CZ297543B6

CZ297543B6 - Substituované benzylaminopiperidiny, jejich pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ297543B6
Application number: CZ0052198A
Authority: CZ
Inventors: Satake@Kunio; Shisido@Yuji; Wakabayashi@Hiroaki
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2007-02-07
Also published as: NO310720B1; DE69616817D1; DE69631390D1; CZ52198A3; PT861235E; DK1114817T3; HK1014935A1; YU47896A; NO980751L; IS1947B; IL119078A; AU5776996A; MX9801467A; SK20798A3; SI0861235T1; BG64126B1; ES2163017T3; IS4644A; HU225480B1; EP0861235A1

Abstract

Substituované benzylaminopiperidiny vzorce I, kdeR je halogenalkenyl se 2 az 8 C, halogencykloalkenyl se 3 az 8 C, halogenalkinyl se 2 az 8 C nebo halogencykloalkinyl se 3 az 8 C; R.sup.1.n. je H, halogen nebo alkoxy s 1 az 6 C; nebo R a R.sup.1.n. spolu se dvema atomy C, k nimz jsou pripojeny, tvorí cykloalkyl se 4 az 6 C, nebo oxacykloalkyl se4 az 6 C, pricemz posledne uvedené dva kruhy jsoupoprípade substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, alkylu s 1 az 6 Ca halogenalkylu s 1 az 6 C; X je alkoxy s 1 az 6 C, halogenalkoxy s 1 az 6 C, fenoxy nebo halogen; a Ar je fenyl poprípade substituovaný halogenem; ajejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli vsech techto sloucenin. Farmaceutický prostredek pro lécení nebo prevenci gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému,zánetlivých chorob, emese, urinární inkontinence,bolesti, migrény, spálenin od slunce, chorob, poruch a nepríznivých stavu vyvolaných Helicobacter pylori nebo angiogeneze u savcu na bázi výse uvedených sloucenin; tyto slouceniny pro pouzití jako léciva a jejich pouzití pro výrobu léciv.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných benzylaminopiperidinů, které jsou zajímavé z hlediska možnosti uplatnění v lékařské chemii a chemoterapii. Tyto sloučeniny jsou zejména schopny antagonizovat látku P, a proto jich lze použít při léčení gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinámí inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, angiogeneze a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., zejména poruch centrálního nervového systému u savců, zvláště u člověka. Vynález se týká těchto látek jako takových a pro použití jako léčiva, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutických prostředků na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

Látka P je undekapeptid vyskytující se v přírodě, který patří do třídy tachykininových peptidů. Název této třídy souvisí s okamžitým stimulačním účinkem těchto sloučenin na tkáň hladkého svalstva. Látka P je farmakologicky účinným neuropeptidem produkovaným v savcích (původně byla izolována ze střev) a vykazuje charakteristickou aminokyselinovou sekvenci, kterou popsali D. F. Veber et al. v US patentu č. 4 680 283. Významný podíl látky P a jiných tachykininů při patofyziologii četných chorob již byl v tomto oboru široce demonstrován. Tak například bylo ukázáno, že látka P se podílí na transmisi bolesti nebo migrény, jakož i na poruchách centrálního nervového systému, jako je úzkost a schizofrenie, na respiračních a zánětlivých chorobách, jako je astma a revmatoidní arthritis a chorobách a poruchách gastrointestinálního traktu, jako je ulcerativní kolitis a Crohnova choroba atd. Uvádí se také, že antagonisté tachykininů jsou užiteční pro léčbu alergických stavů, regulaci imunity, vasodilataci, léčbu bronchospasmu, reflexní nebo neuronální regulaci vnitřností a léčbu senilní demence Alzheimerova typu, emese, slunečních spálenin a infekce Helicobacter pylori.

Různé deriváty piperidinu, jako antagonisté tachykininů, jakož i antagonisté látky P, jsou popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 93/01 170, WO 93/00 331 a WO 93/11110.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou substituované benzylaminopiperidiny obecného vzorce I

kde

R představuje halogenalkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, halogencykloalkenyl se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo halogencykloalkinyl se 3 až 8 atomy uhlíku;

- 1 CZ 297543 B6

R¹ představuje atom vodíku nebo halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R a R¹ spolu se dvěma uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, tvoří cykloalkylový kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, nebo oxacykloalkylový kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedené kruhy jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo atom halogenu; a

Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou halogenem;

a jejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.

Piperidinové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 vykazují dobrou antagonistickou účinnost vůči látce P, zejména proti poruchám CNS, a jsou tedy užitečné pro léčbu gastrointestinálních chorob, chorob centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinámí inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, angiogeneze a chorob nebo poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori u savců, zejména lidí.

Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutický prostředek pro léčbu gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinámí inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, angiogeneze a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., zejména poruch centrálního nervového systému u savců, zvláště u člověka, který zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

V tomto textu se pod pojmem halogenalkylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu). Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést trifluormethylskupinu, difluorethylskupinu, trifluorethylskupinu, pentafluorethylskupinu, trifluorizopropylskupinu, tetrafluorizopropylskupinu, pentafluorizopropylskupinu, hexafluorizopropylskupinu nebo heptafluorizopropylskupinu apod.

Pod pojmem halogencykloalkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku se rozumí cykloalkylový zbytek, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu).

Pod pojmem halogenalkenylskupina se 2 až 8 atomy uhlíku se rozumí přímý nebo rozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu). Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést 3,3,3-trifluorpropenylskupinu, l,l-dimethyM,4,4-trifluorbutenylskupinu apod.

Pod pojmem halogencykloalkenylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku se rozumí cykloalkenylový zbytek, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu).

Pod pojmem halogenalkinylskupina se 2 až 8 atomy uhlíku se rozumí přímý nebo rozvětvený alkinylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku substituovaný jedním nebo více atomy halogenu (tj. chlorem, fluorem, jodem nebo bromem). Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést3,3,3-trifluorpropinylskupinu, l,l-dimethyM,4,4-trifluorbutinylskupinuapod.

- 2 CZ 297543 B6

Pod pojmem halogencykloalkinylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku se rozumí cykloalkinylový zbytek, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu).

Pod pojmem halogenalkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku se rozumí přímý nebo rozvětvený alkoxylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu). Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu apod.

Pod pojmem halogencykloalkoxyskupina se 3 až 8 atomy uhlíku se rozumí cykloalkoxylový zbytek, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu).

Ve sloučeninách obecného vzorce I R představuje přednostně alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jejichž alkylová, alkenylová a alkinylová část je substituována dvěma až sedmi atomy halogenu.

V přednostním provedení vynálezu R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, výhodněji alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je substituována dvěma až třemi atomy fluoru. Tak například R představuje trifluormethylskupinu, difluorethylskupinu, trifluroethylskupinu, trifluorizopropylskupinu, trifluorterc.butylskupinu, trifluor1, l-dimethylmethyl-3-butinylskupinu a 2-chlortrifluorizopropylskupinu.

Podle jiného provedení R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je substituována čtyřmi až sedmi atomy fluoru. Jako příklady takových skupin ve významu R je možno uvést pentafluorethylskupinu, pentafluorpropylskupinu, pentafluorizopropenylskupinu, hexafluorizopropylskupinu, heptafluorizopropylskupinu, hexafluor-2-hydroxyizopropylskupinu a hexafluorterc.butylskupinu.

R¹ přednostně představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, výhodněji atom vodíku.

Podle jiného provedení R a R¹, brány dohromady se dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu, k nimž jsou připojeny, tvoří přikondenzovanou cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž je jeden atom uhlíku popřípadě nahrazen kyslíkem. Jeden nebo dva atomy uhlíku cykloalkylskupiny se 4 až 6 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány až čtyřmi, výhodněji jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a trifluormethylskupinu. Výhodněji R a R¹, brány dohromady se dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu, k nimž jsou připojeny tvoří trifluormethylcyklopentylskupinu, trifluormethylcyklohexylskupinu, difluorcyklohexylskupinu nebo diflurodimethylcyklohexylskupinu

X přednostně představuje atom halogenu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, výhodněji methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluromethoxyskupinu, nejvýhodněji methoxyskupinu. X je přednostně v poloze 2 fenylového kruhu.

Ar přednostně představuje fenylskupinu.

Podle jiného přednostního provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce Ia

- 3 CZ 297543 B6

CFiXr’ „ X^rI
X	(ia)

kde

X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo halogen;

R¹ představuje atom vodíku nebo halogenu nebo methoxyskupinu;

jeden z R² a R³ představuje alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, a zbývající je zvolen z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; nebo

R² a R³ dohromady tvoří alkylidenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových, alkenylových, alkinylových a alkylidenových částí je popřípadě substituována až sedmi atomy halogenu; nebo

R¹ a R² spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří cykloalkylový kruh se 4 až 6 atomy uhlíku nebo oxacykloalkylový kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedené kruhy jsou popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

Z těchto sloučenin se dává přednost sloučeninám, v nichž 2-arylskupina a 3-benzylaminoskupina vykazují stereochemii (2S,3S).

Jednu skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:

(25.35) -3-(2-fluor-5-(trifluromethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(5-(l,l-difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(2S,3 S)—3-(5-( 1, l-difluorethyl)-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(l-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)-amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-[5-(l,l-dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-[5-(l,l-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2,4-dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)-amino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a

- 4 CZ 297543 B6 (25.35) -3-[5-[(l-chlor-l-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli.

Jinou skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-(ti’ifluormethyl)-ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-(trifluormethyl)-ethyl)-2-niethoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(2S,3 S)-3-(2-methoxy-5-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)benzyl)-amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-[5-[2,2-difluor-l-(trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(t^rifluormethyl)ethyl)ben2yl)amino-2fenylpiperidin a jeho soli.

Ještě další skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:

(25.35) -3-[5-methoxy-l-(trifluormethyl)indan-6-yl)methylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-((6-methoxy-l-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-((2,2-difluor-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli.

Následuje obecný popis syntézy sloučenin podle vynálezu.

Piperidinové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech.

Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R, X a Ar v následujících reakčních schématech výše uvedený význam.

Schéma A-I

Ve schématu A-I je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I reduktivní aminací sloučeniny obecného vzorce III sloučeninou obecného vzorce II. Redukci je možno provádět postupem katalytické hydrogenace nebo za použití několika hydridových reakčních činidel v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Katalytickou hydrogenaci je možno provádět za přítomnosti

- 5 CZ 297543 B6 kovového katalyzátoru, jako je palladium nebo Raneyův nikl. Jako vhodná hydridová reakční činidla je možno uvést hydridy boru, jako je tetrahydroboritan sodný (NaBH₄), natriumkyanborhydrid (NaBH₃CN) a natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)₃H), borany, reakční činidla na bázi hliníku a trialkylsilany. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést polární rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, methylenchlorid, tetrahydrofuran (THF), dioxan a ethylacetát. Tato reakce se typicky provádí při teplotách od -78 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, přednostně od 0 do 25 °C, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně 0,5 až 12 hodin.

Piperidinové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je alternativně možno připravovat postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu A-Il.

Schéma A-II

(IV) (D kde Z představuje odstupující skupinu, jako je halogenová skupina nebo sulfonátová skupina, včetně p-toluensulfonyl-oxyskupiny nebo methansulfonyloxyskupiny.

Postupem podle reakčního schématu A-Π je sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II. Sloučeninu obecného vzorce IV je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce II za přítomnosti báze (například uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného) v polárním rozpouštědle (například methanolu, ethanolu, izopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)). Tato reakce se typicky provádí při teplotě od -78 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, přednostně při 0 až 25 °C, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně 0,5 hodiny až 12 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat tak, že se redukuje aldehyd obecného vzorce III a následně se hydroxyskupina výsledné sloučeniny převede na odpovídající odstupující skupinu Z. Redukci aldehydu obecného vzorce III je možno provádět za použití různých redukčních činidel v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodné systémy redukční činidlo/rozpouštědlo je možno uvést tetrahydroboritan sodný (NaBH₄) v methanolu nebo ethanolu; tetrahydroboritan lithný (LiBH₄) v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru; lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄), lithiumtriethoxyaluminiumhydrid (LiAl(OEt)₃H), lithiumtriterc.butoxyaluminiumhydrid (LiAl(OtBu)₃H) nebo hydrid hlinitý (A1H₃) v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru; a izobutylaluminiumhydrid (í-BuA1H₂) nebo diizopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) v dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo n-hexanu. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od -20 do 25 °C po dobu 5 minut až 12 hodin. Hydroxyskupina výsledné sloučeniny se poté převede na odstupující skupinu Z (například halogenovou skupinu, jako skupinu chloru, bromu, jodu nebo fluoru, nebo sulfonátovou skupinu, včetně p-toluensulfonyloxyskupiny a methylsulfonyloxyskupiny). Tuto konverzi hydroxyskupiny na odstupující skupinu Z je možno provádět postupy známými odborníkům v tomto oboru. Tak se například, když Z představuje sulfonátovou skupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina, nechá hydroxysloučenina reagovat se sulfonátem za přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu v dichlormethanu. Když Z představuje halogenovou skupinu, jako skupinu chloru nebo bromu, je možno hydroxysloučeninu nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce SOX₂, kde X představuje atom chloru nebo bromu, za přítomnosti pyridinu.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat postupem znázorněným v následujícím schématu B-I.

Schéma B-I

(V) (ΠΓ)

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat přímou nebo nepřímou formylací sloučeniny obecného vzorce V. Při tomto způsobu je pro zavedení formylskupiny do benzenového kruhu možno použít jakéhokoliv formylačního postupu známého odborníkům v tomto oboru. Tak je například přímou formylaci možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce V uvádí do styku s vhodným formylačním činidlem za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jako vhodné systémy formylační činidlo/katalyzátor je možno uvést dichlormethylmethylether/chlorid titaničitý (CI2CHOCH3/TÍCI4), trifluoroctová kyselina (CF₃CO2H)/hexamethylentetramin (modifikované Duffovy podmínky) a oxychlorid fosforečný (POCl₃)/dimethylformamid (Vilsmeierovy podmínky). Nepřímá formylace se provádí tak, že se halogenu je sloučenina obecného vzorce V, zavedený atom halogenu se vytěsní kyanoskupinou a výsledná kyanosubstituovaná sloučenina se podrobí redukci. Halogenaci je možno provádět například postupem popsaným v G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 58, 3194 (1993). Vytěsnění atomu halogenu kyanoskupinou se provádí postupem popsaným v D. M. Tschaem et al., Synth. Commun. 24, 887 (1994), K. Takagi et al., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Redukci, které se používá při tomto postupu, je možno provádět za přítomnosti diizopropylaluminiumhydridu (DIBAL-H) v dichlormethanu nebo Raneyova niklu v kyselině mravenčí.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce V jsou známé sloučeniny, které jsou dostupné na trhu, nebo je možno je připravit známými postupy. Tak se například sloučeniny obecného vzorce V, kde X představuje alkoxyskupinu, mohou připravovat O-alkylací odpovídajících, sloučenin obecného vzorce V, kde X představuje hydroxyskupinu, za přítomnosti báze (například hydridu sodného nebo hydridu draselného) ve vhodném rozpouštědle (například dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu a tetrahydrofuranu).

Sloučeniny obecného vzorce V je rovněž možno připravovat jinými postupy, které lze nalézt v následujících publikacích:

(A) trifluormethylací, J. Am. Chem. Soc., 111, 393 až 395 (1989);

(B) terc.alkylací, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, č. 11, 900 až 901 (1980);

(C) chemoselektivní a polohově specifickou methylací terc.-alkylhalogenidu methyltitania (IV), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, č. 11, 901 až 902 (1980) a fluorací ketonu, Organic Reaction (1988),35.

Kromě toho, je možno ve sloučenině obecného vzorce III R převést na požadovaný substituent R (například CF₂CF₃ nebo CF₂CH₃) postupy známými odborníkům v tomto oboru, jak je to znázorněno například ve schématu B—II.

- 7 CZ 297543 B6

Schéma Β-Π

kde A představuje acetal, kyano atd.

Výchozí látky pro postup podle schématu B—II, sloučeniny obecného vzorce VI, jsou známé, neboje možno je připravit postupy popsanými například v Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) nebo Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978).

Tak je například sloučeninu obecného vzorce VI, kde A představuje kyanoskupinu a R představuje alkylkarbonylskupinu (viz Collect. Czech. Chem. Commun. 52, 980 (1987) možno podrobit thioketalizaci a následné substituci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (viz J. Org. Chem., 51, 3 508 (1986)). Sloučeninu obecného vzorce VI, kde A představuje acetalovou skupinu a R představuje atom halogenu (viz Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978)) je možno podrobit alkylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (viz. Synthetic Comm., 18, 965 (1988)).

Poté je možno sloučeninu obecného vzorce VII podrobit solvolýze nebo redukci za vhodných reakčních podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII, kde zbytek R je převeden na zbytek R (například CF₂CF₃ nebo CF₂CH₃) (viz J. Org. Chem., 24, 627 (1959) a Protectiv group in organic synthesis, John Wiley & sons, inc., 180 a 191 (1991)).

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat postupem znázorněným ve schématu A-III.

Schéma A-III

CO₂tBu (XI) deprotekce

OČ^-'·' Ar H (IX)

0)

- 8 CZ 297543 B6

Ve schématu A-III je ilustrována příprava sloučenin obecného vzorce I. Při postupu znázorněném ve schématu A-III je N-protekci sloučeniny obecného vzorce IX (Ar představuje fenylskupinu apod.) možno provádět reakcí s (t-BuOCO)₂O (Boc₂O) za přítomnost báze, jako hydrogenuhliěitanu sodného (NaHCO₃) nebo triethylaminu (Et₃N) za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Sloučenina obecného vzorce X se podrobí hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI (kde Ar představuje fenylskupinu). Alternativní způsob N-protekce sloučeniny obecného vzorce IX, kde Ar představuje fenylskupinu, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat s benzyloxykarbonylchloridem (Cbz-Cl) za přítomnosti báze, jako hydrogenuhliěitanu sodného (NaHCO₃) nebo triethylaminu (Et₃N). Hydrogenolýzu je možno provádět za použití plynného vodíku nebo mravenčanu amonného (HCO₂NH₃) za přítomnosti kovového katalyzátoru, jako palladia na uhlíku (například 20 % palladia na uhlíku) ve vhodném rozpouštědle. Poté se sloučenina obecného vzorce XI podrobí reduktivní aminaci za použití postupu popsaného ve schématu A-I. Sloučeninu obecného vzorce XII je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I reakcí s kyselým katalyzátorem, jako je chlorovodík (HC1) v methanolu, koncentrovaný chlorovodík v ethylacetátu nebo trifluoroctová kyselina (CF₃CO₂H) v dichlorethanu.

Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty znázorněné výše v reakčních schématech je možno izolovat a čistit obvyklými postupy, jako jsou postupy rekrystalizační a chromatografické.

Piperidinové sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň dvě centra asymetrie a mohou se vyskytovat v různých stereoizomerických formách nebo konfiguracích. Tyto sloučeniny se tedy mohou vyskytovat jako oddělené (+)- a (-)- opticky aktivní formy, jakož i ve formě jejich směsí. Jednotlivé isomery je možno získat známými postupy, například optickým štěpením, opticky selektivní reakcí nebo chromatografickým dělením při přípravě konečných produktů nebo meziproduktů pro jejich přípravu.

Piperidinové sloučeniny podle vynálezu mají bazickou povahu, a jsou tedy schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat piperidinovou sloučeninu z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin piperidinu podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše popsaných piperidinových sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1 ’-methylenbis-(2-hydiOxy-3-naftoáty)).

Piperidinové sloučeniny podle vynálezu, které také obsahují kyselé skupiny, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmaceuticky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami piperidinu obecného vzorce I. Tyto specifické netoxické soli sloučeniny obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmaceuticky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na kyselou piperidinovou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadovaný farmaceuticky vhodný kationt a

- 9 CZ 297543 B6 potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.

Účinné piperidinové sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou vazebnou aktivitu vůči receptoru látky P, a proto jsou cenné při léčení nebo prevenci řady klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomností přebytku této látky P. Tyto stavy zahrnují gastrointestinální poruchy, poruchy centrálního nervového systému, zánětlivé choroby, emesi, urinámí inkontinenci, bolest, migrénu, nebo angiogenezi u savců, zejména člověka. Při léčení emese se těchto sloučenin může přednostně používat v kombinaci s antagonistou receptoru 5HT₃.

Účinné piperidinové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I je možno savcům podávat orálně, parenterálně nebo topicky. Lidem se obvykle tyto sloučeniny nej vhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,3 mg do asi 750 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat odchylky od těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétně zvolené cestě podávání. Jako nej vhodnější je však možno uvést úroveň dávkování v rozmezí od asi 0,06 do asi 2 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Nicméně mohou existovat i kolísání těchto dávek v závislosti na druhu ošetřovaného živočicha a jeho individuální odpovědi na podávané léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a období a intervalu, v němž se toto podávání provádí. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek a jejich podání se rozloží v průběhu dne.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Konkrétněji se nová terapeutická činidla podle vynálezu mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíšeny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, kapslí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan horečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových kapslích. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktózu nebo vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány, pokud je to nutné, přednostně na hodnotu vyšší než 8, a

- 10 CZ 297543 B6 kapalné ředidlo by mělo být nejprve izotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenózní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.

Účinnost sloučenin podle vynálezu, jako antagonistů látky P, je možno stanovit na základě jejich schopnosti inhibovat vazbu látky P v místě jejích receptorů v buňkách CHO odhalujících receptor NK1 nebo buňkách IM-9 za použití radioaktivního ligandu. Antagonistickou účinnost piperidinových sloučenin charakterizovaných v tomto popisu vzhledem k látce P je možno vyhodnotit za použití standardního zkušebního postupu popsaného v M. A. Cascieri et al., Joumal of Immunology, 133, 3260 (1984). Tato metoda je v podstatě založena na stanovení koncentrace určité sloučeniny, které je zapotřebí pro 50 % snížení množství radioizotopem značených ligandů látky P v místech jejích receptorů v izolované hovězí tkáni nebo buňkách IM-9. Tak se získají charakteristické hodnoty IC50 pro každou zkoušenou sloučeninu. Inhibice vazby [³H]SP k lidským buňkám IM-9 se konkrétněji stanovuje ve zkouškovém pufru [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), lmM chlorid manganatý, 0,02% hovězí sérový albumin, bacitracin (40 pg/ml), leupeptin (4 pg/ml), chymostatin (2 pg/ml) a fosforamidon (30 pg/ml)]. Reakce se zahájí tak, že se buňky přidají ke zkouškovému pufru obsahujícímu 0,56 nM [³H]SP a sloučeniny v různých koncentracích (celkový objem: 0,5 ml) a směs se nechá inkubovat 120 minut při 4 °C. Inkubace se zakončí filtrací přes filtry GF/B (2 hodiny předem máčené v 0,1% polyethyleniminu). Nespecifická vazba je definována jako radioaktivita zbývající za přítomnosti 1 μΜ SP. Filtry se umístí do zkumavek a radioaktivita se vyhodnotí v kapalinovém scintilačním počítači.

Nežádoucí účinek na vazebnou afinitu kanálu Ca²⁺ se stanoví zkouškou vazby verapamilu v přípravcích ze srdečních membrán potkana. Konkrétněji se vazebná zkouška s verapamilem provádí způsobem popsaným v Reynoids et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, 731, 1986 a stručně je ji možno popsat takto: Inkubace se zahájí přídavkem tkáně do zkumavek obsahujících 0,25 nM [³H]desmethoxyverapamil a různé koncentrace sloučenin (celkový objem: lml). Nespecifická vazba je definována jako vazba radioligandu přetrvávající za přítomnosti 3 až 10 μΜ methoxyverapamilu.

Účinnost sloučenin podle vynálezu na poruchy CNS se stanoví zkouškou tapping test na gerbilech za použití indukce látkou [Sar⁹, Met(O2)ⁿ]P. Konkrétnější popis této zkoušky následuje: Gerbilové se lehce anestetizují etherem a obnaží se jejich lebeční povrch. Do laterálního ventrikula se pomocí jehly č. 25 vložené 3,5 mm pod lambda přímo podá látka [ Sar⁹, Met(O2)ⁿ]P nebo vehikulum (5 μΐ). Po injekci se zvířata jednotlivě umístí do dvoulitrových kádinek a sleduje se u nich opakující se poklepávání zadní prackou.

Některé ze sloučenin připravených v následujících příkladech byly zkoušeny za použití výše uvedených zkušebních metod. Na základě toho se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou antagonistickou účinnost vůči látce P, zejména dobrou účinnost proti poruchám CNS, při příznivých metabolických vlastnostech. Konkrétněji se například na základě porovnání trifluormethyl- a hexafluorizopropylbenzylaminopiperidinových sloučenin (příklad 3 a 5) s odpovídajícími sloučeninami nesubstituovanými halogenem zjistilo, že halogensubstituované sloučeniny vykazují neočekávátelně zlepšenou účinnost proti poruchám CNS.

Poločas životnosti sloučenin podle vynálezu se stanovuje v lidském jatemím mikrosomálním přípravku. Při tom se sloučenina (1 μΜ) inkubuje se vzorkem lidského jatemího mikrosomu (2,0 mg/ml), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 mM), glukóza-6-fosfát (3,3 mM), chlorid horečnatý (3,3 mM) a glukóza-6-fosfát dehydrogenáza (8 jednotek/ml) v celkovém objemu 1,2 ml pufru (100 mM fosforečnan draselný) o pH 7,4. V různých okamžicích (v čase 0, 5, 10, 30 a 60 minut)

- 11 CZ 297543 B6 se odebírají 100 μ 1 vzorky, které se přidají k acetonitrilovému roztoku (1,0 ml) obsahujícímu vnitřní standard. Vysrážený protein se oddělí centrifugací při 3000 x g, 5 minut. Supematant se analyzuje pomocí LC-MS. Použitá jednotka LC-MS se skládá ze systému HP 1090 HPLC Hewlett Packard a Sciex ΑΡΙ-ΙΠ. 10 μΐ vzorky se nastřikují na sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil (2,1 x20mm) pomocí autosampleru. Mobilní fáze je tvořena 80% acetonitrilovým roztokem vlOmM octanu amonném. Měření API-ΠΙ se analyzuje pomocí detekce MRM (Multiple Reacting Monitoring).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava dihydrochloridu(2S,3S)-3-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 2) (i) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-aminu (sloučenina 1)

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem popsaným v EP-558156.

(ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-fluor-5-(trifluormethyl)-benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 2)

K. míchané suspenzi sloučeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a 2-fluor-5-(trifluromethyl)benzaIdehydu (116 mg, 0,60 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá natriumtriacetoxyborhydrid (NaBH(OAc)₃, 179 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se 6,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se surový (2S,3S)-3-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl)-amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje. Tento surový produkt se chromatografícky přečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-fIuor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenyl-piperidin ve formě bezbarvého oleje (75 mg) se zředí ethylacetátem. K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje. Bílý pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se sloučenina 2 ve formě bílé krystalické látky (67 mg, 26,3 %) o teplotě tání 195 až 203 °C.

’NMR (CDC1₃, volná báze): 7,42 - 7,22 (m, 7H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,95- 1,78 (m, 1H), 1,69- 1,57 (m, 1H), 1,48-1,44 (m, 1H).

Příklad 2

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 3)

K míchané suspenzi sloučeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a 2-chlor-5-(trifluromethyl)benzaldehydu (126 mg, 0,60 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá natriumtriacetoxyborhydrid (NaBH(OAc)₃, 179 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se surový (2S,3S)-3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl)-amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje. Tento surový produkt se chromatografícky přečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenyl-piperidin ve formě bezbarvé

- 12 CZ 297543 B6 ho oleje (135 mg) se zředí ethylacetátem. K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje. Bílý pevný zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se sloučenina 3 ve formě bílé krystalické látky (64 mg, 24,1 %) o teplotě tání 200 až 210 °C.

’NMR (CDC1₃, volná báze): 7,40 - 7,22 (m, 8H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,10 -2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 1,51 - 1,45 (m, 1H).

Příklad 3

Příprava dihydrochloridu (2S,3 S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 5) (i) 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)benzaldehyd (sloučenina 4)

K míchanému ledem chlazenému roztoku methoxidu sodného (904 mg, 4,68 mmol) se po částech přidá 2-fluor-5-(trifluormethyl)benzaldehyd (500 mg, 2,60 mmol). Použitá kapací nálevka se promyje tetrahydrofuranem. Výsledná suspenze se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje kyselinou octovou (0,3 ml, 5,0 mmol) a odpaří se z ní rozpouštědlo. K pevnému zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se surová sloučenina 4 ve formě bílé pevné látky, která se přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě. Získá se čistá sloučenina 4 ve formě bílých krystalů (363 mg, 68,4 %).

’H NMR (CDCI₃): 10,47 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).

(ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 5)

K míchané suspenzi sloučeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a sloučeniny 4 (123 mg, 0,60 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá triacetoxynatriumborhydrid (179 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se surový (2S,3S)-3-(2methoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje. Tento surový produkt se chromatograficky přečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)benzyi)amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje (95 mg) se zředí ethylacetátem. K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje. Bílý pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se sloučenina 5 ve formě bílé krystalické látky (85 mg, 32,4 %) o teplotě tání 228 až 233 °C.

1H NMR (CDCI3, volná báze): 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 -7,23 (m, 6H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 1H), 2,87 - 2,77 (m, 2H), 2,12 - 1,90 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 1H).

Příklad 4

Příprava dihydrochloridu (2S,3 S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 7) (i) 2-Fenoxy-5-(trifluormethyl)benzaldehyd (sloučenina 6)

K míchanému roztoku 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzaldehydu (500 mg, 2,40 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá fenol (226 mg, 2,40 mmol) a uhličitan draselný (663 mg,

- 13 CZ 297543 B6

4,79 mmol). Reakční suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté 1,5 hodiny při 80 °C. Reakční směs se zneutralizuje kyselinou octovou (0,5 ml) a odpaří se z ní rozpouštědlo. K pevnému zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se surová sloučenina 6 ve formě žlutého oleje, který se chromatograficky přečistí. Získá se čistá sloučenina 6 ve formě žlutého oleje (466 mg, 72,9 %).

’H NMR (CDClj): 10,58 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,50 7,42 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

(ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 7)

K míchané suspenzi sloučeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a sloučeniny 6 (160 mg, 0,60 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá triacetoxynatriumborhydrid (179 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se surový (2S,3S)-3-(2fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ve formě žlutého oleje. Tento surový produkt se chromatografícky přečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)-amino-2-fenylpiperidin ve formě žlutého oleje (135 mg) se zředí ethylacetátem. K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje. Bílý pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se sloučenina 7 ve formě bílé krystalické látky (108 mg, 36,0 %) o teplotě tání 190 až 197 °C.

1H NMR (CDCI₃, volná báze): 7,39 - 7,18 (m, 8H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,79 - 6,71 (m, 3H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,7 HZ, 1H), 3,51 (d, J == 14,7 Hz, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 2,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 2,11 - 2,06 (m, 1 Η), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,46-1,41 (m, 1H),

Příklad 5

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-(trifluormethyl)ethyl)-2methoxybenzyl)aminopiperidinu (sloučenina 15) (i) 4-(2,2,2-Trifluor-l-(trifluromethyl)ethyl)anisol (sloučenina 8)

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).

(ii) 5-(2,2,2-Trifluor-l-(trifluormethyl)ethyl-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 9)

K míchanému a ledem chlazenému roztoku sloučeniny 8 (650 mg, 2,5 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se přidá neředěný chlorid titaničitý (950 mg, 5,0 mmol) a poté dichlormethylmethylether (Cl₂CHOMe) (600 mg, 5,0 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 5 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do vody (60 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se sloučenina 9 (650 mg, 90 %).

’H NMR (CDC1₃): 10,47 (s, 1H), 7,86 - 7,08 (m, 3H), 4,05 (hep, J = 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).

(iii) (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 10)

Sloučenina 10 se vyrobí způsobem popsaným ve WO-93-01170.

(iv) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(2-methoxybenzyl)-aminopiperidin (sloučenina 11)

K míchané a ledem chlazené směsi sloučeniny 10 (10 g, 27 mmol), 3M vodného hydroxidu sodného (36 ml, 110 mmol) a terc.butanolu (15 ml) se přidá diterc.butyldikarbonát [(terc.BuOCO)₂O] (7,4 g, 34 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a

- 14 CZ 297543 B6 extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 11 (11 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žlutého oleje.

'H NMR (CDC1₃): 7,58 (brd, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, IH), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, IH), 5,47 (brs, IH), 3,96 (dm, J = 13,4, IH), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, IH), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, IH), 3,70 (s, 3H), 3,10 - 2,99 (m, IH), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, IH), 1,87 - 1,97 (m, 2H), 1,74 - 1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).

Této sloučeniny se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S,3S)-3-Amino-l-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpiperidin (sloučenina 12)

Směs sloučeniny 11(11 g), 20 % hydroxidu palladnatého na uhlíku (3,1 g) a methanolu (90 ml) se přes noc míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další 20 % hydroxid palladnatý na uhlíku (0,55 g) a v míchání pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti se pokračuje 3 dny. Katalyzátor se oddělí filtrací přes celit a promyje důkladně methanolem. Methanolický filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 9 (8,6 g, v kvantitativním výtěžku).

Tento surový produkt se rozpustí v ethanolu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá zahřátý roztok kyseliny fumarové (1,6 g, 13,5 mmol) v ethanolu (20 ml). Vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí ledově chladným ethanolem a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se hemifumarát (2S,3S)-3-amino-l-(terc.butoxykarbonyl)-2fenylpiperidinu (6,1 g, 68 %) ve formě krátkých bílých jehliček.

Suspenze hemifumarátu (1,2 g, 3,7 mmol) ve vodě se ochladí ledem a přidává se k ní 20% vodný hydroxid sodný, dokud se směs nestane zásaditou. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 12 (0,95 g, 93 %).

’H NMR (CDCI3): 7,47 - 7,9 (m, 2H), 7,37 - 7,23 (m, 5H), 5,19 (brd, J = 6,2 Hz, IH), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, IH), 3,25 - 3,05 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, IH), 1,83 - 1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (brs, 2H).

(vi) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-(trifluormethyl)ethyl)-2methoxybenzyl)-aminopiperidin (sloučenina 13)

K míchanému a ledem chlazenému roztoku sloučeniny 12 (100 mg, 0,3 mmol) a sloučeniny 9 (100 mg, 0,3 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se v jedné dávce přidá triacetoxynatriumborhydrid (210 mg, 1 mmol). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, poté nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 13 ve formě žlutého oleje (170 mg).

*H NMR (CDCI3): 7,62 - 6,82 (m, 8H), 5,45 (br, IH), 4,08 - 3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10 2,96 (m, 6H), 1,90 - 1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

Této sloučeniny se použije v následujícím stupni bez přečištění.

(vii) (2S,3S)-2-Fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin (sloučenina 14)

K roztoku sloučeniny 13 (170 mg) v ethylacetátu (6 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Výsledná směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 14 (160 mg) ve formě žlutého oleje.

- 15 CZ 297543 B6 'H NMR (CDC1₃): 7,36 - 6,68 (m, 8H), 3,95 - 3,26 (m, 5H), 3,55 (s, 3H), 2,89 - 1,40 (m, 6H). MS 446 (M+).

Této sloučeniny se použije v následujícím stupni bez přečištění.

(viii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-(1^:rifluormethyl)ethyl)-2methoxybenzyl)-aminopiperidinu (sloučenina 15)

K. roztoku sloučeniny 14 (160 mg) v dichlormethanu (10 ml) se v přebytku přidá 10% chlorovodík v methanolu (6 ml). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Pevný zbytek se překrystaluje z izopropylalkoholu. Získá se sloučenina 15 (130 mg, 83 % ze 3 stupňů) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 290 až 294 °C.

Příklad 6

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-( 1,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl)-2methoxybenzyl)-aminopiperidinu (sloučenina 18) (i) 4-(l,2,2,2-Tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl)anisol (sloučenina 16)

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v Nippon Kagaku Kaishi, 2351 (1973).

(ii) 5-l,2,2,2-Tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 17)

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny 16 postupem popsaným pro výrobu sloučeniny 9.

'H NMR (CDCI3): 10,49 (s, IH), 8,13 - 7,12 (m, 3H), 4,02 (s, 3H).

(iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl)-2methoxybenzylj-aminopiperidinu (sloučenina 18)

Sloučenina 18 se vyrobí ze sloučeniny 1 a sloučeniny 17 stejným postupem jako sloučenina 2. Teplota tání 265 až 270 °C.

NMR (CDCI3, volná báze): 7,44 - 6,72 (m, 8H), 3,96 - 2,75 (m, 6H), 3,53 (s, 3H), 2,89 - 1,40 (m, 4H). MS (volná báze): 464 (M+).

Příklad 7

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)—3-(5-( 1, l-difluorethyl)-2-trifluormethoxy)benzyl)amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 28) (i) 3-Jod-4-(t^rifl^uormethoxy)benzaldehyd (sloučenina 19)

Trifluormethansulfonová kyselina (18,6 ml, 0,21 mmol) se za chlazení ledem pod atmosférou dusíku přikape k N-jodsukcinimidu (10,4 g, 46,3 mmol). K výsledné tmavomodré směsi se za chlazení ledem přikape 4-(trifluormethoxy)H-benzaldehyd (4,0 g, 21,0 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a nalije do ledové vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným thiosíranem sodným, vodným uhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým, přečistí aktivním uhlím a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 19 (6,56 g, 99 %) ve formě světle oranžového oleje, který během stání v lednici spontánně ztuhne (dlouhé jehlicové krystaly). Takto připravené sloučeniny se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

'HNMRÍCDCIs): 9,95 (s, IH), 8,39 (d, J= 1,9 Hz, IH), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, IH), 7,41 (dq, J = 8,5, 1,2 Hz, IH).

(ii) 3-Kyano-4-(trifluormethoxy)benzaldehyd (sloučenina 20)

- 16 CZ 297543 B6

K míchané suspenzi sloučeniny 19 (6,85 g, 21,7 mmol) a kyanidu zinečnatého (4,07 g, 34,7 mmol) v suchém dimethylformamidu (35 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (3,00 g, 2,60 mmol). Reakční směs se 9 hodin zahřívá na 100 °C a zředí toluenem (100 ml) a 2M vodným amoniakem (100 ml). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se zředí toluenem (100 ml), přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje toluenem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem. Spojené organické roztoky se promyjí 2M vodným amoniakem (50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě tmavého zlatohnědého oleje.

Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 až 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 20 (2,87 g, 62 %) ve formě světle žlutého oleje.

*HNMR (CDClj): 10,04 (s, IH), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, IH), 8,19)dd, J = 8,4, 1,4 Hz, IH), 7,59 (dq, J = 8,4, 1,8 Hz, IH).

(iii) 5-( I-Hydroxyethyl)-2-(trifluromethoxy)benzonitril (sloučenina 21)

K míchanému roztoku sloučeniny 20 (2,59 g, 12,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) se za chlazení ledem pod atmosférou dusíku přidá methylmagneziumbromid (4,42 ml, 13,2 mmol, 3,0M roztok v diethyletheru). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a poté 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se za chlazení ledem zředí nasyceným chloridem amonným (20 ml). Výsledná směs se extrahuje etherem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 21 (2,78 g, kvantitativně) ve formě žlutého oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

'H NMR (CDClj): 7,75 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, IH), 7,39 (dq, J = 8,7, 1,7 Hz, IH), 5,03 - 4,90 (m, IH), 2,02 (brs, IH), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

(iv) 3-Kyano-4-(trifluormethoxy)acetofenon (sloučenina 22)

K míchanému roztoku sloučeniny 21 (2,78 g, 12,0 mmol) v suchém dichlormethanem (100 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá oxid manganičitý (aktivovaný, 13,9 g). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes vrstvu celitu. Katalyzátor se promyje dichlormethanem. Filtrát a promývací louhy se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 22 (2,31 g, 84 %) ve formě žluté pevné látky. Této sloučeniny se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

'H NMR (CDC1₃): 8,66 a 8,31 (vždy d, J = 2,2 Hz, celkem IH), 8,24 a 8,17 (vždy dd, J = 8,8, 2,2 Hz, celkem IH), 7,54 -7,47 a 746 - 7,39 (vždy m, celkem IH), 2,66 a 2,65 (vždy s, celkem 3H).

(v) 2-Methyl-2-(3-kyano-4-(trifluormethoxy)fenyl)-l,3-dithiolan (sloučenina 23)

K míchanému roztoku sloučeniny 22 (2,31 g, 10,1 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá 1,2-ethandithiol (1,42 g, 15,1 mmol) a diethyletherát fluoridu boritého (1,14 g, 8,1 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí 5 % vodným hydroxidem sodným (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě tmavočerveného oleje. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 1 až 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 23 (2,61 g, 85 %) ve formě tmavočervného oleje.

'H NMR (CDCb): 8,15 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, IH), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,43 - 3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).

(vi) 5-(l,l-Difluorethyl)-2-(trifluonnethoxy)benzonitril (sloučenina 24)

- 17 CZ 297543 B6

K míchané suspenzi l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantionu (DBH) (1,07 g 3,73 mmol) v suchém dichlormethanu (8 ml) se při -78 °C (aceton-suchý led) přidá fluorovodík-pyridinu (0,95 ml, 4,11 mmol). Ke vzniklé směsi se při stejné teplotě přidá roztok sloučeniny 23 (570 mg, 1,87 mmol) v suchém dichlormethanu (4 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při -78 °C a poté 30 minut při teplotě místnosti, načež se nalije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrační koláč se promyje etherem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické roztoky se promyjí 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (670 mg) se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 24 (408 mg, 87 %) ve formě žlutého oleje.

’H NMR (CDC1₃): 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 1,94 (t, J= 18,3 Hz, 3H).

IR (film) 2245, 1619, 1504, 1417, 1391, 1272, 1265, 1212, 1185, 1120, 924, 844.

(vii) 5-(l,l-Difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzaldehyd (sloučenina 25)

K míchanému roztoku sloučeniny 24 (1,31 g, 5,22 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se za chlazení ledem přidá roztok diizobutylaluminiumhydridu (DIBAL) (6,20 ml, 6,26 mmol, 1,01M roztok v toluenu). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a přidá se k ní voda (6 ml) a poté 6M vodná kyselina chlorovodíková (20 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 1 až 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 25 (1,17 g, 88 %) ve formě žlutého oleje.

'H NMR (CDCI3): 10,39 (s, 1H), 8,15 - 8,08 (m, 1H), 7,86 -7,78 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 1,95 (t, J= 18,3 Hz, 3H)

IR (film): 1702, 1618,1499,1390, 1269,1212, 1180, 1115,923.

(viii) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(5-(l,l-difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 26)

K míchanému roztoku sloučeniny 12 (500 mg, 1,81 mmol) a sloučeniny 25 (552 mg, 2,17 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá natriumtriacetoxyborhydrid (1,15 g, 5,43 mmol). K výsledné směsi se poté při stejné teplotě přidá kyselina octová (109 mg, 1,81 mmol). Reakční směs se míchá 66 hodin při teplotě místnosti a za chlazení ledem zalkalizuje 10% vodným hydroxidem sodným na pH 10 až 11. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (1,46 g) ve formě světle žlutého oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(ix) (2S,3S)-3-(5-(l,l-Difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 27)

K míchanému roztoku sloučeniny 26 (660 mg, 1,25 mmol) v ethylacetátu (6 ml) se za chlazení ledem přidá koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (2 ml). Reakční směs se 50 minut míchá při teplotě místnosti a za chlazení ledem zalkalizuje 10 % vodným hydroxidem sodným na pH 10 až 11. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené roztoky se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě světle žlutého oleje, který se přečistí sloupco

- 18 CZ 297543 B6 vou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 27 (360 mg, 70 %) ve formě žlutého oleje.

'H NMR (CDC1₃): 7,40-7,30(m, 7H), 7,17-7,10(m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,98-2,73 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 1H), 1,82 (t, J = 18,1 Hz, 3H), 1,70- 1,55 (m, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 1H), IR (film): 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309, 1259, 1250, 1221, 1173, 1118, 920, 874, 834, 753, 702.

(x) Dihydrochlorid (2S,3S)—3-(5-( 1,1 -difluorethyl)-2-trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 28)

Sloučenina 27 (360 mg, 0,87 mmol) se smísí s methanolickým roztokem chlorovodíku (asi 20 ml). Poté se z reakční směsi za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo, čímž se získá surový produkt ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá sloučenina 28 (370 mg, 87%) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C.

IR(KBr): 3435, 1607, 1573, 1512, 1458, 1303, 1264, 1208, 1173, 1124, 924, 906, 826, 747, 698.

Příklad 8

Příprava monomandelátu (2S,3S)-3-(5-(l,l-Difluorethyl)-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 37) (i) 2-Brom-5-(l-hydroxyethyl)anisol (sloučenina 29)

Sloučenina 29 se vyrobí z 3-brom-4-methoxybenzaldehydu stejným postupem, jako sloučenina 21.

*H NMR (CDClj): 7,57 d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,78 (brs, 1H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

(ii) 3-Brom-4-methoxyacetofenon (sloučenina 30)

Sloučenina 30 se vyrobí ze sloučeniny 29 stejným postupem jako sloučenina 22.

’H NMR (CDC1₃): 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).

(iii) 3-Kyano-4-methoxyacetofenon (sloučenina 31)

Sloučenina 31 se vyrobí ze sloučeniny 30 stejným postupem jako sloučenina 20.

'H NMR (CDCI3): 8,21 - 8,14 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).

(iv) 2-Methyl-2-(3-kyano-4-methoxyfenyl)-l, 3-dithiolan (sloučenina 32)

Sloučenina 32 se vyrobí ze sloučeniny 31 stejným postupem jako sloučenina 23.

‘H NMR (CDCI3): 7,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,53 - 3,32 (m, 4H), 2,11 (s, 3H).

(v) 5-(l,l-Difluorethyl)-2-methoxybenzonitril (sloučenina 33)

K míchané suspenzi N-jodsukcinimidu (12,5 g, 55,7 mmol) v suchém dichlormethanu (60 ml) se při -78 °C přidá fluorovodík-pyridin (6,81 ml, 30,6 mmol) (aceton-suchý led) a poté při stejné teplotě roztok sloučeniny 32 (3,50 g, 13,9 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při -78 °C, poté 30 minut při -10 °C (methanol-led) a nalije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě

- 19 CZ 297543 B6 místnosti, přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje díchlormethanem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje díchlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným thiosíranem sodným, 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 33 (2,67 g, 97 %) ve formě bílé pevné látky.

’H NMR (CDC1₃): 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,91 (t, J = 18,0 Hz, 3H).

(ví) 5-(l,l-Difluorethyl)-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 34)

Sloučenina 34 se vyrobí ze sloučeniny 33 stejným postupem jako sloučenina 25.

’H NMR (CDCI3): 10,47 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,93 (t, J = 18,0 Hz, 3H).

(vii) (2S,3S)— 1 -terc.Butoxykarbonyl-3-(5-( 1, l-difluorethyl)-2-methoxybenzyl)amino-2fenylpiperidin (sloučenina 35)

Sloučenina 35 se vyrobí ze sloučenin 12 a 34 stejným postupem jako sloučenina 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(viii) (2S,3 S)—3-(5-( 1, l-Difluorethyl)-2-methoxybenzyl)-amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 36)

Sloučenina 36 se vyrobí ze sloučeniny 35 stejným postupem jako sloučenina 27.

'H NMR (CDCI3): 7,35 - 7,18 (m, 6H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,32 - 3,20 (m, 1H), 2,86-2,72 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,02-1,81 (m, 1H), 1,86 (t, J = 18,0 Hz, 3H), 1,72 (brs, 2H), 1,75-1,52 (m, 1H), 1,47- 1,35 (m, 1H)

IR (film): 3335, 1614, 1502, 1451, 1385, 1308, 1280, 1252, 1174, 1123, 1030, 923, 901, 870, 816, 751,701.

(ix) Monomandelát (2S,3S)—3-(5-( 1,1 -Difluorethyl)-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 37)

K roztoku sloučeniny 36 (179 mg, 0,50 mmol) v ethanolu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá (R)-(-)-mandlová kyselina (75,4 mg, 0,50 mmol). Z reakční směsi se poté za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se sloučenina 37 (168 mg, 66 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 177 až 179 °C.

IR (film): 3400, 1615, 1576, 1506, 1473, 1454, 1399, 1384, 1362, 1345, 1318, 1249, 1172, 1137, 1115, 1054, 1028, 900, 756, 742, 698.

Příklad 9

Příprava dihydrochloridu (2S,3 S)-3-(2-Methoxy-5-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)benzyl)amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 43) (i) 2-(3-Brom-6-methoxyfenyl)-l,3-dioxan (sloučenina 38)

Směs 5-brom-o-anisaldehydu (10,0 g, 46,5 mmol), propan-l,3-diolu (3,90 g, 51,2 mmol) a diethyletherátu fluoridu boritého (BF₃-Et₂O, 0,15 ml) v toluenu (50 ml) se v Dean-Starkově zařízení 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zředí etherem. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá

- 20 CZ 297543 B6 surový produkt, který se předestiluje. Získá se sloučenina 38 (10,7 g, 84 %) ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 124 až 125 °C za tlaku 30,659 až 33,325 Pa.

’H NMR (CDC1₃): 7,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,31 - 4,17 (m, 2H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35 - 2,10 (m, 1H), 1,50- 1,35 (m, 1H).

(ii) 2-(2-Methoxy-5-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)fenyl)-l,3-dioxan (sloučenina 39)

Do 50 ml baňky s kulatým dnem vybavené Dean-Starkovým odlučovačem a zpětným chladičem se umístí sloučenina 38 (1,0 g, 3,66 mmol), pentafluorpropionát sodný (1,29 g, 6,95 mmol) a jodid měďný (1,46 g, 7,69 mmol), dimethylformamid (15 ml) a toluen (6 ml). Výsledná suspenze se zahřeje na 120 až 140 °C (teplota lázně) a toluen (6 ml) se z ní odstraní destilací. Reakční směs se 15 hodin zahřívá na vnitřní teplotu 140 °C, zředí směsí vody (40 ml), toluenu (15 ml) a ethylacetátu (60 ml). Výsledná směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 až 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 39 (1,07 g) ve formě světle žlutého oleje.

’H NMR (CDCI3): 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 2H), 4,00 (td, J = 12,3, 2,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,36-2,15 (m, 1H), 1,50- 1,38 (m, 1H).

(iii) 2-Methoxy-5-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)benzaldehyd (sloučenina 40)

K míchanému roztoku sloučeniny 39 (1,0 g) v acetonu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje etherem. Spojené roztoky se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (790 mg) ve formě žluté pevné látky, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a izopropyletheru v poměru 10 : 1 až 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 40 (275 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

’H NMR (CDCI3): 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).

(iv) (2S,3 S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(2-methoxy-5-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)benzyl)amino2-fenylpiperidin (sloučenina 41)

Sloučenina 41 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 40 stejným postupem jako sloučenina 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(l ,1,2,2,2-pentafluorethyl)-benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 42)

Sloučenina 42 se vyrobí ze sloučeniny 41 stejným postupem jako sloučenina 27.

‘H NMR (CDCI3): 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,34 3,24 (m, 1H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,15-1,83 (m, 4H), 1,69- 1,53 (m, 1H), 1,50- 1,38 (m, 1H) IR (film) 3330, 1614, 1501, 1460, 1334, 1304, 1275, 1258, 1203, 1145, 1119, 1096, 1029, 1004, 870,815, 746, 700.

(vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)benzyl)amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 43)

Sloučenina 43 se vyrobí ze sloučeniny 42 stejným postupem jako sloučenina 28.

- 21 CZ 297543 B6

Teplota tání: 201 až 202 °C.

IR(KBr): 3455, 1617, 1554, 1506, 1453, 1443, 1416, 1337, 1282, 1258, 1221, 1202, 1180, 1148, 1131, 1091, 1010, 744,693.

Příklad 10

Příprava dihydrochloridu (2 S,3 S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 49) (i) l-(4-Methoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethylbromid (sloučenina 44)

Sloučenina 44 se vyrobí postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 111,1 455 (1989).

(ii) l-(4-Methoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethan (sloučenina 45) ok sloučeniny 44 (1,08 g, 4,00 mmol) v ethanolu (20 ml) se 16 hodin při teplotě místnosti za atmosférického tlaku hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (800 mg). Katalyzátor se oddělí filtrací přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí polonasyceným vodným chloridem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 45 (760 mg, kvantitativně) ve formě světle žlutého oleje.

'H NMR (CDC1₃): 7,24 - 7,17 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (q, J = 10,9 Hz, 2H).

(iii) 2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzaldehyd (sloučenina 46)

K míchanému roztoku sloučeniny 45 (760 mg, 4,00 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se injekční stříkačkou za chlazení ledem přidá chlorid titaničitý (1,67 g, 8,80 mmol). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi při stejné teplotě přidá roztok dichlormethylmethyletheru (920 mg, 8,00 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C, poté 1,5 hodiny při teplotě místnosti a za chlazení ledem zředí vodou (20 ml). Vodná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 40 : 1 až 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 46 (500 mg, 57 %) ve formě bezbarvé pevné látky (jehlicové krystaly).

'H NMR (CDCh): 10,46 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, J = 10,6 Hz, 2H).

(iv) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2fenylpiperidin (sloučenina 47)

Sloučenina 47 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 46 postupem popsaným pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)-amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 48)

Sloučenina 48 se vyrobí ze sloučeniny 47 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27.

'H NMR (CDC1₃): 7,35 - 7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35 -3,24 (m, 1H), 3,20 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 2H), 2,20 - 1,85 (m, 4H), 1,68 - 1,52 (m, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 1H).

- 22 CZ 297543 B6

IR (film): 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672.

(vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 49)

Sloučenina 49 se vyrobí ze sloučeniny 48 stejným postupem, jakým se vyrobí sloučenina 28.

Teplota tání: 209 až 210 °C

IR (KBr) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 748,693.

Příklad 11

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(l-trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 55) (i) l-(4-Methoxyfenyl)-l-(trifluormethyl)ethylbromid (sloučenina 50)

Sloučenina 50 se vyrobí postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 104, 211 (1982).

(ii) l-(4-Methoxyfenyl)-l-(trifluormethyl)ethan (sloučenina 51)

Sloučenina 51 se vyrobí ze sloučeniny 50 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 45.

’H NMR (CDCIj): 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,48 - 3,27 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

(iii) 2-Methoxy-5-(l-(trifluonnethyl)ethyl)benzaldehyd (sloučenina 52)

Sloučenina 52 se vyrobí ze sloučeniny 51 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46.

'H NMR (CDCh): 10,46 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53 - 3,32 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,3 Hz, 3H).

(iv) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(2-methoxy-5-( l-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino2-fenylpiperidin (sloučenina 53)

Sloučenina 53 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 52 postupem popsaným pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-( 1 -(trifluormethyl)ethyl)-benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 54)

Sloučenina 54 se vyrobí ze sloučeniny 53 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27.

'HNMR (CDCI3): 7,35 - 7,19 (m, 5H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,68 - 6,61 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,75 - 3,15 (m, 7H), 2,88 - 2,73 (m, 2H), 2,30 - 1,85 (m, 4H), 1,70 -1,51 (m, 1H), 1,50 - 1,35 (m, 1H), 1,42 (d, J = 7,3 Hz, 3H).

IR (film): 3330, 1612, 1500, 1452, 1385, 1349, 1331, 1295, 1250, 1171, 1157, 1122, 1082, 1049, 1031,995,805, 747, 701.

(vi) Dihydrochlorid (2S,3 S)-2-(3-methoxy-5-( l-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 55)

Sloučenina 55 se vyrobí ze sloučeniny 54 stejným postupem, jakým se vyrobí sloučenina 28.

Teplota tání: 217 až 218 °C.

- 23 CZ 297543 B6

IR(KBr): 3450, 1554, 1505, 1465, 1453, 1442, 1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120, 1083, 1050, 1030, 748, 693.

Příklad 12

Příprava dihydrochloridu (2S,3 S)—3—[5—(1,1 -dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 60) (i) 4-(l,l-Dimethyl-2-propinyl)anisol (sloučenina 56)

Sloučenina 56 se vyrobí způsobem popsaným v Tetrahedron Lett., 4 163 (1977).

(ii) 4-(l,l-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)anisol (sloučenina 57)

K míchanému roztoku sloučeniny 56 (0,22 g, 1,26 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá n-butyllithium (1,69M v hexanu, 0,82 ml, 1,39 mmol). Vzniklá směs se zahřeje na 0 °C, 1 hodinu míchá a přidá se k ní S-(trifluormethyl)dibenzothiofeniumtrifluormethansulfonát (1,01 g, 2,52 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a rozloží přídavkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu. Získá se sloučenina 57 (38 mg, 13 %) ve formě bezbarvého oleje.

'H NMR (CDC1₃): 7,37 (d, 2H), J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H).

(iii) 5-(l,l-Dimethyl^l,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 58)

Sloučenina 58 se vyrobí ze sloučeniny 57 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 9.

'HNMR (CDC1₃): 10,47 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).

(iv) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-[5-( 1, l-dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 59)

Sloučenina 59 se vyrobí ze sloučeniny 58 a sloučeniny 12 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 13.

'H NMR (CDC1₃): 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz, 5,53 - 5,42 (m, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 - 2,93 (m, 2H), 1,91 - 1,35 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

(v) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-(1,1 -dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 60)

K roztoku sloučeniny 59 (34 mg, 0,064 mmol) v ethylacetátu (8 ml) se v přebytku přidá methanolický chlorovodík. Výsledná směs se 18 hodin míchá, načež se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se sloučenina 60 (24 mg, 75 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 225 až 227 °C.

IR (KBr): 3440, 2980, 2935, 2350, 2275, 1558, 1504, 1455, 1416, 1293, 1130 cm’¹.

'H NMR (CDC1₃, volná báze): 7,38 - 7,25 (m, 6H), 7,10)d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,53 -3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,30 - 1,60 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).

Analýza pro C₂₅H₂9F₃N₂O.2HC1: vypočteno: C 59,65, H 6,21, N 5,56 %, nalezeno: C 59,38, H 6,27, N 5,55 %.

- 24 CZ 297543 B6

Příklad 13

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[(5-methoxy-l-(trifluormethyl )indan-6-yl)methylaminoj2-fenylpiperidinu (sloučenina 61) (i) l-Hydroxy-5-methoxy-l-(trifluormethyl)indan (sloučenina 62)

K míchanému roztoku 5-methoxy-l-indanonu (1,00 g, 6,17 mmol) a trifluormethyltrimethylsilanu (1,32 g, 9,26 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) se za chlazením ledem přidá l,0M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (0,05 ml). Reakční směs se 21 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 1M kyselina chlorovodíková (20 ml). Okyselená směs se 25 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem a vodou. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě tmavožlutého oleje. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 až 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 62 (1,05 g, 73 %) ve formě žlutého oleje.

'H NMR (CDClj): 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,17 - 2,86 (m, 2H), 2,74 -2,57 (m, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 1H).

(ii) 6-Methoxy-3-(trifluormethyl)inden (sloučenina 63)

K míchané sloučenině 62 (850 mg, 3,66 mmol) se za chlazení ledem přidá bromid fosforečný (9,90 g, 36,6 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při 80 °C a za chlazení ledem zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené roztoky se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě žlutého oleje. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 1 až 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 63 (727 mg, 93 %) ve formě žlutého oleje.

’H NMR (CDCI3): 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50 - 3,47 (m, 2H).

(iii) 5-Methoxy-l-(trifluormethyl)indan (sloučenina 64)

Roztok sloučeniny 63 (180 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (5 ml) se 4,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (90 mg) za atmosférického tlaku. Katalyzátor se oddělí filtrací přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí polonasyceným vodným chloridem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 64 (147 mg, 81 %) ve formě světle žlutého oleje.

’H NMR (CDCI3): 7,36 - 7,20 (m, 1H), 6,88 - 6,69 (m, 2H), 3,90 - 3,62 (m, 4H), 3,20 - 2,80 (m, 2H), 2,48-2,19 (m, 2H).

(iv) 6-Formyl-5-methoxy-l-(trifluormethyl)indan (sloučenina 65)

Sloučenina 65 se vyrobí ze sloučeniny 64 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46.

’H NMR (CDCI3): 10,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 - 3,70 (m, 1H), 3,24 - 2,87 (m, 2H), 2,50 - 2,20 (m, 2H).

(v) (2S,3S)-l -terč. Butoxykarbony l-3-[(5-methoxy-1 -(trifluormethy l)indan-6-y l)methylamino]-2-fenyl- piperidin (sloučenina 66)

- 25 CZ 297543 B6

Sloučenina 66 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 65 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.

(vi) (2S,3 S)-3-[(5-Methoxy-l -(trifluormethyl)indan-6-yl)methylamino]-2-fenylpiperidin (sloučenina 67)

Sloučenina 67 se vyrobí ze sloučeniny 66 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27.

'H NMR (CDCI3): 7,37 - 7,17 (m, 5H), 6,99 (brs, 1H), 6,58 a 6,5 (vždy s, celkem 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,60 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,39 - 3,24 (m, 1H), 3,10 - 2,72 (m, 4H), 2,56 (brs, 2H), 2,43 - 1,85 (m, 4H), 1,71 - 1,35 (m, 2H).

(vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[(5-methoxy-l-(trifluormethyl)indan-6-yl)methylamino]-2fenylpiperidinu (sloučenina 61)

Sloučenina 61 se vyrobí ze sloučeniny 67 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 28.

Teplota tání: 213 až 214 °C.

IR(KBr): 3435, 1623, 1579, 1560, 1498, 1464, 1452, 1434, 1421, 1368, 1297, 1271, 1170, 1138, 1103, 1034, 749, 694.

Příklad 14

Přípravadihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-(l,l-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino ]-2-fenylpiperidinu (sloučenina 68) (i) 4-(l-Chlor-l-methyl-2,2,2-trifluorethyl)anisol (sloučenina 69)

Sloučenina 69 se vyrobí způsobem popsaným v JP 62 234 034.

(ii) 4-(l,l-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)anisol (sloučenina 70)

K míchanému roztoku chloridu titaničitého (57 mg, 0,30 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) se injekční stříkačkou při -78 °C přidá roztok (1,05 mol/litr) dimethylzinku (0,87 ml, 0,91 mmol) v toluenu. Po 15 minutách se ke vzniklé směsi při stejné teplotě přidá sloučenina 69 (217 mg, 0,91 mmol) v suchém dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C zahřeje na teplotu místnosti a po 2 hodinách zředí vodou. Vodná směs se 10 minut míchá. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (200 mg) (směs sloučenin 69 a 70 v poměru 1 : 2,4) ve formě světle žlutého oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(iii) 5-(l,l-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 71)

Sloučenina 71 se vyrobí ze směsi sloučenin 69 a 70 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46. Surový produkt se přečistí preparativní chromatografíi na tenké vrstvě za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 71 (75 mg) ve formě světle žlutého oleje.

’H NMR (CDCI3): 10,47 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, ŠH), 1,57 (s, 6H).

(iv) (2S,3S>-l-terc.Butoxykarbonyl-3-[5-(l,l-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin (sloučenina 72)

- 26 CZ 297543 B6

Sloučenina 72 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 71 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Sloučeniny 72 se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S,3 S)—3—[5—(1, l-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin (sloučenina 73)

Sloučenina 73 se vyrobí ze sloučeniny 72 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27.

’H NMR (CDC1₃): 7,35-7,16 (m, 6H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,36 - 3,22 (m, 1H), 2,90 - 2,71 (m, 2H), 2,44 (brs, 2H), 2,20 - 1,85 (m, 2H), 1,70 - 1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

(vi) Dihydrochlorid (2S,3 S)—3—[5—(1, l-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]2-fenylpiperidinu (sloučenina 68)

Sloučenina 68 se vyrobí ze sloučeniny 73 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 28.

Teplota tání: 220 až 221 °C.

IR(KBr): 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691.

Příklad 15

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-(trifluormethyl) ethyl)-2-methoxybenzyl)-aminopiperidinu (sloučenina 78) (i) 4-(2,2-Difluor-l-(trifluormethyl)ethenyl)anisol (sloučenina 74)

Sloučenina 74 se vyrobí způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).

(ii) 4-(2,2,2-Trifluor-l-methyl-l-(trifluormethyl)-ethyl)anisol (sloučenina 75)

Směs sloučeniny 74 (570 mg, 2,4 mmol), methyljodidu (430 mg, 3,0 mmol) a fluoridu cezného (760 mg, 5,0 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se 3 dny míchá při 80 °C a zředí vodou. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené roztoky se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina 75 (70 mg, 10 %) ve formě žlutého oleje. ’H NMR (CDCI3): 7,53 - 6,90 (m, 4H), 4,85 (s, 3H), 3,50 -3,42 (m, 3H).

(iii) 5-(2,2,2-Trifluor-l-methyl-l-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 76)

Sloučenina 76 se vyrobí ze sloučeniny 75 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 9.

'H NMR (CDCI3): 10,49, (s, 1H), 8,09 - 7,08 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,51 - 3,45 (m, 3H).

(iv) (2S,3 S)— 1 -terc.Butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluro-l -methyl-1 -(trifluromethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin (sloučenina 77)

Sloučenina 77 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 76 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.

'H NMR (CDCh): 7,62 - 6,86 (m, 8H), 4,06 - 2,95 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 1,91-1,30 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).

- 27 CZ 297543 B6 (v) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-(trifluormethyl)ethyl)-2methoxybenzyl)aminopiperidinu (sloučenina 78)

Sloučenina 78 se vyrobí ze sloučeniny 77 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 60.

Teplota tání: 267 až 270 °C.

Příklad 16

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluor-l-(trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 81) (i) 5-[2,2-Difluor-l-(trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 79)

Sloučenina 79 se vyrobí ze sloučeniny 74 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 9.

’HNMR (CDC1₃): 10,47 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,98 (s, 3H).

(ii) (2S,3Sý-l-terc.Butoxykarbonyl-3-[5-[2,2-difluor-l-(trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl] amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 80)

Sloučenina 80 se vyrobí ze sloučeniny 79 a sloučeniny 12 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 13.

'H NMR (CDCI3): 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,37 - 7,15 (m, 5H), 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,53 - 5,42 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 1,94 - 1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).

(iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluor-l-(trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 81)

Sloučenina 81 se vyrobí ze sloučeniny 80 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 60.

Teplota tání 235 až 237 °C.

’H NMR (CDCI3, volná báze): 7,35 - 7,18 (m, 5H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,69 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 2,88 - 2,75 (m, 2H), 2,18 - 1,40 (m, 4H).

Příklad 17

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2,4-dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 87) (i) l-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethanol (sloučenina 82)

Sloučenina 82 se vyrobí z 2,4-dimethoxybenzaIdehydu stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 62.

‘HNMR (CDCI3): 7,32 - 6,48 (m, H), 5,31 (kvin, J = 7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H).

(ii) l-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethylbromid (sloučenina 83)

Sloučenina 83 se vyrobí ze sloučeniny 82 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 44.

Ή NMR (CDC1₃): 7,58 - 6,42 (m, 3H), 5,81 (q, J = 11 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).

- 28 CZ 297543 B6 (iii) l-(2,4-DimethoxyfenyI)-2,2,2-trifluorethan (sloučenina 84)

Sloučenina 84 se vyrobí ze sloučeniny 83 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 45.

'H NMR (CDC1₃): 7,20 - 6,45 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (q, J = 11 Hz, 2H).

(iv) 2,4-Dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzaldehyd (sloučenina 85)

Sloučenina 85 se vyrobí ze sloučeniny 84 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46.

'H NMR (CDCI3): 10,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (q, J = 11 Hz, 2H).

(v) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(2,4-dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2fenylpiperidin (sloučenina 86)

Sloučenina 86 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 85 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 13. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

*H NMR (CDCI3); 7,62 - 7,20 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,00 - 2,92 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90 -1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

(vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2,4-dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 87)

Sloučenina 87 se vyrobí ze sloučeniny 86 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 60.

'H NMR (volná báze, CDC1₃); 7,40 - 7,00 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,90 - 2,72 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, H), 2,15-1,20 (m, 4H).

Příklad 18

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-((6-Methoxy-l-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 94) (i) l-Hydroxy-6-methoxy-l-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (sloučenina 88)

Sloučenina 88 se vyrobí z 6-methoxy-l-tetralonu stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 62.

’H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,90 -2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40 - 1,75 (m, 4H).

(ii) 6-Methoxy-l-(trifluormethyl)-3 ,4-dihydronaftalen (sloučenina 89)

Sloučenina 89 se vyrobí ze sloučeniny 88 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 63.

Ή NMR (CDCI3): 7,39 - 7,28 (m, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 6,61 - 6,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H).

(iii) 6-Methoxy-l-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (sloučenina 90)

Sloučenina 90 se vyrobí ze sloučeniny 89 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 64.

’H NMR (CDCI3); 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 - 3,36 (m, 1H), 2,90 - 2,62 (m, 2H), 2,20 - 1,60 (m, 4H).

- 29 CZ 297543 B6 (iv) 7-Formyl-6-methoxy-l-(t^r'fiuromethy 1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (sloučenina 91)

Sloučenina 91 se vyrobí ze sloučeniny 90 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46.

’H NMR (CDC1₃); 10,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 2,98 - 2,70 (m, 2H), 2,27 - 1,65 (m, 4H).

(v) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-((6-methoxy-l-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 92)

Sloučenina 92 se vyrobí ze sloučenin 12 a 91 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(vi) (2S,3 S)-3-((6-Methoxy-l-(trifluormethyl)-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino2-fenylpiperidin (sloučenina 93)

Sloučenina 93 se vyrobí ze sloučeniny 92 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27.

’H NMR (CDCI3): 7,38 - 7,17 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,42 a 6,39 (vždy s, celkem 1H), 3,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 1H), 3,50 - 3,23 (m, 6H), 2,90 - 2,60 (m, 4H), 2,39 (brs, 2H), 2,20 -1,52 (m, 7H), 1,50- 1,34 (m, 1H).

(vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-((6-methoxy-l-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7yl)methyl)-amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 94)

Sloučenina 94 se vyrobí ze sloučeniny 93 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 28.

Teplota tání: 227 až 230 °C.

IR(KBr): 3435, 1624, 1587, 1561, 1507, 1466, 1452, 1433, 1420, 1336, 1260, 1247, 1171, 1138, 1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693.

Příklad 19

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-((2,2-difluor-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7yl)methyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 98) (i) 6-Methoxy-2,2-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (sloučenina 95)

K míchanému roztoku 6-methoxy-2-tetralonu (352 mg, 2,00 mmol) v suchém chloroformu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylaminosulfurtrifluorid (366 mg, 2,27 mmol). Reakční směs se 7 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Spojené roztoky se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě hnědého oleje. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 25 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 95 (181 mg, 46 %) ve formě žlutého oleje.

’H NMR (CDCI3); 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,27 - 2,11 (m, 2H).

(ii) 7-Formyl-6-methoxy-2,2-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (sloučenina 96)

K míchanému roztoku sloučeniny 95 (90 mg, 0,45 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se injekční stříkačkou při -78 °C přidá chlorid titaničitý (104 mg, 0,55 mmol). Ke vzniklé směsi se po 15 minutách při stejné teplotě přidá dichlormethylmethylether (636 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při -78 °C a zředí vodou (10 ml) za chlazení ledem. Vodná směs se 15

- 30 CZ 297543 B6 minut míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 96 (44 mg, 43 %) ve formě žlutého oleje.

'H NMR (CDC1₃); 10,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,21 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H).

(iii) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-((2,2-difluor-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7yl)methyl)-amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 97)

Sloučenina 97 se vyrobí ze sloučeniny 96 a sloučeniny 12 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 13.

*H NMR (CDCI3): 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,97 - 3,71 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 3,08 -2,93 (m, 4H), 2,24 2,09 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).

(iv) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-((2,2-difluor-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 98)

Sloučenina 98 se vyrobí ze sloučeniny 97 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 60.

’H NMR (CDCI3); 7,35 - 7,29 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J = 15,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 2,25 - 1,90 (m, 4H), 1,75- 1,43 (m, 2H).

Příklad 20

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 101) (i) 4-(2,2,2-Trifluro-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)ethyl)-anisol (sloučenina 99)

Sloučenina 99 se vyrobí postupy popsanými v Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Chim., (1979), 659.

(ii) 2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)ethyl)benzaldehyd (sloučenina 100)

Sloučenina 100 se vyrobí ze sloučeniny 99 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 9.

’H NMR (CDCI3): 10,47 (s, 1H), 8,29 - 7,03 (m, 3H), 4,05 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).

(iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-methoxy-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)-amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 101)

Sloučenina 101 se vyrobí ze sloučeniny 100 a sloučeniny 1 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 2.

’H NMR (volná báze, CDC1₃); 7,66 - 6,65 (m, 8H), 4,02 - 2,75 (m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 1H), 2,20- 1,25 (m, 4H).

Teplota tání: 299 až 302 °C.

Příklad 21

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-[(l-chlor-l-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidinu (sloučenina 105)

- 31 CZ 297543 B6 (i) 5-[(l-Chlor-l-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 102)

Sloučenina 102 se vyrobí ze sloučeniny 69 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46.

Ή NMR (CDC1₃); 10,4 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

(ii) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-[5-(l-chlor-l-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzylamino]-2-fenyl-piperidin (sloučenina 103)

Sloučenina 103 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 102 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(iii) (2S,3S)-3-[5-[(l-Chlor-l-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin (sloučenina 104)

Sloučenina 104 se vyrobí ze sloučeniny 103 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27.

*H NMR (CDC1₃); 7,50 - 7,15 (m, 7H), 6,72 - 6,62 (m, 1H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35-3,21 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,201,80 (m, 7H), 1,70- 1,35 (m, 2H).

(iv) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-[(l-chlor-l-(trifluormethyl )ethyl]-2-methoxybenzylamino]2-fenylpiperidinu (sloučenina 105)

Sloučenina 105 se vyrobí ze sloučeniny 104 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 28.

Strukturní vzorce sloučenin vyrobených podle příkladů laž21 jsou souhrnně uvedeny v tabulce 1.

- 32 CZ 297543 B6

Tabulka 1

Př. Ar R R¹ R-R¹ X

Č.

1	^C6^H5	trifluormethyl	H	F
2	^C6^H5	trifluormethyl	H	Cl
3	^C6^H5	tri fluormethy1	H	och₃
4	c₆k₅	tr ifluormethy1	H	oc₆h
5	^C6^H5	2,2,2-trifluorl-(trifluormethyl) ethyl	H	och₃
6	c₆h₅	1,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethy1)ethyl	H	och₃
7	^C6^H5	1,1-difluorethyl	H	ocf₃
8	^C6^H5	1,1-difluorethyl	H	och₃
9	^C6^H5	1,1,2,2,2-pentafluorethyl	H	och₃
10	^C6^H5	2,2,2-trifluorethyl	H	och₃
11	^C6^H5	l-(trifluormethyl) ethyl	H	och₃
12	^C6^H5	1,1-dimethyl- 4,4,4-trifluor- 2-butinyl	H	och₃
13	^C6^H5			ch(cf₃)(ch₂)₂ och₃
14	^C6^H5	1,1-dimethyl- 2,2,2-trifluorethyl	H	och₃
15	^C6«5	2,2,2-trifluor1-methyl-l-(trifluormethy1)ethyl	H	och₃
16	^C6^H5	2,2-difluor-1(trifluormethyl)ethenyl	H	och₃

- 33 CZ 297543 B6

Tabulka 1 - pokračování

Př. č.	Ar	R	_R1	R-R¹	X
17	^C6^H5	2,2,2-trifluorethyl	H		och₃
18	^C6^H5			ch(cf₃)(ch₂)₃	och₃
19	^C6^H5			ch₂cf₂(ch₂)₂	och₃
20	^C6^H5	2,2,2-trifluorl-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl	H		och₃
21	^C6^H5	l-chlor-l-(trifluormethyl)ethyl	H		och₃

* X je v poloze 2 benzenového kruhu.

** Stereochemie 2-arylskupiny a 3-benzylaminoskupiny je (2S,3S).

Sloučeniny uvedené v tabulkách 2 a 3 se vyrobí za použití vhodných výchozích látek způsoby popsanými v příkladech 10, 13, 14, 17, 18 nebo 19.

io Tabulka 2

H

Ar	R	R¹	X
c₆h₅	3,3,3-trifluorpropyl	H	och₃
^c ₆h₅	1,l-dimethyl-3,3,3-trifluorpropyl	H	och₃
c₆h₅	2,2,3,3,3-pentafluorpropyl	H	och₃
c₆h₅	1,l-dimethyl-2,2,3,3,3-pentafluorpropyl	H	och₃
CgHg	3,3,3-trifluor-l-propenyl	H	och₃
c₆h₅	2-trifluormethyl-3,3,3-trifluor-lpropenyl	H	och₃
^C6^H5	l-methyl-3,3,3-trifluor-l-propenyl	H	och₃
C5H5	1-methyl-2-trifluormethyl-3,3,3trifluor-l-propenyl	H	och₃

- 34 CZ 297543 B6

Tabulka 2 - pokračování

Ar	R	Tjl JTV	X
^C6^H5	1-trifluormethyIcyklopropy1	H	OCH₃
^C6^H5	1-trifluormethylcyklobutyl	H	och₃
	1-trifluormethylcyklopentyl	H	och₃
^C6^H5	1-trifluormethylcyklohexyl	H	och₃
c₆h₅	2-(trifluoraethylJcyklopropyl	H	och₃
^C6^H5	2-(trifluoroethyl)cyklobutyl	H	och₃
^C6^H5	2-(tri fluoraethyl)cyklopentyl	H	och₃
^C6^H5	2-(tri fluormethy1)cyklohexy1	H	och₃
c₆h₅	2,2,2-trifluorethyl	F	och₃
^c6^H5	1,1,2,2,2-pentafluorethyl	F	och₃
^C6^H5	2,2,2-trifluorethyl	H	ociť 2
<=6^Η5	2,2,2-trifluorethyl	H	och(ch₃)
^C6^H5	1,1,2,2,2-pentafluorethyl	H	ocf₃
^6^5	1,1,2,2,2-pentafluorethyl	H	och(ch₃)
^C6^H5	l-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl	H	och₃
^C6^H5	1-methoxy-2,2,2-trifluorethyl	H	och₃
c₆ ^h ₅	2,2-bis(trifluormethyl)cyklobutyl	H	och₃
^C6^H5	1-(trifluroethylJethenyl	H	och₃

* X je v poloze 2 benzenového kruhu.

** Stereochemie 2-arylskupiny a 3-benzylaminoskupiny je (2S,3S).

Tabulka 3

(I)

- 35 CZ 297543 B6

Ar	R-R‘	X
c₆h_s	CH₂C(CF₃)₂CH₂	OCH₃
C₄H₅	CH₂CH(CF₃)CH₂	OCHj
c₆h₅	CH₂C(CF₃)(CH₃)CH₂	och₃
CíHj		OCH,
C_eH₅	CH₂CH(CFj)(CHj)₂	och₃
c₄h_s	CH(CF₃)CH₂O	och₃
c₅h₅	qcf^cch^	och₃
c₄h₅	CfCFJfCHjXCH^	och₃
c₄h₅	C(CF₃)₂(CH₂)₃	OCHj
C_éH_s	C(CF₃)(CH₃)(CH₂)₃	OCHj
c₆h₅	ch₂cf₂ch₂	OCHj
	CH₂CFj(CH2)₂	och₃
c₆h₅	CfCH^CFjCHj)	OCHj
c₆h₅	C(CH₃)₂CF₂(CH₂)₂	och₃

* X je v poloze 2 benzenového kruhu.

** Stereochemie 2-arylskupiny a 3-benzylaminoskupiny je (2S,3S).

Claims

10 1. Substituované benzylaminopiperidiny obecného vzorce I kde

- 36 CZ 297543 B6

Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou halogenem;

2. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje halogen, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž je připojen v poloze 2 fenylového kruhu a Ar představuje fenylskupinu; a jejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.

3. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu; a jejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.

4. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde R představuje alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedené skupiny jsou substituovány alespoň dvěma atomy halogenu a R¹ představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu; a jejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.

5. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R spolu s R¹ a dvěma atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří cykloalkylový kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, nebo oxacykloalkylový kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedené kruhy jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a trifluormethylskupiny; a jejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.

6. Substituované benzylaminopiperidiny obecného vzorce Ia ·» (Ia) kde

- 37 CZ 297543 B6

R¹ představuje atom vodíku nebo halogenu nebo methoxyskupinu;

7. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje trifluor-l,l-dimethylmethyl-3-butinylskupinu; a jejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.

8. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje pentafluorisopropenylskupinu; a jejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.

9. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R spolu s R¹ a dvěma atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří trifluorcyklopentylskupinu, trifluormethylcyklohexylskupinu, difluorcyklohexylskupinu nebo difluordimethylcyklohexylskupinu; a jejich opticky aktivní izomery a farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.

10. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 1, zvolené ze souboru sestávajícího z:

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidinu a jeho solí;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu a jeho solí; (2S,3 S)-3-(2-methoxy-5-( 1 -trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu a jeho solí;

(25.35) -3-[5-(l,l-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidinu a jeho solí; a (25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-methyl-l-(trifluormethyl)ethyl-2-methoxybenzyl)aminopiperidinu a jeho solí.

11. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, zvolené ze souboru sestávajícího z:

(25.35) -3-[5-methoxy-l-(trifluormethyl)indan-6-yl)methylamino]-2-fenylpiperidinu a jeho solí;

(25.35) -3-((6-methoxy-l-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2fenylpiperidinu a jeho solí;

(25.35) -3-((2,2-difluor-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidinu a jeho solí;

(25.35) -3-[5-(l,l-dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidinu a jeho solí; a

- 38 CZ 297543 B6 (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluor-l-(trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidinu a jeho soli.

12. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinámí inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori nebo angiogeneze u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství substituovaného benzylaminopiperidinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.

13. Substituovaný benzylaminopiperidin podle některého z nároků 1 až 11 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako léčivo.

14. Použití substituovaného benzylaminopiperidinu podle některého z nároků 1 až 11 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinámí inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori nebo angiogeneze u savců.

Konec dokumentu