CN1681789A - 1－吡啶－4－基－脲衍生物 - Google Patents

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urea
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克里斯托弗·宾克特
鲍里斯·马泰斯
克劳斯·穆勒
奥利弗·奈勒
迈克尔·舍茨
托马斯·维勒
约尔格·维尔克尔
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Abstract

本发明涉及新型的1－吡啶－4－基脲衍生物及相关化合物，以及他们作为有效成分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括：这些化合物的制备方法，含有一种或多种该化合物的药物组合物，尤其是这些药物组合物作为神经激素拮抗药的应用。

Description

1-吡啶-4-基-脲衍生物
发明领域
本发明涉及通式1的新型1-吡啶-4-基脲衍生物，及其作为有效成分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括：这些化合物的制备方法，含有一种或多种通式1化合物的药物组合物，尤其是这些药物组合物作为神经激素拮抗剂的应用。
背景技术
尿压素II是环11-氨基酸肽神经激素，它被认为是已知最有效的血管收缩剂，它的药效是内皮素-1的28倍以上。尿压素II的作用是通过激活G-蛋白偶合受体，即UT受体，也称作GPR14 or SENR而实现(Ames RS，et al，“Humanurotensin-II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptorGPR14”Nature(1999)401，282-6.Mori M，Sugo T，Abe M，Shimomura Y，KuriharaM，Kitada C，Kikuchi K，Shintani Y，Kurokawa T，Onda H，Nishimura O，FujinoM.“Urotensin II is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphanreceptor，SENR(GPR14)”Biochem.Biophys.Res.Commun.(1999)265，123-9.Liu Q，Pong SS，Zeng Z，et al，″Identification of urotensin II as theendogenous ligand for the orphan G-protein-coupled receptor GPR14“Biochem.Biophys.Res.Commun.(1999)266，174-178.)。尿压素II及其受体在久远物种进化中保存下来，暗示了它对该体系的重要生理作用(Bern HA，Pearson D，LarsonBA，Nishioka RS.″Neurohormones from fish tails：the caudal neurosecretorysystem.I.Urophysiology and the caudal neurosecretory system of fishes″Recent Prog.Horm.Res.(1985)41，533-552)。在广盐性鱼类中，尿压素II具有渗透调节作用；在哺乳动物中，尿压素II产生有效而复杂的血液动力学作用。对尿压素II的响应作用是基于解剖学资料和对各种组织的研究(Douglas SA，Sulpizio AC，Piercy V，Sarau HM，Ames RS，Aiyar NV，Ohlstein EH，WilletteRN.“Differential vasoconstrictor activity of human urotensin-II invascular tissue isolated from the rat，mouse，dog，pig，marmoset andcynomolgus monkey”Br.J.Pharmacol.(2000)131，1262-1274.Douglas，SA，Ashton DJ，Sauermelch CF，Coatney RW，Ohlstein DH，Ruffolo MR，Ohlstein EH，Aiyar NV，Willette R“Human urotensin-II is a potent vasoactive peptide：pharmacological characterization in the rat，mouse，dog and primate”J.Cardiovasc.Pharmacol.(2000)36，Suppl 1：S163-6)。
与其它神经激素一样，尿压素II除具有血管活性作用之外，还具有刺激生长发育和profibrotic作用。尿压素II增进平滑肌细胞增生，刺激胶原蛋白合成(Tzandis A，et al，″Urotensin II stimulates collagen synthesis bycardiac fibroblasts and hypertrophic signaling in cardiomyocytes viaG(alpha)q-and Ras-dependent pathways″J.Am.Coll.Cardiol.(2001)37，164A.Zou Y，Nagai R，and Yamazaki T，″Urotensin II induceshypertrophic responses in cultured cardiomyocytes from neonatal rats″FEBS Lett(2001)508，57-60)。尿压素II调节激素释放(Silvestre RA，etal，″Inhibition of insulin release by urotensin II-a study on theperfused rat pancreas″Horm Metab Res(2001)33，379-81)。尿压素II直接作用于心房和心室的肌细胞(Russell FD，Molenaar P，and O’Brien DM“Cardiostimulant effects of urotensin-II in human heart in vitro”Br.J.Pharmacol.(2001)132，5-9)。尿压素II由癌细胞系产生，而它的受体同样显现在这些细胞中(Takahashi K，et al，″Expression of urotensinII and urotensin II receptor mRNAs in various human tumor cell linesand secretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13adrenocortical carcinoma cells″Peptides(2001)22，1175-9；TakahashiK，et al，“Expression of urotensin II and its receptor in adrenaltumors and stimulation of proliferation of cultured tumor cells byurotensin II”Peptides(2003)24，301-306；Shenouda S，et al，“Localization of urotensin-II immunoreactivity in normal humankidneys and renal carcinoma”J Histochem Cytochem(2002)50，885-889)。尿压素II及其受体发现于脊髓和脑组织中，向老鼠脑室内注射尿压素II，导致其行为变化(Gartlon J，et al，″Central effects of urotensin-IIfollowing ICV administration in rats″Psychopharmacology(Berlin)(2001)155，426-33)。
尿压素II的调控异常与人体疾病有关。在高血压患者、心力衰竭患者、糖尿病患者以及等待肾移植患者体内，查到尿压素II循环水平升高(Totsune K，et al，″Role of urotensin II in patients on dialysis″Lancet(2001)358，810-1；Totsune K，et al，“Increased plasma urotensin II levels in patients withdiabetes mellitus”Clin Sci(2003)104，1-5；Heller J，et al，“Increasedurotensin II plasma levels in patients with cirrhosis and portalhypertension”J Hepatol(2002)37，767-772)。
有能力阻止尿压素II作用的物质有望在各种疾病的治疗中证明是有效的。WO-2001/45694，WO-2002/78641，WO-2002/78707，WO-2002/79155，WO-2002/79188，WO-2002/89740，WO-2002/89785，WO-2002/89792，WO-2002/89793，WO-2002/90337，WO-2002/90348和WO-2002/90353公开了某些磺酰胺类作为尿压素II受体拮抗药，及其用于治疗与尿压素II失调有关的疾病。WO-2001/45700 and WO-2001/45711公开了某些吡咯烷或哌啶类作为尿压素II受体拮抗药，及其用于治疗与尿压素II失调有关的疾病。这些衍生物不同于本发明的化合物，因为它们不包含带有4吡啶基-类似部分的脲衍生物。WO-2002/047456和WO-2002/47687公开了某些2-氨基-喹诺酮类作为尿压素II受体拮抗药，及其用于治疗与尿压素II失调有关的疾病。WO-2002/058702公开了某些2-氨基-喹啉类作为尿压素II受体拮抗药，及其用于治疗与尿压素II失调有关的疾病。这些衍生物不同于与本发明的化合物，因为它们的喹啉环的4号上不带有取代的脲官能团。WO-2001/66143公开了某些2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-4-基胺衍生物用作尿压素II受体拮抗药，WO-2002/00606公开了某些联苯基化合物用作尿压素II受体拮抗药，WO-2002/02530也公开了某些化合物用作尿压素II受体拮抗药。
EP 428434公开了某些烷基脲基吡啶类用作神经激肽和物质P拮抗药。WO-99/21835公开了某些脲基喹啉类用作H+-ATP酶和骨吸收抑制药。WO-01/009088公开了某些取代的杂芳基脲类用作CCR-3受体的抑制药。所有这些脲基吡啶衍生物在组成上不同于本发明化合物。本发明包含1-吡啶-4-基脲衍生物，它们具有新的物质组成且用作尿压素II受体拮抗剂。
发明内容
本发明涉及通式1化合物，
                            通式1
其中：
Py代表喹啉-4-基，它或者无取代基或者分别被短链烷基或芳基-短链烷基在2，6或8号位-取代或二取代；[1，8]萘啶-4-基，它或者无取代基或者被短链烷基在7号位一取代；吡啶-4-基，它或者无取代基或者在2和6号位被双取代，其中2号位的取代基是R5R6N-、短链烷基、芳基-短链烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，6号位的取代基是氢或短链烷基；
X不存在或代表一个亚甲基基团；
R1代表氢、短链烷基、芳基、芳基短链烷基、被芳基双取代的短链烷基、或者短链烷基即被芳基双取代且其连接芳基基团的碳原子上还有OH、CN或CONR7R8的取代基；
R2与R3一起构成一个含有氮原子的五、六或七元环，其中附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子且R4代表氢；或者
R2与R4一起构成一个含有氮原子的五、六或七元环，其中附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子且R3代表氢；
由R2与R3构成的环或者由R2和R4构成的环是无取代基的或者被短链烷基，芳基，芳基-短链烷基，羟基或芳氧基所单取代；
R5和R6分别代表氢、短链烷基、芳基、芳基-短链烷基；或者与附带其的氮原子一起构成一个吡咯烷，哌啶或吗啉环；
R7和R8分别代表氢、短链烷基、芳基、芳基-短链烷基；或者与附带其的氮原子一起构成一个吡咯烷，哌啶或吗啉环；
及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物的混合物；以及其药用许可的盐类衍生物，溶剂复配物和其它形态。
在通式1的定义中，词语‘短链烷基’是指具有1至7个碳原子的直链和支链基团，优选具有1至4个碳原子。短链烷基还包括具有3至6个碳原子环烷基基团。短链烷基基团的优选例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
词语‘芳基’是指一个苯基、联苯基或萘基基团，其可选择带有一个或多个取代基，优选带有一个或两个取代基，每个取代基分别选自氰基，卤素，短链烷基，短链烷氧基，短链烯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基及类似基团。芳基优选例子是苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-溴苯基，4-氰基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-联苯基，2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-溴苯基，2-氰基苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-联苯基，3-甲基苯基，3-甲氧基苯3-溴苯基，3-氰基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-联苯基，萘-1-基和萘-2-基。
词语“芳基-短链烷基”是指一个上述定义的短链烷基基团中的一个氢原子被上述定义的一个芳基集团所取代。芳基-短链烷基基团的优选例子是3-苯基丙基，苯乙基，苄基，苄基且其苯环上带有羟基、短链烷基、短链烷氧基或卤素的取代基。
‘(E)-2-芳基-乙烯-1-基’基团的优选例子是(E)-2-苯乙烯-1-基，(E)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-基和(E)-3-苯丙烯-1-基。
‘被芳基双取代的短链烷基’基团的优选例子是2，2-二苯基乙基，3，3-二苯基丙基和1-苄基-2-苯基-乙基。
‘短链烷基即被芳基双取代且其连接芳基基团的碳原子上还有OH、CN或CONR7R8的取代基’的基团优选例子是2，2-二苯基-2-羟基-乙基，N，N-二甲基-2，2-二苯基-4-基-丁酰胺和N，N-二乙基-2，2-二苯基-4-基-丁酰胺。
本发明包括通式1化合物的药用许可的盐类衍生物。这包括与无机酸或有机酸形成的盐，这些无机酸或有机酸有氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及类似的酸；或者如果通式1化合物本身是酸性的，与无机碱例如碱金属或碱土金属碱形成的盐，如钠盐、钾盐或钙盐等。通式1化合物也可以以两性离子形式存在。
本发明包括通式1化合物的各种溶剂复配物。溶剂化作用可发生在制备过程中，或者可单独出现，例如作为初始无水的通式1化合物吸湿性的结果。
本发明进一步包括通式1化合物及其盐和溶剂复配物的各种形态，如晶体形态。特定的异常形态可展现不同的溶解性、稳定性等等，这些都在本发明涉及的范围内。
通式1化合物可能含有一个或多个非对称的碳原子，并可制成光学纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物的混合物。本发明包括所有上述形态。他们是通过立体选择合成方法制备或者通过现有公知的方法，如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC、结晶法分离等将混合物分离获得。
一组优选的通式1化合物是其中R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py、X和R1的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中R4与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R3代表氢，Py、X和R1的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中Py代表喹啉-4-基且其或者不带有取代基或者分别被短链烷基或芳基-短链烷基在2或8号位一取代或二取代，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R5代表短链烷基，R6代表芳基-短链烷基，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R6代表氢，R1、R2、R3、R4、R5和X的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中X不存在，R1、R2、R3、R4和Py的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中Py代表吡啶-4-基且其2号位和6号位被短链烷基双取代，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中Py代表吡啶-4-基且其2号位被芳基-短链烷基取代且6号位被短链烷基取代，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中R1代表被芳基双取代的短链烷基，R2、R3、R4、X和Py的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组优选的通式1化合物包括其中R1代表被芳基双取代的短链烷基且其连接芳基基团的碳原子上还有OH、CN或CONR7R8的取代基，R2、R3、R4、R7、R8、X和Py的定义同上述通式1的那些化合物。
一组更优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表喹啉-4-基且其分别被短链烷基或芳基-短链烷基在2或8号位一取代或二取代，R1的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组更优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R5代表短链烷基，R6代表芳基-短链烷基，R1的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组更优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R6代表氢，R1和R5的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组更优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位和6号位被短链烷基双取代，R1的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组更优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位被芳基-短链烷基取代且6号位被短链烷基取代，R1的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组更优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，R1代表被芳基双取代的短链烷基，Py的定义同上述通式1的那些化合物。
一组最优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表喹啉-4-基且其被短链烷基或芳基-短链烷基在2号位一取代，R1的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组最优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R6代表氢，R1和R5的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组最优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位和6号位被短链烷基双取代，R1的定义同上述通式1的那些化合物。
另一组最优选的通式1化合物包括其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，R1代表被芳基双取代的短链烷基，Py的定义同上述通式1的那些化合物。
特别优选的通式1化合物的实例是：
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲；1-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2-甲基喹啉-4-基)-3-(1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(1-萘2-基甲基-吡咯烷-3-基)-脲；
1-(1-联苯基-4-基甲基-吡咯烷3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[1-(4-苯基-环己基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-[(R)-1-(1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉4-基)-脲；
1-[1-(2，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基喹啉-4-基)-脲；
(R)-1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
(S)-1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
N，N-二乙基-4-{(S)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺；
N，N-二乙基-4-{(R)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺；
N，N-二甲基-4-{(S)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺；
N，N-二甲基-4-{(R)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺；
1-(1-联苯基-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-((S)-1-联苯基-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3-氰基3，3二苯基丙基)吡咯烷3基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(3-氰基-3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷3基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(R)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(R)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-[2-甲基-6-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶4-基}-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-苯乙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-苯乙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-吡啶-4-基}-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-丙氨基-吡啶-4-基)-脲；
1-(2-环戊氨基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2-苄氨基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
由于上述化合物能抑制尿压素II的作用，所以这些化合物可用于治疗与血管收缩增大、增生或者其它与尿压素II作用相关的疾病。这样疾病的例子是高血压、动脉粥样硬化、心绞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心机能不全、心律失常、肾缺血、慢性肾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病、结缔组织病、肝硬化、哮喘、慢性阻塞性肺病、高度肺水肿、雷诺综合症、门静脉高血压、甲状腺机能障碍、肺水肿、肺动脉高血压或者肺纤维化。他们可用于预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄，治疗癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、格兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛、成瘾性、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、焦虑、强迫性行为、癫痫发作、紧张、沮丧、痴呆、神经肌紊乱、神经退化病、以及其它与尿压素II或尿压素II受体失调相关的疾病。
这些组合物可以下述形式用药：肠内或口服形式，例如片剂、糖锭剂、胶囊、乳剂、溶液或悬浊液；鼻内形式，如喷雾剂；直肠内形式，如栓剂。这些化合物也可以肌肉内、肠道外、静脉内形式如注射方式使用。
这些药用组合物可能含有通式1化合物及其药用许可的盐类衍生物，还协同使用了制药工业中常用的无机和/或有机赋形剂如乳糖、玉米及其衍生物、滑石粉、硬脂酸及其盐类衍生物。
在胶囊中，可使用植物油、植物蜡、植物油脂、液态或半液态多元醇等。在制备药水和糖浆中，可使用如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。注射剂可使用例如水、多元醇、醇类、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等制备。栓剂制备中使用天然或氢化的油、蜡、脂肪酸(油脂)，液态或半液态多元醇等。
这些组合物可能还含有防腐剂、稳定增强剂、增粘剂或粘度调节剂、增溶剂、甜味剂、染料、调味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、抗氧化剂等。
通式1化合物也可以与一个或多个其它的有疗效的物质协同使用，例如：α-和β-受体阻断剂如芬妥胺、苯氧苄胺、氨酰心安、心得安、噻吗心安、甲氧乙心安、卡替洛尔、卡维地洛等；血管舒张药如肼苯哒嗪、米诺地尔、二氮嗪、氟司喹南等；钙拮抗药如地尔硫卓、尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米、硝苯地平等；血管紧张素转换酶抑制剂如西拉普利、卡托普利、依拉普利、赖诺普利(lsinopril)等；钾活化剂如吡那地尔、chromakalim等；血管紧缩素受体拮抗药如洛沙坦钾、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦和他索沙坦等；利尿药如双氢氯噻嗪、氯噻嗪、丙酮醇酰胺、布美他尼、速尿灵、美托拉宗、氯噻酮等；交感神经阻滞药如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平等；内皮素受体拮抗药如波生坦、替唑生坦、darusentan，atrasentan、enrasentan或sitaxsentan等；抗高脂血药如洛伐他汀、pravistatin、氟伐他汀、阿伐他汀、喜伐他汀、辛伐他汀等；以及用于治疗高血压、血管疾病或其它上述病症的其它治疗药。
剂量可在宽范围内变动，但应适应具体的情况。通常每日口服剂量应界于约3mg至约3g，优选界于约5mg至约1g，更优选界于10mg至300mg，以体重约70kg的成人为基准。该剂量最好按每日1至3次等量分服。照例，儿童应按其体重和年龄减量服用。
本发明化合物的通用制备方法
通式1化合物可使用通常已知的文献中的方法，按照下述通用反应顺序来制备。为了简单清楚起见，有时仅仅描述产生通式1化合物的可能的合成路线中的一些。
为了合成通式1化合物，可使用在方案A至G中举例说明的通用合成路线。在方案A至G中的通用基团X，Py，R2，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8的定义同上述通式1。在一些示例中，需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用在文献(see for example“Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中已知。为了本发明目的，假定保护基团例如苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)或叔丁氧基羰基(Boc)在适当位置上。
通式1化合物的制备.
按照方案A制备这些化合物。
方案A
按照文献(see for example“Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中的已知方法，方案A中通式I的1，3-二取代脲在键接R2的氮原子位置上被去保护，随后烷基化得到通式1化合物。N-烷基化反应优选通过还原胺化作用来实现：使用NaBHAc3作为在THF中的还原剂，与可购得的或按文献已知方法制备的醛类或酮类反应。另一种方案，在极性溶剂如THF中，在比理想配比少量过量的除酸剂如Na2CO3或DIPEA存在下，通过与可购得的或按文献已知方法制备的卤化物R1-X或甲磺酸酯R1-OSO2CH3反应可实现N-烷基化反应。另一种方案，N-烷基化反应的实现可通过在极性溶剂如THF中、在比理想配比少量过量的除酸剂如TEA或DIPEA存在下、通过与可购得的或按文献已知方制备的活化的羧酸衍生物反应，随后通过在室温非质子溶剂如THF中用还原剂如LiAlH4处理进行酰胺中间体的还原反应。保护的通式I脲的制备在下述方案D至F中叙述。
可选择地，通式1化合物可按照方案B和C的方法制备。
外消旋纯度的或对映异构体纯度的通式IV的胺是可购得或者按文献已知方法容易制备的。通式II的吡啶-4-羧酸衍生物是可购得或者按文献已知方法容易制备的。按照方案B，通式IV的胺在溶剂如CH2Cl2中与异氰酸酯类反应，由通式II的酸经由衍生的酰基叠氮类重排而原位形成，得到保护的通式I的脲。另一种方案，通式I的脲可通过按照方案C所示，在加热条件下极性溶剂如二恶烷或甲醇中，由通式IV的胺和通式III的脲反应而生成。通式III的脲是按照下述方案G制备的。
方案B：                                                            方案C：
通式I                                                              通式I
方案A中保护的通式I脲是按照下述方案D制备的。
方案D：
单保护纯度的、外消旋纯度的或对映异构体纯度的通式V的羧酸是可购得或者按文献已知方法容易制备的。通式VI的4-氨基-吡啶衍生物是可购得或者按文献已知方法(see for example “A Convenient Preparation of 4-PyridinamineDerivatives，M.Malinowski，L.Kaczmarek，J.Prakt.Chem.(1988)330，154-158)容易制备的。按照方案D，通式VI的4-氨基-吡啶衍生物在溶剂如CH2Cl2中与异氰酸酯类反应，由通式V的酸经由衍生的酰基叠氮类重排而原位形成，得到保护的通式I的脲。
另一种方案，方案A中保护的通式I脲是按照下述方案E和F制备的。
单保护纯度的、外消旋纯度的或对映异构体纯度的通式VII的胺是可购得或者按文献已知方法容易制备的。按照方案E和F，使用方案B和C中所述的制备通式1化合物的通用方法，将通式VII的胺与异氰酸酯类反应，由通式II的酸原位形成，得到保护的通式I的脲。另一种方案，通式VII的胺与通式III的脲反应，得到保护的通式I脲。
方案E：                                                         方案F：
通式III的脲是按照下述方案G制备的。
方案G：
Figure A0382196400251
通式II的吡啶-4-羧酸衍生物是可购得或者按文献已知方法容易制备的。通式VI的4-氨基-吡啶衍生物是可购得或者按文献已知方法容易制备的。按照方案G，通式VI的4-氨基-吡啶衍生物在溶剂如CH2Cl2中与异氰酸酯类反应，由通式II的酸经由衍生的酰基叠氮类重排而原位形成，得到通式III的脲。另一种方案，通式VI的4-氨基-吡啶衍生物在极性非质子溶剂如THF中与羰基二咪唑(CDI)反应，得到通式III的脲。
以上本发明的概述将用许多非限定性实施例作进一步举例说明。
实施例
缩略语表：
AcOH          乙酸
aq.            含水的
brine          饱和氯化钠水溶液
BSA            牛血清蛋白
cat.           催化的
CDI            羰基二咪唑
DIPEA          二异丙基乙胺
DMAP           4-二甲氨基吡啶
DMF            二甲基甲酰胺
DMSO           二甲基亚砜
DPPA           二苯基磷酰基叠氮
EDC            N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺
EDTA           乙二胺四乙酸
EtOAc         乙酸乙酯
Et2O         二乙醚
FC             快速色谱法
Fe(acac)3     三(乙酰基丙酮化)铁
Hex            己烷
HOBt           1-羟基苯并三唑
HPLC           高性能液相色谱法
HV             高真空条件
LC-MS           液相色谱法-质谱分析法
LiAlH4         四氢化铝锂
MeOH           甲醇
min             分钟
MHz             兆赫兹
MPLC            中压液相色谱法
NaBHAc3        三乙酸基硼氢化钠
NaHMDS          双(三甲基硅烷基)酰胺化钠
NMP             N-甲基吡咯烷酮
NMR             核磁共振法
ppm             百万分之一
PBS             磷酸盐-缓冲盐水
Pd(dppff)Cl2   1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合体
PG              保护基团
r.t.            室温
sat.            饱和的
SiO2           硅胶
TEA             三乙胺
TFA             三氟乙酸
THF             四氢呋喃
TLC             薄层色谱法
tR             停留时间
反应在风干的玻璃器皿中、在惰性气氛如N2气下按步骤进行。直接使用由卖主提供的溶剂。蒸发在旋转式蒸发器中减压条件下进行，水浴温度是50℃。LC-MS表征是在带有ESI电离方式的Finnigan HP1100平台上进行，阳离子检测用Navigator AQA检测器。分析液体色谱分离是在一个尺寸为4.6×30mm的C18柱和流动相上进行，流动相的组成是6分钟梯度的2-95％CH3CN水溶液且含有0.5％甲酸，流速是0.45mL/min。停留时间(tR)的单位是分钟。TLC是在预涂硅胶60F254的玻璃底盘(Merck)上进行。进行MPLC是在Labomatic平台上，或者使用SiO2柱和组成为庚烷-EtOAc的流动相，或者使用C18柱和组成为水-MeOH的流动相。进行初步的HPLC是在Varian/Gilson平台上，使用尺寸为21×60mm的C18柱，流动相包括梯度为2-95％CH3CN水溶液含有0.5％甲酸。
中间体的制备.实施例A.
A1.1-苄基-吡咯烷-3-基胺.
该物质的外消旋形式和两种异构体光学纯形式可购得。
A2.3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
Figure A0382196400282
该物质的外消旋形式可购得。
A3.吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯.
该物质的外消旋形式和两种异构体光学纯形式可购得。
A4.3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
该物质的外消旋形式可购得。
A5.(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基胺.
Figure A0382196400292
A5.1.[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯.
(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(实施例A3.，2.5g，13.4mmol)，二苯基乙醛(2.63g，13.4mmol)，NaBHAc3(4.0g，19mmol)和THF(80mL)组成的混合物在室温搅拌6小时。混合物用CH2Cl2(150mL)稀释，用sat.aq.Na2CO3(2×50mL)和sat.aq.NaCl(50mL)冲洗。有机相经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物经过FC(SiO2，EtOAc-庚烷)提纯，得到标题化合物。
A5.2.(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基胺.
向[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(4.37g，11.9mmol)的CHCl3(50mL)溶液中添加TFA(20mL)，混合物在室温搅拌2小时。蒸发混合物，残余物溶解于CH2Cl2(100mL)，并与aq. NaOH(1M，100mL)一起搅拌1小时。各相分离，水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到标题化合物。
下述化合物是由吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(实施例A3)的适当的立体异构体与商品醛类或酮类，按照实施例A5所述的方法制备的。
  实施例号                实施例
    A6.     (R)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基胺
    A7.     (S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基胺
    A8.     (R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基胺
A9.(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基胺.
A9.1.[(S)-1-(3，3-二苯基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯.
向(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(实施例A3)(实施例A3.，930mg，5mmol)，3，3-二苯基丙酸(1.36g，6mmol)，HOBt(1.35g，10mmol)，TEA(1.4mL，10mmol)，催化量的DMAP和CH2Cl2(50mL)组成的冷(0℃)混合物中，添加EDC(1.15g，6mmol)。混合物在室温搅拌15小时。混合物用sat.aq.Na2CO3(25mL)终止反应，各相分离，水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有机相经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物经过FC(SiO2，EtOAc-庚烷)提纯，得到粗制的标题化合物。
A9.2.[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯.
[(S)-1-(3，3-二苯基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.97g，5mmol)的THF(20mL)溶液添加到LiAlH4(760mg，20mmol)的THF(100mL)的冷(0℃)悬浊液中，混合物经过15小时升至室温。小心将反应混合物添加到EtOAc(250mL)和MeOH(30mL)，随后添加sat.aq.NaHCO3(25mL)直至形成可过滤的沉淀物。过滤混合物，滤饼经过MeOH(2×50mL)冲洗，蒸发滤液。用最少量MeOH吸收残余物，用CH2Cl2(300mL)稀释，再经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物经过FC(SiO2，EtOAc-庚烷)提纯，得到粗制的标题化合物。
A9.3.(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基胺
向[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.97g，5mmol)的CHCl3(50mL)溶液中添加TFA(20mL)，反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发混合物，残余物溶解于CH2Cl2(100mL)，并与aq.NaOH(1M，100mL)一起搅拌1小时。各相分离，水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到标题化合物。
下述化合物是由吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(实施例A3)的适当的立体异构体与商品羧酸类，按照实施例A9所述的方法制备的。
  实施例号                  实施例
    A10.   (R)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基胺
    A11.   2-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-1，1-二苯基-乙醇
    A12.   2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-1，1-二苯基-乙醇
A13.C-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基]-甲基胺.
L-脯氨酸酰胺(121mg，1.06mmol)，二苄基酮(223mg，1.06mmol)，NaBHAc3(270mg，1.27mmol)和THF(4mL)组成的混合物在室温搅拌15小时。混合物添加到LiAlH4(224mg，5.3mmol)的THF(15mL)冷(0℃)悬浊液中，混合物经过15小时升至室温。小心将反应混合物添加到EtOAc(100mL)和MeOH(5mL)，随后添加sat.aq.NaHCO3(2mL)。过滤混合物，滤饼经过MeOH(2×20mL)冲洗，蒸发滤液。用最少量MeOH吸收残余物，用CH2Cl2(100mL)稀释，再经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物经过FC(SiO2，EtOAc-MeOH)提纯，得到粗制的标题化合物。
A14.C-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基]-甲基胺.
该化合物是由D-脯氨酸酰胺与二苄基酮按照实施例A13所述的方法制备的。
A15. 4-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-N，N-二乙基-2，2-二苯基-丁酰胺.
Figure A0382196400322
A15.1. 4-溴-2，2-二苯基-丁酰氯.
将亚硫酰二氯(29mL，40mmol)添加到4-溴-2，2-二苯基-丁酸(3.05g，9.5mmol)的CHCl3(50mL)混合物中，混合物加热回流3小时。混合物经过真空蒸发，得到粗制的标题化合物。
A15.2.[(S)-1-(3-二乙氨基甲酰基-3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔 丁酯.
4-溴-2，2-二苯基-丁酰氯(509mg，1.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在-10℃冷却，添加二乙胺(110mg，1.5mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，20分钟后添加TEA(0.21mL，1.5mol)的CH2Cl2(5mL)溶液。混合物在-10℃搅拌10分钟后，添加(S)-吡咯烷-3基-氨基甲酸叔丁酯(186mg，1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。混合物经过15小时升至室温，用sat.aq.Na2CO3(50mL)终止反应。各相分离，水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残余物经过MPLC(SiO2，EtOAc-庚烷)提纯，得到标题化合物。
A15.3. 4-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-N，N-二乙基-2，2-二苯基-丁酰胺.
向[(S)-1-(3-二乙氨基甲酰基-3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷3-基]-氨基甲酸叔丁酯(341mg，0.7mmol)的CHCl3(10mL)溶液中添加TFA(5mL)，混合物在室温搅拌0.5小时。蒸发混合物，残余物溶解于CH2Cl2(50mL)，并与aq.NaOH(1M，30mL)一起搅拌1小时。各相分离，水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(Na2SO4))、过滤并干燥，得到标题化合物。
下述化合物是由吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(实施例A3)的适当的立体异构体，4-溴-2，2-二苯基-丁酰氯(实施例A15.1.)与商品二烷基胺类，按照实施例A15所述的方法制备的。
  实施例号                                  实施例
    A16. 4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-N，N-二乙基-2，2-二苯基-丁酰胺
    A17. 4-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2，2-二苯基-丁酰胺
    A18. 4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2，2-二苯基-丁酰胺
中间体的制备.实施例B.
B1. 4-氨基-2-甲基喹啉.
Figure A0382196400331
该物质可购得。
B2. 1，3-双-(2-甲基-喹啉-4基)-脲.
Figure A0382196400341
4-氨基-2-甲基喹啉(实施例B1，9.49g，60mmol)与CDI(4.87g，20mmol)的100ml THF悬浊液在室温搅拌0.5小时，然后加热回流1小时。加入第二批CDI(2.5g，15.4mmol)，持续加热15小时。形成的沉淀物经过过滤，THF(2×50mL)和乙醚(3×50mL)冲洗，干燥得到标题化合物。
B3. 2，6-二甲基-吡啶-4-基胺.
Figure A0382196400342
B3.1. 2，6-二甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物.
卢剔啶-N-氧化物(19g，155mmol)冷却至0℃，将发烟HNO3(100％，37.5mL)与浓H2SO4(95-97％，52.5mL)混合物缓慢加入。该发烟HNO3与浓H2SO4混合物是通过在0℃将H2SO4添加到HNO3中制得的。混合物在80℃加热3小时。小心地将混合物倒入冰-水(500mL)中。将形成的白色沉淀物过滤出。沉淀物溶解于CH2Cl2(100mL)，滤液用CH2Cl2(4×75mL)萃取。有机萃取物与溶解的沉淀物合在一起，经过sat.aq.NaCl冲洗、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到标题化合物。
B3.2. 2，6-二甲基-吡啶-4-基胺.
2，6-二甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物(9.62g，57mmol)溶解于AcOH(300mL)并添加Fe(29g)。混合物在100℃搅拌1小时。混合物冷却至室温并过滤。滤饼彻底的用AcOH冲洗，然后丢弃。滤液经过蒸发，用水(100mL)稀释，用NaOH(1M，100mL)碱化，过滤掉形成的沉淀物，滤液用CHCl3(10×50mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物由庚烷-CHCl3中结晶，得到标题化合物。
B4. 1，3-双-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲.
Figure A0382196400351
2，6-二甲基-吡啶-4-基胺(1.22g，10mmol)溶解于无水二恶烷(30mL)中，并加入CDI(891mg，5.5mmol)。混合物在80℃加热1小时。再次添加CDI(160mg)并持续搅拌15小时。混合物经过蒸发，FC(SiO2，EtOAc-MeOH)提纯，得到标题化合物。
B5. 4-异氰酸基-2-甲基-6-苯乙烯基-吡啶.
Figure A0382196400352
B5.1. 2-甲基-6-苯乙烯基-异烟酸.
2-氯-6-甲基-异烟酸(171.6mg，1mmol)，2-苯基-乙烯硼酸(180.0mg，1.2mmol)，K2CO3(414mg)，Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(27mg)与CH3CN-H2O(3∶1，10mL)组成的悬浊液在90℃氩气气氛下搅拌15小时。溶液冷却至室温，添加盐酸溶液(2M，1.5mL)来调节PH值到3。混合物蒸发至干燥，经MPLC(C18，H2O-MeOH)提纯，得到标题化合物。
B5.2. 2-甲基6-苯乙烯基-异烟酰叠氮.
向2-甲基-6-苯乙烯基-异烟酸(214mg，0.89mmol)的DMF(5mL)溶液中，于0℃添加TEA(0.21mL，1.5mmol)并缓慢(30min)添加DPPA(366mg，1.33mmol)。反应混合物在0℃搅拌0.5小时，在室温搅拌0.5小时。用冰(20g)终止反应，并用Et2O(6×30mL)萃取。结合的有机萃取物相继用sat.NaHCO3(2×15mL)和water(2×10mL)冲洗，真空不加热蒸发。残余物经FC(SiO2，EtOAc-heptane)提纯，得到标题化合物。
B5.3. 4-异氰酸基-2-甲基-6-苯乙烯基-吡啶.
2-甲基-6-苯乙烯基-异烟酰叠氮(79.9mg，0.3mmol)溶解于无水甲苯(4mL)，并加热回流2小时。所得的标题产物的溶液转入后续反应，无需进一步分离出标题产物。
B6. 2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4-异氰酸基-6-甲基-吡啶.
标题化合物是由2-(4-氟-苯基)-乙烯硼酸与2-氯-6-甲基-异烟酸按照实施例B5所述的方法制备的。
B7. 4-异氰酸基-2-甲基-6-苯乙基-吡啶.
B7.1. 2-氯-6-甲基-异烟酸叔丁酯.
N，N-二甲基甲酰胺-二叔丁缩醛(19mL，80mmol)在40分钟内添加到2-氯-6-甲基-异烟酸(3.40g，19.8mmol)的无水甲苯(100mL)热(65℃，闪点温度)悬浊液中。澄清橙色溶液在80℃搅拌48小时，冷却至室温，用甲苯(100mL)稀释。溶液经过水(2×40mL)，sat.aq.NaHCO3(3×30mL)和sat.aq.NaCl(25mL)冲洗，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。残余物经过FC(SiO2，CH2Cl2-MeOH)提纯，得到标题化合物。
B7.2. 2-甲基-6-苯乙基-异烟酸.
苯乙基溴化镁(刚刚由苯乙基溴(0.66g，3.6mmol)和镁(0.083g，3.4mmol)制备的)的乙醚(10mL)溶液添加至2氯-6-甲基-异烟酸叔丁酯(实施例B7.1，0.76g，3.34mmol)，Fe(acac)3(21.2mg，0.06mmol)，NMP(0.6mL)与THF(60mL)的冷却的(-40℃)机械搅拌的溶液中。混合物在0.5小时内升至室温，用乙醚(150mL)稀释，用aq.KHSO4(1M，40mL)终止反应。各相分离，水相用乙醚(2×50mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。残余物经过MPLC(C18，MeOH-H2O)提纯，2-甲基-6-苯乙基-异烟酸叔丁酯溶解于CH2Cl2(10mL)。添加TFA(10mL)，混合物在室温搅拌0.5小时。蒸发混合物，残余物经过HV干燥得到标题化合物。
B7.3. 2-甲基-6-苯乙基-异烟酰叠氮.
标题化合物是由2-甲基-6-苯乙基-异烟酸按照实施例B5.2所述的方法制备的。
B7.4. 4-异氰酸基-2-甲基-6-苯乙基-吡啶.
标题化合物是由2-甲基-6-苯乙基-异烟酰叠氮按照实施例B5.3所述的方法制备的。
B8. 2-乙基-4-异氰酸基-6-甲基-吡啶.
Figure A0382196400371
标题化合物是由2-氯-6-甲基-异烟酸叔丁酯(实施例B7.1)与乙基溴按照实施例B7所述的方法制备的。
B9. 4-异氰酸基-2-甲基-6-丙基-吡啶.
标题化合物是由2-氯-6-甲基-异烟酸叔丁酯(实施例B7.1)与丙基溴按照实施例B7所述的方法制备的。
B10.苄基-(4-异氰酸基-吡啶-2-基)-甲基-胺.
B10.1. 2-(苄基-甲基-氨基)-异烟酸.
2-氯-吡啶-4-甲酸(300mg，1.9mmol)，苄基甲基胺(230mg，1.9mmol)与三乙胺(192mg，1.9mmol)组成的混合物在120℃加热12小时。残余物溶解于CH2Cl2(30mL)，并用1M aq.NaOH(3×5mL)萃取。用12N aq.HCl调节水层PH值到1-2，并用EtOAc(6×5mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(MgSO4)、蒸发，得到标题化合物。
B10.2. 2-(苄基-甲基-氨基)-异烟酰叠氮.
标题化合物是由2-(苄基-甲基-氨基)-异烟酸按照实施例B5.2所述的方法制备的。
B10.3.苄基-(4-异氰酸基-吡啶-2-基)-甲基-胺.
标题化合物是由2-(苄基-甲基-氨基)-异烟酰叠氮按照实施例B5.3所述的方法制备的。
B11.(6-氯-4-异氰酸基-吡啶-2-基)-丙基-胺.
B11.1. 2-氯-6-丙氨基-异烟酸.
n-丙胺(590mg，10mmol)与2，6-二氯异烟酸(192mg，1mmol)组成的混合物在螺旋盖小瓶中于110℃加热48小时。蒸发掉过量的胺，混合物倒入2M aq.HCl(30mL)，并用CH2Cl2(3×30mL)冲洗。结合的有机萃取物经过干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物悬浮于MeOH(1mL)，用1M aq.HCl(10mL)稀释。悬浊液在60℃加热，形成的沉淀物经过过滤，HCl(10mL)和水(3×10mL)冲洗，固体经过HV干燥得到标题化合物。
B11.2. 2-氯-6-丙氨基-异烟酰叠氮.
标题化合物是由2-甲基-6-丙氨基-异烟酸按照实施例B5.2所述的方法制备 的。
B11.3.(6-氯-4-异氰酸基-吡啶-2-基)-丙基-胺.
标题化合物是由2-氯-6-丙氨基-异烟酰叠氮按照实施例B5.3所述的方法制备的。
B12.(6-氯-4-异氰酸基-吡啶-2-基)-环戊基-胺.
Figure A0382196400392
标题化合物是由2，6-二氯异烟酸与环戊胺按照实施例B11所述的方法制备的。
B13.苄基-(6-氯-4-异氰酸基吡啶-2-基)胺.
Figure A0382196400401
标题化合物是由苄基胺与2，6-二氯异烟酸与环戊胺按照实施例B11所述的方法制备的。
中间体的制备.实施例C.
C1. 1-(2-甲基-喹啉-4基)-3-吡咯烷-3-基-脲.
C1.1. 3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯.
3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例A2，820mg，4.4mmol)、1，3-双-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(实施例B2，1.51g 4.4mmol)和MeOH(20mL)组成的悬浊液加热回流15小时。混合物冷却至室温，并倒入sat.Na2CO3-溶液(30mL)。水相用CH2Cl2(4×50mL)萃取，有机萃取物用1M-NaH2PO4(50mL)和盐水(50mL)冲洗，干燥并蒸发。残余物经过快速色谱法(SiO2，CH2Cl2-MeOH)提纯，得到标题化合物。
C1.2. 1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲二盐酸盐.
3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例C1.1，740mg，2mmol)的二恶烷(10mL)溶液用4M-HCl的二恶烷(2mL)液处理3小时。白色沉淀物经过过滤、乙醚冲洗并干燥，得到二盐酸盐形式的标题化合物。
C1.3. 1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲。
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲二盐酸盐(实施例C1.2，343.3mg，1mmol)的MeOH(2mL)溶液添加至1M-NaOH(10mL)中，水相经过CH2Cl2(4×20mL)萃取。有机萃取物经过干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，得到标题化合物。
相应地，标题化合物的外消旋或对映异构体纯度形式可通过1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(实施例20.-22.)的加氢反应，按照实施例54所述的方法而制备。
C2. 1-(2-甲基喹啉-4-基)-3-哌啶3-基-脲.
Figure A0382196400411
标题化合物是由3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例A4.)与1，3-双-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(实施例B2)按照实施例C1所述的方法制备的。
最终产物的制备
实施例1.
1-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲.
Figure A0382196400412
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲二盐酸盐(实施例C1.2.，51.5mg，0.15mmol)，TEA(70mL，0.5mmol)，NaBHAc3(67mg，0.32mmol)和二苯基乙醛(36mL，0.20mmol)的无水THF(1.5mL)液组成的溶液在室温搅拌15小时，然后蒸发溶剂，残余物经HPLC提纯得到标题化合物。
实施例2.
1-[1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲.
Figure A0382196400421
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲二盐酸盐(实施例C1.2.，51.5mg，0.15mmol)，TEA(70mL，0.5mmol)，NaBHAc3(67mg，0.32mmol)和二苄基酮(42.1mg，0.2mmol)的无水THF(1.5mL)液组成的溶液在室温搅拌15小时，然后蒸发溶剂，残余物经HPLC提纯得到标题化合物。
下述实施例是由实施例C1.2适当的立体异构体或者外消旋混合物，分别按照实施例1或实施例2所述的方法与商品醛类或酮类反应制得。
  实施例号                  实施例 tR  [M+H]+
1. 1-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.78 451.15
2. 1-[1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.79 465.26
3. 1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-脲 0.71 375.22
4. 1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.73 389.22
5. 1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-基)-脲 0.73 411.19
6. 1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(1-萘-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-脲 0.73 411.21
    7. 1-(1-联苯基-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2- 0.76  437.21
甲基-喹啉-4-基)-脲
8. 1-(2-甲基喹啉-4-基)-3[1-(4-苯基-环己基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.71 429.39
9. 1-[(R)-1-(1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.71 465.42
10. 1-[(S)-1-(1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.71 465.24
实施例11.
1-[1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲.
Figure A0382196400431
实施例11.1.
1-[1-(3，3-二苯基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲.
向1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲二盐酸盐(实施例C1.2.，172mg，0.5mmol)，3，3-二苯基丙酸(135.8mg，0.6mmol)，HOBt(81mg，0.6mmol)，TEA(0.28mL，2mmol)与催化量的DMAP的CH2Cl2(20mL)液组成的冷(0℃)混合物中，添加EDC(115mg，0.6mmol)。混合物在室温搅拌48小时。用饱和Na2CO3水溶液(25mL)终止混合物反应，各相分离，水相经CH2Cl2(3×50mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到粗制的标题化合物。
实施例11.2.
1-[1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲
粗制的1-[1-(3，3-二苯基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(实施例11.1.)溶解于THF(5mL)，加到LiAlH4(100mg，2.5mmol)的THF(20mL)冷(0℃)悬浊液中。混合物经过15小时升至室温。反应混合物小心添加到EtOAc(100mL)和MeOH(5mL)中，随后添加饱和NaHCO3水溶液(2mL)。过滤混合物，滤饼经MeOH(2×50mL)冲洗，蒸发滤液。残余物用最少量的MeOH吸附，CH2Cl2稀释，经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物经过HPLC提纯得到标题化合物。
下述实施例是由实施例C1.2或实施例C2与商品羧酸类按照实施例11所述的方法制备的。
  实施例号                实施例 tR [M+H]+
11.     1-[1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.73 465.16
12.     1-[1-(2，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.73 465.18
13.     1-[1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.69 467.16
14.     1-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)脲 0.71 465.43
15.     1-[1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.74 479.26
实施例16.
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲.
(S)-1-(1-苄基2-苯基乙基)-吡咯烷-3-基胺(实施例A7.，70mg，0.25mmol)和1，3-双-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(实施例B2，86mg 0.25mmol)的MeOH(2mL)悬浊液加热回流15小时。蒸发溶剂，残余物经过HPLC提纯，得到标题化合物。
下述实施例是由实施例A1或实施例A5-A18的适当的立体异构体或者外消旋混合物，与实施例B2按照实施例16所述的方法制备的。
  实施例号                   实施例 tR  [M+H]+
16. 1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.73 465.27
17. 1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.73 465.20
18. 1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.73 465.22
19. 1-[(R)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.73 465.23
20. (R)-1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.62 361.16
21. (S)-1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.62 361.14
22. 1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.69 361.14
23. 1-[(S)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.68 467.24
24. 1-[(R)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.68 467.24
25. 1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 1.08 479.45
26. 1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 1.08 479.45
27. N，N-二乙基-4-{(S)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰 0.77 564.25
胺
28. N，N-二乙基-4-{(R)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺 0.77 564.31
29. N，N-二甲基-4-{(S)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺 0.73 536.24
30. N，N-二甲基-4-{(R)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺 0.72 536.47
实施例31.
1-(1-联苯基-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲.
Figure A0382196400461
实施例31.1.
3-{3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基甲基}-苯硼酸.
标题化合物是由1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲(实施例C1.)与3-甲酰基-苯硼酸，按照实施例1所述的方法制备的。
实施例31.2.
1-(1-联苯基-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲
3-{3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基甲基}-苯硼酸(139mg，0.34mmol)，3M K3PO4水溶液(1mL)，溴代苯(63mg，0.4mmol)和二恶烷(2mL)组成的混合物在氩气下饱和，添加四-(三苯基膦)钯(20mg，1.7mmol)。混合物在100℃加热15小时，冷却至室温，用饱和Na2CO3水溶液(10mL)终止反应，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物经过HPLC提纯，得到标题化合物。
  实施例号                   实施例 tR  [M+H]+
31. 1-(1-联苯基-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.70 437.29
实施例32.
1-((S)-1-联苯基-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4基)-脲.
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲二盐酸盐(实施例C1.2.，172mg，0.5mmol)，2-苯基苄基溴(148.3mg，0.6mmol)和TEA(0.28mL，2mmol)的THF(4mL)液组成的混合物在65℃搅拌15小时。混合物用饱和Na2CO3水溶液(25mL)终止反应，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物经过HPLC提纯，得到标题化合物。
下述实施例是由实施例C1的适当的立体异构体与商品溴类，按照实施例32所述的方法制备的。
  实施例号                   实施例 tR  [M+H]-
32.     1-((S)-1-联苯基-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.69 437.16
33.     1-[(S)-1-(3-氰基-3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.74 490.23
34. 1-[(R)-1-(3-氰基-3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲 0.74 490.25
实施例35.
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲.
(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基胺(实施例A5.，66.6mg，0.25mmol)，TEA(35μL，0.25mmol)和1，3-双-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(实施例B4.，67.5mg 0.25mmol)的二恶烷(2mL)液组成的悬浊液，加热回流24小时。蒸发溶剂，残余物经过HPLC提纯得到标题化合物。
下述实施例是由实施例A5-A12与实施例B2，按照实施例35所述的方法制备的。
  实施例号                 实施例 tR [M+H]+
35.   1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.68 415.41
36.   1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲 0.70 429.41
37.   1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲 0.71 429.42
38.   1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.66 431.18
39.   1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(R)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.66 431.22
40.   1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.71 429.22
41. 1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(R)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.71 429.24
实施例42.
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲.
Figure A0382196400491
向(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基胺(实施例A9.，70mg，0.25mmol)的CH2Cl2溶液中，添加新制备的2-乙基-4-异氰酸基-6-甲基-吡啶(实施例B8.，0.3mmol)的甲苯(2mL)溶液。混合物在20℃搅拌15小时。蒸发溶剂，HPLC提纯，得到标题化合物。
下述实施例是由实施例A5-A10与实施例B5-B10，按照实施例42所述的方法制备的。
  实施例号                 实施例  tR [M+H]+
42. 1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲 0.72 443.25
43. 1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-2基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲 0.72 443.24
44. 1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲 0.70 429.22
45. 1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-[2-甲基-6-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-脲 0.80 517.45
46. 1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6- 0.79 521.42
甲基-吡啶-4-基}-脲
47. 1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-苯乙基-吡啶-4-基)-脲 0.77 505.41
48. 1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-毗啶-4-基)-脲 0.74 457.43
49. 1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-脲 0.71 443.39
50. 1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-脲 0.73 457.42
51. 1-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.75 506.33
实施例52.
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-苯乙基-吡啶-4-基)- 脲.
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-[2-甲基-6-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-脲(实施例45.，10.4mg，0.02mmol)和Pd-C 10％(10mg)的MeOH(10mL)液组成的悬浊液在氢气气氛下搅拌15小时。滤掉催化剂，反应混合物蒸发得到标题化合物。
下述化合物用类似的方法制得。
实施例     实施例     tR     [M+H]+
    号
52. 1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-苯乙基-吡啶-4-基)-脲 0.79 519.50
53. 1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-吡啶-4-基}-脲 0.78 523.48
实施例54.
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲.
Figure A0382196400511
1-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)吡咯烷-3-基]-脲(实施例51.，151.7mg，0.3mmol)和Pd-C 10％(50mg)的MeOH(10mL)液组成的悬浊液在室温、氢气气氛(7bar)中搅拌72小时。滤掉催化剂，反应混合物蒸发，残余物经过HPLC提纯得到标题化合物。
  实施例号                 实施例 tR  [M+H]+
54. 1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲 0.67 416.36
实施例55.
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-丙氨基-吡啶-4-基)-脲
实施例55.1.
1-(2-氯-6-丙氨基-吡啶-4-基)-3-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲.
标题化合物是由(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基胺(实施例A5.)与(6-氯-4-异氰酸基-吡啶-2-基)-丙基-胺(实施例B11.)，按照实施例42所述的方法制备的。
实施例55.2.
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-丙氨基吡啶-4-基)-脲
标题化合物是由1-(2-氯-6-丙氨基-吡啶-4-基)-3-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲，按照实施例52所述的方法制备的。
用类似的方法制得下述化合物。
  实施例号                  实施例 tR  [M+H]+
55. 1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-丙氨基-吡啶4基)-脲 0.71 444.34
56. 1-(2-环戊氨基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.74 470.22
57. 1-(2-苄氨基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲 0.74 492.35
实施例58.体外生物特性
通式1化合物对尿压素II作用的抑制性可使用下述试验步骤表明：
1)抑制人体[ 125 I]-尿压素II结合到横纹肌肉瘤细胞系
人体[125I]-尿压素II的全细胞结合是使用来自人体的TE-671横纹肌肉瘤细胞(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，cell line#ACC-263)，按照改编自全细胞内皮素结合测定的方法(Breu V et al.，In vitrocharacterization of Ro-46-2005，a novel synthetic non-peptideantagonist of ETA and ETB receptors.FEBS Lett.1993，334，210-214)进行的。
本测定的进行是在250μL pH7.4的Dulbecco’s改性伊格尔氏介质(GIBCO BRL，CatNo 31885-023)中，该介质包含25mM HEPES(Fluka，CatNo 05473)，1.0％DMSO(Fluka，CatNo 41644)和0.5％(w/v)BSA V部(Fluka，CatNo 05473)置于聚丙烯微量滴定板中(Nunc，CatNo442587)。300’000悬浮细胞的培养是其与20pM人体[125I]尿压素II(Anawa Trading SA，Wangen，Switzerland，2130Ci/mmol)和浓度递增的未标记拮抗剂一起在20℃轻柔摇动4小时。最小和最大结合分别来自于含有和不含有100nM未标记U-11的样本。4小时培养期过后，细胞过滤到GF/C滤板(Packard，CatNo 6005174)上。滤板经过干燥，然后向每个孔中添加50μL闪烁调和液(Packard，MicroScint 20，CatNo 6013621)。滤板在微量培养板计数器计数(Packard Bioscience，TopCount NXT)。
所有测试化合物溶解并稀释于100％DMSO中。在试验缓冲液中进行10倍稀释后，再用于本测试。本测试中DMSO的最后浓度是1.0％，发现该浓度不干扰结合。IC50值的定义是抑制50％的人体[125I]-尿压素II特定结合的拮抗剂浓度。特定结合是如前所述的最大结合和最小结合的差值。发现未标记人体U-II的IC50值是0.206nM。发现本发明这些化合物在本测试中的IC50值范围是1-1000nM.
2)抑制人体尿压素II诱导收缩分离的鼠胸腔：
成年威斯塔鼠经过麻醉和放血。切除近胸主动脉，解剖分离出3-5mm环。轻柔揉搓内表层去除内皮。每个环悬浮于充满克雷布斯-汉斯雷特溶液(单位mM；NaCl115，KCI 4.7，MgSO4 1.2，KH2PO4 1.5，NaHCO3 25，CaCI2 2.5，葡萄糖10)保持在37℃的10mL分离器官浴中，并暴露95％O2和5％CO2气体中。环连接到测力传感器并记录下等长张力(EMKA Technologies SA，Paris，France)。环拉伸至静止张力3g。在与测试化合物或其载体一起培养10分钟后，添加累积剂量的人体尿压素II(10-12M至10-6M)。通过计算浓度比，也就是10-5M浓度的测试化合物所引起的向EC50右侧的位移，来评定测试化合物的功能性抑制效力。EC50是达到最大收缩一半所需的尿压素浓度；pA2是在EC50值时引起两倍位移的理论拮抗剂浓度的负对数。

Claims (27)

1.通式1化合物，
通式I
其中：
Py代表喹啉-4-基，它或者无取代基或者分别被短链烷基或芳基-短链烷基在2，6或8号位一取代或二取代；[1，8]萘啶-4-基，它或者无取代基或者被短链烷基在7号位单取代；吡啶-4-基，它或者无取代基或者在2和6号位被双取代，其中2号位的取代基是R5R6N-、短链烷基、芳基-短链烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，6号位的取代基是氢或短链烷基；
X不存在或代表一个亚甲基基团；
R1代表氢、短链烷基、芳基、芳基-短链烷基、被芳基双取代的短链烷基、或者短链烷基即被芳基双取代且其连接芳基基团的碳原子上还有OH、CN或CONR7R8的取代基；
R2与R3一起构成一个含有氮原子的五、六或七元环，其中附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子且R4代表氢；或者
R2与R4一起构成一个含有氮原子的五、六或七元环，其中附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子且R3代表氢；
由R2与R3构成的环或者由R2和R4构成的环是无取代基的或者被短链烷基，芳基，芳基-短链烷基，羟基或芳氧基所单取代；
R5和R6分别代表氢、短链烷基、芳基、芳基-短链烷基；或者与附带其的氮原子一起构成一个吡咯烷，哌啶或吗啉环；
R7和R8分别代表氢、短链烷基、芳基、芳基-短链烷基；或者与附带其的氮原子一起构成一个吡咯烷，哌啶或吗啉环；
及其光学纯的对映异构体或者非对映异构体，对映异构体或者非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物的混合物；以及其药用许可的盐类衍生物，溶剂复配物和其它形态。
2.通式1化合物，其中R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py、X和R1的定义同上述通式1。
3.通式1化合物，其中R4与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py、X和R1的定义同上述通式1。
4.通式1化合物，其中Py代表喹啉-4基且其或者不带有取代基或者分别被短链烷基或芳基-短链烷基在2或8号位一取代或二取代，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述通式1。
5.通式1化合物，其中Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R5代表短链烷基，R6代表芳基-短链烷基，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述通式1。
6.通式1化合物，其中Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R6代表氢，R1、R2、R3、R4、R5和X的定义同上述通式1。
7.通式1化合物，其中X不存在，R1、R2、R3、R4和Py的定义同上述通式1。
8.通式1化合物，其中Py代表吡啶-4-基且其2号位和6号位被短链烷基双取代，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述通式1。
9.通式1化合物，其中Py代表吡啶-4-基且其2号位被芳基-短链烷基取代且6号位被短链烷基取代，R1、R2、R3、R4和X的定义同上述通式1。
10.通式1化合物，其中R1代表被芳基双取代的短链烷基，R2、R3、R4、X和Py的定义同上述通式1。
11.通式1化合物，其中R1代表被芳基双取代的短链烷基且其连接芳基基团的碳原子上还有OH、CN或CONR7R8的取代基，R2、R3、R4、R7、R8、X和Py的定义同上述通式1。
12.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表喹啉-4-基且其分别被短链烷基或芳基-短链烷基在2或8号位一取代或二取代，R1的定义同上述通式1。
13.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R5代表短链烷基，R6代表芳基-短链烷基，R1的定义同上述通式1。
14.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R6代表氢，R1和R5的定义同上述通式1。
15.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位和6号位被短链烷基双取代，R1的定义同上述通式1。
16.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位被芳基-短链烷基取代且6号位被短链烷基取代，R1的定义同上述通式1。
17.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五、六或七元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，R1代表被芳基双取代的短链烷基，Py的定义同上述通式1。
18.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表喹啉-4-基且其被短链烷基或芳基-短链烷基在2号位一取代，R1的定义同上述通式1。
19.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位被R5R6N-取代，R6代表氢，R1和R5的定义同上述通式1。
20.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，Py代表吡啶-4-基且其2号位和6号位被短链烷基双取代，R1的定义同上述通式1。
21.通式1化合物，其中X不存在，R3与R2一起构成一个无取代基的五元环且附带R2的那个氮原子作为环中的一个原子，R4代表氢，R1代表被芳基双取代的短链烷基，Py的定义同上述通式1。
22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，选自：
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡咯烷-3-基-脲；
1-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(1-萘-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-脲；
1-(1-联苯基-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[1-(4-苯基-环己基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-[(R)-1-(1-甲基-2，2二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-甲基-2，2二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(2，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3(2甲基-喹啉-4-基)-脲；
(R)-1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)脲；
(S)-1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4基)-脲；
1-[(R)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(2-甲基-喹啉-4基)脲；
1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
N，N-二乙基-4-{(S)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基丁酰胺；
N，N-二乙基-4-{(R)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}2，2-二苯基-丁酰胺；
N，N-二甲基-4-{(S)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺；
N，N-二甲基-4-{(R)-3-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二苯基-丁酰胺；
1-(1-联苯基-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-((S)-1-联苯基-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3-氰基-3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(3-氰基-3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(R)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(R)-1-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(R)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-脲
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-[2-甲基-6-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]6-甲基-吡啶-4-基}-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-苯乙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(1-苄基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-[(S)-1-(3，3-二苯基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-(2-甲基-6苯乙基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-3-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6-甲基-吡啶-4-基}-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷3-基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷3-基]-3-(2-丙氨基-吡啶-4-基)-脲；
1-(2-环戊氨基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-(2-苄氨基-吡啶-4-基)-3-[(S)-1-(2，2-二苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-脲；
23.含有权利要求1至22中任一项的一种化合物的药物组合物和常用载体物质和辅药，用于治疗与尿压素II或尿压素II受体失调相关的疾病，尤其是与血管或心肌机能障碍相关的病症，包括高血压、动脉粥样硬化、心绞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心机能不全、心律失常、肾缺血、慢性肾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病、结缔组织病、肝硬化、哮喘、慢性阻塞性肺病、高度肺水肿、雷诺综合症、门静脉高血压、甲状腺机能障碍、肺水肿、肺动脉高血压或者肺纤维化。
24.含有权利要求1至22中任一项的一种化合物的药物组合物和常用载体物质和辅药，用于治疗的病症包括预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄，治疗癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、格兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛、成瘾性、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、焦虑、强迫性行为、癫痫发作、紧张、沮丧、痴呆、神经肌紊乱、神经退化病。
25.权利要求1至22中任一项的一种或多种化合物与其它有药理活性的化合物协同使用，在治疗包括高血压、动脉粥样硬化、心绞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心机能不全、心律失常、肾缺血、慢性肾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病、结缔组织病、肝硬化、哮喘、慢性阻塞性肺病、高度肺水肿、雷诺综合症、门静脉高血压、甲状腺机能障碍、肺水肿、肺动脉高血压或者肺纤维化、预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄，治疗癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、格兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛、成瘾性、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、焦虑、强迫性行为、癫痫发作、紧张、沮丧在内的疾病中的应用。
26.权利要求1至22中任一项的一种或多种化合物与其它有药理活性的化合物包括ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、血管加压素拮抗剂、β-肾上腺素拮抗剂、α-肾上腺素拮抗剂、血管加压素拮抗剂、TNFα-拮抗剂或过氧化物酶体增生物激活剂受体调谐剂协同在治疗权利要求23至25的任一项给出的疾病中的应用。
27.患有权利要求23至25的任一项给出的一种疾病的患者的治疗方法是使用根据权利要求23-24任一项的一种药物组合物。
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