6), str. 3260 až 3265 a Bristow et al., Eur. J. Pharmacology, 253, str. 245 až 252 (1994).

Γ a b u 1 k a

pr. č.	Zlúčenina IM-9 I *^C50 (nM)	nhibícia (*) tapping test
1	dihydrochlorid (28,3S)-3-(2-fluór-5- 6,4 (trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylplperidínu	1
2	dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2~chlor~5~ 3,3 (trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperldínu	5
3	dihydrochlorid (2S,3S)-3-[2-»etoxy-5- 0,23 (trifluórmetyl)benzylJanino-2-fenylpiperidínu	€0
4	dihydrochlorid (2S,38)-3-(2-fenoxy-5- 2,9 (trifluórmetyl)benzyl)aaino-2-fenylpiperidínu	1
5	dihydrochlorid (2S, 3S)-2-fenyl-3-(5- 0,1 (2,2,2-trifluór-1-(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidinu	67
6	dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-, 0,65 (1,2,2,2-tetrafluór-1-(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidínu	0
7	dihydrochlorid (28,3S)-3-(5-(1,1-di- 0,6 fluóretyl)-2-trifluórmetoxy)benzyl)amlno-2-fenylpipecidínu	36
B	monomandelát (2S, 3S)-3-(5-(1,1-dl- 0,12 fluóretyl)-2-metoxybenzyL)amino-2fenylpiperidínu	19
9	dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5- O,98 (1,1,2,2,2-pentafluóretyl)benzyl)amino2-fenylpiperidínu	1
10	dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5- 0,93 (2,2,2-trifluóretyl)benzyl)amíno-2fenylp iper id ínu	68
11	dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5- 0,4 (Ι-trifluórmetyl)etyl)benzyl)amino-2fenylpiperidínu	55
12	dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-(l,l- 0,22	22

dlaetyl-4,4,4-trifluór-2-butinyl)-2netoxy benzyl ]anLino-2-fenylpiperidínu dihydrochlorid (2S,3S)-3-[(5-metoxy- 0,88

1-(trifluórmetyl)indan-6-ylJnetylanino]-2-fenylpiperidínu dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-(l,l- 0,13 95 dl»etyl-2,2,2-ťrifluóretyl)-2setoxyben zylamino)-2-fenylpiperidínu dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3- --- (5-(2,2,2-trifJuór-l-netyl-1-(trifluórmety1)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidínu dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-[2,2- 0,2 d i fluór-1-(trifluórmety1)etenyL]-2metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidínu dihydrochlorid (2S,3S}-3-(2,4dimetoxy-S-(2,2,2-trifluóretyl)benzyl)anino-2-fenylpiperidínu (1 mg/kg)

<0,1	-2
	(1 ng/kg)

dihydrochlorid (2S,3S)-3-((6-netoxy- 0,5

1- (trifluór®etyl)-l,2,3,4-tetrahydronaŕtalen-7-yl )inetyl )-aaino-

2- fenylpiperidínu (1 ntg/kg) dihydrochlorid (2S,3S)-3-((2,2difluór-6-netoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)»etylJanino2-fenylpiperidínu dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy5-(2,2,2-trifluór-l-hydroxy-l-(trifluórmety1)etyl)benzyl)amino-2- fenylpiperidínu dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-[(1chlór-1-(tri fluórmety1)etyl]-2netoxybenzylaraino]-2-fenylpiperidínu

0,2	39
	(1 mg/kg)

0,72 26

0,2 -1 (1 mg/kg)

Polčas životnosti zlúčenín podľa vynálezu sa stanovuje v ľudskom pečeňovom mikrozomálnom prípravku. Pritom sa zlúčenina (1 μΜ) inkubuje so vzorkou ľudského pečeňového mikrozómu (2,0 mg/ml), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 mM), glukóza-6-fosfát (3,3 mM), chlorid horečnatý (3,3 mM) a glukóza-6-fosfát dehydrogenáza (8 jednotiek/ml) v celkovom objeme 1,2 ml pufri (100 mM fosforečnan draselný) s pH 7,4. V rôznych okamžikoch (v čase 0, 5, 10, 30 a 60 minút) sa odoberajú 100 μΐ vzorky, ktoré sa pridajú k acctonitrilovému roztoku (1,0 ml) obsahujúcemu vnútorný štandard. Vyzrážaný protein sa oddelí centrifugáciou pri 3 000 xg, 5 minút. Supernatant sa analyzuje pomocou LC-MS. Použitá jednotka LC-MS sa skladá zo systému HP1090 HPLC Hewlett Packard a Sciex API-III. 10 μΐ vzorky sa nastriekavajú na stĺpec Hewlett Packard ODS-Hypersil (2,1 x 20 mm) pomocou autosamplera. Mobilná fáza je tvorená 80 % acetonitrilovým roztokom v 10 mM octane amónnom. Meranie API-III sa analyzuje pomocou detekcie MRM (Multiple Reacting Monitoring).

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 2) (i) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-amínu (zlúčenina 1)

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v EP-5581156.

(ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 2)

K miešanej suspenzii zlúčeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a 2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzaldehydu (116 mg, 0,60 mmol) v suchom dichlórmetáne (6 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti, po častiach pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (NaBH(OAc)₃, 179 mg, 0,84 mmol). Reakčná zmes sa 6,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti, zalkalizuje sa nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa surový (2S,3S)-3-(2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin vo forme bezfarebného oleja. Tento surový produkt sa chromatograficky prečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín vo forme bezfarebného oleja (75 mg) sa zriedi etylacetátom. K etylacetátovému roztoku sa pridá roztok chlorovodíka v metanole. Výsledná zmes sa skoncentruje. Biely pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru. Získa sa zlúčenina 2 vo forme bielej kryštalickej látky (67 mg, 26,3 %) s teplotou topenia 195 až 203 °C.

'H NMR (CDClj, voľná báza), 7,42 - 7,22 (m, 7H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, IH), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,61 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,46 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,28 - 3,22 (m, IH), 2,86 -

- 2,76 (m, 211), 2,08 - 2,03 (m, IH), 1,95 - 1,78 (m, IH), 1,69 - 1,57 (m, IH), 1,48 - 1,44 (m, IH)

Príklad 2

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-chlór-5-(lrifluórmetyl)-benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 3)

K miešanej suspenzii zlúčeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a 2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzaldehydu (126 mg, 0,60 mmol) v suchom dichlórmetáne (6 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti po častiach pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (NaBH(OAc)₃. 179 mg, 0,84 mmol). Reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti, zalkalizuje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa surový (2S, 3S)-3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín vo forme bezfarebného oleja. Tento surový produkt sa chromatograficky prečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín vo forme bezfarebného oleja (135 mg) sa zriedi etylacetátom. K etylacetátovému roztoku sa pridá roztok chlorovodíka v metanole. Výsledná zmes sa skoncentruje. Biely pevný zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa zlúčenina 3 vo forme bielej kryštalickej látky (64 mg, 24,1 %) s teplotou topenia 200 až 210 °C.

'H NMR (CDClj,. voľná báza): 7,40 - 7,22 (m, 8H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 15,0, IH), 3,50 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,29 - 3,23 (m, IH), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, IH), 1,97 -1,80 (m, IH), 1,70 - 1,58 (m, IH), 1,51 -

- 1,45 (m, IH)

Príklad 3

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 5) (i) 2-Metoxy-5-(trifluórmetyl)benzaldehyd (zlúčenina 4)

K miešanému ľadom chladenému roztoku metoxidu sodného (904 mg, 4,68 mmol) sa po častiach pridá 2-fluór-5-(trifluórmctyl)-benzaldehyd (500 mg, 2,60 mmol). Použitý kvapkací lievik sa premyje tetrahydrofuránom. Vý sledná suspenzia sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa neutralizuje kyselinou octovou (0,3 ml, 5,0 mmol) a odparí sa z nej rozpúšťadlo. K pevnému zvyšku sa pridá voda a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Získa sa surová zlúčenina 4 vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve. Získa sa čistá zlúčenina 4 vo forme bielych kryštálov (363 mg, 68,4 %). 'H NMR (CDClj): 10,47 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H),

7,80 (dd, J =8,8, 2,2 Hz. 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H) (ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 5)

K miešanej suspenzii zlúčeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a zlúčeniny 4 (123 mg, 0,60 mmol) v suchom dichlórmetáne (6 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti po častiach pridá triacetoxynátriumbórhydrid (179 mg, 0,84 mmol). Reakčná zmes sa 3,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti, zalkalizuje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa surový (2S,3S)-3-(2-mctoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín vo forme bezfarebného oleja. Tento surový produkt sa chromatograficky prečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín vo forme bezfarebného oleja (95 mg) sa zriedi etylacetátom. K etylacetátovému roztoku sa pridá roztok chlorovodíka v metanole. Výsledná zmes sa skoncentruje. Biely pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru. Získa sa zlúčenina 5 vo forme bielej kryštalickej látky (85 mg, 32,4 %) s teplotou topenia 228 až 233 °C.

'H NMR (CDClj, voľná báza): 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 6H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 1H), 2,87 - 2,77 (m, 2H), 2,12-1,90 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 1H)

Príklad 4

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluórmetyl)-benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 7) (i) 2-Fenoxy-5-(trifluórmetyl)benzaldehyd (zlúčenina 6)

K miešanému roztoku 2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzaldehydu (500 mg, 2,40 mmol) v dimetylformamidu (5 ml) sa pridá fenol (226 mg, 2,40 mmol) a uhličitan draselný (663 mg, 4,79 mmol). Reakčná suspenzia sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa 1,5 hodiny pri 80 °C. Reakčná zmes sa zneutralizuje kyselinou octovou (0,5 ml) a odparí sa z nej rozpúšťadlo. K pevnému zvyšku sa pridá voda a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa surová zlúčenina 6 vo forme žltého oleja, ktorý sa chromatograficky prečistí. Získa sa čistá zlúčenina 6 vo forme žltého oleja (466 mg, 72,9 %).

'H NMR (CDClj): 10,58 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H) (ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiridínu (zlúčenina 7)

K miešanej suspenzii zlúčeniny 1 (150 mg. 0.60 mmol) a zlúčeniny 6 (160 mg, 0,60 mmol) v suchom dichlórmetáne (6 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti po častiach pridá triacetoxynátriumbórhydrid (179 mg, 0,84 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, zalkalizuje sa nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa surový (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín vo forme žltého oleja. Tento surový produkt sa chromatograficky prečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluórmetyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín vo forme žltého oleja (135 mg) sa zriedi etylacetátom. K etylacetátovému roztoku sa pridá roztok chlorovodíka v metanole. Výsledná zmes sa skoncentruje. Biely pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru. Získa sa zlúčenina 7 vo forme bielej kryštalickej látky (108 mg, 36,0 %) s teplotou topenia 190 až 197 °C.

'H NMR (CDClj, voľná báza): 7,39 - 7,18 (m, 8H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,79 - 6,71 (m, 3H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 2,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 2,11 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,69 - 1,56 (m, 1H), 1,46 -1,41 (m, 1H)

Príklad 5

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-1 -trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzy ljaminopiperidínu (zlúčenina 15) (i) 4-(2,2,2-Trifluór-l-(trifluórmetvl)etyl)anizol (zlúčenina 8)

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).

(ii) 5-(2,2,2-Trifluór-1 -(trifluórmetyl)etyl-2-metoxybenzaldehyd (zlúčenina 9)

K miešanému a ľadom chladenému roztoku zlúčeniny 8 (650 mg, 2,5 mmol) v suchom dichlómetáne (15 ml) sa pridá neriedený chlorid titaničitý (950 mg, 5,0 mmol) a potom dichlórmetylmetyléter (ChCHOMc) (600 mg, 5,0 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje sa do vody (60 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Žltý olej ovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa zlúčenina 9 (650 mg, 90 %).

'H NMR (CDClj), 10,47 (s, 1H), 7,86 - 7,08 (m, 3H), 4,05 (hep, J = 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H) (iii) (2S,3S)-3-(2-Metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 10)

Zlúčenina 10 sa vyrobí spôsobom opísaným vo WO-93-01170.

(iv) (2S,3 S)-1 -terc-Butoxykarbonyl-3-(2-metoxybcnzyl)aminopiperidín (zlúčenina 11)

K miešanej a ľadom chladenej zmesi zlúčeniny 10 (10 g, 27 mmol), 3M vodného hydroxidu sodného (36 ml, 110 mmol) a terc.butanolu (15 ml) sa pridá diterc-butyldikarbonát [(terc.BuOCO)₂] (7,4 g, 3,4 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a extrahuje sa etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 11 (11 g, kvantitatívny výťažok) vo forme svetložltého oleja.

’H NMR (CDC1_3í): 7,58 (brd, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 - 7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (brs, 1H), 3,96 (dm, J = 13,4, 1H),

3.87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H),

1.87 - 1,97 (m, 2H), 1,74 -1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H). Táto zlúčenina sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

(v) (2S,3S)-3-Amino-l-terc-butoxykarbonyl-2-fenylpiperidín (zlúčenina 12)

Zmes zlúčeniny 11(11 g), 20 % hydroxidu paládnatého na uhlíku (3,1 g) a metanolu (90 ml) sa cez noc mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá ďalší 20 % hydroxid paládnatý na uhlíku (0,55 g) a v miešaní pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti sa pokračuje 3 dni. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez celit a premyje sa dôkladne metanolom. Metanolický filtrát a premývacie lúhy sa spoja a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surová zlúčenina 9 (8,6 g, v kvantitatívnom výťažku).

Tento surový produkt sa rozpustí v etanole (20 ml) a k vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá zahriaty roztok kyseliny fumárovcj (1,6 g, 13,5 mmol) v etanole (20 ml). Vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú sa ľadovo chladným etanolom a vysušia pri vákuu pri 50 °C. Získa sa hemifumarát (2S,3S)-3-amino-l-(terc-butoxykarbony)-2-fenylpiperidínu (6,1 g, 68 %) vo forme krátkych bielych ihličiek.

Suspenzia hemifumarátu (1,2 g, 3,7 mmol) vo vode sa ochladí ľadom a pridáva sa k nej 20 % vodný hydroxid sodný, dokiaľ sa zmes nestane zásaditou. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú nasýteným vodným chloridom sodný, vysušia sa síranom sodným, skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 12 (0,95 g, 93 %).

Ή NMR (CDCIj): 7,47 - 7,9 (m, 2H), 7,37 - 7,23 (m, 5H),

5,19 (brd, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H),

3,25 - 3,05 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (brs, 2H) (vi) (2S,3S)-l-terc-Butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidín (zlúčenina 13)

K miešanému a ľadom chladenému roztoku zlúčeniny 12 (100 mg, 0,3 mmol) a zlúčeniny 9 (100 mg, 0,3 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa v jednej dávke pridá triacetoxynátriumbórhydrid (210 mg, 1 mmol). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 13 vo forme žltého oleja (170 mg). ’H NMR (CDCIj): 7,62 - 6,82 (m, 8H), 5,45 (br, 1H), 4,08 - 3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10 - 2,96 (m, 6H), 1,90 -1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H)

Táto zlúčenina sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.

(vii) (2S,3 S)-2-Fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-1 -(trifluórmety 1)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidín (zlúčenina 14)

K roztoku zlúčeniny 13 (170 mg) v etylacetáte (6 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Výsledná zmes sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 14 (160 mg) vo forme žltého oleja.

’H NMR (CDC1₃): 7,36 - 6,68 (m, 8H), 3,95 - 3,26 (m, 5H), 3,55 (s,3H), 2,89-1,40 (m, 6H)

MS 446 (M+)

Táto zlúčenina sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.

(viii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-l-(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidínu (zlúčenina 15)

K roztoku zlúčeniny 14 (160 mg) v dichlórmetáne (10 ml) sa v prebytku pridá 10 % chlorovodík v metanole (6 ml). Zo vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa prekiyštalizuje z izopropylalkoholu. Získa sa zlúčenina 15 (130 mg, 83 % z 3 stupňov) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 290 až 294 °C.

Príklad 6

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(l,2,2,2-tetrafluór-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzy ljaminopiperidínu (zlúčenina 18) (i) 4-(1,2,2,2-Tetrafluór-l-(trifluórmetyl)etyl)anizol (zlúčenina 16)

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v Nippon Kagaku Kaishi, 2351 (1973).

(ii) 5-( 1,2,2,2-Tetrafluór-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzaldehyd (zlúčenina 17)

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo zlúčeniny 16 postupom opísaným na výrobu zlúčeniny 9.

’H NMR (CDCIj): 10,49 (s, 1H), 8,13 - 7,12 (m, 3H), 4,02 (s,3H) (iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(l,2,2,2-tetrafluór-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidínu (zlúčenina 18)

Zlúčenina 18 sa vyrobí zo zlúčeniny 1 a zlúčeniny 17 rovnakým postupom ako zlúčenina 2.

Teplota topenia 265 až 270 °C ’H NMR (CDCIj, voľná báza), 7,44 - 6,72 (m, 8H), 3,96 - 2,75 (m, 6H), 3,53 (s, 3H), 2,89 - 1,40 (m, 4H) MS (voľná báza), 464 (M+)

Príklad 7

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(5-(l,l-difluóretyl)-2-trifluórmetoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 28) (i) 3-Jód-4-(trifluórmetoxy)benzaldehyd (zlúčenina 19) Trifluórmetánsulfónová kyselina (18,6 ml, 0,21 mmol) sa pri chladení ľadom pod atmosférou dusíka prikvapká k N-jódsukcínimidu (10,4 g, 46,3 mmol). K výslednej tmavomodrej zmesi sa pri chladení ľadom prikvapká 4-(trifluórmetoxy)benzaldehyd (4,0 g, 21,0 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a naleje sa do ľadovej vody (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodným tiosiranom sodný, vodným uhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým, prečistia aktívnym uhlím a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa surová zlúčenina 19 (6,56 g, 99 %) vo forme svetlooranžového oleja, ktorý' počas státia v chladničke spontánne stuhne (dlhé ihlicové kryštály). Takto pripravená zlúčenina sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

Ή NMR (CDClj,), 9,95 (s, IH), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, IH),

7,91 (dd, J= 8,5,1,9 Hz, IH), 7,41 (dq, J = 8,5,1,2 Hz, IH) (ii) 3-Kyano-4-(trifluórmetoxy)benzaldehyd (zlúčenina 20)

K miešanej suspenzii zlúčeniny 19 (6,85 g, 21,7 mmol) a kyanidu a kyanidu zinočnatého (4,07 g, 34,7 mmol) v suchom dimetylformamide (35 ml) sa po častiach pri teplote miestnosti pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (3,00 g, 2,60 mmol). Reakčná zmes sa 9 hodín zahrieva na 100 °C a zriedi sa toluénom (100 ml) a 2M vodným amoniakom (100 ml). Organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa zriedi toluénom (100 ml), prefiltruje cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje toluénom. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje toluénom. Spojené organické roztoky sa premyjú 2M vodným amoniakom (50 ml) a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt vo forme tmavého zlatohncdcho oleja.

Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:1 až 5 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 20 (2,87 9, 62 %) vo forme svetložltého oleja.

'H NMR (CDClj): 10,04 (s, IH), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, IH),

8,19 (dd, J = 8,4,1,4 Hz, IH), 7,59 (dq, J = 8,4,1,8 Hz, IH) (iii) 5-(l-Hydroxyetyl)-2-(trifluórmetoxy)benzonitril (zlúčenina 21)

K miešanému roztoku zlúčeniny 20 (2,59 g, 12,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) sa pri chladení ľadom pod atmosférou dusíka pridá metylmagnéziumbromid (4,42 ml, 13,2 mmol, 3,0 M roztok v dietyléteri). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 “C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pri chladení ľadom zriedi nasýteným chloridom amónnym (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje éterom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surová zlúčenina 21 (2,78 g, kvantitatívne) vo forme žltého oleja. Tento produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

‘H NMR (CDC13): 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = = 8,7, 2,2 Hz, IH), 7,39 (dq, J = 8,7, 1,7 Hz, IH), 5,03 - 4,90 (m, IH), 2,02 (brs, IH), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3H) (iv) 3-Kyano-4-(trifluórmetoxy)acetofenón (zlúčenina 22)

K miešanému roztoku zlúčeniny 21 (2,78 g, 12,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (100 ml) sa po častiach pri teplote miestnosti pridá oxid manganičitý (aktivovaný 13,9 g). Reakčná zmes sa 2,5-hodiny zahrieva do spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a prefiltruje cez vrstvu celitu. Katalyzátor sa premyje dichlórmetánom. Filtrát a premývacie lúhy sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa surová zlúčenina 22 (2,31 g, 84 %) vo forme žltej pevnej látky. Táto zlúčenina sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

'H NMR (CDClj): 8,66 a 8,31 (vždy d, J = 2,2 Hz, celkovo IH), 8,24 8,17 (vždy dd, J = 8,8, 2,2 Hz, celkovo IH), 7,54 - 7,47 a 7,46 - 7,39 (vždy m, celkovo IH), 2,66 a 2,65 (vždy s, celkovo 311) (v) 2-Metyl-2-(3-kyano-4-(trifluórmetoxy)fenyl)-l,3-ditiolan (zlúčenina 23)

K miešanému roztoku zlúčeniny 22 (2,31 g, 10,1 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 1,2-etánditiol (1,42 g, 15,1 mmol) a dietyléterát fluoridu boritého (1,14 g, 8,1 mmol). Reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi sa 5 % vodným hydro xidom sodným (40 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt vo forme tmavočerveného oleja. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 50 : 1 až 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 23 (2,61 g, 85 %) vo forme tmavočerveného oleja.

'H NMR (CDClj): 8,15 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, IH), 7,32 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, IH), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,43 - 3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) (vi) 5-(l,l-Difluóretyl)-2-(trifluórmctoxy)bcnzonitril (zlúčenina 24)

K miešanej suspenzii l,3-dibróm-5,5-dimetylhydantiónu (DBH) (1,07 g, 3,73 mmol) v suchom dichlórmetáne (8 ml) sa pri -78 °C (acetón-suchý ľad) pridá fluorovodík-pyridín (0,95 ml, 4,11 mmol). K vzniknutej zmesi sa pri rovnakej teplote pridá roztok zlúčeniny 23 (570 mg,

1,87 mmol) v suchom dichlórmetáne (4 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri -78 °C a potom 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa neleje do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Výsledná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a prefiltruje sa cez vrstvu celitu. Filtračný koláč sa premyje éterom. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Spojené organické roztoky sa premyjú 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt (670 mg) sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 24 (408 mg, 87 %) vo forme žltého oleja.

'H NMR (CDClj): 7,88 - 7,85 (m, IH), 7,83 - 7,76 (m, IH),

7,51 -7,43 (m, 1 H), 1,94 (t, J = 18,3 Hz, 3H)

IR (film) 2245, 1619, 1504, 1417, 1391, 1272, 1265, 1212, 1185, 1120, 924, 844 (vii) 5-(1,1 -Difluóretyl)-2-(trifluórmetoxy)benzaldchyd (zlúčenina 25)

K miešanému roztoku zlúčeniny 24 (1,31 g, 5,22 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml) sa pri chladení ľadom pridá roztok diizobutylalumíniumhydridu (DIBAL) (6,20 ml,

6,26 mmol, 1,1 ÔM roztok v toluéne). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri 0 °C a pridá sa k nej voda (6 ml) a potom 6M vodná kyselina chlorovodíková (20 ml). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 50 : 1 až 30 :1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 25 (1,17 g, 88 %) vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDClj): 10,39 (s, IH), 8,15 - 8,08 (m, IH), 7,86 - 7,78 (m, IH), 7,48 - 7,40 (m, IH), 1,95 (t, J = 18,3 Hz, 3H)

IR(film): 1702, 1618, 1499, 1390,1269,1212, 1180,1115, 923 (viii) (2S,3 S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-3-(5-(l, 1 -difluórety 1)-2-(trifluórmetoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 26)

K miešanému roztoku zlúčeniny 12 (500 mg, 1,81 mmol) a zlúčeniny 25 (552 mg, 2,17 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa po častiach pri teplote miestnosti pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (1,15 g, 5,43 mmol). K výslednej zmesi sa potom pri rovnakej teplote pridá kyselina octová (109 mg, 1,81 mmol). Reakčná zmes sa mieša 66 hodín pri teplote miestnosti a pri chladení ľadom sa zalkalizuje 10 % vodným hydroxidom sodným na pH 10 až 11. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva s extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt (1,46 g) vo forme svetložltého oleja. Tento produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

(ix) (2S,3S)-3-(5-(l, 1 -Difluóretyl)-2-(trifluórmetoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 27)

K miešanému roztoku zlúčeniny 26 (660 mg, 1,25 mmol) v etylacetáte (6 ml) sa pri chladení ľadom pridá koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (2 ml). Reakčná zmes sa 50 minút mieša pri teplote miestnosti a pri chladení ľadom sa zalkalizuje 10 % vodným hydroxidom sodným na pH 10 až 11. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojená roztoky sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt vo forme svetložltého oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 27 (360 mg, 70 %) vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDClj): 7,40 - 7,30 (m, 7H), 7,17 - 7,10 (m, 1H),

3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,98 - 2,73 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,97 - 1,71 (m, 1H), 1,82 (t, J = 18,1 Hz, 3H), 1,70 -1,55 (m, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 1H)

IR (film), 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309, 1259,1250, 1221,1173, 1118, 920, 874, 834,753,702 (x) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(5-(l,l-difluóretyl)-2-trifluórmetoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 28)

Zlúčenina 27 (360 mg, 0,87 mmol) sa zmieša s metanolickým roztokom chlorovodíka (asi 20 ml). Potom sa z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo, čím sa získa surový produkt vo forme bielej pevnej látky. Tento produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, čím sa získa zlúčenina 28 (370 mg, 87 %) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 172 až 174 °C.

IR(KBr): 3435,1607,1573, 1512,1458,1303,1264, 1208, 1173, 1124, 924, 906, 826, 747, 698

Príklad 8

Príprava monomandelátu (2S,3S)-3-(5-(l,l-difluóretyl)-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 37) (i) 2-Bróm-5-( 1 -hydroxyetyl)anizol (zlúčenina 29)

Zlúčenina 29 sa vyrobí z 3-bróm-4-metoxybenzaldehydu rovnakým postupom, ako zlúčenina 21.

'H NMR (CDClj): 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,78 (brs, 1H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H) (ii) 3-Bróm-4-metoxyacetofenón (zlúčenina 30)

Zlúčenina 30 sa vyrobí zo zlúčeniny 29 rovnakým postupom ako zlúčenina 22.

'H NMR (CDClj): 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H),

2,56 (s, 3H) (iii) 3-Kyano-4-metoxyacetofenón (zlúčenina 31)

Zlúčenina 31 sa vyrobí zo zlúčeniny 30 rovnakým postupom ako zlúčenina 20.

'H NMR (CDClj): 8,21 - 8,14 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) (iv) 2-Metyl-2-(3-kyano-4-metoxyfenyl)-l,3-ditiolan (zlúčenina 32)

Zlúčenina 32 sa vyrobí zo zlúčeniny 31 rovnakým postupom ako zlúčenina 23.

‘H NMR (CDClj): 7,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,53 - 3,32 (m, 4H), 2,11 (s, 3H) (v) 5-(l,l-Difluóretyl)-2-metoxybenzonitril (zlúčenina 33)

K miešanej suspenzii N-jódsukcínimidu (12,5 g, 55,7 mmol) v suchom dichlórmetáne (60 ml) sa pri -78 °C pridá fluorovodík-pyridín (6,81 ml, 30,6 mmol) (acetón-suchý ľad) a potom pri rovnakej teplote roztok zlúčeniny 32 (3,50 g, 13,9 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri -78 °C, potom 30 minút pri -10 °C (metanol-ľad) a naleje sa do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje sa cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú nasýteným vodným tiosíranom sodným, 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa a surový produkt vo forme žltého oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 33 (2,67 g, 97 %) vo forme bielej pevnej látky.

‘H NMR (CDClj): 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3H), 1,91 (t, J = 18,0 Hz, 3 H) (vi) 5-(l,l-Difluóretyl)-2-metoxybenzaldehyd (zlúčenina 34)

Zlúčenina 34 sa vyrobí zo zlúčeniny 33 rovnakým postupom ako zlúčenina 25.

’H NMR (CDClj): 10,47 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8,2,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3H), 1,93 (t, J = 18,0 Hz, 3H) (vii) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(5-(l,l-difluóretyl)-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 35)

Zlúčenina 35 sa vyrobí zo zlúčenín 12 a 34 rovnakým postupom ako zlúčenina 26. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

(viii) (2S,3S)-3-(5-(l,l-Difluóretyl)-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 36)

Zlúčenina 36 sa vyrobí zo zlúčeniny 35 rovnakým postupom ako zlúčenina 27.

'H NMR (CDClj): 7,35 - 7,18 (m, 6H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,32 -3,20 (m, 1H), 2,86 -2,72 (m, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,81 (m, 1H), 1,86 (t, J = 18,0 Hz, 3H), 1,72 (brs, 2H), 1,75 - 1,52 (m, 1 H), 1,47 - 1,35 (m, 1 H)

SK 282925 Β6

IR (film), 3335, 1614, 1502, 1451, 1385, 1308, 1280, 1252, 1174,1123,1030,923,901,870,816, 751,701 (ix) Monomandelát (2S,3S)-3-(5-(l,l-difluóretyl)-2-metoxybenzyl)-amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 37)

K roztoku zlúčeniny 36 (179 mg, 0,50 mmol) v etanole (3 ml) sa pri teplote miestnosti pridá (R)-(-)-mandľová kyselina (75,4 mg, 0,50 mmol). Z reakčnej zmesi sa potom pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru. Získa sa zlúčenina 37 (168 mg, 66 %) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 177 až 179 °C.

IR (film): 3400,1615,1576, 1506,1473,1454, 1399, 1384, 1362, 1345, 1318, 1249, 1172, 1137, 1115, 1054, 1028, 900, 756, 742, 698

Príklad 9

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 43) (i) 2-(3-Bróm-6-metoxyfenyl)-l,3-dioxán (zlúčenina 38)

Zmes 5-bróm-o-anizaldehydu (10,0 g, 46,5 mmol), propán-l,3-diolu (3,90 g, 51,2 mmol) a dietyléterátu fluoridu boritého (BFj-EtjO, 0,15 ml) v toluéne (50 ml) sa v Dean-Starkovom zariadení 3 hodiny zahrieva pre spätný tok. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi éterom. Organická vrstva sa premyje postupne nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysuší sa síranom horečnatým, skoncentruje sa pri zníženom tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa predestiluje. Získa sa zlúčenina 38 (10,7 g, 84 %) vo forme bezfarebného oleja s teplotou varu 124 až 125 °C pri tlaku 30,659 až 33, 325 Pa. Ή NMR (CDClj): 7,74 (d, J = 2,6 Hz, IH), 7,39 (dd, J = = 8,8, 2,6 Hz, IH), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,81 (s, IH), 4,31 - 4,17 (m, 2H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35-2,10 (m, IH), 1,50- 1,35 (m, IH) (ii) 2-(2-Metoxy-5-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)fenyl)-l ,3-dioxán (zlúčenina 39)

Do 50 ml banky s guľatým dnom vybavenej Dean-Starkovým odlučovačom a spätným chladičom sa umiestni zlúčenina 38 (1,0 g, 3,66 mmol), pentafluórpropionát sodný (1,29 g, 6,95 mmol) a jodid med’ný (1,46 g, 7,69 mmol), dimetylformamid (15 ml) a toluén (6 ml). Výsledná suspenzia sa zahreje na 120 až 140 °C (teplota kúpeľa) a toluén (6 ml) sa z nej odstráni destiláciou. Reakčná zmes sa 15 hodín zahrieva na vnútornú teplotu 140 °C, zriedi sa zmesou vody (40 ml), toluénu (15 ml) a etylacetátu (60 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje etylacetátom. Filtrát sa premyje vodou a vodným chloridom sodným, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : 1 až 5 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 39 (1,07 g) vo forme svetložltého oleja.

'H NMR (CDClj): 7,87 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,53 (dd, J = = 8,8, 2,2 Hz, IH), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,85 (s, IH),

4,26 (dd, J = 11,0 4,4 Hz, 2H), 4,00 (td, J = 12,3, 2,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,36 - 2,15 (m, IH), 1,50 - 1,38 (m, IH) (iii) 2-Metoxy-5-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)benzaldehyd (zlúčenina 40)

K miešanému roztoku zlúčeniny 39 (1,0 g) v acetóne (30 ml) sa pri teplote miestnosti pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje éterom, Spojená roztoky sa premyjú nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt (790 mg) vo forme žltej pevnej látky, ktorá sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a izopropyléteru v pomere 10 : 1 až 3 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 40 (275 mg) vo forme svetložltej pevnej látky.

’H NMR (CDClj): 10,48 (s, IH), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, IH),

7,77 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, IH), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, IH), 4,02 (s, 3H) (iv) (2S,3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-(2-mctoxy-5-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (zlúčenina 41)

Zlúčenina 41 sa vyrobí zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 40 rovnakým spôsobom ako zlúčenina 26. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

(v) (2S,3S)-3-(2-Metoxy-5-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (zlúčenina 42)

Zlúčenina 42 sa vyrobí zo zlúčeniny 41 rovnakým postupom ako zlúčenina 27.

’H NMR (CDClj), 7,38 (dd, J - 8,4, 2,2 Hz, IH), 7,3 - 7,18 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, IH), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,96 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,53 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,34 -3,24 (m, IH), 2,88 - 2,74 (m, 2H), 2,15-1,83 (m, 4H), 1,69-1,53 (m, IH), 1,50- 1,38 (m, IH)

IR (film): 3330, 1614, 1501, 1460, 1334, 1304, 1275, 1258, 1203, 1145, 1119, 1096, 1029, 1004, 870,815,746, 700 (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(l,1,2,2,2-pentafluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 43)

Zlúčenina 43 sa vyrobí zo zlúčeniny 42 rovnakým postupom ako zlúčenina 28.

Teplota topenia: 201 až 202 °C

IR(KBr): 3455,1617, 1554, 1506,1453, 1443, 1416, 1337, 1282, 1258, 1221, 1202, 1180, 1148, 1131, 1091, 1010, 744, 693

Príklad 10

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 49) (i) l-(4-Metoxyfenyl)-2,2,2-trifluóretylbromid (zlúčenina 44)

Zlúčenina 44 sa vyrobí postupom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 111,1455 (1989).

(ii) l-(4-Metoxyfenyl)-2,2,2-trifluóretán (zlúčenina 45)

Roztok zlúčeniny 44 (1,08 g, 4,00 mmol) v etanole (20 ml) sa 16 hodín pri teplote miestnosti pri atmosférickom tlaku hydrogenizuje za prítomnosti 10 % paládia na uhlíku (800 mg). Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú polonasýteným vodným chloridom sodným a nasýteným vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa surová zlúčenina 45 (760 mg, kvantitatívne) vo forme svetložltého oleja.

’H NMR (CDC1₃): 7,24 - 7,17 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H),

3,81 (s, 3H), 3,30 (q, J = 10,9 Hz, 2H) (iii) 2-Metoxy-5-(2,2.2-trifluóretyl)benzaldehyd (zlúčenina 46)

K miešanému roztoku zlúčeniny 45 (760 mg, 4,00 mmol) v suchom dichlórmetáne (15 ml) sa injekčnou striekačkou pri chladení ľadom pridá chlorid titaničitý (1,67 g, 8,80 mmol). Po 15 minútach sa k vzniknutej zmesi pri rovnakej teplote pridá roztok dichlórmetylmetyléteru (920 mg, 8,00 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 0 °C, potom 1,5-hodiny pri teplote miestnosti a pri chladení ľadom sa zriedi vodou (20 ml). Vodná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt vo forme žltého oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 40 : 1 až 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 46 (500 mg, 57 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky (ihlicové kryštály).

'H NMR (CDClj): 10,46 (s, IH), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, IH),

7.49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, J = 10,6 Hz, 2H) (iv) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 47)

Zlúčenina 47 sa vyrobí zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 46 postupom opísaným na výrobu zlúčeniny 26. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

(v) (2S,3S)-3-(2-Metoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 48)

Zlúčenina 48 sa vyrobí zo zlúčeniny 47 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 27.

'H NMR (CDClj): 7,35 - 7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, IH), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, IH), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,68 (d, J - 14,3 Hz, IH),

3.49 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,35 - 3,24 (m, IH),

3,20 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 2H), 2,20 - 1,85 (m, 4H), 1,68 - 1,52 (m, IH), 1,50 - 1,37 (m, IH)

IR (film): 3450,1614,1500, 1465,1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672 (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)-benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (zlúčenina 49)

Zlúčenina 49 sa vyrobí zo zlúčeniny 48 rovnakým postupom, akým sa vyrobí zlúčenina 28.

Teplota topenia: 209 až 210 °C

IR (KBr): 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170,1132, 1086,1030,978,748, 693

Príklad 11

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(l-trifluórmetyl)-etyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 55) (i) l-(4-Metoxyfenyl)-l-(trif]uórmetyl)etylbromid (zlúčenina 50)

Zlúčenina 50 sa vyrobí postupom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 104,211 (1982).

(ii) l-(4-Metoxyfenyl)-l-(trifluórmetyl)etán (zlúčenina 51)

Zlúčenina 51 sa vyrobí zo zlúčeniny 50 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 45.

'H NMR (CDClj): 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H),

3,81 (s, 3H), 3,48 - 3,27 (m, IH), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H) (iii) 2-Metoxy-5-(l-(trifluórmetyl)etyl)benzaldehyd (zlúčenina 52)

Zlúčenina 52 sa vyrobí zo zlúčeniny 51 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 46.

'H NMR (CDClj): 10,46 (s, IH), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, IH),

7,52 (dd, J = 8,8,2,6 Hz, IH), 7,00 (d, J =8,8 Hz, IH}, 3,94 (s, 3H), 3,53 -3,32 (m, IH), 1,50 (d, J = 7,3 Hz, 3H) (iv) (2S,3S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-(2-metoxy-5-(l-(trifluórmetvl)etyl)benzvl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 53)

Zlúčenina 53 sa vyrobí zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 52 postupom opísaným na výrobu zlúčeniny 26. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

(v) (2S,3S)-3-(2-Metoxy-5-(l-(trifluórmetyl)etyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 54)

Zlúčenina 54 sa vyrobí zo zlúčeniny 53 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 27.

'H NMR (CDClj): 7,35 - 7,19 (m, 5H), 7,13 - 7,05 (m, IH),

6,91 -6,86 (m, IH), 6,68 - 6,61 (m, IH), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,75 - 3,15 (m, 7H), 2,88 - 2,73 (m, 2H), 2,30 - 1,85 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, IH), 1,50 - 1,35 (m, IH), 1,42 (d, J = 7,3 Hz, 3H)

IR (film): 3330, 1612, 1500, 1452, 1385, 1349, 1331, 1295, 1250, 1171, 1122, 1082, 1049, 1031,995,805,747, 701 (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(l-trifluórmetyl)etyl)-benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 55)

Zlúčenina 55 sa vyrobí zo zlúčeniny 54 rovnakým postupom, akým sa vyrobí zlúčenina 28.

Teplota topenia: 217 až 218 °C IR(KBr): 3450, 1554, 1505, 1465, 1453, 1442, 1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120, 1083, 1050, 1030, 748, 693

Príklad 12

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-(l,l-dimetyl-4,4,4-trifluór-2-butinyl)-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 60) (i) 4-(l,l-Dimetyl-2-propinyl)anizol (zlúčenina 56)

Zlúčenina 56 sa vyrobí spôsobom opísaným v Tetrahedron Lett., 4163 (1977).

(ii) 4-(l,l-Dimctyl-4,4,4-trifluór-2-butinyl)anizol (zlúčenina 57)

K miešanému roztoku zlúčeniny 56 (0,22 g, 1,26 mmol) v tetrahydrofúráne (8 ml) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pridá n-butyl lítium (1,69M v hexáne, 0,82 ml,

1,39 mmol). Vzniknutá zmes sa zahreje na 0 °C, 1 hodinu sa mieša a pridá sa k nej S-(trifluórmetyl)dibenzotiofeniumtrifluórmetánsulfonát (1,01 g, 2,52 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri 0 °C a rozloží sa prídavkom vodného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefdtrujú sa a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina 57 (38 mg, 13 %) vo forme bezfarebného oleja. 'H NMR (CDClj): 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = = 8,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H) (iii) 5-(l,I-Dimetyl-4,4,4-trifluór-2-butinyl)-2-metoxybenzaldehyd (zlúčenina 58)

Zlúčenina 58 sa vyrobí zo zlúčeniny 57 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 9.

'H NMR (CDClj): 10,47 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,8,2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H) (iv) (2S,3S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-3-[5-( 1,1 -dimetyl-4,4,4-trifluór-2-butinyl)-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidin (zlúčenina 59)

Zlúčenina 59 sa vyrobí zo zlúčeniny 58 a zlúčeniny 12 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 13.

'H NMR (CDClj): 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 5H),

6,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz, 5,53 - 5,42 (m, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 - 2,93 (m, 2H), 1,91 -1,35 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 9H) (v) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-(l,l-dimetyl-4,4,4-trifluór-2-butinyl)-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 60)

K roztoku zlúčeniny 59 (34 mg, 0,064 mmol) v etylacetáte (8 ml) sa v prebytku pridá metanolický chlorovodík. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu. Získa sa zlúčenina 60 (24 mg, 75 %) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 227 °C.

IR(KBr): 3440, 2980, 2935,2275,1558, 1504, 1455, 1416, 1293,1130 cm’¹ 'H NMR (CDClj), voľná báza): 7,38 - 7,25 (m, 6H), 7,10 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (d, 1H, J =8,4 Hz), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,96 -2,83 (m, 2H), 2,30 - 1,60 (m, 4H), 1,58 (s, 6H) Analýza pre C25H₂9FjN₂O.2HCl: vypočítané: C 59,65, H 6,21, N 5,56 % zistené: C 59,38, H 6,27, N 5,55 %

Príklad 13

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[(5-metoxy-l-(trifluórmetyl)-indan-6-yl)metylamino]-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 61) (i) l-Hydroxy-5-metoxy-l-(trifluórmetyl)indán (zlúčenina 62)

K miešanému roztoku 5-metoxy-l-indanónu (1,00 g, 6,17 mmol) a trifluórmetyltrimetylsilánu (1,32 g, 9,62 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri chladení ľadom pridá l,0M roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (0,05 ml). Reakčná zmes sa 21 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej IM kyselina chlorovodíková (20 ml). Okyslená zmes sa 25 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi s dichlórmetánom a vodou. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt vo forme tmavožltého oleja. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5 : 1 až 3 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 62 (1,05 g, 73 %) vo forme žltého oleja.

'H NMR (CDClj): 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,17 - 2,86 (m, 2H), 2,74 - 2,57 (m, 1H), 2,43 -2,34 (m, 1H), 2,32 - 2, 15 (m, 1H) (ii) 6-Metoxy-3-(trifluórmetyl)indén (zlúčenina 63)

K miešanej zlúčenine 62 (850 mg, 3,66 mmol) sa pri chladení ľadom pridá bromid fosforečný (9,90 g, 36,6 mmol). Reakčná zmes sa 6 hodín mieša pri 80 °C a pri chladení ľadom sa zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórme tánom. Spojené roztoky sa premyjú nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt vo forme žltého oleja. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 50 : 1 až 40 :1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 63 (727 mg, 93 %) vo forme žltého oleja.

Ή NMR (CDClj): 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H),

6.90 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50 -3,47 (m, 2H) (iii) 5-Metoxy-l-(trifluórmetyl)indán (zlúčenina 64)

Roztok zlúčeniny 63 (180 mg, 0,84 mmol) v etanole (5 ml) sa 4,5 hodiny hydrogenizuje za prítomnosti 10 % paládia na uhlíku (90 mg) pri atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú polonasýteným vodným chloridom sodným a nasýteným vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surová zlúčenina 64 (147 mg, 81 %) vo forme svetložltého oleja.

Ή NMR (CDClj): 7,36 - 7,20 (m, 1H), 6,88 - 6,69 (m, 2H),

3.90 -3,62 (m, 4H), 3,20 - 2,80 (m, 2H), 2,48 - 2,19 (m, 2H) (iv) 6-Formyl-5-metoxy-l-(trifluórmetyl)indán (zlúčenina

65)

Zlúčenina 65 sa vyrobí zo zlúčeniny 64 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 46.

'H NMR (CDClj): 10,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,30 - 3,70 (m, 1H), 3,24 - 2,87 (m, 2H),

2,50 - 2,20 (m, 2H) (v) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-[(5-metoxy-l-(trifluórmetyl)-indan-6-yl)metylamino]-2-fenylpiperidín (zlúčenina

66)

Zlúčenina 66 sa vyrobí zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 65 rovnakým spôsobom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 26. Získaný produkt sa v nasledujúcom stupni použije bez ďalšieho prečistenia.

(vi) (2S,3S)-3-[(5-Metoxy-l-(trifluórmetyl)indan-6-yl)metylamino]-2-fenylpiperidín (zlúčenina 67)

Zlúčenina 67 sa vyrobí zo zlúčeniny 66 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 27.

'H NMR (CDClj): 7,37 - 7,17 (m, 5H), 6,99 (brs, 1H), 6,58 a 6,5 (vždy s, celkovo 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,60 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 1H),

3,39 - 3,24 (m, 1H), 3,10 - 2,72 (m, 4H), 2,56 (brs, 2H), 2,43 - 1,85 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 2H) (vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[(5-metoxy-l-(trifluórmetvl)indan-6-yl)metylamino]-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 61)

Zlúčenina 61 sa vyrobí zo zlúčeniny 67 rovnakým postupom aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 28.

Teplota topenia: 213 až 214 °C

ÍR (KBr): 3435, 1623, 1579, 1560, 1498, 1464, 1452, 1434, 1421, 1368, 1297, 1271, 1170, 1138, 1103, 1034, 749, 694

Príklad 14

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-(l,l-dimetyl-2,2,2-trifluóretyl)-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 68) (i) 4-(l -Chlór- l-mctyl-2,2,2-trifluóretyl)anizol (zlúčenina 69)

SK 282925 Β6

Zlúčenina 69 sa vyrobí spôsobom opísaným v JP 62234034.

(ii) 4-(l,l-Dimetyl-2,2,2-trifluóretyl)anizol (zlúčenina 70)

K miešanému roztoku chloridu titaničitého (57 mg, 0,30 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) sa injekčnou striekačkou pri -78 °C pridá roztok (1,05 mol/liter) dimetylzinku (0,87 ml, 0,91 mmol) v toluéne. Po 15 minútach sa k vzniknutej zmesi pri rovnakej teplote pridá zlúčenina 69 (217 mg, 0,91 mmol) v suchom dichlórmetáne (2 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 “C, zahreje sa na teplotu miestnosti a po 2 hodinách sa zriedi vodou. Vodná zmes sa 10 minút mieša. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt (200 mg) (zmes zlúčenín 69 a 70 v pomere 1 : 2,4) vo forme svetložltého oleja. Tento produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

(iii) 5-(1,1 -Dimetyl-2,2,2-trifluóretyl)-2-metoxybenzaldehyd (zlúčenina 71)

Zlúčenina 71 sa vyrobí zo zmesi zlúčenín 69 a 70 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 46. Surový produkt sa prečisti preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 6:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 71 (75 mg) vo forme svetložltého oleja.

'H NMR (CDClj): 10,47 (s, IH), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, IH), 7,74 - 7,64 (m, IH), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H) (iv) (2S, 3 S) -1 -terc.Butoxykarbonyl-3-[5-( 1,1 -dimetyl-2,2,2-trifluóretyl)-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidín (zlúčenina 72)

Zlúčenina 72 sa vyrobí zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 71 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 26. Zlúčenina 72 sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

(v) (2S,3S)-3-[5-(l,l-Dimetyl-2,2,2-trifluóretyl)-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidín (zlúčenina 73)

Zlúčenina 73 sa vyrobí zo zlúčeniny 72 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 27.

‘H NMR (CDClj): 7,35 - 7,16 (m, 6H), 7,15 - 7,08 (m, IH), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,36 - 3,22 (m, IH), 2,90 - 2,71 (m, 2H), 2,44 (brs, 2H),

2,20 - 1,85 (m, 2H), 1,70 - 1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H) (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-(l,l-dimetyl-2,2,2-trifluóretyl)-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 68)

Zlúčenina 68 sa vyrobí zo zlúčeniny 73 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 28. Teplota topenia: 220 až 221 °C

IR(KBr): 3425,1564,1511, 1469, 1453, 1442,1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749,691

Príklad 15

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-triŕluór-1 -metyl-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzy l)aminopiperidínu (zlúčenina 78) (i) 4-(2,2-Difluór-l-(trifluórmetyl)etenyl)anizol (zlúčenina 74)

Zlúčenina 74 sa vyrobí spôsobom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).

(ii) 4-(2,2,2-Trifluór-l-metyl-l-(trifluórmetyl)etyl)anizol (zlúčenina 75)

Zmes zlúčeniny 74 (570 mg, 2,4 mmol), metyljodidu (430 mg, 3,0 mmol) a fluoridu cézneho (760 mg, 5,0 mmol) v dimetylformamide (4 ml) sa 3 dni mieša pri 80 °C a zriedi sa vodou. Organická vrstva a vodná vrstva sa extrahujú dichlórmetánom. Spojené roztoky sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina 75 (70 mg, 10 %) vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDClj): 7,53 - 6,90 (m, 4H), 4,85 (s, 3H), 3,50 - 3,42 (m, 3H) (iii) 5-(2,2,2-Trifluór-l-metyl-l-(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzaldehyd (zlúčenina 76)

Zlúčenina 76 sa vyrobí zo zlúčeniny 75 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 9.

'H NMR (CDClj): 10,49 (s, IH), 8,09 - 7,08 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,51 - 3,45 (m, 3H) (iv) (2S,3S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-1 -metyl-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidín (zlúčenina 77)

Zlúčenina 77 sa vyrobí zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 76 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 26. Získaný produkt sa v nasledujúcom stupni použije bez ďalšieho prečistenia.

'H NMR (CDClj): 7,62 - 6,86 (m, 8H), 4,06 - 2,95 (m, 9H),

3,78 (s, 3H), 1,91 -1,30 (m,4H), 1,35 (s, 9H) (v) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-1 -metyl-1 -(trifluórmetyl)etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidínu (zlúčenina 78)

Zlúčenina 78 sa vyrobí zo zlúčeniny 77 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 60. Teplota topenia: 267 až 270 °C

Príklad 16

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluór-l-(trifluórmetyl)etenyl]-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 81) (i) 5-[2,2-Difluór-l-(trifluórmetyl)etenyl]-2-metoxybenzaldehyd (zlúčenina 79)

Zlúčenina 79 sa vyrobí zo zlúčeniny 74 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 9.

’H NMR (CDClj): 10,47 (s, IH), 7,81 (d, IH, J = 2,2 Hz),

7,51 (dd, IH, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,06 (d, IH, J = 8,4 Hz), 3,98 (s, 3H) (ii) (2S,3 S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-3-[5-(2,2-difluór-1 -(trifluórmetyl)etenyl]-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 80)

Zlúčenina 80 sa vyrobí zo zlúčeniny 79 a zlúčeniny 12 rovnakým spôsobom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 13. 'H NMR (CDClj): 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,37 - 7,15 (m, 5H), 6,83 (d, IH, J = 8,4 Hz), 5,53 - 5,42 (m, IH), 4,02 - 3,92 (m, IH), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 1,94- 1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H) (iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluór-l-(trifluórmetyl)-etenyl]-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 81)

Zlúčenina 81 sa vyrobí zo zlúčeniny 80 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 60. Teplota topenia: 235 až 237 °C 'H NMR (CDClj, voľná báza): 7,35 - 7,18 (m, 5H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 14,7 Hz),

3,53 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 2,88 - 2,75 (m, 2H), 2,18-1,40 (m, 4H)

Príklad 17

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2,4-dimetoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 87) (i) l-(2,4-Dimetoxyfenyl)-2,2,2-trifluóretanoI (zlúčenina 82)

Zlúčenina 82 sa vyrobí z 2,4-dimetoxybenzaldehydu rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 62.

‘H NMR (CDClj): 7,32 - 6,48 (m, H), 5,31 (kvin, J = 7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H) (ii) l-(2,4-Dimetoxyfenyl)-2,2,2-trifluóretylbromid (zlúčenina 83)

Zlúčenina 83 sa vyrobí zo zlúčeniny 82 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 44.

'H NMR (CDClj): 7,58 - 6,42 (m, 3H), 5,81 - (q, J = 11 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) (iii) l-(2,4-Dimetoxyfenyl)-2,2,2-trifluóretán (zlúčenina 84)

Zlúčenina 84 sa vyrobí zo zlúčeniny 83 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 45.

'H NMR (CDClj): 7,20 - 6,45 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (q, J = 11 Hz, 2H) (iv) 2,4-Dimetoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)benzaldehyd (zlúčenina 85)

Zlúčenina 85 sa vyrobí zo zlúčeniny 84 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 46.

'H NMR (CDClj): 10,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (q, J = 11 Hz, 2H) (v) (2S,3 S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-3-(2,4-dimetoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 86)

Zlúčenina 86 sa vyrobí zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 85 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny

13. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

'H NMR (CDClj): 7,62 - 7,20 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,00 - 2,92 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90- 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H) (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2,4-dimetoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 87)

Zlúčenina 87 sa vyrobí zo zlúčeniny 86 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 60.

’H NMR (voľná báza, CDClj): 7,40 - 7,00 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,27 (s, 1H). 3,90 - 2,72 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (s, H), 2,15- 1,20 (m, 4H)

Príklad 18

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-((6-metoxy-l-(trifluórmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 94) (i) 1 -Hydroxy-6-metoxy-1 -(trifluórmetyl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalén (zlúčenina 88)

Zlúčenina 88 sa vyrobí zo 6-metoxy-l-tetralónu rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 62.

’H NMR (CDClj): 7,61 (d, J = 8, 8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H),

2.90 - 2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40 - 1,75 (m, 4H) (ii) 6-Metoxy-l-(trifluórmetyl)-3,4-dihydronaftalén (zlúčenina 89)

Zlúčenina 89 sa vyrobí zo zlúčeniny 88 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 63.

’H NMR (CDClj): 7,39 - 7,28 (m, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 6,61 -6,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,46 -

- 2,30 (m, 2H) (iii) 6-Metoxy-l-(trifluórmetyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (zlúčenina 90)

Zlúčenina 90 sa vyrobí zo zlúčeniny 89 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 64.

’H NMR (CDClj): 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 - 3,36 (m, 1H), 2,90 - 2,62 (m, 2H), 2,20 -1,60 (m, 4H) (iv) 7-Formyl-6-metoxy-1 -(tri fluórmety 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (zlúčenina 91)

Zlúčenina 91 sa vyrobí zo zlúčeniny 90 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 46.

’H NMR (CDClj): 10,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,74 (s, 1H),

3.91 (s, 3H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 2,98 - 2,70 (m, 2H),

2,27 - 1,65 (m, 4H) (v) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-((6-metoxy-l-(trifluórmetyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidin (zlúčenina 92)

Zlúčenina 92 sa vyrobí zo zlúčenín 12 a 91 rovnakým postupom aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 26. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

(vi) (2S,3S)-3-((6-Metoxy-l -(trifluórmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 93)

Zlúčenina 93 sa vyrobí zo zlúčeniny 92 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 27.

‘H NMR (CDClj): 7,38 - 7,17 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,42 a

6.39 (vždy s, celkovo 1H), 3,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73 -

- 3,58 (m, 1H), 3,50 - 3,23 (m, 6H), 2,90 - 2,60 (m, 4H),

2.39 (brs, 2H), 2,20 - 1,52 (m, 7H), 1,50 - 1,34 (m, 1H) (vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-((6-metoxy-l-(trifluórmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 94)

Zlúčenina 94 sa vyrobí zo zlúčeniny 93 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 28. Teplota topenia: 227 až 230 °C

IR(KBr): 3435, 1624, 1578, 1561, 1507, 1466, 1452, 1433, 1420, 1336, 1260, 1247, 1171, 1138, 1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693

Príklad 19

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-((2,2-difluór-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 98) (i) 6-Metoxy-2,2-difluór-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (zlúčenina 95)

K miešanému roztoku 6-metoxy-2-tetralónu (352 mg, 2,00 mmol) suchom chloroforme (5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá dietylaminosulfurtrifluorid (366 mg,

2,27 mmol). Reakčná zmes sa 7 hodín pri miešaní zahrieva pre spätný tok, zriedi nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa dichlórmctánom. Spojené roztoky sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt vo forme hnedého oleja. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 25 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 95 (181 mg, 46 %) vo forme žltého oleja.

'H NMR (CDC1₃): 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,27 - 2,11 (m, 2H) (iii) 7-Formyl-6-metoxy-2,2-difluór-l,2,3,4-tetrahydronaftalén (zlúčenina 96)

K miešanému roztoku zlúčeniny 95 (90 mg, 0,45 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa injekčnou striekačkou pri -78 °C pridá chlorid titáničitý (104 mg, 0,55 mmol). K vzniknutej zmesi sa po 15 minútach pri rovnakej teplote pridá dichlórmetylmetyléter (636 mg, 0,55 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -78 °C a zriedi sa vodou (10 ml) pri chladení ľadom. Vodná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa žltý olej. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 96 (44 mg, 43 %) vo forme žltého oleja.

'H NMR (CDClj): 10,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,75 (s, 1H),

3,91 (s, 3H), 3,21 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H) (iii) (2S,3S)-l-terc-Butoxykarbonyl-3-((2,2-difluór-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidín (zlúčenina 97)

Zlúčenina 97 sa vyrobí zo zlúčeniny 96 a zlúčeniny 12 rovnakým postupom aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 13. 'H NMR (CDClj): 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,97 - 3,71 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 3,08 - 2,93 (m, 4H), 2,24 - 2,09 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).

(iv) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-((2,2-difluór-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 98)

Zlúčenina 98 sa vyrobí zo zlúčeniny 97 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 60.

'H NMR (CDClj): 7,35 - 7,29 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J = = 15,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 2,25 - 1,90 (m, 4H), 1,75 - 1,43 (m, 2H)

Príklad 20

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluór-1 -hydroxy-1 -(trifluórmetyl)etyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 101) (i) 4-(2,2,2-Trifluór-l-hydroxy-l-(trifluórmetyl)etyl)anizol (zlúčenina 99)

Zlúčenina 99 sa vyrobí postupmi opísanými v Izv. Akad. Náuk. SSSR, Ser. Chim., (1979), 659.

(ii) 2-Metoxy-5 -(2,2,2-trifluór-1 -hydroxy-1 -(trifluórmetyl)etyl)-benzaldehyd (zlúčenina 100)

Zlúčenina 100 sa vyrobí zo zlúčeniny 99 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 9.

‘H NMR (CDClj): 10,47 (s, 1H), 8,29 - 7,03 (m, 3H), 4,05 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) (iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-metoxy-3-(5-(2,2,2-trifluór-l-hydroxy-l-(trifluórmetyl)etyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 101)

Zlúčenina 101 sa vyrobí zo zlúčeniny 100 a zlúčeniny 1 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 2. 'H NMR (voľná báza, CDClj): 7,66 - 6,65 (m, 8H), 4,02 - 2,75 (m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 1H), 2,20 - 1,25 (m, 4H)

Teplota topenia: 299 až 302 °C

Príklad 21

Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-[(l-chlór-l-(trifluórmetyl)etyl]-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 105) (i) 5-[(l-Chlór-l-(trifluórmetyl)etyl]-2-metoxybenzaldehyd (zlúčenina 102)

Zlúčenina 102 sa vyrobí zo zlúčeniny 69 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 46.

'H NMR (CDClj): 10,4 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97 -7,87 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,98 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) (ii) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-[5-[(l-chlór-l-(trifluórmetyl)etyl]-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidín (zlúčenina 103)

Zlúčenina 103 sa vyrobí zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 102 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 26. Získaný produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.

(iii) (2S,3S)-3-[5-[(l-Chlór-l-(trifluórmetyl)etyl]-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidín (zlúčenina 104)

Zlúčenina 104 sa vyrobí zo zlúčeniny 103 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 27.

'H NMR (CDClj): 7,50 - 7,15 (m, 7H), 6,72 - 6,62 (m, 1H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 1H), 3,51 (s, 3H),

3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,21 (m, 1H), 2,90 - 2,71 (m, 2H), 2,20 - 1,80 (m, 7H), 1,70 - 1,35 (m, 2H) (iv) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-[(l-chlór-l-(trifluórmetyl)etyl]-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidínu (zlúčenina 105)

Zlúčenina 105 sa vyrobí zo zlúčeniny 104 rovnakým postupom, aký je opísaný na výrobu zlúčeniny 28.

Štruktúrny vzorec zlúčenín vyrobených podľa príkladov 1 až 21 sú súhrnne uvedené v tabuľke 1.

T a b u 1 k a 1

Pr. e.	Ar	R	R*·	R-R’	X
1		trlť luórmet.yl	H		F
2		trlfluórmetyl	II		Cl
3		trifluórmetyl	H		í)CH₃
4	C_AH_e	trifluórmetyl.	U		CC_aHw
ä	C_AH„	2. 2. 2- trlfluór-l-	H		OCHa,
		-trlfluórmetyl>etyl

T a b u I k a 1- pokračovanie

Tabuľka 2- pokračovanie

Pr. Ar R

e.

R* R--R^;

Ar R

R¹ X

C_fcH_e 1 metoxy-2, 2,2 trifluúretyl

H OCH,

X

6 7	C_AH, C_aH»	1, 2. 2, 2 tetrn-fl uór- 1- -trlfluórmetyl)etyl 1,1-difluóretyl	H H	(KH_e OCF»
8	C<.H„	1. l -d Lfluór fcityl	H		OCH,
9	c_ah.	1.1. 2. 2, 2-pentafluór-	H		OCI I,
		etyl
3.0		2. 2. 2-tri í luóretyl	H		(ICH-,
11	c_ah_o	i-(trlfLuórmetyl)etyl	H		OCH»
12		1, 1.-d:i metyl 4, 4, 4	H		OCH,
		-trlfluór~2-butinyL
13				ĽH(CFs><CH«)_a	OCH,
14	CäHss	1.1- dimejtyl- 2. 2, 2-	H		OCH,
		-trifluóretyl
15	c_ah.	2, 2. 2 tri íl uór- 1 -metyl - -l-( Lrif^:.l.uórtnetyl) etyl	H		OCH,
16	c_ah₃	2, 2-dl-f=Iuór-l-Ctrl-	II		OCH,
		•Fl uórmetyl )et.nnyl
17	c_ah._b	2, 2, 2-t.rl.fluóretyl	H		OCH»
1.8	cji®			CH(CF»)CCH_a)»	OCH,
19	Ľ_AH_h(			CHstCFaíCHa)-,	OCH,
20	C J1»	2,2,2-trifluór-lhydrnxy-1 (trifluórmetyl)etyl	fl		och_;3
21.	C_aH_b	l.-chlór-i-( trlfluór-	H		OCH,
		inetyDetyl

CaHsí 2. 2-blsCtriFluór metyl)cyklobutyl

CaH·» 1~< trlfLuóretvl) etenyL

H OCH,

H OCH, * X je v polohe 2 benzénového kruhu ** Stereochémia 2-arylskupiny a 3-benzylaminoskupiny je (2S, 3S)

Tabuľka 3

* X je v polohe 2 benzénového kruhu ** Stereochémia 2-arylskupiny a 3-benzylaminoskupiny je (2S.3S)

Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 2 a 3 sa vyrobia pri použití vhodných východiskových látok spôsobmi opísanými v príkladoch 10, 13, 14, 17, 18 alebo 19.

T a b u Ϊ k a 2

(I)

m
Ar	R-R¹	X
C.H,	CH₃C(CF₃)₃CH₃	OCH,
C,H,	CHjCHfCFjJCHj	OCHj
C.H,	CHjC(CFj)(CHj)CH₃	OCH.
C.H,	CH.CfCFJ/CH,),	OCH,
C«Hj		OCHj
CÄ	CH(CFj)CH₂O	OCH,
cjt,	CtCF^CH,),	OCHj
C,H,	C(CF,)(CH,)(CHJ,	OCH,
C,H,	CtCFAÍCBW,	OCH,
C,H,	CtCFJÍCMCH,),	OCHj
C.H,	CHjCF^CHj	OCHj
C_dHj	CHjCFjCCHj),	OCH,
C,H,	CfCHj^CFjCHj)	OCHj
C.H,	CtCH^CF/CHJ,	OCHj

Ar R	R’	X
3. 3. 3-trlfluór prtipyl	H	OCH»
1» 1—dimetyl—3. 3. 3-trl-fluórpropyl	H	OCH»
C_AH_B 2. 2, 3, 3. 3-pentaf luórpropyl	H	004»
3_AH_B 1. 1—dimetyl -2, 2, 3. 3, 3—pentafluórpropyl	H	OCH»
C_AH_B 3, 3, 3 -trif3.uór -L-prcpenyl	H	OCH»
C*H_e 2-triFluórmetyl~3. 3, 3-tr±Fluór-l- prnponyl	H	OCH»
Ce.Hr» 1-metyl—3. 3. 3--tri ^clu<5r—1—prupenyl	H	OCH»
C_ÄH_e l—metyl-2--tr± Fluórmetyl-3. 3, 3-triíludr-1 -	H	OCH»
prcipenyl
C_AH_S 1-trif Luórmetylnykl ciprnpyl.	H	OCH,
C_AH_e 1-trifLiiórniRtylcyklobutyl	H	OCH»
C*.H» 1-trj f luórmetyleyklopentyl.	H	OCH»
CaH, l-trifluórmetvlcyklohexyl	H	OCH-.
C_aH, 2-CtrlfLuórmetyl)cyklopropyl	H	OCH»
C,H_e 2-C trlfluórmetyl) cyklobutyl	H	OCH»
Ce.H» 2-< trifluórmetyl) c.yklQpentyl	H	OCH»
C_AH» 2-<trlFluórmetyl)cyklohexyl	H	OCH»
C_ÄHw 2.2,2-trifluóretyl	F	OCH»
C_AH» 1,1, 2, 2, 2--pentafli.ióretyl	F	OCH,
C*H_e 2.2. 2-trlfluóretyl	H	CCF»
C_AH» 2, 2. 2-trif luóretyl	H	OCH-
		<CH»>a
C_AH_O 1,1. 2. 2. 2-peni.aFluóretyl	H	(JCF,
C*H» 1,1,2. 2. 2-pentafluóretyl	H	OCH-
		(CH»)a
C_AH_B l-hydroxy-2, 2. 2—tri-Fluóretyl	H	OCH»

* X je v polohe 2 benzénového kruhu ** Stereochémia 2-arylskupiny a 3-benzylaminoskupiny je (2S, 3S)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované benzylaminopiperidíny všeobecného vzorca (I) kde

R predstavuje halogénalkenyl s 2 až 8 atómami uhlíka alebo halogénalkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlika;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika; alebo

R a R¹ spolu s dvoma uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka alebo oxacykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedené kruhy sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho z atómu halogénu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

SK 282925 Β6

X predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupinu alebo atóm halogénu; a

Ar predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú halogénom;

a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
2. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku

1 všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje halogén, metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, pričom je pripojený v polohe 2 fenylového kruhu a Ar predstavuje fenylskupinu; a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
3. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku

2 všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje metoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu; a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
4. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku 2 alebo 3 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedené skupiny sú substituované aspoň dvoma atómami halogénu a R predstavuje atóm vodíka alebo metoxyskupinu; a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
5. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde R spolu s R¹ a dvoma atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka alebo oxacykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedené kruhy sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a trifluórmctylskupiny; a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
6. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la) kde

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo metoxyskupinu;

jeden z R² a R³ predstavuje alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, a zostávajúci jc zvolený z halogénu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; alebo

R² a R³ dohromady tvoria alkylidénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z alkylových, alkenylových, alkinylových a alkylidénových častí je prípadne substituovaná až siedmimi atómami halogénu; alebo

R¹ a R² spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka alebo oxacykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedené kruhy sú prípadne substituované až štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho z atómu halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
7. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje trifluór-1,1 -dimetylmetyl-3-butinylskupinu; a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
8. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje pentafluórizopropenylskupinu; a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
9. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R spolu s R¹ a dvoma atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria trifluórcyklopentylskupinu, trifluórmetylcyklohexylskupinu, difluórcyklohexylskupinu alebo difluórdimetylcyklohexylskupinu; a ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenín.
10. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), zvolené zo súboru skladajúceho sa z (25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-l-(trifluórmctyl)-etyl)-2-metoxybenzyl)aminopiperidínu ajeho solí;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-(2,2,2-trifluóretyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu ajeho solí;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-(l-trifluórmetyl)etyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidínu ajeho solí;

(25.35) -3-[5-(l,l-dimetyl-2,2,2-trifluóretyl)-2-metoxybenzylamino]-2-fenylpiperidinu ajeho solí a (25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluór-l-metyl-l-(trifluórmetyl)etyl-2-metoxybenzyl)aminopiperidínu ajeho solí.
11. Substituované benzylaminopiperidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), zvolené zo súboru skladajúceho sa z (25.35) -3-[5-metoxy-l-(trifluórmetyl)indan-6-yl)metylamino]-2-fenylpiperidínu ajeho solí;

(2S,3 S)-3 -((6-metoxy-1 -(trifluórmetyl)-1,2,3,4-tctrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidínu ajeho solí;

(25.35) -3-((2,2-difluór-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yl)metyl)amino-2-fenylpiperidínu ajeho solí;

(25.35) -3-[5-(l,l-dimetyl-4,4,4-trifluór-2-butinyl)-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidínu ajeho soli a (25.35) -3-[5-[2,2-difluór-l-(trifluórmetyl)etenyl]-2-metoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidínu ajeho solí.
12. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emézy, urinárnej inkontinencie, bolesti, migrény, spálenín od slnka, chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori alebo angiogenézy u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa terapeuticky účinné množstvo substituovaného benzylaminopiperidínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
13. Substituovaný benzylaminopiperidín podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo jeho farmaceutický vhodná soľ na použitie ako liečivo.
14. Použitie substituovaného benzylaminopiperidínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emézy, urinárnej inkontinencie, bolesti, migrény, spálenín od slnka, chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori alebo angiogenézy u cicavcov.