CN1349527A - 取代的苯并内酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐,其中W、T、Y、X、Q、R1、R2和R3在本文中加以定义。本发明还涉及右述式(I)的化合物,其中Y是－NH－;T是(2S,3S)－2－苯基哌啶－3－基,其中所述(2S,3S)－2－苯基哌啶－3－基的苯基可以任选地被氟取代;Q是氧并与其连接的碳原子以双键键接,X是甲氧基或乙氧基,R1是氢、甲基或卤代－C1－C2烷基,W是亚甲基、亚乙基或1,2－亚乙烯基;当W是亚乙基时,R2和R3独立地是氢或甲基,或R2或R3之一可以是羟基,当W是亚甲基时,R2和R3都是甲基,而当W是1,2－亚乙烯基时,R2和R3都是氢。本发明进一步涉及用所述化合物及其药物组合物治疗多种CNS和其它紊乱的方法。

Description

取代的苯并内酰胺化合物
                 发明背景
本发明涉及取代的苯并内酰胺和环硫代酰胺化合物，这些化合物对医学化学和化疗领域有益。更具体地讲，其涉及一系列被取代的苯并内酰胺和环硫代酰胺化合物，包括其可药用盐，就拮抗P物质作用的能力而言它们是特别有价值的。这些化合物用于治疗哺乳动物对象，特别是人的胃肠紊乱、中枢神经系统(CNS)紊乱、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛、血管生成等，特别是CNS紊乱。
P物质是天然存在的十一肽，其属于肽的速激肽类，之所以称为速激肽是因为其对平滑肌组织的立即刺激作用。更具体地讲，P物质是药学活性的神经肽，其在哺乳动物中产生(最初从肠中分离)并具有D.F.Veber等在美国专利No.4,680,283中所指出的特征氨基酸序列。本领域中已充分证明了P物质和其它速激肽广泛参与于许多疾病的病生理过程中。例如，最近表明P物质参与了疼痛或偏头痛的传递，并参与了中枢神经系统紊乱如焦虑和精神分裂症，分别参与了呼吸和炎性疾病如哮喘和类风湿性关节炎，并参与了胃肠紊乱和胃肠(GI)道疾病，如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等。还报告了速激肽拮抗剂用于治疗过敏性症状，免疫调节，血管舒张，支气管痉挛，反射作用或内脏的神经元控制和阿耳茨海默氏类型的老年痴呆，呕吐，晒斑和幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染。
国际公开No.WO 94/13663公开了大量的氮杂环化合物，其作为速激肽拮抗剂如P物质拮抗剂。式I的化合物，其定义如下，从类型上讲参照国际专利公开WO 97/03066，其公开于1997年1月30日。
              发明概述
本发明涉及治疗哺乳动物包括人的选自如下紊乱或病症的方法：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱及与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，该方法包含给需要此治疗的哺乳动物施用一定量的、在治疗这些紊乱或病症中有效的化学式(I)的化合物或其可药用盐：
其中W是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，2-亚乙烯基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-或-S-CH2-；
R1、R2和R3独立地是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、或卤代C1-C3烷基，其条件是当W是亚甲基时，R2或R3都不是氢；
或者R2或R3之一可以是羟基；
X是卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3链烯基；
Y是-NH-或-O-；
Q是氧或硫并与其连接的碳原子以双键键接，或Q是CH3并与其连接的碳原子以单键键接；及
T是(2S，3S)-2-二苯基甲基奎宁环-3-基、(2S，3S)-2-二苯基甲基-1-氮杂降冰片烷(norbornan)-3-基；或(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、任选地被1至7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1至7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基氨基和二[(C1-C6)烷基]氨基；而
虚线表示可有可无的双键；
其条件是R1不能是C1-C3烷氧基-CH2-或卤代-CH2-。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人的选自如下的紊乱或病症的药物组合物：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍(bipolar disorder)，运动障碍如图雷特氏综合症，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，所述药物组合物包含在治疗这些紊乱或病症中有效的一定量的通式如下的化合物或其可药用盐
Figure A0080726700151
其中
W是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，2-亚乙烯基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-或-S-CH2-；
R1、R2和R3独立地是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、或卤代C1-C3烷基，其条件是当W是亚甲基时，R2或R3都不是氢；
或者R2或R3之一可以是羟基；
X是卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3链烯基；
Y是-NH-或-O-；
Q是氧或硫并与其连接的碳原子以双键键接，或Q是CH3并与其连接的碳原子以单键键接；
T是(2S，3S)-2-二苯基甲基奎宁环-3-基、(2S，3S)-2-二苯基甲基-1-氮杂降冰片烷-3-基；或(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、任选地被1至7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1至7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基氨基和二[(C1-C6)烷基]氨基；而
虚线表示可有可无的双键；
其条件是R1不能是C1-C3烷氧基-CH2-或卤代-CH2-；
及可药用载体。
本发明还涉及式I的化合物，其中Y是-NH-；T是(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被氟原子取代；Q是氧原子并与其连接的碳原子以双键键接，X是甲氧基或乙氧基，R1是氢、甲基或卤代-C1-C2烷基，W是亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；当W是亚乙基时，R2和R3独立地是氢或甲基，或R2或R3之一可以是羟基，当W是亚甲基时，R2和R3都是甲基，而当W是1，2-亚乙烯基时，R2和R3都是氢。
本发明还涉及下列化合物及其可药用盐：
Figure A0080726700161
Figure A0080726700171
式I的化合物用于治疗如上列举的紊乱和病症是特别有价值的，这是因为除了它们在其受体位点拮抗P物质的能力外，它们在人体中的主要清除机理不是CYP2D6介导的氧化生物转化。因此，当作为药物给药时，这些化合物没有与药物有关的可变的血浆水平，而在人体中药物的主要清除机理是CYP2D6介导的生物转化。另外，因为这些化合物只是CPY2D6的弱抑制剂，它们对人的给药不会导致CYP2D6强抑制剂的典型的药物-药物相互作用。
本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自如下的紊乱或病症的方法：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍和边缘人格病，该方法包含给需要此治疗的哺乳动物施用在治疗这样的病症或紊乱中有效的一定量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自如下的紊乱或病症的药物组合物：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍和边缘人格病，所述药物组合物包含在治疗这样的病症或紊乱中有效的一定量的式I的化合物或其可药用盐，及可药用载体。
本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自如下紊乱或病症的方法：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，所述方法包含给需要此治疗的哺乳动物施用在治疗这样的病症中有效的一定量的式I的化合物或其可药用盐，其中Y是-NH-；T是(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被氟原子取代；Q是氧原子并与其连接的碳原子以双键键接，X是甲氧基或乙氧基，R1是氢、甲基或卤代-C1-C2烷基，W是亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；当W是亚乙基时，R2和R3独立地是氢或甲基，或R2或R3之一可以是羟基，当W是亚甲基时，R2和R3都是甲基，而当W是1，2-亚乙烯基时，R2和R3都是氢。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人的选自如下的紊乱或病症的药物组合物：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，所述药物组合物包含在治疗这样的病症中有效的一定量的式I化合物或其可药用盐，其中Y是-NH-；T是(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被氟原子取代；Q是氧原子并与其连接的碳原子以双键键接，X是甲氧基或乙氧基，R1是氢、甲基或卤代-C1-C2烷基，W是亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；当W是亚乙基时，R2和R3独立地是氢或甲基，或R2或R3之一可以是羟基，当W是亚甲基时，R2和R3都是甲基，而当W是1，2-亚乙烯基时，R2和R3都是氢，及可药用载体。
本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自如下的紊乱或病症的方法：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，该方法包含给需要此治疗的哺乳动物使用P物质受体拮抗量的式I的化合物或其可药用盐，其中Y是-NH-；T是(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被氟原子取代；Q是氧原子并与其连接的碳原子以双键键接，X是甲氧基或乙氧基，R1是氢、甲基或卤代-C1-C2烷基，W是亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；当W是亚乙基时，R2和R3独立地是氢或甲基，或R2或R3之一可以是羟基，当W是亚甲基时，R2和R3都是甲基，而当W是1，2-亚乙烯基时，R2和R3都是氢。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人的选自如下的紊乱或病症的药物组合物：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，该组合物中含有P物质受体拮抗量的式I化合物或其可药用盐，其中Y是-NH-；T是(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被氟原子取代；Q是氧原子并与其连接的碳原子以双键键接，X是甲氧基或乙氧基，R1是氢、甲基或卤代-C，-C2烷基，W是亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；当W是亚乙基时，R2和R3独立地是氢或甲基，或R2或R3之一可以是羟基，当W是亚甲基时，R2和R3都是甲基，而当W是1，2-亚乙烯基时，R2和R3都是氢；及可药用载体。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的中间体，其具有式(I′)结构：
其中R1，R2，R3，Q，X和W定义如上。
优选的本发明的中间体化合物为式(I′)的化合物，其中Q是氧原子并与其连接的碳原子以双键键接，X是甲氧基或乙氧基，R1是氢、甲基或卤代-C1-C2烷基，W是亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；当W是亚乙基时，R2和R3独立地是氢或甲基，或R2或R3之一可以是羟基，当W是亚甲基时，R2和R3都是甲基，而当W是1，2-亚乙烯基时，R2和R3都是氢。
更优选的本发明的中间体化合物选自如下：
6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(carbaldehyde)；
6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲醛；
6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛；
5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲醛；
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛；
6-乙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛；
6-甲氧基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛；和
6-甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛。
术语“烷基”在本文中，除非另行说明，包括具有直链、支链或环部分或其联合的饱和一价烃基。
术语“卤代-C1-C3烷基”在本文中指被一个或多个卤原子(例如，Cl、F、I或Br)取代的C1-C3烷基，包括但不限于氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
术语“烷氧基”在本文中指“烷基-O-”，其中“烷基”定义如上。
除非另行说明，术语“一个或多个卤原子”在本文中指1至基于可利用的结合位点数目可能的最大数目的卤原子取代基。
术语“治疗(treating)”在本文中指对使用了此术语的紊乱或病症，或者此病症或紊乱的一种或多种症状的发展的逆转、减轻或抑制，或者对上述紊乱或病症或其一种或多种症状的预防。术语“治疗(treatment)”在本文中还指如上定义的“治疗”的行为。
式I的化合物可以具有光学中心并因此可以存在不同的对映异构构型。如上所述的式I包括了所有的对映异构体、非对映异构体、及结构式I中所述化合物的其它立体异构体、以及外消旋混合物及其其它混合物。
式I还包括所有结构式I所述化合物的放射性标记的形式。优选的式I的放射性标记的化合物中的放射性标记选自3H、11C、14C、18F、123I和125I。这样的放射性标记的化合物在代谢药代动学研究和动物和人体内的结合试验中用作研究和诊断工具。
发明详述
本发明的式(I)化合物可以按照下列反应方案所述制备。除非另行说明，在如下的反应方案中，R1，R2，R3，X，Y，Z，W，Q和T定义如上。
方案A-I举例说明了通过用式：T-NH2的化合物将式(II)的化合物还原氨化来制备式(I)化合物的方法，即其中Y是-NH-。此还原反应可以通过催化氢化，或用若干氢化物试剂在反应惰性溶剂中进行。此催化氢化可以在金属催化剂的存在下进行，如钯或阮内镍。适宜的氢化物试剂包括硼氢化物如硼氢化钠(NaBH4)，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)，硼烷，含铝试剂和三烷基硅烷。适宜的溶剂包括极性溶剂如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃(THF)，二噁烷和乙酸乙酯。此反应一般在-78℃至溶剂的回流温度，优选0℃至25℃下进行5分钟至48小时，优选0.5至12小时。方案A-I
Figure A0080726700241
或者，本发明的式(I)化合物可以按照下列方案A-II所示制备。方案A-II
Figure A0080726700242
(其中Z是离去基团如卤素或磺酸酯包括甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)。
参照方案A-II，本发明的式(I)化合物可以通过式(III)的化合物与式：T-Y-H的化合物反应制备。当是NH时，化合物(III)可以在碱的存在下(例如，K2CO3或Na2CO3)在极性溶剂(例如，甲醇，乙醇，异丙醇，THF，二噁烷，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO))中用T-NH2处理来制备。当Y是0时，化合物(III)可以在碱的存在下(例如，NaH或KH)在极性溶剂(例如，THF，二噁烷，DMF或DMSO)中用T-OH处理来制备。此反应一般在-78℃至溶剂的回流温度，优选0℃至25℃下进行5分钟至48小时，优选0.5至12小时。
化合物(III)可以通过还原式(II)的醛，随后将所得化合物的羟基转变为离去基团Z来制备。醛(II)的还原可以用多种还原剂在反应惰性溶剂中完成。适宜的还原剂/溶剂系统包括硼氢化钠(NaBH4)在甲醇或乙醇中；硼氢化锂(LiBH4)在THF或乙醚中，氢化锂铝(LiAlH4)，三乙氧基氢化锂铝(LiAl(OEt)3H)，叔丁氧基氢化锂铝((LiAl)(Ot-Bu)3H)或三氢化铝(AlH3)在THF或乙醚中；及异丁基氢化铝(i-BuAlH2)或二异丙基氢化铝(DIBAL-H)在二氯甲烷、THF或正己烷中。此反应一般在-20℃至25℃下进行5分钟至12小时。然后，所得化合物中的羟基转变为离去基团Z(例如，卤素如氯，溴，碘或氟，或磺酸酯包括甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)。羟基向离去基团Z的转化可以按照本领域技术人员已知的方法完成。例如当Z是磺酸酯如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯时，此羟基化合物在吡啶或三乙胺的存在下在二氯甲烷中与磺酸酯反应。当Z是卤素如氯或溴时，此羟基化合物可以在吡啶的存在下用SOX2(X是Cl或Br)处理。
式(II)的化合物可以按照如下方案B所示制备。方案B
式(II)的化合物可以通过式(IV)化合物的直接或间接甲酰化反应来制备。可以用本领域技术人员已知的任何甲酰化方法，将甲酰基引入苯环。例如，直接甲酰化可以通过化合物(IV)在适宜的催化剂的存在下接触适宜的甲酰化试剂完成。适宜的甲酰化试剂/催化剂系统包括二氯甲基甲基醚/氯化钛(IV)(Cl2CHOCH3/TiCl4)，三氟乙酸(CF3CO2H)/六亚甲基四胺(改良的Duffs条件)和三氯氧磷(POCl3)/DMF(Vilsmeier’s条件)。间接甲酰化可以通过将此化合物(IV)卤化，引入氰基置换卤原子，然后将所得氰基-取代的化合物还原进行。此卤化反应在本文中可以按照G.A.Olah等，J.Pro.Chem.，58，3194(1993)报告的方法进行。用氰基代替卤原子的反应可以按照D.M.Tschaem等，Synth.Commun.，24，887(1994)、K Takagi等，64 Bull.Chem.Soc.Jpn.，64，1118(1991)报告的方法进行。在本文中还原反应可以在二异丙基氢化铝(DIBAL-H)的存在下在二氯甲烷中进行，或者在阮内镍的存在下在甲酸中进行。
此外，其中W是1，2-亚乙烯基的化合物(II)可以通过其中W是亚乙基的式(II)化合物在适宜的溶剂如二噁烷中进行脱氢反应来制备。
式(IV)的起始物是已知的化合物，其可以商购，或可以通过已知方法制备。例如，其中R1是烷基的式(IV)化合物可以通过其中R1是氢的相应的化合物(IV)，在碱(例如，NaH或KH)的存在下，在适宜的溶剂(例如，DMSO，DMF和THF)中进行N-烷基化来制备。其中R2和R3不是氢的式(IV)化合物也可以由其中R2或R3是氢的相应化合物(IV)来制备，该制备使用与上述类似的技术。化合物(IV)还可以通过其它方法制备，如描述于欧洲专利No.385 662和C.Crestini.等，Synth.Commun.，24，2853(1994)或G.W.Rewcastle等，J.Med.Chem.，37，2033(1994)的方法。其中Q是S的化合物(IV)可以通过将其中Q是O的相应化合物(IV)硫化来制备。适宜的硫化试剂是Lawesson’s试剂(Tetrahedron，41，5061(1985))和P4S10(Chem.Pharm.Bull.，10，647(1962))。
或者，其中T是2-苯基哌啶基而Y是NH的式(I)的化合物，可以按照下列方案A-III所示制备。
方案A-III
方案A-III举例说明了式(Ia)(相应于其中T是2-苯基哌啶基和Y是NH的化合物(I))化合物的制备。
参照方案A-III，式(V)化合物的N-保护(R4是苯基等)可以通过在碱如碳酸氢钠(NaHCO3)或三乙胺(Et3N)的存在下用(t-BuOCO)2O(Boc2O)进行处理得到式(VI)的化合物。化合物(VI)进行氢解得到式(VII)的化合物(其中R5是苯基；而R6是叔丁氧羰基)。式(V)化合物的N-保护的另一个途径可以是在碱如碳酸氢钠(NaHCO3)或三乙胺(Et3N)的存在下，用苄氧羰基氯(Cbz-Cl)处理来进行，其中R5是苯基；而R6是苄氧羰基。此氢解反应可以通过用H2或甲酸铵(HCO2NH4)在金属催化剂如钯炭(例如20％钯炭)存在下在适宜的溶剂中处理来进行。然后，式(VII)化合物进行如方案A-I所述的还原氨化。此化合物(VIII)通过用酸催化剂如盐酸(HCl)在甲醇中、浓盐酸在乙酸乙酯中或三氟乙酸在二氯乙烷中处理，可以转变为式(Ia)的化合物。
本发明的某些化合物可以通过生物转化制备，如下面的某些实施例所示。本领域技术人员可以通过让要转化的物质和其它必要的反应试剂与得自多种活生物体的酶在适于发生化学相互作用的条件下接触来达到生物转化的目的。接着，分离该反应的产物并将感兴趣的纯化，以说明其化学结构和物理及生物性质。所述酶可以以纯化试剂、粗提取物或溶胞产物的形式存在，或者存在于完整的细胞中，并可以是溶液、悬浮液(例如，完整细胞)、与载体表面共价连接或嵌入可透过的基质中(例如，琼脂糖或藻酸盐珠)的形式。底物和其它必要的反应试剂(例如，水、空气)按照化学指示提供。一般来说，此反应在一种或多种含水和/或有机的液相存在下进行，以提高反应物和产物的质量转移。此反应可以在无菌或非无菌条件下进行。控制此反应进展和此反应产物分离的条件应根据此反应系统的物理性质和反应物和产物的化学性质而变化。
上述反应方案中所示的式(I)化合物及中间体可以通过常规方法如重结晶或色谱分离进行分离和纯化。
由于本发明的式(I)化合物具有至少两个不对称中心，故它们可以以各种立体异构形式和构型存在。因此，这些化合物可以以分离的(+)-和(-)-光学活性形式及其混合物的形式存在。本发明范围内包括了所有这样的形式。通过已知的方法，如光学拆分、光学选择反应或色谱分离，在制备终产物或其中间体时，可获得各单一异构体。
如果本发明的式(I)化合物是碱性化合物，则它们能与各种无机酸和有机酸形成多种不同的盐。虽然就给动物用药而言这些盐必须是可药用的，但是在实践中常需要以非药用盐的形式从此反应混合物中先分离此碱性化合物，然后再通过用碱性试剂处理将其简单地转变为游离碱化合物，此后将游离碱转变为可药用酸加成盐。通过用基本上等当量的所选无机酸或有机酸在含水溶剂或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理这些碱性化合物，会容易地制备本发明的碱性化合物的酸加成盐。小心地蒸发溶剂后，容易获得所得固体盐。用于制备本发明的上述碱性化合物的可药用酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的，即含有可药用阴离子的那些酸，这些盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
也带有酸性基团的本发明化合物能与各种可药用阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，并特别是钠盐和钾盐。这些盐都经过常规技术制备。
作为制备本发明的可药用碱盐所用试剂的化学碱为与本文中所述的酸性衍生物形成无毒碱盐的那些。这些特定的无毒碱盐包括得自可药用阳离子如钠离子、钾离子、钙离子和镁离子等的那些。这些盐可以通过用含所需可药用阳离子的水溶液处理上述酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压条件下，从而容易地制备。或者，它们也可以通过将此酸性化合物的溶液与所需碱金属醇化物一起混合，然后以上述相同的方式将所得溶液蒸发至干来制备。在这两种情况下，优选使用化学计量用量的试剂以确保反应彻底并确保得到所需终产物的最大收率。
本发明的活性化合物显示了显著的P物质受体-结合活性，并因此在治疗所述P物质活性过剩现象为特征的多种临床病症中具有利用价值。在哺乳动物对象特别是人中，这些病症包括胃肠紊乱，中枢神经系统紊乱，炎性疾病，呕吐，尿失禁，疼痛，偏头痛或血管生成。
本发明的式(I)活性化合物可以通过口服、胃肠外或局部途径给哺乳动物使用。一般来说，虽然需要根据所治疗对象的体重和病症及所选择的特定给药途径作相应的变化，但是这些化合物给人使用的最理想剂量为约0.3mg至750mg每天。但是，所用的最理想的剂量是约0.06mg至约2mg每千克体重每天。尽管如此，仍可以根据所治疗的动物种类及对所述药物的个体反应，以及所选药物制剂的类型和进行此给药的时间和间隔，进行相应的改变。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更合适，而在其它情况下在不引起任何有害的副作用的前提下可以使用更大的剂量，其条件是较高的剂量水平先分为若干小剂量全天给药。
本发明的化合物可以通过上述途径单独给药或与可药用载体或稀释剂混合给药，而此给药可以以单剂量或多剂量的方式进行。更具体地讲，本发明的新的治疗剂可以以多种不同的剂型给药，即它们可以与各种可药用惰性载体以片剂、胶囊、锭剂、糖锭、糖块、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏、栓剂、胶冻、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、含水混悬剂、注射溶液、酏剂、糖浆等形式结合。这样的载体包括稀释剂或填充剂、灭菌含水介质和各种无毒有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以适当地进行增甜和/或矫味。总之，治疗有效的本发明的化合物在这些剂型中以浓度约5.0％至约70％重量存在。
对于口服给药，含各种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，碳酸二钙和甘氨酸的片剂可以同时与多种崩解剂一起使用如淀粉并优选玉米、马铃薯或木薯淀粉，藻酸和某些复合硅酸盐，一起使用的还有制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石对于制片目的常常是特别有用的。类似形式的固体组合物还可以用作明胶胶囊中的填充剂；与此有关的优选的物质还包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇类。当需要口服含水混悬剂和/或酏剂时，活性组分可以与多种甜味剂或矫味剂、着色剂或颜料混合，且如果需要可以使用乳化剂和/或助悬剂，它们与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和其多种混合形式一起使用。
对于胃肠外给药，可以使用本发明化合物在芝麻油或花生油或者在含水丙二醇中的溶液。如果需要，则此含水溶液应适当地缓冲(优选pH＞8)，并先使此液体稀释剂等渗。这些含水溶液适于静脉内注射目的。油溶液适于关节内、肌内和皮下注射目的。在灭菌条件下，用本领域技术人员熟知的标准制药技术，可容易地完成所有这些溶液的制备。此外，当治疗皮肤的炎症时，本发明的化合物也可局部给药，并优选按照标准制药实践，此给药通过霜剂、胶冻、凝胶、糊剂、软膏等的形式进行。
本发明化合物作为P物质拮抗剂的活性是使用放射性配体通过它们抑制P物质与在IM-9细胞中的其受体位点结合能力进行检测。本文中所述化合物的P物质拮抗剂活性通过D.G.Payan等描述的标准检测方法评价，如J.Immunology，133，3260(1984)所报告。此方法基本上包括检测使与在所述分离的母牛组织或IM-9细胞中的受体位点结合的放射性标记的P物质配体的量降低50％时需要的各化合物的浓度，于是得到了被测各化合物的特征性IC50值。更具体地讲，在检测缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)，1mM MnCl2，0.02％牛血清白蛋白，杆菌肽(40μg/ml)，亮抑蛋白酶肽(4μg/ml)，胰凝乳蛋白酶抑制剂(2μg/ml)和膦酰二肽(30μg/ml))检测化合物对[3H]SP与人IM-9细胞结合的抑制。此反应通过向含0.56nM[3H]SP和不同浓度的化合物(总体积：0.5ml)的检测缓冲液中加入细胞，引发反应，并在4℃下孵育120分钟。通过在GF/B滤器(在0.1％聚亚乙基胺中预浸渍2小时)上过滤来终止孵育。非特异性结合定义为在1μMSP存在下保留的放射性。将此滤器置于试管中并用液体闪烁计数器计数。
在大鼠心膜标本中通过维拉帕米结合研究来确定对Ca2+通道结合亲合力的副作用。更具体地讲，维拉帕米结合研究如Reynolds等先前所述(J.Pharmacol.Exp.Ther.，237，731，(1986))进行。简言之，通过向含0.25nM[3H]去甲氧基维拉帕米和各种浓度的化合物(总体积；1ml)的试管中加入组织开始孵育。非特异性结合定义为在3-10μM甲氧基维拉帕米存在下保留的放射性配体的结合。
本发明化合物抗一般性焦虑病的活性通过对GR73632引起沙土鼠的轻叩试验的抑制来测定。更具体地讲，将沙土鼠用乙醚稍稍麻醉并暴露头盖骨表面。用插入前囟下4.5mm的25号针头将GR73632或载体(PBS，5μl)直接注射到脑室侧部(先用拮抗剂，0.1-32.0mg/kg，s.c.或p.o.进行处理)。注射后，将沙土鼠单独置于1L烧杯中，并监控反复性后爪叩击。按照这些试验方法检测在下列实施例中制备的一些化合物。结果发现本发明的化合物对P物质具有良好的拮抗活性，特别是对CNS紊乱具有良好活性，而副作用却降低。
                       实施例
本发明通过下列实施例举例说明。但是，应理解本发明不限于这些实施例的具体细节。熔点用Büchi微熔点仪检测且未经修正。红外吸收光谱(IR)用Shimazu红外光谱仪(IR-470)检测。除非另行说明，1H和13C核磁共振光谱(NMR)在CDCl3中用JEOL NMR光谱仪(JNM-GX270，对于1H为270MHz，对于13C为67.5MHz)测定，而峰位置以低于四甲基硅烷的百万份(ppm)表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰。
                      实施例1
制备(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚-5-基)-甲基氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷单甲磺酸酯(化合物6)
(i)6-甲氧基羟吲哚(化合物1)
此化合物按照Quallich和Morrissey的方法(Synthesis 51(1993))的方法制备。
(ii)6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚(化合物2)
向搅拌的且冰冷的NaH(60％在油中，3.93g，98.1mmol；用前用正戊烷(15.0ml)洗涤3次)在干燥的DMF(50.0ml)的悬浮液中，分批加入化合物1(4.00g，24.5mmol)。在冰浴下向此灰色的悬浮液中滴加纯苦味酸(Mel)(6.11ml，d2.280，98.1mmol)。将此混合物室温下搅拌45分钟。此混合物冰冷后，加入水(90.0ml)。将此混合物用乙酸乙酯/甲苯(乙酸乙酯/甲苯)(2∶1；70.0ml×3)萃取。合并的乙酸乙酯/甲苯(2∶1)萃取物用硫代硫酸钠水溶液(x1)、H2O(x1)和饱和氯化钠水溶液(x1)洗涤，干燥(硫酸镁)，用活性炭处理，并真空浓缩得到红色浆状物(5.18g)。其通过中压硅胶色谱纯化[MerckKieselgel 60，100g；正己烷/乙酸乙酯(20∶1-15∶1-10∶1)]得到化合物2(4.74g，94.2％)，为白色结晶。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.44(d，J＝2.2Hz，.1H)，3.83(s，3H)，3.19(s，3H)，1.34(s，6H)ppm。
(iii).5-甲酰基-6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚(化合物3)
标题化合物3由化合物2通过使用Rieche，A.，Gross，H.和Hft，E.(Org.Synth.Coll.Vol.，V，49)报告的方法制备。向搅拌的且冰冷的、化合物2(1.00g，4.87mmol)的干燥二氯甲烷(30.0ml)溶液中加入纯TiCl4(1.60ml，d1.730，14.6mmol)，接着加入二氯甲基甲基醚(Cl2CHOMe)(0.66ml，d1.271，7.31mmol)。加毕，所得暗绿色混合物在室温下搅拌45分钟。在冰浴冷却下加入H2O(60.0ml)，并分层。水层用二氯甲烷(20.0ml×3)萃取。合并的二氯甲烷层和萃取物用饱和盐水(x1)，饱和碳酸氢钠水溶液(x1)和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，用活性炭处理，并真空浓缩得到白色固体。其用异丙醇/异丙基醚重结晶得到化合物3(1.07g，94.1％)。mp190.8-193.2℃；IR Vmax(液体石蜡)1718(s)，1709(s)cm-1；1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.37(s，1H)，7.70(s，1H)，6.43(s，1H)，3.99(s，3H)，3.27(s，3H)，1.36(s，6H)ppm。元素分析：％理论值：C13H15NO3：C；66.94，H；6.48，N；6.00。实测值：C；66.84，H；6.47，N；6.04。
(iv).(2S，3S)-3-氨基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物4)
此化合物按照如下方法制备(J.Med.Chem.，18，587(1975))。
(v).(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚-5-基)甲基氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物5)
按照Abdel-Magid，A.F.，Maryanoff，C.A.和Carson，KG.(Tetrahedron Lett.，31，5595(1990))报告的方法，用化合物3将化合物4还原烷基化。向搅拌的、化合物4(1.28g，4.36mmol)，化合物3(1.07g，4.58mmol)和乙酸(0.50ml，d1.049，8.72mmol)的干燥二氯甲烷溶液中，室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)(1.39g，6.54mmol)。此混合物在室温下搅拌3.5小时。此混合物用10％NaOH水溶液(约10.0ml)调节为碱性，并分层。水层用二氯甲烷萃取(8.0mol×3)。合并的二氯甲烷层和萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤(x1)，干燥(K2CO3)，并真空浓缩得到无色玻璃状物质。其用异丙醇/异丙基醚重结晶得到化合物5(1.89g，85.0％)，为白色粉末。mp184.7-189.1℃；IR Vmax(液体石蜡)1710(s)，1620(m)，1600(w)，1497(m)，1125(m)，1062(m)，830(w)，800(w)，756(w)，744(w)，706(w)，693(m)cm-1；1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.41-7.30(m，2H)，7.32-7.21(m，2H)，7.24-7.12(m，5H)，6.54(s，1H)，6.28(s，1H)，4.49(d，J＝12.1Hz，1H)，3.70(dd，J＝12.1，8.1Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.61(d，J＝12.6Hz)，3.27-3.06(m，1H)，3.19(s，3H)，3.14(d，J＝12.6Hz，1H)，2.94(ddd，J＝3.9，3.9，3.9Hz，1H)，2.77(br，dd，J＝7.5，7.5Hz，2H)，2.60(br，dd，J＝11.5，115Hz)，2.13-2.03(m，1H)，2.02-1.86(m，1H)，1.75-1.40(m，3H)，1.40-1.16(m，1H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)ppm。元素分析：％理论值C33H39N3O2：C；77.77，H；7.71，N；8.24。实测值：C；77.62，H；7.81，N；8.15。
(vi).(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚-5-基)甲基氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷单苯磺酸酯(besylate)(化合物6)
加热下化合物5(0.200g，0.392mmol)溶解于丙酮后，向此溶液中加入PhSO3H·H2O(69.1mg，0.392mmol)的丙酮溶液。当此混合物冷却至室温时，产生白色固体沉淀。此混合物在4℃冰箱放置过夜后，过滤收集沉淀的结晶，用冰冷的丙酮洗涤(x2)，并室温下真空干燥得到化合物6(0.198g，75.7％)，为白色粉末。mp242.7-247.7℃(分解)；IR vmax(液体石蜡)1713(s)，1699(s)，1620(s)，1600(m)，1500(s)，1220(s)，1175(s)，1124(s)，853(m)，820(m)，755(s)，725(s)，725(s)，707(s)，698(s)cm-1；1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.76-7.63(m，2H)，7.43-7.20(m，9H)，7.27-7.12(m，3H)，7.13-7.01(m，1H)，6.52(s，1H)，6.30(s，1H)，4.54(d，J＝12.1Hz，1H)，4.60-4.45(m，1H)，3.70-3.40(m，4H)，3.60(s，3H)，3.53(d，J＝12.3Hz，1H)，3.32-3.20(m，1H)，3.20(s，3H)，3.16(d，J＝12.3Hz，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.35-2.18(m，1H)，2.13-1.95(m，2H)，2.05-1.65(m，2H)，1.65-1.45(m，1H)，1.31(s，6H)ppm。元素分析：％理论值C39H45N3O5S：C；70.14，H；6.79，N；6.29。实测值：C；70.09，H；6.88，N；6.21。
                      实施例2
制备(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚-5-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物13)
(i)(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物7)
此化合物按照WO-93-01170公开的方法制备。
(ii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶(化合物8)
向搅拌的且冰冷的化合物7(10.0g，27.1mmol)、3.0M NaOH水溶液(36.1ml，108.4mmol)和叔丁醇(15.0ml)的混合物中，一批加入(t-BuOCO)2O(Boc2O，7.39g，33.8mmol)。室温下搅拌过夜后，此混合物用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用H2O(x3)和饱和氯化钠(x1)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩得到化合物8(11.27g，定量)，为氮黄色浆。IR Vmax(薄膜)3350(w)，1693(s)，1605(s)，1590(m)，1492(s)，755(m)cm-1；1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.58(br，d，J＝7.3Hz，2H)，7.36-7.16(m，5H)，6.89(ddd，J＝7.5，7.5，1.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，5.47(br，s，1H)，3.96(dm，J＝13.4Hz，1H)，3.87(d，J＝13.6Hz，1H)，3.79(d，J＝13.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.10-2.99(m，1H)，2.94(dd，J＝12.5，3.4Hz，1H)，1.87-1.74(m，2H)，1.74-1.40(m，3H)，1.41(s，9H)ppm。其不经进一步纯化直接用于下步反应。
(iii).{2S，3S)-3-氨基-1-叔丁氧羰基-2-苯基哌啶(化合物9)
室温下，将化合物8(11.27g)、20％Pd(OH)2/C(Pearlman’s催化剂，3.10g)和MeOH(90ml)的混合物在氢气氛(气囊)下搅拌过夜。再加入20％Pd(OH)2/C(0.55g)，室温下在氢气氛(气囊)下继续搅拌3天。用Celite滤除催化剂，并用甲醇彻底洗涤。合并的MeOH滤液和洗涤液真空浓缩得到粗品化合物9(8.59g，定量)。其溶解于乙醇(20.0ml)，然后在室温下向此溶液中一批加入富马酸(1.57g，13.5mmol)的乙醇(20.0ml)温热的溶液。当用药刀刮此混合物时，不费力地产生白色固体沉淀。此混合物在4℃冰箱中放置过夜后，过滤收集沉淀的结晶，用冰冷的乙醇洗涤(x1)，并在50℃下真空干燥得到第一批(2S，3S)-3-氨基-1-(叔丁氧羰基)-2-苯基哌啶半富马酸盐化合物10(6.14g，67.8％)，为白色短针状物。合并的滤液和洗涤液真空浓缩得到残留的固体(4.56g)，其用乙醇和异丙基醚重结晶得到第二批化合物10(1.25g，13.7％)。mp165.7-168.8℃；元素分析：％理论值C18H26N2O4·0.4H2O：C；63.29，H；7.91，N；8.20。实测值：C；63.64，H；8.22，N；7.79。化合物10(1.24g，3.71mmol)在水中的悬浮液冰冷后，加入20％NaOH水溶液直到此混合物变为碱性。此混合物再用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的乙酸乙酯萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤(x1)，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩得到纯化合物9(0.95g，93.1％)。IR Vmax(薄膜)3370(w)，3310(w)，1695(s)，1682(s)，1807(m)，1590(w，肩峰)，1494(s)，1250(s)，1180(s)，1150(s)，756(m)，703(s)cm-1；1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.47-7.39(m，2H)，7.37-7.23(m，5H)，5.19(br，d，J＝6.2Hz，1H)，4.00(dm，J＝13.0Hz，1H)，3.25-3.05(m，2H)，1.94-1.83(m，1H)，1.83-1.56(m，4H)，1.36(s，9H)，1.32(br，s，2H)ppm。
(iv).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-(6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚-5-基)甲基氨基-2-苯基哌啶(化合物11)
按照Abdel-Magid，A F.，Maryanoff，C.A和Carson，K.G.(Tetrahedron Lett.，31，5595(1990))报告的方法，用化合物3将化合物9还原烷基化。向搅拌的且冰冷的化合物9(0.504g，1.82mmol)和化合物3(0.468g，2.01mmol)的干燥二氯甲烷(17.0ml)溶液中，一批加入NaB(OAc)3H(0.579g，2.73mmol)。此混合物在室温下搅拌8小时后，加入NaB(OAc)3H(0.30g，1.42mmol)和乙酸(0.104ml，d1.049，1.82mmol)，并室温下继续搅拌3个晚上。此混合物用10％NaOH水溶液(9.0ml)调节至碱性pH9-10，并分层。水层用二氯甲烷萃取(x3)。合并的二氯甲烷层和萃取物用氯化钠水溶液(x1)洗涤，干燥(K2CO3)，并真空浓缩得到无色浆状物(1.06g)。其在硅胶(MerckKieselgel 60，30g)上进行闪式色谱。用二氯甲烷-MeOH(200∶1-150∶1-100∶1)洗脱得到化合物11(0.644g，71.9％)，为无色浆状物。IRvmax(薄膜)3345(w)，1715(s)，1695(s)，1681(s)，1625(s)，1604(s)，1508(s)，886(m)，820(m)，732(s)，703(s)cm-1；1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.60(br，d，J＝7.^0Hz，2H)，7.38-7.23(m，3H)，7.00(s，1H)，6.36(s，1H)，5.57-5.45(m，1H)，4.03-3.89(m，1H)，3.84(d，J＝12.8Hz，1H)，3.78(d，J＝12.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.20(s，3H)，3.11-2.90(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.74-1.45(m，3H)，1.41(s，9H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)ppm。
(v).(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚-5-基)甲基氨基-2-苯基哌啶(化合物12)
向搅拌的且冰冷的、化合物11(0.64g，1.31mmol)的乙酸乙酯(5.0ml)溶液中，滴加浓盐酸(2.0ml)。此混合物在室温下搅拌45分钟。此混合物用冰浴冷却，并再用20％NaOH水溶液(约8.0ml)调节至碱性。分层，且水层用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的乙酸乙酯层和萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤(x1)，干燥(K2CO3)，并真空浓缩得到化合物12(0.48g，93.6％)，为无色浆状物。IR vmax(薄膜)3330(m)，1710(s)，1620(s)，1600(s)，1500(s)，1250(s)，1125(s)，1060(m)cm-1；1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.38-7.17(m，5H)，6.79(s，1H)，6.24(s，1H)，3.90(d，J＝2.4Hz，1H)，3.63(d，J＝13.7Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.40(d，J＝13.7Hz，1H)，3.31-3.21(m，1H)，3.17(s，3H)，2.85(ddd，J＝2.4，2.4，2.4Hz，1H)，2.80(ddd，J＝12.6，12.6，3.1Hz，1H)，2.14(dm，J＝12.6Hz，1H)，1.93(ddddd，J＝12.6，12.6，12.6，4.0，4.0Hz，1H)，1.69(br，s，2H)，1.61(dddd，J＝12.6，12.6，3.7，3.7Hz，1H)，1.42(dm，J＝12.6Hz，1H)，1.29(s，3H)，1.28(s，3H)ppm。其不经进一步纯化直接用于下个成盐步骤。
(vi).(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1，3，3-三甲基羟吲哚-5-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物13)
向化合物12(0.48g，1.22mmol)的MeOH(0.5mol)溶液中，加入过量的氯化氢-甲醇试剂10(Tokyo Kasei，6.0ml)。真空蒸发甲醇溶剂后，残余的固体用甲醇-乙醚重结晶。此重结晶混合物在4℃冰箱中放置3个晚上。过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤(x2)，并在50℃下真空干燥得到化合物13(0.401g，70.4％)，为白色粉末。mp223.7-239.7℃；IR vmax(液体石蜡)2900-2200(br.，s)，1718(s)，1710(s)，1630(s)，1605(m)，1565(s)，1505(s)，1250(s)，1180(s)，1129(s)，1060(m)，900(m)，850(m)，824(m)，765(m)，750(s)，692(s)cm-1。元素分析：％理论值C24H33N3O2Cl2：C；61.80，H；7.13，N；9.01。实测值：C；61.67，H；7.13，N；9.00。
                       实施例3
制备(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物17)
(i).6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(化合物14)
按照EP385662给出的方法由6-甲氧基喹啉制备化合物14。6-甲氧基喹啉(16g，100mmol)和硫酸二甲酯(13g，100mmol)的混合物在苯(50ml)中回流1小时。此反应混合物冷却至室温后，倾析掉桔黄色溶液。所得盐用苯(30ml×3)洗涤。此盐溶解于水(50ml)并将此溶液用苯(30ml)洗涤。室温下，在15分钟内，将此溶液和NaOH(12g，300mmol)的水(50mL)溶液加入到铁氰化钾(66g，200mmol)在H2O和CH2Cl2的混合物中。所得混合物在室温下搅拌15小时。分离有机层并将水层用二氯甲烷(150ml)萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。此粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化得到化合物14(12g，63mmol，63％)，为淡黄色结晶。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.70-6.70(m，5H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)ppm。
(ii).6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物15)
将化合物14(3.0g，16mmol)、10％Pd-C(0.7g)和乙醇(20ml)的混合物在高压反应釜中在100℃下在50个大气压的氢气下加热15小时。过滤除去此催化剂并将此滤液真空浓缩得到粗品固体。其通过用甲醇重结晶纯化得到化合物15(1.8g，9.4mmol，53％)，为无色结晶。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)6.96-6.68(m，3H)，3.79(s，3H)，3.33(s，3H)，2.95-2.56(m，4H)ppm。
(iii).6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物16)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物15制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.44(s，1H)，7.42(s，1H)，6.84(s，1H)，3.94(s，3H)，3.37(s，3H)，2.97(t，2H，J＝7Hz)，2.66(t，2H，J＝7Hz)。
(iv).(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物17)
按照类似于制备化合物5的方法由化合物16和化合物4制备此化合物。mp136-139℃。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.38-6.43(m，12H)，4.47(d，J＝12Hz，1H)，3.75-2.55(m，13H)，3.54(s，3H)，3.27(s，3H)，2.16-1.20(m，4H)ppm。元素分析：％理论值C32H37N3O2·0.25H2O：C；76.84％，H；7.56％，N；8.40％。实测值：C；76.81％，H；7.45％，N，8.41％。
                     实施例4
制备(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)甲基氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物19)
(i).6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲醛(化合物18)
将化合物16(2.0g，9.0mmol)、DDQ(9.0g，40mmol)和二噁烷(100ml)的混合物在140℃搅拌并加热两天。此反应混合物冷却至室温后，将此混合物过滤并将此滤液真空浓缩。此残余物通过柱色谱在硅胶上纯化得到淡黄色固体，其经重结晶得到化合物18(0.7g，31mmol，35％)，为淡黄色结晶。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.57(s，1H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝10Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.84(d，J＝10Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.75(s，3H)ppm。
(ii).(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)甲基氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物19)
按照类似于制备化合物5的方法由化合物18和化合物4制备此化合物。mp125-128℃。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.61-6.63(m，14H)，4.47(d，J＝12Hz，1H)，3.72-2.55(m，9H)，3.66(s，3H)，3.62(s，3H)，2.14-1.20(m，4H)ppm。元素分析：％理论值C32H35N3O2·0.5H2O·0.4(2-丙醇)：C；75.71％，H；7.50％，N；7.98％。实测值：C；75.41％，H；7.50％，N；7.91％。
                     实施例5
制备(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物21)
(i).(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-胺二盐酸盐(化合物20)
此化合物按照EP-558156公开的方法制备。
(ii).(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物21)
将化合物20(250mg，1mmol)、化合物16(220mg，1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物，室温下搅拌24小时，用碳酸氢钠水溶液停止反应，并用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。将此粗品通过柱色谱在硅胶上纯化得到游离碱化合物21。用HCl-MeOH将其转变为二盐酸盐，其用IPA洗涤得到化合物21(100mg，0.22mmol，22％)，为无色结晶。mp265-268℃。IR vmax(KBr)3415，2935，1673，1647，1556，1513，1469，1452，1430，1366，1249，1185，1163，1065，1027cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.43-6.52(m，7H)，4.00-3.28(m，4H)，3.51(s，3H)，3.22(s，3H)，2.96-1.45(m，10H)ppm。元素分析：％理论值C23H29N3O2·2HCl·0.5H2O：C；59.87％，H，6.99％，N，9.11％。实测值：C；59.82％，H；7.37％，N，9.23％。将所得化合物进行IM-9结合检测，[Sar9，Met(O2)11]P物质-引起的叩击试验和维拉帕米结合研究如上所述，结果分别为小于0.1nM，52％(在0.3mg/kg擦伤的抑制％)和超过3000nM。
                     实施例6
制备(2S，3S)-3-(6-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物26)
(i).6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物22)
室温下，向搅拌的化合物15(500mg，2.61mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中，加入BBr3(1.0M在二氯甲烷中，5.74ml，5.74mmol)，并搅拌3小时。将此混合物倒入到冰水中。水层用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩得到化合物22(350mg，76％)，为无色结晶。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75-6.70(m，2H)，3.34(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，2.63(2H，t，J＝7.1Hz)ppm。
(ii).6-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物23)
向搅拌的、化合物22(350mg，1.98mmol)和2-碘代丙烷(0.590ml，5.93mmol)的丙酮(16ml)溶液中，加入Cs2CO3(2.90g，8.91mmol)，并在55℃下加热3小时。此混合物用硅藻土过滤并用丙酮洗涤。将此滤液浓缩得到粗品化合物23。其用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩。其通过硅胶色谱纯化得到化合物23(382mg，88％)，为无色油状物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，6.80-6.70(m，2H)，4.49(1H，七重峰，J＝5.9Hz)，3.33(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)，2.66-2.59(2H，m)，1.33(6H，d，J＝5.9Hz)ppm。
(iii).6-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物24)
在-20℃下，向搅拌的、化合物23(382mg，1.74mmol)二氯甲烷(10ml)溶液中，加入TiCl4(0.42ml，3.83mmol)。此反应混合物搅拌10分钟后，在-20℃下加入Cl2CHOMe(0.35ml，3.83mmol)；并搅拌2小时。水加入后，此混合物用二氯甲烷萃取(x3)。合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。此残余物通过硅胶色谱纯化得到化合物24(391mg，91％)，为浅黄色结晶。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.44(1H，s)，7.41(1H，s)，6.84(1H，s)，4.65(1H，七重峰，J＝5.9Hz)，3.36(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，1.40(6H，d，J＝5.9Hz)ppm。
(iv).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-(6-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶(化合物25)
将化合物9(436mg，1.58mmol)、化合物24(390mg，1.58mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(670mg，3.16mmol)和二氯甲烷(8ml)的混合物在氮气氛下室温搅拌2小时。碳酸氢钠水溶液加入后，此混合物用二氯甲烷萃取(x3)。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。其通过硅胶色谱纯化得到化合物25(698mg，87％)，为无色油状物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.58(2H，d，J＝7.0Hz)，7.37-7.22(3H，m)，6.88(1H，s)，6.64(1H，s)，5.54-5.42(1H，m)，4.45(1H，七重峰，J＝5.9Hz)，4.02-3.78(3H，m)，3.30(3H，s)，3.12-2.92(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，1.95-1.30(4H，m)，1.40(9H，s)，1.26(3H，d，J＝5.9Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)ppm。
(v).(2S，3S)-3-(6-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物26)
向化合物25(312mg，0.615mmol)的乙酸乙酯(6ml)溶液中加入过量的氯化氢-甲醇试剂10(Tokyo Kasei，3ml)。此混合物搅拌4小时，然后真空蒸发，残余的固体用甲醇-乙醚重结晶得到化合物26(140mg，47％)，为白色结晶。mp249-251℃；1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.40-7.18(5H，m)，6.63(1H，s)，6.55(1H，s)，4.31(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，3.89(1H，d，J＝2.2Hz)，3.54(1H，d，J＝13.7Hz)，3.41(1H，d，J＝13.7Hz)，3.42-3.20(1H，m)，3.20(3H，s)，2.95-2.75(4H，m)，2.64-2.55(2H，m)2.22-2.10(1H，m)，1.98-1.82(1H，m)，1.72-1.56(1H，m)，1.52-1.39(1H，m)，1.15(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝5.9Hz)ppm。IR vmax(KBr)3420，2915，2650，2460，1666，1513，1468，1436，1404，1372，1130，964cm-1。元素分析：％理论值C25H35N3O2Cl2：C；62.50％，H；7.34％；N 8.75％；实测值：C；62.12％，H；7.58％，N；9.04％。
                      实施例7
制备(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物28)
(i).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶(化合物27)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物18和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.70-6.66(9H，m)，5.52(1H，br)，4.10-3.62(3H，m)，3.77(3H，s)，3.68(3H，s)，3.30-2.92(2H，m)，2.10-1.30(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。其不经进一步纯化直接用于下步反应。
(ii).(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)甲基氨基-2苯基哌啶二盐酸盐(化合物28)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物27制备此化合物。mp260-263℃。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.60-6.62(9H，m)，3.95-2.75(6H，m)，3.61(3H，s)，3.54(3H，s)，2.23-1.42(4H，m)ppm。元素分析：％理论值C23H27N3O2·2HCl·H2O：C；58.98％，H，6.67％，N，8.97％。实测值：C；58.71％，H；6.97％，N，8.72％。
                       实施例8
制备(2S，3S)-3-(1-异丙基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物33)
(i).6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物29)
此化合物按照如下方法制备(J.Med.Chem.30，295(1987))。
(ii).1-异丙基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物30)
向搅拌的、化合物29(560mg，3.0mmol)和2-碘代丙烷(1.0g，6.0mmol)的DMF(5ml)溶液中，加入NaH(240mg，6.0mmol)，并在60℃下加热3小时。此混合物用水稀释，用二氯甲烷(50ml)萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。此粗品通过柱色谱在硅胶上纯化得到化合物30(290mg，1.3mmol，44％)，为淡黄色结晶。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.10-6.70(m，3H)，4.68(七重峰，1H，J＝7Hz)，3.79(s，3H)，2.84-2.50(m，4H)，1.50(d，6H，J＝7Hz)ppm。
(iii).1-异丙基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物31)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物30制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.43(s，1H)，7.57(s，1H)，6.82(s，1H)，4.67(七重峰，1H，J＝7Hz)，3.93(s，3H)，2.87(t，2H，J＝7Hz)，2.57(t，2H，J＝7Hz)，1.51(d，6H，J＝7Hz)ppm。
(iv).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-(1-异丙基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶(化合物32)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物31和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.65-6.60(7H，m)，5.48(1H，br)，4.62(1H，七重峰，J＝7Hz)，4.03-3.75(3H，m)，3.70(3H，s)，3.14-2.48(6H，m)，1.95-1.40(4H，m)，1.48(3H，d，J＝7Hz)，1.47(3H，d，J＝7Hz)，1.40(9H，s)ppm。其不经进一步纯化直接用于下步反应。
(v).(2S，3S)-3-(1-异丙基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物33)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物32制备此化合物。mp257-260℃。IR vmax(KBr)3440，2960，2925，1665，1554，1506，1464，1455，1435，1412，1372，1355，1326，1316，1234，1196，1141，1033cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.40-6.50(7H，m)，4.55(1H，七重峰，J＝7Hz)，3.94-3.22(4H，m)，3.49(3H，s)，2.90-2.47(6H，m)，2.20-1.38(4H，m)，1.46(3H，d，J＝7Hz)，1.46(3H，d，J＝7Hz)ppm。
元素分析：％理论值C25H33N3O2·2HCl·H2O：C；60.24％，H，7.48％，N，8.43％。实测值：C；60.46％，H；7.77％，N，8.13％。
                      实施例9
制备(2S，3S)-3-[(6-二氟甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物37)
(i).6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物34)
按照类似于制备化合物22的方法由化合物16制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.89(1H，s)，9.88(1H，s)，7.07(1H，s)，6.85(1H，s)，3.39(3H，s)，2.98-2.88(2H，m)，2.68-2.58(2H，m)ppm。
(ii).6-二氟甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物35)
在100℃下，向搅拌的、化合物34(160mg，0.78mmol)和NaOH(200mg，5.0mmol)的二噁烷-水(10ml)溶液中通入18小时的ClCHF2。蒸发除去溶剂，并用二氯甲烷稀释此残余物。其用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。此粗品通过柱色谱在硅胶上纯化得到化合物35(20mg，0.078mmol，10％)，为白色固体。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.34(1H，s)，7.49(1H，s)，7.11(1H，s)，6.64(1H，t，J＝72.5Hz)，3.40(3H，s)，3.05-2.95(2H，m)，2.73-2.63(2H，m)ppm；
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(6-二氟甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物36)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物35和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.62-7.53(2H，m)，7.38-7.23(3H，m)，6.95-6.91(2H，m)，6.42(1H，t，J＝74.4Hz)，5.52-5.43(1H，m)，4.02-3.88(3H，m)，3.29(3H，s)，3.12-2.94(2H，m)，2.90-2.82(2H，m)，2.67-2.58(2H，m)，2.00-1.40(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。
(iv).(2S，3S)-3-[(6-二氟甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物37)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物36制备此化合物。mp238-240℃。IR vmax(KBr)3440，2930，2763，2475，1681，1521，1431，1116，1044cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.42-7.22(5H，m)，6.83(1H，s)，6.75(1H，s)，6.25(1H，t，J＝74.3Hz)，4.03-3.98(1H，m)，3.62(1H，d，J＝13.9Hz)，3.42-3.33，(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.9Hz)，3.19(3H，s)，2.98-2.76(4H，m)，2.65-2.55(2H，m)，2.20-1.50(4H，m)ppm。元素分析：％理论值C23H27F2N3O2·2HCl：C；56.56％，H，5.98％，N，8.60％。实测值：C；56.28％，H；6.05％，N，8.39％。
                      实施例10
制备(2S，3S)-3-[[6-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物41)
(i).6-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物38)
按照类似于制备化合物30的方法由化合物29和CH3SO3CH2CF3制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.80-6.72(2H，m)，4.61(2H，q，J＝8.4Hz)，3.80(3H，s)，2.95-2.87(2H，m)，2.75-2.67(2H，m)ppm。
(ii).6-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物39)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物38制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.43(1H，s)，7.53(1H，s)，6.86(1H，s)，4.68(2H，q，J＝8.4Hz)，3.95(3H，s)，3.05-2.96(2H，m)，2.78-2.69(2H，m)ppm。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[[6-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物40)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物39和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.60-7.50(2H，m)，7.35-7.18(3H，m)，6.98(1H，s)，6.63(1H，s)，5.53-5.38(1H，m)，4.70-4.50(2H，m)，3.98-3.70(3H，m)，3.72(3H，s)，3.08-2.80(4H，m)，2.70-2.62(2H，m)，1.90-1.40(4H，m)，1.39(9H，s)ppm。
(iv).(2S，3S)-3-[[6-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物41)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物40制备此化合物。mp243-245℃。IR vmax(KBr)3450，2940，2785，2700，1679，1578，1427，1260，1169，1154，1037cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.42-7.22(5H，m)，6.87(1H，s)，6.53(1H，s)，4.82-4.48(2H，m)，3.95(1H，d，J＝2.2Hz)，3.65(1H，J＝14.3Hz)，3.54(3H，s)，3.41(1H，d，J＝14.3Hz)，3.40-3.30(1H，m)，2.95-2.80(4H，m)，2.72-2.62(2H，m)，2.20-1.95(2H，m)，1.73-1.45(2H，m)ppm。元素分析：％理论值C24H28F3N3O2·2HCl：C；55.39％，H，5.81％，N，8.07％。实测值：C；55.05％，H；5.87％，N，8.08％。
                      实施例11
制备(2S，3S)-3-[[1-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物45)
(i).1-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物42)
按照类似于制备化合物23的方法由化合物21和CH3SO3CH2CF3制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)6.95-6.78(3H，m)，4.33(2H，q，J＝8.1Hz)，3.34(3H，s)，2.93-2.84(2H，m)，2.68-2.59(2H，m)ppm。
(ii).1-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7甲醛(化合物43)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物42制备此化合物。其不经进一步纯化直接用于下步反应。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[[1-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物44)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物43和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.64-7.52(2H，m)，7.36-7.22(3H，m)，6.91(1H，s)，6.63(1H，s)，5.52-5.42(1H，m)，4.29(2H，q，J＝8.4Hz)，4.02-3.90(1H，m)，3.93-3.78(2H，m)，3.29(3H，s)，3.12-2.88(2H，m)，2.90-2.80(2H，m)，2.67-2.57(2H，m)，1.98-1.50(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。
(iv).(2S，3S)-3-[[1-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物45)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物44制备此化合物。mp239-240℃。IR vmax(KBr)3440，2955，2775，1650，1520，1471，1454，1292，1245，1158cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.38-7.20(5H，m)，6.67(1H，s)，6.55(1H，s)，4.13(2H，q，J＝8.4Hz)，3.95(1H，d，J＝1.8Hz)，3.60(1H，J＝14.3Hz)，3.41(1H，d，J＝14.3Hz)，3.38-3.27(1H，m)，3.19(3H，s)，2.96-2.77(4H，m)，2.65-2.57(2H，m)，2.20-2.07(1H，m)，2.00-1.37(3H，m)ppm。元素分析：％理论值C24H28F3N3O2·2HCl·2H2O：C；51.80％，H，6.16％，N，7.55％。实测值：C；51.45％，H；5.91％，N，7.38％。
                     实施例12
制备(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物49)
(i).6-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物46)
向搅拌的、化合物15(350mg，1.83mmol)的甲苯(5ml)溶液中，加入Lawesson’s试剂(407mg，1.01mmol)，并回流1.5小时。蒸发此溶剂，并将此残余物通过柱色谱在硅胶上纯化得到化合物46(363mg，1.75mmol，96％)，为白色固体。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.72(1H，d，J＝2.9Hz)，3.89(3H，s)，3.81(3H，s)，3.21-3.14(2H，m)，2.81-2.74(2H，m)ppm。
(ii).6-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物47)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物46制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.44(1H，s)，7.60(1H，s)，6.83(1H，s)，3.96(3H，s)，3.92(3H，s)，3.24-3.16(2H，m)，2.91-2.83(2H，m)ppm。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物48)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物47和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.60-7.53(2H，m)，7.36-7.23(3H，m)，7.04(1H，s)，6.60(1H，s)，5.53-5.45(1H，m)，3.99-3.89(1H，m)，3.85(3H，s)，3.82(2H，s)，3.73(3H，s)，3.19-3.12(2H，m)，3.11-2.92(2H，m)，2.78-2.70(2H，m)，1.90-1.50(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。
(iv).(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物49)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物48制备此化合物。mp245-246℃。IR vmax(KBr)3445，2930，2680，1561，1477，1434，1259，1105cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.33-7.21(5H，m)，6.82(1H，s)，6.50(1H，s)，3.92(1H，d，J＝2.2Hz)，3.75(3H，s)，3.66(1H，d，J＝13.9Hz)，3.55(3H，s)，3.43(1H，d，J＝13.9Hz)，3.33-3.24(1H，m)，3.17-3.10(2H，m)，2.88-2.67(4H，m)，2.20-2.11(1H，m)，2.03-1.80(1H，m)，1.75-1.55(1H，m)，1.54-1.42(1H，m)ppm。元素分析：％理论值C23H29N3OS·2HCl·0.1H2O：C；58.46％，H，6.88％，N，8.82％。实测值：C；58.74％，H；6.69％.N，8.93％。
                      实施例13
制备(2S，3S)-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-8-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物54)
(i).7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯(化合物50)
在0℃下，向搅拌的、6-甲氧基-1-四氢萘酮(1.0g，5.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入浓硫酸(5ml)，然后在30分钟内逐步加入NaN3(1.0g)。此混合物升温至室温，并搅拌3小时。将此混合物冷却，用氢氧化钠水溶液调节至碱性，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。此残余物通过柱色谱在硅胶上纯化得到化合物50(0.10g，0.52mmol，9.2％)，为白色固体。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.65(1H，br，s)，6.94-6.88(1H，m)，6.78-6.68(2H，m)，3.81(3H，s)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz)，2.37-2.15(4H，m)ppm。
(ii).7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-8-甲醛(化合物51)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物50制备此化合物。其不经进一步纯化直接用于下步反应。
(iii).7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-8-甲醛(化合物52)
按照类似于制备化合物30的方法由化合物51制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.43(1H，s)，7.63(1H，s)，6.85(1H，s)，3.97(3H，s)，3.33(3H，s)，2.82-2.74(2H，m)，2.38-2.13(4H，m)ppm。
(iv).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-8-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物53)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物52和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.62-7.55(2H，m)，7.38-7.22(3H，m)，7.01(1H，s)，6.60(1H，s)，5.53-5.45(1H，m)，4.00-3.72(3H，m)，3.72(3H，s)，3.27(3H，s)，3.12-2.92(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.30-2.05(4H，m)，1.92-1.40(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。
(v).(2S，3S)-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-8-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物54)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物53制备此化合物。mp236-238℃。IR vmax(KBr)3445，2935，2740，1656，1508，1435，1248，1166cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.43-7.25(5H，m)，6.82(1H，s)，6.50(1H，s)，4.12-4.08(1H，m)，3.70(1H，d，J＝13.9Hz)，3.58-3.43(2H，m)，3.52(3H，s)，3.22(3H，s)，3.00-2.86(2H，m)，2.68-2.58(2H，m)，2.30-2.00(6H，m)，1.75-1.54(2H，m)ppm。
元素分析：％理论值C24H31N3O2·2HCl·0.5H2O：C，60.63％，H，7.21％，N，8.84％。实测值：C，60.95％，H，7.11％，N，8.87％。
                      实施例14
制备(2S，3S)-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物59)
(i).7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物55)
此化合物按照如下方法制备(Chem.Pharm.Bull.，9，970(1961))。
(ii).7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物56)
按照类似于制备化合物30的方法由化合物55制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，6.57-6.48(2H，m)，3.81(3H，s)，3.33(3H，s)，2.86-2.78(2H，m)，2.68-2.58(2H，m)ppm。
(iii).7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物57)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物56制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.35(1H，s)，7.65(1H，s)，6.52(1H，s)，3.96(3H，s)，3.41(3H，s)，2.93-2.85(2H，m)，2.70-2.62(2H，m)ppm。
(iv).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物58)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物57和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.62-7.55(2H，m)，7.36-7.22(3H，m)，6.97(1H，s)，6.44(1H，s)，5.53-5.46(1H，m)，3.99-3.89(1H，m)，3.85-3.69(2H，m)，3.72(3H，s)，3.35(3H，s)，3.10-2.91(2H，m)，2.84-2.76(2H，m)，2.64-2.58(2H，m)，1.88-1.52(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。
(v)(2S，3S)-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物59)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物58制备此化合物。mp243-244℃。IR vmax(KBr)3450，2940，2785，2700，1679，1578，1427，1260，1169，1154cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.38-7.23(5H，m)，6.72(1H，s)，6.32(1H，s)，3.91(1H，d，J＝2.2Hz)，3.61(1H，d，J＝13.6Hz)，3.50(3H，s)，3.39(1H，d，J＝13.6Hz)，.3.35-3.27(1H，m)，3.32(3H，s)，2.88-2.57(6H，m)，2.20-2.12(1H，m)，2.02-1.85(1H，m)，1.70-1.55(1H，m)，1.49-1.38(1H，m)ppm。元素分析C23H29N3O2·2HCl：C，61.06％，H，6.91％，N，9.29％。实测值：C，60.67％，H，6.97％，N，9.57％。
                     实施例15
制备(2S，3S)-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物65)
(i).7-甲氧基-4-三氟甲基-2-喹诺酮(化合物60)
此化合物按照如下方法制备(J.Org.Chem.，45，2285(1980))。
(ii).7-甲氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-喹诺酮(化合物61)
按照类似于制备化合物30的方法由化合物60制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.82-7.75(1H，m)，6.95-6.83(3H，m)，3.94(3H，s)，3.72(3H，s)ppm。
(iii).7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物62)
在常压下，将61(200mg，0.78mmol)的甲醇(6ml)溶液用10％Pd-C(0.1g)氢化22小时。滤除催化剂，并用甲醇洗涤。将此滤液浓缩得到62(190mg，0.75mmol，96％)，为白色固体。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，6.65-6.58(2H，m)，3.84(3H，s)，3.60-3.42(1H，m)，3.35(3H，s)，3.07-2.83(2H，m)ppm。
(iv).7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物63)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物62制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.35(1H，s)，7.77(1H，s)，6.58(1H，s)，4.00(3H，s)，3.65-3.51(1H，m)，3.43(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝16.9，2.2Hz)，2.91(1H，dd，J＝16.9，7.3Hz)ppm。
(v).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物64)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物63和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.61-7.52(2H，m)，7.36-7.22(3H，m)，7.12和7.52(总1H，各s)，6.46(1H，s)，5.52-5.42(1H，m)，4.00-3.89(1H，m)，3.88-3.71(2H，m)，3.75(3H，s)，3.52-3.37(1H，m)，3.36(3H，s)，3.09-2.76(4H，m)，1.90-1.45(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。
(vi).(2S，3S)-3[(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物65)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物64制备此化合物。mp255-256℃。IR vmax(KBr)3430，2935，2660，1680，1626，1416，1371，1340，1124，1113cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.37-7.22(5H，m)，6.81和6.78(总1H，各s)，6.36和6.31(总1H，各s)，3.93-3.88(1H，m)，3.70-3.53(4H，m)，3.46-3.24(6H，m)，3.02-2.75(4H，m)，2.17-2.05(1H，m)，2.03-1.38(3H，m)ppm。元素分析：％理论值C24H28F3N3O2·2HCl：C，55.39％，H，5.81％，N，8.07％。实测值：C，55.03％，H，5.99％，N，7.91％。
                     实施例16
制备(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4H-3，1-氧氮杂萘-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物70)
(i).6-甲氧基-4H-3，1-氧氮杂萘-2-酮(化合物66)
此化合物按照如下方法制备(J.Med.Chem.，30，295(1987))。
(ii).6-甲氧基-1-甲基-4H-3，1-氧氮杂萘-2-酮(化合物67)
按照类似于制备化合物30的方法由化合物66制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)6.90-6.83(2H，m)，6.71-6.67(1H，m)，5.16(2H，s)，3.80(3H，s)，3.35(3H，s)ppm。
(iii).6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4H-3，1-氧氮杂萘-7-甲醛(化合物68)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物67制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.46(1H，s)，7.39(1H，s)，6.81(1H，s)，5.22(2H，s)，3.94(3H，s)，3.40(3H，s)ppm。
(iv).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4H-3，1-氧氮杂萘-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物69)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物68和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.61-7.52(2H，m)，7.35-7.22(3H，m)，6.85(1H，s)，6.57(1H，s)，5.55-5.43(1H，m)，5.14(2H，s)，4.00-3.92(1H，m)，3.91-3.87(2H，m)，3.70(3H，s)，3.32(3H，s)，3.09-2.92(2H，m)，1.92-1.50(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。
(v).(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4H-3，1-氧氮杂萘-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物70)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物69制备此化合物。mp235-237℃。IR vmax(KBr)3420，2935，2665，1728，1564，1508，1481，1429，1302，1037cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.35-7.20(5H，m)，6.61(1H，s)，6.47.(1H，s)，5.11(2H，s)，3.90-3.87(1H，m)，3.65(1H，d，J＝14.3Hz)，3.53(3H，s)，3.44(1H，d，J＝14.3Hz)，3.30-3.18(1H，m)，3.21(3H，s)，2.86-2.74(2H，m)，2.18-2.07(1H，m)，1.98-1.38(3H，m)ppm。元素分析：％理论值C22H27N3O3·2HCl：C，58.15％，H，6.43％，N，9.25％。实测值：C，57.83％，H，6.36％，N，9.18％。
                     实施例17
制备(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4H-3，1-硫氮杂萘(benzothiazin)-7-基)甲基]-氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物75)
(i).6-甲氧基-4H-3，1-硫氮杂萘-2-酮(化合物71)
此化合物按照如下方法制备(J.Med.Chem.，30，295(1987))。
(ii).6-甲氧基-1-甲基-4H-3，1-硫氮杂萘-2-酮(化合物72)
按照类似于制备化合物30的方法由化合物71制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.75(1H，d，J＝2.9Hz)，3.93(2H，s)，3.81(3H，s)，3.42(3H，s)ppm。
(iii).6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4H-3，1-硫氮杂萘-7-甲醛(化合物73)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物72制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.45(1H，s)，7.52(1H，s)，6.86(1H，s)，3.99(2H，s)，3.96(3H，s)，3.43(3H，s)ppm。
(iv).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4H-3，1-硫氮杂萘-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物74)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物73和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.62-7.54(2H，m)，7.37-7.22(3H，m)，6.96(1H，s)，6.62(1H，s)，5.54-5.42(1H，m)，4.02-3.90(1H，m)，3.91(2H，s)，3.82(2H，s)，3.72(3H，s)，3.38(3H，s)，3.10-2.93(2H，m)，1.93-1.50(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。
(v).(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4H-3，1-硫氮杂萘-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物75)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物74制备此化合物。mp252-254℃。IR vmax(KBr)3450，2935，2655，1647，1562，1514，1470，1450，1434，1416，1269，1166，1038cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.36-7.19(5H，m)，6.72(1H，s)，6.52(1H，s)，3.93-3.87(3H，m)，3.64(1H，d，J＝14.3Hz)，3.54(3H，s)，3.43(1H，d，J＝14.3Hz)，3.31-3.22(1H，m)，3.28(3H，s)，2.87-2.74(2H，m)，2.18-2.07(1H，m)，2.00-1.40(3H，m)ppm。元素分析：％理论值C22H27N3O2S·2HCl：C，56.17％，H，6.21％，N，8.93％。实测值：C，55.81％，H，6.37％，N，8.67％。
                   实施例18
制备(2S，3S)-3-((7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噻啶(benzothiadin)-6-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物79)
(i).7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噻啶(化合物76)
此化合物按照如下方法制备(Indian J.Chem.Sect.B，29B，297(1990))。
(ii).7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噻啶-6-甲醛(化合物77)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物76制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.40(1H，s)，7.53(1H，s)，6.99(1H，s)，3.93(3H，s)，3.46(2H，s)，3.45(3H，s)ppm。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-((7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噻啶-6-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物78)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物77和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.63-6.75(7H，m)，5.48(1H，br)，4.06-2.94(14H，m)，1.95-1.20(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。其不经进一步纯化直接用于下步反应。
(iv).(2S，3S)-3-((7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噻啶-6-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物79)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物78制备此化合物。mp263-269℃。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.39-6.99(7H，m)，3.92-2.75(6H，m)，3.52(3H，s)，3.36(2H，s)，3.28(3H，s)，2.20-1.40(4H，m)ppm。
                   实施例19
制备(2S，3S)-3-((7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噁啶(benzoxadin)-6-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物83)
(i).7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-34-二氢-1，4-苯并噁啶(化合物80)
此化合物按照在美国专利No.4552956给出的方法制备。
(ii).7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噁啶-6-甲醛(化合物81)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物80制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.35(1H，s)，7.45(1H，s)，6.62(1H，s)，4.70(2H，s)，3.91(3H，s)，3.38(3H，s)ppm。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-((7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噁定-6-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物82)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物81和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.63-6.49(7H，m)，5.50(1H，br)，4.56(2H，s)，4.00-2.90(6H，m)，3.67(3H，s)，3.30(3H，s)，1.90-1.30(4H，m)，1.40(9H，s)ppm。其不经进一步纯化直接用于下步反应。
(iv).(2S，3S)-3-((7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噁定-6-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物83)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物82制备此化合物。mp263-267℃。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.36-6.39(7H，m)，4.55(2H，s)，3.92-2.72(6H，m)，3.49(3H，s)，3.21(3H，s)，2.20-1.37(4H，m)ppm。
                     实施例20
制备(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-硫代-2.3-二氢吲哚-5-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物87)
(i).6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-硫代-2，3-二氢吲哚(化合物84)
按照类似于制备化合物46的方法由化合物2制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，6.72-6.55(2H，m)，3.85(3H，s)，3.63(3H，s)，1.41(6H，s)ppm。
(ii).6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-硫代-2，3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物85)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物84制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.42(1H，s)，7.76(1H，s)，6.60(1H，s)，4.01(3H，s)，3.68(3H，s)，1.42(6H，s)ppm。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-硫代-2，3-二氢吲哚-5-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物86)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物85和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.64-7.56(2H，m)，7.37-7.22(3H，m)，7.11(1H，s)，6.51(1H，s)，5.57-5.44(1H，m)，3.98-3.70(3H，m)，3.76(3H，s)，3.64(3H，s)，3.13-2.92(2H，m)，1.90-1.40(4H，m)，1.41(9H，s)，1.38(3H，s)，1.37(3H，s)ppm。
(iv).(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-硫代-2，3-二氢吲哚-5-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物87)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物86制备此化合物。mp234-236℃。IR vmax(KBr)3435，2970，2934，2685，1627，1559，1447，1430，1370，1278，1056cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.37-7.23(5H，m)，6.89(1H，s)，6.40(1H，s)，3.91(1H，d，J＝2.2Hz)，3.67(1H，d，J＝13.9Hz)，3.62(3H，s)，3.57(3H，s)，3.42(1H，d，J＝13.9Hz)，3.33-3.22(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，2.19-1.35(4H，m)，1.35(3H，s)，1.34(3H，s)ppm。元素分析：％理论值C24H31N3OS·2HCl：C；59.74％，H，6.89％，N，8.71％。实测值：C；60.02％，H；6.91％，N，8.64％。
                     实施例21
制备(2S，3S)-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物91)
(i).7-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物88)
按照类似于制备化合物46的方法由化合物55制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，6.71(1H，d，J＝2.6Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，3.89(3H，s)，3.83(3H，s)，3.23-3.14(2H，m)，2.78-2.68(2H，m)ppm。
(ii).7-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1.2.3 4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物89)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物88制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.37(1H，s)，7.65(1H，s)，6.69(1H，s)，3.98(3H，s)，3.95(3H，s)，3.24-3.16(2H，m)，2.82-2.74(2H，m)ppm。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物90)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物89和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.60-7.53(2H，m)，7.37-7.23(3H，m)，6.99(1H，s)，6.56(1H，s)，5.53-5.43(1H，m)，3.99-3.88(1H，m)，3.90(3H，s)，3.85-3.65(2H，m)，3.73(3H，s)，3.18-3.11(2H，m)，3.10-2.90(2H，m)，2.72-2.63(2H，m)，1.90-1.50(4H，m)，1.41(9H，s)ppm。
(iv).(2S，3S)-3-[(7-甲氧基-1-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物91)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物90制备此化合物。mp219-221℃。IR vmax(KBr)3435，2940，2660，1626，1558，1464，1430，1416，1369，1338，1103cm-1。1H-NMR(270MHz)δ(游离碱；CDCl3)7.42-7.23(5H，m)，6.80(1H，s)，6.45(1H，s)，4.05-4.01(1H，m)，3.87(3H，s)，3.66(1H，d，J＝13.9Hz)，3.52(3H，s)，3.50-3.40(1H，m)，3.43(1H，d，J＝13.9Hz)，3.18-3.10(2H，m)，2.97-2.83(2H，m)，2.68-2.58(2H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.80-1.50(2H，m)ppm。元素分析：％理论值C23H29N3OS·2HCl·0.5H2O：C；57.85％，H，6.75％，N，8.80％。实测值：C；57.81％，H；6.52％，N，8.68％。
                      实施例22
制备(2S，3S)-3-((1，6-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物95)
(i).1，6-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物92)
此化合物按照如下方法制备(Tetrahedron，43，2577(1987))。
(ii).1，6-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物93)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物92制备此化合物。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-((1，6-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶(化合物94)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物93和化合物9制备此化合物。其不经进-步纯化直接用于下步反应。
(v).(2S，3S)-3-((1，6-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基)氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物95)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物94制备此化合物。
                       实施例23
制备(2S，3S)-3-[(1-二氟甲基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物99)
(i).6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物96)
按照类似于制备化合物3的方法由化合物29制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.40(s，1H)，7.80(br，1H)，7.22(s，1H)，6.84(s，1H)，3.92(s，3H)，3.03(t，2H，J＝7Hz)，2.64(t，2H，J＝7Hz)。
(ii).1-二氟甲基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(化合物97)
按照类似于制备化合物30的方法由化合物96和CF2HCl制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)10.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(t，1H，J＝59.7Hz)，6.86(s，1H)，3.94(s，3H)，3.04-2.95(m，2H)，2.75-2.67(m，2H)。
(iii).(2S，3S)-1-叔丁氧羰基-3-[(1-二氟甲基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶(化合物98)
按照类似于制备化合物11的方法由化合物97和化合物9制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.71(t，1H，J＝60.1Hz)，7.62-7.52(m，2H)，7.43(s，1H)，7.35-7.20(m，3H)，6.63(s，1H)，5.45-5.32(m，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.81(s，2H)，3.71(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.93-2.84(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，1.93-1.50(m，4H)，1.39(s，9H)。
(iv).(2S，3S)-3-[(1-二氟甲基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(化合物99)
按照类似于制备化合物26的方法由化合物98制备此化合物。1H-NMR(270MHz)δ(CDCl3)7.69(t，1H，J＝60.1Hz)，7.42-7.15(m，6H)，6.50(s，1H)，3.92(d，1H，J＝1.8Hz)，3.67-3.26(m，3H)，3.46(s，3H)，2.97-2.50(m，6H)，2.20-1.35(m，4H)。
                      实施例24
制备(2S，3S)-3-(6-乙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐
标题化合物以类似于上述实施例6公开的方法制备。
                    实施例25
制备(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基氨基-2-(4-氟苯基)-哌啶二盐酸盐
以类似于实施例5给出的上述步骤用(2S，3S)-2-(4-氟苯基)-哌啶-3-胺作为起始物，制备此标题化合物。
                     实施例26
制备(2S，3S)-3-[(6-甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐
以类似于实施例15给出的上述步骤用7-甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢作为起始物，制备此标题化合物。
                     实施例27
制备6-甲氧基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(i)6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉
对-氨基酚[0.5gm(4.58mmol)]溶解于二氯甲烷和饱和碳酸氢盐水溶液各30ml的溶液中，并在室温下搅拌5分钟。在10分钟内加入3-氯丙酰基氯[0.49ml(5.04mmol.)]。并将此反应混合物室温下搅拌4小时。观察到大量沉淀。将此固体过滤并干燥得到0.82gm(90％)灰白色固体。MS APCI m/e200(p+1)。此产物(0.82gm(4.1mmol.))与1.6gm(12.3mmol.)氯化铝以固体混合物的形式合并。然后，将此混合物在210℃油浴中加热10分钟或直到停止放气。然后将此反应混合物冷却至室温，然后用冰/水混合物停止反应。水相用乙酸乙酯萃取，其经分离，用硫酸钠干燥并真空蒸发为浅棕色固体0.58gm(87％)MS APCI m/e 164(p+1)。
(ii)制备6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉
在10ml丙酮中制备0.58gm(3.56mmol.)6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉的溶液，接着加入1.46gm(10.58mmol.)碳酸钾和0.51ml(5.36mmol.)硫酸二甲酯。此反应混合物室温下搅拌16小时，然后真空蒸发。此残余物在饱和碳酸氢盐水溶液和二氯甲烷之间分配。此有机相用硫酸钠干燥并蒸发。此残余物通过硅胶色谱纯化，用96/4二氯甲烷/甲醇洗脱得到0.53gm(85％)所需产物，为白色固体。MS APCI m/e 178(p+1)。
(iii)制备6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲醛
在氮气氛下，制备0.29gm(2.19mmol)氯化铝在5ml二氯甲烷中的混合物，并搅拌15分钟，然后冷却至0℃。此混合物用存在于5ml二氯甲烷中的0.2gm(1.13mmol)6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮处理。在此温度下将此反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-5℃。在5分钟内加入二氯甲基甲基醚0.28ml(3.07mmol)，并将此绿色反应混合物缓慢升温至室温并搅拌6小时。此反应混合物用2NHCl稀释并用二氯甲烷(4×10ml)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到灰白色固体。此粗品在硅胶上进行色谱纯化，用7/3乙酸乙酯/己烷洗脱。得到125mg(54％)灰白色固体。MS APCI m/e206(p+1)。
(iv)6-甲氧基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
向装备了Dean-Stark分水器、冷凝器的、置于氮气氛下的、用火焰干燥的圆底烧瓶中，加入：66mg(0.37mmol)顺-(2S，3S)-3-氨基、2-苯基哌啶和77mg(0.37mmol)6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲醛，它们存在于15ml甲苯中，其中含有3A分子筛。将此反应混合物加热回流6小时，并用质谱分析监控亚胺中间体的出现。将此反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。此残余物在约15ml的二氯乙烷中回收，并用102mg(0.48mmol.)三乙酰氧基硼氢化钠处理，然后在氮气氛下室温搅拌16小时。然后将此反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，然后干燥并真空蒸发。此残余物通过硅胶柱色谱纯化，用含3滴浓氢氧化铵溶液的95/5CHCl3/甲醇洗脱。得到100mg游离碱(75％)，以如下方式将其转变为如上命名的盐酸盐产物：用3当量的(53μl，0.82mmol)乙酰氯处理甲醇得到甲醇的HCl溶液，将其搅拌10分钟。将此游离碱加入甲醇中并将此混合物再搅拌10分钟，然后真空蒸发。此残余物在最少量的甲醇中回收并用乙醚处理直到形成絮状沉淀。放置后得到二盐酸盐，总收率46％(75mg)。Mp233-235℃MS，APCI m/e 366(p+1)。
            实施例28(微粒体生物转化)
4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基-氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
可以由6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的二盐酸盐(即，底物)，用重组昆虫细胞微粒体反应混合物制备此标题化合物。该反应含有下列组分：
87.5mL 100mM磷酸氢钾缓冲液(pH 7.4)
25mL辅因子溶液
1.25mL 30mM母体化合物(二盐酸盐)溶解于蒸馏水中
10mL共同表达了人P450(CYP2D6)和人NADPH-细胞色素P450还原酶的杆状病毒-转染昆虫细胞微粒体
1.25mL过氧化氢酶，900,000U/mL(例如，Sigma C-30)
100mM磷酸氢钾缓冲液(最终pH7.4)
8.1mL 100mM K2HPO4在蒸馏水中
1.9mL 100mM KH2PO4在蒸馏水中
辅因子溶液
100mg NADP+(例如，Sigma N-0505)
1.875g异柠檬酸(例如，Sigma I-1252)
4.95mL异柠檬酸脱氢酶(例如，Sigma I-2002)
20.05mL 125mM MgCl2在蒸馏水中
将反应组分加入到灭菌的300-mL Erlenmeyer烧瓶中，将泡沫塞关闭。将此烧瓶垂直在旋转摇动器上(1英寸摆幅)以150rpm在37℃下孵育。通过用反相高效液相色谱分析周期性分析样品来监控此反应的进程(HPLC方法1)。
HPLC方法1
柱：Symmetry C18，3.9×150mm。
流动相：2-30分钟线性梯度；(10-60)％乙腈：(90-40)％水缓冲液[20mM乙酸在蒸馏水中，用1N硫酸调节至pH4.0]
流速：1mL/min。
注射体积：25μL
监控器：UV吸收在262nm；光电二极管阵列在210-400nm(4.8nm狭缝)。
走柱时间：30min。
用HPLC方法1，标题化合物的保留时间约12.6分钟。母体化合物的保留时间约15.9分钟。为了停止该反应并制备分析用样品，向200mL甲醇中加入200mL样品，混合，在冰上冷却15分钟，并以14000rpm离心(Eppendorf Model 5417C)5分钟以除去沉淀的蛋白质。开始后6.5小时后完成该反应。将收获的反应混合物加入到375mL的甲醇中并冷藏(4℃)过夜以沉淀蛋白质。通过玻璃纤维滤器(Whatman GF/B)真空过滤500mL的甲醇混合物以除去固体。将保留在此过滤器上的沉淀的固体再悬浮于100mL甲醇中并再次过滤。将澄清的甲醇溶液收集并在40℃真空蒸馏除去甲醇。将残留的水溶液150mL通过5.5-cm直径的玻璃纤维过滤器(Fisher G2)真空过滤并将此滤液加样到C18树脂SPE(固相萃取)筒[Waters Sep-Pak 35cc(10g)C18；按照制造商的说明制备]中。充样的SPE柱用80mL蒸馏水洗涤以除去没有结合的物质。用三个15mL等份的一系列甲醇水溶液(其中有机溶剂浓度逐渐增加(10、20、30、40、45、50、60、70、80和100％甲醇))来从此树脂上洗脱被吸收的物质。标题化合物在第三个60％、三个70％和第一个80％甲醇的级份中洗脱出。收集这五个馏份(75mL)并加入10mL的100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)。将所得溶液在40℃下真空蒸馏掉甲醇。然后将此含水残余物真空蒸发至干(SavantSpeed-Vac)。将含标题化合物的5.7mg的干燥物溶解于2mL的1∶9MeOH/H2O溶液中。由此溶液中用HPLC方法2分离标题化合物。
HPLC方法2
柱：Symmetry C18，7.8×300mm。
流动相：恒溶剂成分；20％乙腈：80％含水缓冲液[20mM乙酸在蒸馏水中，用1N硫酸调节至pH4.0]。
流速：4mL/min。
注射体积：75μL
监控器：UV吸光度在262nm；光电二极管阵列在210-400nm(4.8nm狭缝)。
走柱时间：15min。
在约3.7分钟洗脱标题化合物。保留、收集含标题化合物的洗脱馏份，并加入到5mL 100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中得到58mL的体积。将所得混合物在40℃下真空蒸馏除去乙腈。将含水残余物加样到C18树脂SPE柱[Waters Sep-Pak 6cc(1g)C18；按照制造商说明制备]中。充样的SPE柱用40mL蒸馏水洗涤，然后用10mL 10％甲醇水溶液洗涤，以除去未结合和不需要的物质。标题化合物用15mL的100％甲醇洗脱。此甲醇洗脱物真空蒸发至干(Savant Speed-Vac)。此干燥的物质由1.6mg标题化合物组成。这表明总摩尔收率为10.8％。
标题化合物UV-光吸光度在≤210、262nm时最大，而肩峰开始于290nm。MS(APCl+)：396.3(M+H)；1H-NMR(游离碱，400MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，7.0Hz)，1.42-1.45(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.84(2H，m)，3.21(3H，s)，3.27(1H，m)，3，44(1H，d，J＝14.1Hz)，3.64(1H，d，J＝14.1Hz)，3.54(3H，s)，3.67(1H，m)，3.90(1H，d，2.1Hz)，4.79(1H，t)，6.72(1H，s)，6.75(1H，s)，7.30-7.31(5H，m)。
             实施例29(微生物生物转化)
4-羟基-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
由6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的二盐酸盐(即，底物)制备标题化合物的另一种方法，是通过使用微生物生物转化。将25mL的IOWA培养基(干燥的葡萄糖，20g；酵母提取物，5g；磷酸氢二钾，5g；氯化钠，5g；大豆粉，5g；蒸馏水，1L；用1N硫酸调节至pH7.2)加入到125-mLDeLong烧瓶中，共35个烧瓶，带有不锈钢Morton封盖并将所得混合物在15psig和121℃下用蒸汽灭菌30分钟。将5个烧瓶(接种阶段)各用0.25mL的低温下保存的(-80℃)无外来污染、白色链霉菌(Streptomyces albulus)(ATCC 12757)菌丝体的贮存物无菌接种。将接种的烧瓶垂直在旋转摇动器(2英寸摆幅)上以210rpm并在29℃下孵育2天。然后，将2.5mL接种阶段的肉汤各无菌转移到剩下的30个烧瓶中(生物转化阶段)。接种的生物转化烧瓶垂直在旋转摇动器(2英寸摆幅)上以210rpm并在29℃下孵育1天。将6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的二盐酸盐(即，底物)溶解于蒸馏水(7mg/mL)中，并通过无菌尼龙膜(0.2μ孔隙率)过滤除菌。向这30生物转化烧瓶的每个中，无菌加入0.5mL所得底物溶液，得到起始底物浓度125mcg/mL(在30个烧瓶中共105mg)。将加药的烧瓶垂直在旋转摇动器上以210rpm和29℃条件下再孵育7天。向标题化合物进行生物转化的进展通过用HPLC方法1对1mL样品进行周期性分析来监控(见实施例1a)。在这7天的生物转化期结束时，将所有烧瓶的肉汤内容物移出，并收集清洗各烧瓶的少量蒸馏水(共850mL)。通过干酪包布和棉花层过滤培养肉汤并保留清澈的滤液。将此滤液的体积用蒸馏水调节至900mL。用降低体积的一系列固相萃取(SPE)步骤浓缩此标题化合物，因为在一些环境中将标题化合物干燥可能引起其分解为脱水的产物，6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮[当用HPLC方法1分析时其分解产物的保留时间约15.5min.]。在氮气氛下(30psig)，将含有标题化合物的此滤液加样到C18树脂SPE柱[Biotage KP-C18-HS，FLASH 40S，55g；按照制造商说明制备]。充样的SPE柱用1000mL蒸馏水洗涤以除去未结合的物质。然后，此充样的柱用1000mL的10％甲醇溶液(1∶9 MeOH/H2O)洗涤，接着用100mL的20％甲醇溶液和100mL的50％甲醇溶液洗涤以除去不需要的物质。标题化合物用500mL的100％甲醇洗脱。将含标题化合物的此洗脱物与50mL的10mM磷酸钾缓冲液(10mM K2HPO4在水中；用磷酸调节至pH7.0)合并。将所得溶液在45℃下减压蒸馏以除去甲醇。向此水残余物中加入50mL的10mM磷酸钾缓冲液(pH7)，然后将此溶液，160mL，加样到C18树脂SPE柱[Waters Sep-Pak 35cc(10g)C18；按照制造商说明制备]上。用有机溶剂浓度逐渐增加(10、20、30、40、50、55、60、65、70、80和100％甲醇的甲醇水溶液来从此树脂上洗脱被结合的化合物。标题化合物在55-65％甲醇溶液级份中从此SPE树脂中洗脱。保留并收集只含标题化合物的级份(共135mL)。向此收集物中加入15mL的100mM磷酸钾缓冲液(pH7)，并将所得溶液在45℃下减压蒸馏以除去甲醇。向此含水残余物中加入5mL的10mM磷酸钾缓冲液(pH7)，并将此混合物(46mL)加样到C18树脂SPE柱[Waters Sep-Pak 20cc(5g)C18；按照制造商说明制备]上。标题化合物用10mL的80：20 MeOH/10mM K2HPO4(pH7)洗脱，接着用20mL的100％甲醇洗脱。合并洗脱溶液并在氮气流下减小体积。将含标题化合物的残余的11mL液体加样到C18树脂SPE柱[Waters Sep-Pak 6cc(1g)，按照制造商说明制备]上。充样的柱用10mL的20％甲醇水溶液洗涤以除去不需要的物质。标题化合物用10mL的50％甲醇溶液和5mL的90％甲醇溶液洗脱。收集含标题化合物的洗脱溶液，并用氮气流除去甲醇。用HPLC方法3从此含水残余物中分离标题化合物。
HPLC方法3
柱：Luna 5μC18(2)，21.2×250mm；在前面加上Luna 5μC8(2)，21.2×60mm保护柱。
流动相：恒溶剂组分；25％乙腈：75％ 10mM K2HPO4，用磷酸调节至pH7
流速：14m/min。
监控器：UV吸光度在262nm；光电二极管阵列在210-400nm(4.8nm狭缝)。
走柱时间：12min。
标题化合物的保留时间为4.7分钟。收集洗脱的含标题化合物的HPLC流动相级份(共240mL)，通过在40℃下真空蒸馏除去乙腈，并加样到C18树脂SPE柱[Waters 6cc(1g)C18；按照制造商说明制备]上。充样的SPE柱用40mL蒸馏水洗涤，接着用25mL的10％甲醇溶液洗涤以除去不需要的物质。标题化合物用10mL的100％甲醇洗脱。将此洗脱物在氮气流下浓缩至2.1mL。加入3mL的10mN磷酸钾缓冲液(pH7)以防止通过脱水分解为6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮。用HPLC方法1分析所得溶液，确定其含8.7mg的标题化合物。其表示总的摩尔收率为9.5％。
此标题化合物在≤210，262nm具有UV光吸光度最大值，而肩峰开始于290nm；MS(APCl+)：396.2(M+H)，其在加入3mL的10mM磷酸钾缓冲液前由2.1mL的甲醇溶液检测。
可以用其它微生物代替白色链霉菌(streptomyces albulus)ATCC 12757，特别是深黄被孢霉(Mortierella isabellina)ATCC38063，来类似地制备标题化合物。
实施例1至实施例29制备的化合物的化学结构式总结于下表中。
                     表
实施例   式 T Y     X   -N(R1)C(＝Q)W(R2)(R3)-
1 I(ii) q1 NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)C(CH3)2-
2 I(ii) p2 NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)C(CH3)2-
3 I(i) q NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2-
4 I(i) q NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CHCH-
5 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2-
6 I(i) p NH   OCH(CH3)2   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2-
7 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CHCH-
8 I(i) p NH   OCH3   -N(CH(CH3)2)C(＝O)CH2CH2-
9 I(i) p NH   OCH2F3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2-
10 I(i) p NH   OCHF2   -N(CH2CF3)C(＝O)CH2CH2-
11 I(i) p NH   OCH2CF3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2-
12 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝S)CH2CH2-
13 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2CH2-
1q：(2S，3S)-2-二苯基乙基奎宁环-3-基
2p：(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基
实施例   式 T Y    X   -N(R1)C(＝Q)W(R2)(R3)-
14 I(ii) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2-
15 I(ii) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH(CF3)-
16 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)OCH2-
17 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)SCH2-
18 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH2S-
19 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH2O-
20 I(ii) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝S)C(CH3)2-
21 I(ii) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝S)CH2CH2-
22 I(i) p NH   OCH3   -N(OCH3)C(＝O)CH2CH2-
23 I(i) p NH   OCH3   -N(CF2H)C(＝O)CH2CH2-
24 I(i) p NH  OCH2CH3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2-
25 I(i) Z3 NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH2CH2-
26 I(i) p NH   OCH3   -N(CH3)C(＝O)CH(CH3)CH2-
27 I(i) p NH   OCH3   -N(H)C(＝O)CH2CH2-
28/29 I(i) p NH   OCH3   -N(H)C(＝O)CH2CH(OH)-

Claims (12)

1.一种治疗哺乳动物包括人的选自如下紊乱或病症的方法：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱及与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，该方法包含给需要此治疗的哺乳动物施用一定量的、在治疗这些紊乱或病症中有效的化学式(I)的化合物或其可药用盐：
Figure A0080726700021
其中W是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，2-亚乙烯基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-或-S-CH2-；
R1、R2和R3独立地是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、或卤代C1-C3烷基，其条件是当W是亚甲基时，R2或R3都不是氢；
或者R2或R3之一可以是羟基；
X是卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3链烯基；
Y是-NH-或-O-；
Q是氧或硫并与其连接的碳原子以双键键接，或Q是CH3并与其连接的碳原子以单键键接；及
T是(2S，3S)-2-二苯基甲基奎宁环-3-基、(2S，3S)-2-二苯基甲基-1-氮杂降冰片烷-3-基；或(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、任选地被1至7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1至7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基氨基和二[(C1-C6)烷基]氨基；而
虚线表示可有可无的双键；
其条件是R1不能是C1-C3烷氧基-CH2-或卤代-CH2-。
2.一种用于治疗哺乳动物包括人的如下紊乱或病症的药物组合物：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，所述药物组合物包含在治疗这些紊乱或病症中有效的一定量的通式如下的化合物或其可药用盐
其中
W是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，2-亚乙烯基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-或-S-CH2-；
R1、R2和R3独立地是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、或卤代C1-C3烷基，其条件是当W是亚甲基时，R2或R3都不是氢；
或者R2或R3之一可以是羟基；
X是卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3链烯基；
Y是-NH-或-O-；
Q是氧或硫并与其连接的碳原子以双键键接，或Q是CH3并与其连接的碳原子以单键键接；
T是(2S，3S)-2-二苯基甲基奎宁环-3-基，(2S，3S)-2-二苯基甲基-1-氮杂降冰片烷-3-基；或(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、任选地被1至7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1至7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基氨基和二[(C1-C6)烷基]氨基；而
虚线表示可有可无的双键；
其条件是R1不能是C1-C3烷氧基-CH2-或卤代-CH2-；
及可药用载体。
3.式I的化合物或其可药用盐，
Figure A0080726700051
其中Y是-NH-；T是(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基，其中所述(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基的苯基可以任选地被氟原子取代；Q是氧原子并与其连接的碳原子以双键键接，X是甲氧基或乙氧基，R1是氢、甲基或卤代-C1-C2烷基，W是亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；当W是亚乙基时，R2和R3独立地是氢或甲基，或R2或R3之一可以是羟基，当W是亚甲基时，R2和R3都是甲基，而当W是1-2-亚-乙烯基时，R2和R3都是氢。
4.权利要求3所述的化合物，所述化合物是选自如下的化合物及其可药用盐：
Figure A0080726700052
5.一种治疗哺乳动物的选自如下的紊乱或病症的方法：胸腺机能障碍，成年抑郁病、小儿抑郁症、一般性焦虑病、强迫观念与行为疾病、恐慌症、恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍和边缘人格病，该方法包含给需要此治疗的哺乳动物使用在治疗这样的病症或紊乱中有效的、一定量的权利要求1所述的式I的化合物或其可药用盐。
6.一种用于治疗哺乳动物的选自如下的紊乱或病症的药物组合物：胸腺机能障碍，成年抑郁病、小儿抑郁症、一般性焦虑病、强迫观念与行为疾病、恐慌症、恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍和边缘人格病，所述药物组合物包含在治疗这样的病症或紊乱中有效的、一定量的权利要求1所述的式I的化合物或其可药用盐，及可药用载体。
7.治疗哺乳动物的选自如下紊乱或病症的方法：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，该方法包含给需要此治疗的哺乳动物施用在治疗这样的病症中有效的、一定量的权利要求3所述的化合物或其可药用盐。
8.一种用于治疗哺乳动物的选自如下的紊乱或病症的药物组合物：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为素乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，所述药物组合物中包含在治疗这样的病症中有效的、一定量的权利要求3所述的化合物或其可药用盐，及可药用载体。
9.一种治疗哺乳动物的选自如下的紊乱或病症的方法：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，该方法包含给需要此治疗的哺乳动物施用P物质受体拮抗量的权利要求3所述的化合物或其可药用盐。
10.一种用于治疗哺乳动物的选自如下的紊乱或病症的药物组合物：胸腺机能障碍，成年抑郁病，小儿抑郁症，一般性焦虑病，强迫观念与行为疾病，恐慌症，恐怖症如社交恐怖症和广场恐怖症；外伤后应激障碍，边缘人格病，急性疼痛，慢性疼痛，偏头痛，血管生成，晒斑，尿失禁，炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和哮喘；呕吐，包括急性、延迟性和早发性呕吐，其中催吐剂或病症是化疗、放疗、手术、运动、偏头痛或任何其它催吐剂或病症；幽门螺旋杆菌引起的疾病，心血管疾病，眼疾，尿道炎症，精神病，精神分裂症，行为紊乱，破坏性行为异常，双相性精神障碍，运动障碍如图雷特氏综合征，运动不能-强直综合征，与帕金森氏病有关的运动障碍，延迟性运动障碍和其它运动障碍；认知障碍如痴呆(包括与年龄有关的痴呆和阿耳茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍；进食紊乱，如神经性厌食和神经性食欲过盛，注意力缺乏机能亢进病，慢性疲劳综合征，早泄，月经前综合征，月经前焦虑症，化学品依赖和成瘾，与紧张有关的身体紊乱，神经痛，外周神经病，胃食管反流病，反射交感神经营养不良如肩/手综合征；过敏症如毒葛；纤维肌痛，心绞痛，雷巴德氏病，风湿病如肌风湿病；湿疹，鼻炎，变态反应，带状疱疹后神经痛，膀胱炎，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，纤维组织形成和胶原紊乱如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张造成的血流紊乱和与免疫力提高或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，该组合物中含有P物质受体拮抗量的权利要求3所述的化合物或其可药用盐；及可药用载体。
11.式(I′)的化合物：
Figure A0080726700101
其中Q是氧并与其连接的碳原子以双键键接，X是甲氧基或乙氧基，R1是氢、甲基或卤代-C1-C2烷基，W是亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；当W是亚乙基时，R2和R3独立地是氢或甲基，或R2或R3之一可以是羟基，当W是亚甲基时，R2和R3都是甲基，而当W是1，2-亚乙烯基时，R2和R3都是氢。
12.权利要求11所述的化合物，所述化合物选自如下：
6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛；
6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲醛；
6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛；
5-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲醛；
7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛；
6-乙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛；
6-甲氧基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛；和
6-甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛。
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