CN107056673B - 一种3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种由通式Ⅰ表示的3,4‑二芳基马来酰亚胺衍生物及其药用盐形式。本发明还公开了前述的3,4‑二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法及其在制备预防或治疗动脉粥样硬化和制备降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。与现有技术相比，本发明可以应用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，其降低血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
心脑血管疾病是当今危害人类生命健康的第一大杀手，由血脂代谢紊乱所引起的高血脂症是引发动脉粥样硬化、肝硬化、高血压等心脑血管疾病的重要原因之一。目前临床上所使用的降胆固醇药物主要有他汀类药物、贝特类药物、烟酸衍生物及胆酸螯合剂，但这些药物的副作用也很明显，特别是他汀类药物中的西立伐他汀由于横纹肌溶解的副作用造成多例临床死亡的病例。(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝，Ezetimibe，ZetiaTM)是Merck/Schering-Plough公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年11月在德国上市，同期在美国上市。该药选择性地抑制了胆固醇在肠道内的吸收，从而达到降低血清中胆固醇的目的，发挥降血脂作用。依泽替米贝是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂，但其不能有效地逆转动脉粥样硬化、有潜在的安全性风险等问题。因此，寻求活性更强的胆固醇吸收抑制剂具有重要研究意义和应用前景。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，以解决现有技术存在的效果不佳和有潜在的安全性风险等问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种由下述通式Ⅰ表示的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其药用盐形式：
其中，
n为2、3或4；
R1为-OH或-OCH2(CONHCH2)2COOH；
Ar为R2取代的芳基，R2取代基的个数为1～5个，各自独立的取自-OR3、-O(CO)R3、-O(CO)OR3、-O(CH2)1～5OR3、-O(CH2)1～2O-、-O(CO)NR3R4、-NR3R4、-NR3(CO)R4、-NR3(CO)OR4、-NR3(CO)NR4R5、-NR3SO2-低级烷基、-NR3SO2-芳基、-CONR3R4、-COR3、-SO2NR3R4、S(O)0～2-芳基、-O(CH2)1～10COOR3、-O(CH2)1～10CONR3R4、氢、邻-卤代、间-卤代、对-卤代、邻-低级烷基、间-低级烷基、对-低级烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低级亚烷基-COOR3或-CH＝CH-COOR3；
R3、R4和R5各自独立的取自氢、低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；
所述的低级烷基为碳数1～6的直链烷基或者总碳数1～6的带支链的烷基，优选甲基、乙基、正丙级、异丙基、叔丁基、正戊基或正己基；
所述的低级烷基优选为碳数1～3的直链烷基或者总碳数1～3的带支链的烷基，进一步优选为甲基、乙基或正丙基。
所述的低级亚烷基为碳数1～6的亚烷基，优选亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基或1,6-亚己基。
其中，Ar优选为
其中，当n为2或3时，R1为-OH；当n为4时，R1为-OCH2(CONHCH2)2COOH。
其中，所述的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的优选方案如下：
2-(2-(2-(4-(N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-1)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-2)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-3)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-4)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(2-溴苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-5)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-6)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(噻吩-2-磺酰胺)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-7)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-8)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-9)；
2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸(I-10)；
N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-11)；
N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-12)；
N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-13)；
N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-14)；
N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-15)；
N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-16)；
N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-17)；
N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-18)。
上述化合物I-1～I-18的R1-、Ar-基团选择见表1。
表1
上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法，它包括如下步骤：
(1)以化合物1为起始原料，与溴经α溴代反应得到化合物2；化合物2与叠氮化钠反应得到化合物3；化合物3与HCL经氢化反应得到化合物4；
(2)以化合物5为起始原料，与LiOH经水解反应得到化合物6；
(3)步骤(1)中制备得到化合物4和步骤(2)中制备得到的化合物6缩合，得到化合物7；化合物7与三乙胺发生分子内缩合反应，得到化合物8；化合物8与CH3ONa反应，脱去保护基得到化合物9；化合物9和有机碱在溶剂中经氧化反应得到化合物10；
(4)将步骤(3)中制备得到的化合物10与1,4-二溴丙烷和无机碱反应，得到中间体11；中间体11与BBr3反应脱去保护基得到中间体12；中间体12与溴代乙酸甲酯和K2CO3反应得到中间体13；中间体13、KI、K2CO3和化合物Ⅱ反应得到中间体14；中间体14和LiOH反应，经水解得到中间体15；中间体15、双甘肽甲酯盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和碳化二亚胺反应得到中间体16；中间体16经水解得到n为4，R1为-OCH2(CONHCH2)2COOH的化合物Ⅰ；
将步骤(3)中制备得到的化合物10与1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷在无机碱作用下反应得到中间体17；中间体17、KI、K2CO3和化合物Ⅱ反应得到中间体18；中间体18脱去保护基得到n为2或3，R1为-OCH2(CONHCH2)2COOH的的化合物Ⅰ；
步骤(1)中，化合物1和溴的摩尔比为1：1～1.1，溴化反应时间为8～10h，反应温度为室温。
步骤(1)中，化合物2和叠氮化钠的摩尔比为1：1.2～1.5，两者间的反应时间为6～8h，反应温度为-5～5℃。
步骤(1)中，化合物3和HCL的摩尔比为1：2～4，所用催化剂为钯碳，反应时间为8～10h，反应温度为室温。
步骤(2)中，化合物5和LiOH的摩尔比为1：1.5～3，反应时间为4～8h，反应温度为室温。
步骤(3)中，化合物4和化合物6的摩尔比为1：1～1.5，两者间的反应时间为5～10h，反应温度为室温。
步骤(3)中，化合物7和三乙胺的摩尔比为1：5～10，内缩合反应的时间为3～8h，反应温度为60～90℃。
步骤(3)中，化合物8和CH3ONa的摩尔比为1：1～1.5，反应时间为1～4h，反应温度为-10～10℃。
步骤(3)中，化合物9和有机碱的摩尔比为1：1～3，反应时间是0.5～1.5h，反应温度为-5～5℃；其中，所述的有机碱为NaH、CH3ONa、t-BuOK或DBU，所述的溶剂为DMF、CH3OH、t-BuOH或CH3CN。
步骤(4)中，化合物10和1,4-二溴丙烷的摩尔比为1：4～10，化合物10和无机碱的摩尔比为1：1～2，三者间的反应时间为16～32h，反应温度为60～90℃；其中，所述的无机碱为K2CO3或Na2CO3。
步骤(4)中，中间体11和BBr3的摩尔比为1：2～4，两者间的反应时间为0.5～1h，反应温度为-78～-20℃。
步骤(4)中，中间体12和溴代乙酸甲酯的摩尔比为1：1～1.5，中间体12和K2CO3的摩尔比为1：1～1.5，三者间的反应温度为40～60℃，反应时间为5～10h。
步骤(4)中，在制备n为4，R1为-OCH2(CONHCH2)2COOH的化合物Ⅰ的过程中，中间体13和KI的摩尔比为1：1.5～3，中间体13和K2CO3的摩尔比为1：1～2，中间体13和化合物Ⅱ的摩尔比为1：1～2，四者间的反应时间为5～10h，反应温度为75～100℃。
步骤(4)中，中间体14和LiOH的摩尔比为1：1～1.5，反应时间为4～8h，反应温度为0～5℃。
步骤(4)中，中间体15和双甘肽甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1～1.5，中间体15和N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：2～3，中间体15和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1：1～1.5，中间体15和碳化二亚胺的摩尔比为1：1～1.5，反应时间为8～12h，反应温度为40～60℃。
步骤(4)中，中间体16水解的反应温度为-5～5℃，反应时间为4～6h。
步骤(4)中，中间体10和1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷的摩尔比为1：4～10，化合物10和无机碱的摩尔比为1：1～2，三者间的反应时间为16～32h，反应温度为60～90℃；其中，所述的无机碱为K2CO3，
步骤(5)中，在制备n为2或3，R1为-OCH2(CONHCH2)2COOH的的化合物Ⅰ的过程中，中间体17和KI的摩尔比为1：1.5～3，化合物10和K2CO3的摩尔比为1：1～2，化合物10和化合物Ⅱ的摩尔比为1：1～2，四者间的反应时间为5～10h，反应温度为75～100℃。
步骤(6)中，反应时间为24～36h，反应温度为80～100℃。
本发明的反应流程如下：
上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物在制备预防或治疗动脉粥样硬化和制备降低血浆胆固醇水平的药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
其中，所述的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物包括其可药用盐形式和其在药学上可接受的载体的形式。
其中，所述的在药学上可接受的载体的形式指一种或几种惰性，非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
其药物剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液等药剂学上常用剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可参照本领域中熟知的方法进行制备。
本发明活性化合物的剂量将因配方而异。一般的，证明有利的量为达到所需结果，每千克体重每24小时给药通式(I)化合物的总量为约0.01～100mg，优选总量为0.1～50mg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药类型以及给药时间和间隔。
有益效果：
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明可以应用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，其降低血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮的制备
将20g(144.7mmol)对氟苯乙酮溶于200mL乙腈中，缓慢滴加23.12g(144.7mmol)Br2的50mL乙腈溶液，室温下搅拌过夜。反应完全后，浓缩除去反应液，乙酸乙酯复溶，用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的白色油状物在低温下固化，用100mL正己烷加1mL乙酸乙酯打浆，过滤得白色固体28g，收率：89.2％，mp：40-41℃。
1H-NMR(300M，CDCl3):4.40(s,2H,-CH2-),7.17(m,2H,Ar-H),8.02(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]215.96,found m/z[M-H]-215.0.
实施例2：2-叠氮基-1-(4-氟苯基)乙酮的制备
将31.59g(146mmol)2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮溶于150mL的甲醇中，0℃下缓慢加入50mL的11.38g(175mmol)NaN3水溶液，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，0℃下缓慢滴加50mL水，有大量的白色固体析出，过滤，烘干，得到25.25g，收率：96.6％。
1H-NMR(300M，CDCl3):4.52(s,2H,-CH2-),7.17(m,2H,Ar-H),7.94(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]179.05,found m/z[M+H]+180.0.
实施例3：2-氨基-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐的制备
将25.25g(141mmol)2-叠氮基-1-(4-氟苯基)乙酮溶于100mL甲醇中，缓慢滴加42.85g(423mmol)浓盐酸(浓度36％)，加入2g Pd/C，常温下催化氢化。反应完全后，过滤Pd/C，减压蒸馏除去溶剂，50mL乙醚打浆，过滤得白色固体22.72g，收率：85％，mp：213-215℃。
实施例4：(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯乙酸甲酯的制备
将2.6g(15.6mmol)对羟基苯乙酸甲酯、7g(50.6mmol)K2CO3和2g(12.8mmol)对甲氧基苄氯溶于40mL丙酮中，搅拌回流过夜。反应完全后，浓缩除去溶剂，用二氯甲烷复溶，饱和食盐水洗三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，10mL乙醇打浆，过滤，得到白色固体3.9g，收率：87％，mp：53-56℃。
1H-NMR(500M，DMSO):3.59(s,2H,-CH2-),3.60(s,3H,CH3O),3.75(s,3H,CH3O),4.99(s,2H,PhCH2-),6.94(d,4H,J＝6.95Hz,Ar-H),7.15(d,2H,J＝8.45Hz,Ar-H),7.35(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]286.12,found m/z[M+Na]+309.3.
实施例5：(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯乙酸的制备
将3.9g(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯乙酸甲酯溶于50mL的四氢呋喃中，搅拌条件下缓慢滴加1.14g(27.24mmol)LiOH的水溶液，室温下反应过夜。反应完全后，0℃下缓慢滴加1mol/L的盐酸，将pH调节至酸性，室温下继续搅拌30min。水相用二氯甲烷萃取三次，将有机相合并后水洗三次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体3.4g，收率：91.6％，mp：140-145℃。
1H-NMR(300M，CDCl3):3.59(s,2H,-CH2-),3.81(s,3H,CH3O),4.97(s,2H,PhCH2-),6.92(m,4H,Ar-H),7.19(d,2H,J＝8.46Hz,Ar-H),7.34(d,2H,J＝8.43Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]272.10,found m/z[M+Na]+295.1.
实施例6：N-(2-(4-氟苯基)-2-氧-乙基)-2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酰胺的制备
将10g(36.78mmol)(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯乙酸、9.48g(50.14mmol)EDCl、6.95g(50.14mmol)HOBt和13.27g(133.73mmol)N-甲基吗啉依次加入100mL的无水二氯甲烷中，0℃下搅拌1h后继续加入6.32g(33.43mmol)2-胺基-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐，室温下搅拌过夜。反应完全后，0℃下搅拌，有大量固体析出，过滤，烘干，得到白色固体9.7g，收率：64.8％，mp：150-152℃。
1H-NMR(300M，CDCl3):3.45(s,2H,-CH2-),3.76(s,3H,CH3O-),4.58(d,2H,J＝5.4Hz,-CH2N-),4.99(s,2H,PhCH2O-),6.92(m,4H,Ar-H),7.19(d,2H,J＝8.37Hz,Ar-H),7.34(m,4H,Ar-H),8.06(m,2H,Ar-H),8.37(m,1H,-NH-)；
MS:calcd.m/z[M]407.15,found m/z[M+Na]+430.4.
实施例7：N-乙酰基-4-(4-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮的制备
将9.7g(23.82mmol)N-(2-(4-氟苯基)-2-氧-乙基)-2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酰胺加入到30.36g(297.8mmol)乙酸酐中，氮气保护，0℃下缓慢滴加20.47g(202.50mmol)三乙胺，75℃下搅拌反应2h。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷复溶后用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂，用30mL乙醚打浆，得到淡黄色固体8.4g，收率：81.8％，mp：155-160℃。
1H-NMR(300M，CDCl3):2.63(s,3H,-CH3),3.83(s,3H,CH3O-),4.69(s,2H,-CH2N-)，5.00(s,2H,PhCH2O-),6.99(m,6H,Ar-H),7.27(m,2H,Ar-H),7.38(m,4H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]431.50,found m/z[M-H]+430.9.
实施例8：4-(4-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮的制备
将8.4g(19.48mmol)N-乙酰基-4-(4-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮溶于40mL无水甲醇中，氮气保护，0℃下缓慢滴加3.94g的28％甲醇钠(20.45mmol)的甲醇溶液，0℃下搅拌反应1h。反应完全后，滴加1.23g(20.45mmol)乙酸淬灭反应，继续搅拌5min，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷复溶，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醚打浆，过滤烘干，得到淡黄色固体6.2g，收率：81.5％，mp：150-155℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):3.53(s,3H,CH3O-),4.32(s,2H,-CH2N-),5.00(s,2H,PhCH2O-),6.98(m,6H,Ar-H),7.30(m,2H,Ar-H),7.36(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]389.14,found m/z[M+Na]+412.2.
实施例9：3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
将0.4g(1.02mmol)4-(4-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮溶于4mL无水DMF中，0℃下加入0.16g(4.08mmol)的NaH(含量：60％)，室温下搅拌反应30min。反应完全后，滴加3滴水淬灭反应，加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝5∶1)得到黄色固体0.32g，收率：77.2％，mp：140-145℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):3.83(s,3H,CH3O-),5.03(s,2H,PhCH2O-),6.94(m,4H,Ar-H),7.07(t,2H,J＝8.50Hz,Ar-H),7.35(d,2H,J＝8.35Hz,Ar-H),7.40(s,1H,Ar-H),7.47(m,2H,Ar-H),7.51(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]403.12,found m/z[M-H]+402.2.
实施例10：1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
将0.85g(2.11mmol)3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮溶于15mL的乙腈中，加入1.58g(8.43mmol)的1,2-二溴乙烷、0.35g(2.53mmol)的K2CO3和68mg(0.2mmol)的四丁基溴化铵，60℃下搅拌反应过夜。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝9∶1→PE∶EA＝5∶1)得到黄色固体0.9g，收率：83％。
1H-NMR(300M，CDCl3):3.60(t,2H,J＝6.6Hz,-CH2-),3.81(s,3H,CH3O-),4.06(t,2H,J＝6.6Hz,-CH2-),5.01(s,2H,PhCH2O-),6.95(dd,4H,J＝1.8,6.9Hz,Ar-H),7.06(t,2H,J＝8.7Hz,Ar-H),7.34(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H),7.49(m,4H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]511.06,found m/z[M+Na]+534.3.
实施例11：1-(3-溴丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例10。以3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和1,3-二溴丙烷为原料，摩尔比为1:4。收率：54.5％。
1H-NMR(300M，CDCl3):2.27(q,2H,J＝6.6Hz,-CH2-),3.43(t,2H,J＝6.6Hz,-CH2-),3.77(d,2H,J＝6.9Hz,-CH2-),3.82(s,3H,CH3O-),5.01(s,2H,PhCH2O-),6.93(m,4H,Ar-H),7.06(m,2H,Ar-H),7.34(d,J＝8.7Hz,-CH2-),7.49(m,4H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]523.08,found m/z[M+Na]+546.2.
实施例12：1-(3-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例10。以3-(4-氟苯基)-4-(4-(4-苄氧基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和1,4-二溴丁烷为原料，摩尔比为1:4。收率：54.5％。
1H-NMR(300M,CDCl3):1.895(m,4H,-CH2-),3.45(m,2H,-CH2-),3.66(t,J＝6.69Hz,2H,-CH2N-),5.08(s,2H,-PhCH2O-),6.95(d,J＝8.85Hz,2H,Ar-H),7.05(t,J＝8.69Hz,2H,Ar-H),7.42(m,8H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]507.08,found m/z[M+Na]+530.1.
实施例13：1-(3-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-(对羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
将2g(3.94mmol)1-(3-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮溶于20mL无水CH2Cl2中，N2保护，降温至-78℃，缓慢加入BBr3(9.47mmol)的CH2Cl2溶剂，-78℃反应2h，自然升温，TLC跟踪。待反应完全，加入10mL的水，0℃搅拌10min，乙酸乙酯提取，饱和NaHCO3洗涤，再用卤水洗涤，无水Na2SO4干燥。得1.55g黄色粉末，产率：94％。
1H-NMR(500M,CDCl3):1.896(m,4H,-CH2-),3.46(t,J＝6.69Hz,2H,-CH2-Br),3.67(t,J＝6.53Hz,2H,-CH2N-),6.81(d,J＝8.52Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.58Hz,2H,Ar-H),7.41(d,J＝8.55Hz,2H,Ar-H),7.49(dd,J＝5.49,8.46Hz,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]417.04,found m/z[M-H]-416.1.
实施例14：2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
将0.776g(1.86mmol)的中间体1-(3-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-(对羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮溶于10mL丙酮，加入0.32g(2.28mmol)的K2CO3，分批加入溴代乙酸甲酯0.36g(2.28mmol)，加热回流。待反应完全，加入10mL的水和20mL乙酸乙酯，搅拌5min，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯再萃取两次，合并有机相，用卤水洗涤，无水Na2SO4干燥。制沙柱层析提纯产物。得黄色油状物0.86g，产率：94.73％。
1H-NMR(500M,CDCl3):1.85(dd,J＝6.8,14.5Hz,2H,-CH2-),1.91(m,2H,-CH2-),3.45(t,J＝6.4Hz,2H,-CH2-Br),3.67(t,J＝6.775Hz,2H,-CH2N-),3.80(s,3H,-OCH3),4.66(s,2H,-OCH2CO-),6.88(d,J＝8.75Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.47(m,2H,Ar-H),7.49(d,J＝5.55Hz,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]489.06,found m/z[M+Na]+512.2.
实施例15：2-(4-(N-(4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
将0.43g(0.88mmol)中间体2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯溶于2mL乙腈，加入0.22g(1.32mmol)KI，0.24g(1.76mmol)K2CO3，0.23g(1.32mmol)4-甲基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.35g，产率：68.6％。
1H-NMR(500M,CDCl3):1.53(dd,J＝7.15,14.75Hz,2H,-CH2-),1.67(dd,J＝7.15,14.75Hz,2H,-CH2-),2.41(s,3H,-CH3),2.99(d,J＝4.1Hz,2H,-CH2NH-),3.60(t,J＝6.85Hz,2H,-CH2N-),3.81(s,3H,-OCH3),4.52(s,1H,-NH-),4.66(s,2H,-OCH2CO-),6.88(d,J＝8.55Hz,2H,Ar-H),7.05(t,J＝8.55Hz,2H,Ar-H),7.29(d,J＝7.95Hz,2H,Ar-H),7.47(m,4H,Ar-H),7.73(d,J＝8Hz,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]580.17,found m/z[M-H]-579.1.
实施例16：2-(4-(N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：89.3％。
实施例17：2-(4-(N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和对氟苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：90.7％。
实施例18：2-(4-(N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和对三氟甲基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：80％。
实施例19：2-(4-(N-(4-(3-溴苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和3-溴苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：72％。
实施例20：2-(4-(N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和4-乙基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：81％。
实施例21：2-(4-(N-(4-(噻吩-2-磺酰胺)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和噻吩-2-磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：85.7％。
实施例22：2-(4-(N-(4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和2-三氟甲氧基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：89.77％。
实施例23：2-(4-(N-(4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和2-三氟甲氧基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：62％。
实施例24：2-(4-(N-(4-(4-叔丁基苯磺酰胺)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯的制备
参考实施例15。以2-(4-(N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯和4-叔丁基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5。收率：86％。
实施例25：2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
将0.42g(0.742mmol)中间体2-(4-(N-(4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯溶于4mL的THF，降温到0℃，缓慢滴加0.047g(1.11mmol)LiOH的水溶液，0～5℃搅拌，TLC跟踪。待反应完全，0℃加入1mol/L HCl水溶液调节PH至酸性。乙醚萃取三遍，收集有机相，有机相卤水洗涤三次，无水Na2SO4干燥。过滤旋干得到黄色油状物0.3869g，产率88％；将0.135g(0.81mmol)双甘肽甲酯盐酸盐加到5mL的CH3CN中，降温至0℃，加入0.21g(1.62mmol)DIPEA，搅拌1min，再加入0.382g(0.67mmol)黄色油状物、0.11g(0.81mmol)HOBt、0.156g(0.81mmol)EDCl，50℃搅拌。待反应完全，旋去溶剂，用CH2Cl2复溶，卤水洗涤三遍，干燥、制沙，柱层析提纯，得0.207g黄色粉末状物质，产率：44.2％。将0.128g(0.188mmol)黄色粉末溶于5mL乙腈/水(95:5)，加入0.087g(0.866mmol)Et3N，降温至10℃，一次性加入0.04g(0.94mmol)LiCl，50℃搅拌，TLC跟踪。待反应完全，过滤固体，滤饼溶于THF，体系降温至0℃,用1M的HCl水溶液调节PH至酸性。加入CH2Cl2，水相用CH2Cl2萃取三遍。收集有机相，用卤水洗涤三次，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，用乙醚打浆得到0.1g黄色固体，产率：87％，mp：120-123℃。
1H-NMR(300M,DMSO):1.39(t,J＝7.41Hz,2H,-CH2-),1.56(t,J＝7.45Hz,2H,-CH2-),2.36(s,3H,-CH3),2.73(m,2H,-CH2NH-),3.47(t,J＝6.45Hz,2H,-CH2N-),3.56(d,J＝4.95Hz,2H,-NCH2CO-),3.79(d,J＝5.64Hz,2H,-NCH2CO-),4.58(s,2H,-OCH2CO-),7.02(d,J＝8.61Hz,2H,Ar-H),7.27(t,J＝8.73Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝6.48Hz,4H,Ar-H),7.47(m,3H,Ar-H),7.66(d,J＝8.04Hz,2H,Ar-H),7.80(s,1H,-NHCO-),8.37(t,J＝5.46Hz,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]680.20,found m/z[M-H]-679.4.
实施例26：2-(2-(2-(4-(N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：86-89℃。
1H-NMR(300M,DMSO):1.38(m,2H,-CH2-),1.56(m,2H,-CH2-),2.78(t,J＝6Hz,2H,-CH2NH-),3.47(t,J＝6Hz,2H,-CH2N-),3.75(d,J＝5.1Hz,2H,-NCH2CO-),3.81(d,J＝5.7Hz,2H,-NCH2CO-),4.58(s,2H,-OCH2CO-),7.02(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.27(t,J＝9Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.58(m,4H,Ar-H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),8.16(s,1H,-NHCO-),8.34(d,J＝6.9Hz,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]666.67,found m/z[M-H]-665.4.
实施例27：2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：97-101℃。
1H-NMR(500M,DMSO):1.52(m,2H,-CH2-),1.67(m,2H,-CH2-),2.89(t,J＝6.3Hz,2H,-CH2NH-),3.58(t,J＝6.75Hz,2H,-CH2N-),3.96(d,J＝5.15Hz,2H,-NCH2CO-),4.06(d,J＝5.15Hz,2H,-NCH2CO-),4.56(s,2H,-OCH2CO-),6.95(d,J＝8.75Hz,2H,Ar-H),7.07(t,J＝8.55Hz,2H,Ar-H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.47(m,4H,Ar-H),7.72(m,2H,Ar-H),7.87(dd,J＝5.2,8.5Hz,2H,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]684.17,found m/z[M-H]-683.4.
实施例28：2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：125-129℃。
1H-NMR(300M,DMSO):1.42(t,J＝7.29Hz,2H,-CH2-),1.57(t,J＝7.14Hz,2H,-CH2-),2.82(m,2H,-CH2NH-),3.49(t,J＝6.18Hz,2H,-CH2N-),3.68(d,J＝5.4Hz,2H,-NCH2CO-),3.80(d,J＝5.7Hz,2H,-NCH2CO-),4.58(s,2H,-OCH2CO-),7.02(d,J＝8.79Hz,2H,Ar-H),7.26(t,J＝8.88Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝8.73Hz,2H,Ar-H),7.45(m,2H,Ar-H),7.87(m,1H,-NHCO-),7.98(m,5H,Ar-H),8.35(d,J＝5.37Hz,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]734.17,found m/z[M-H]-733.4.
实施例29：2-(2-(2-(4-(N-(4-(3-溴苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-(3-溴苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：104-107℃。
1H-NMR(500M,DMSO):1.40(t,J＝7.45Hz,2H,-CH2-),1.55(m,2H,-CH2-),2.78(t,J＝6.65Hz,2H,-CH2NH-),3.33(m,2H,-CH2N-),3.47(t,J＝6.4Hz,2H,-NCH2CO-),3.75(d,J＝5.6Hz,2H,-NCH2CO-),4.59(s,2H,-OCH2CO-),7.02(d,J＝8.75Hz,2H,Ar-H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝8.45Hz,3H,Ar-H),7.44(d,J＝5.6Hz,2H,Ar-H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝5.9Hz,1H,Ar-H),7.91(s,1H,-NHCO-),8.48(t,J＝5.55Hz,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]744.09,found m/z[M-H]-743.3.
实施例30：2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：95-98℃。
1H-NMR(300M,DMSO):1.18(t,J＝7.59Hz,3H,-CH3),1.39(t,J＝6.9Hz,2H,-CH2-),1.56(t,J＝5.94Hz,2H,-CH2-),2.66(m,2H,-PhCH2-),2.73(m,2H,-CH2NH-),3.47(t,J＝6.48Hz,-CH2N-),3.60(d,J＝5.13Hz,2H,-NCH2CO-),3.79(d,J＝5.82Hz,2H,-NCH2CO-),4.58(s,2H,-OCH2CO-),7.02(d,J＝8.76Hz,2H,Ar-H),7.27(t,J＝8.82Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝8.75Hz,2H,Ar-H),7.39(m,4H,Ar-H),7.48(m,3H,Ar-H),7.68(d,J＝8.19Hz,2H,Ar-H),7.89(s,1H,-NHCO-),8.44(m,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]694.12,foundm/z[M-H]-693.4.
实施例31：2-(2-(2-(4-(N-(4-(噻吩-2-磺酰胺)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-(噻吩-2-磺酰胺)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：108-110℃。
1H-NMR(300M,DMSO):1.44(t,J＝7.32Hz,2H,-CH2-),1.59(m,2H,-CH2-),2.86(m,2H,-CH2NH-),3.49(t,J＝6.36Hz,2H,-CH2N-),3.73(d,J＝5.49Hz,2H,-NCH2CO-),3.80(d,J＝5.91Hz,2H,-NCH2CO-),4.58(s,2H,-OCH2CO-),7.02(d,J＝8.67Hz,2H,Ar-H),7.15(m,1H,thiophene–H4),7.27(t,J＝8.79Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J＝8.64Hz,2H,Ar-H),7.45(dd,J＝5.94,8.28Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝3.69Hz,1H,thiophene–H3),7.71(s,1H,-COOH),7.88(d,J＝4.98Hz,1H,-NHCO-)；8.12(s,1H,thiophene–H5),8.33(s,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]672.14,found m/z[M-H]-671.3.
实施例32：2-(2-(2-(4-(N-(4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：85-88℃。
1H-NMR(300M,DMSO):1.42(d,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),1.55(d,J＝5.7Hz,2H,-CH2-),2.92(d,J＝5.4Hz,2H,-CH2NH-),3.46(d,J＝6.3Hz,2H,-CH2N-),3.75(d,J＝5.7Hz,2H,-NCH2CO-),3.81(d,J＝5.7Hz,2H,-NCH2CO-),4.58(s,2H,-OCH2CO-),7.02(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.27(t,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.43(d,J＝5.7Hz,2H,Ar-H),7.54(d,J＝6.9Hz,2H,Ar-H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.82(s,1H,Ar-H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),8.15(s,1H,-NHCO-),8.32(s,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]750.16,found m/z[M-H]-751.2.
实施例33：2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：138-142℃。
1H-NMR(300M,DMSO):1.42(d,J＝5.7Hz,2H,-CH2-),1.56(d,J＝5.4Hz,2H,-CH2-),2.80(d,J＝5.4Hz,2H,-CH2NH-),3.47(s,2H,-CH2N-),3.76(d,J＝5.4Hz,2H,-NCH2CO-),3.81(d,J＝5.4Hz,2H,-NCH2CO-),4.57(s,2H,-OCH2CO-),7.01(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.26(t,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.44(t,J＝6.9Hz,2H,Ar-H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.72(s,1H,Ar-H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),8.17(s,1H,-NHCO-),8.32(s,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]750.16,found m/z[M-H]-749.3.
实施例34：2-(2-(2-(4-(N-(4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酸的制备
参考实施例25。以2-(4-(N-(4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮)苯氧基)乙酸甲酯为原料，LiOH与原料摩尔比为1.5:1，得到黄色油状物；以该黄色油状物为原料，双甘肽甲酯盐酸盐与原料的摩尔比为1.2:1，DIPEA与原料的摩尔比为2.4:1，HOBt与原料的摩尔比为1.2:1，EDCl与原料的摩尔比为1.2:1，得到黄色粉末；以该粉末为原料，LiCl与原料的摩尔比为1.1:1，最终得到黄色固体，mp：115-119℃。
1H-NMR(300M,DMSO):1.29(s,9H,-C(CH3)3),1.41(d,J＝6.96Hz,2H,-CH2-),1.55(d,J＝7.26Hz,2H,-CH2-),2.74(d,J＝5.82Hz,2H,-CH2NH-),3.46(d,J＝6.48Hz,2H,-CH2N-),3.65(d,J＝5.04Hz,2H,-NCH2CO-),3.79(d,J＝5.64Hz,2H,-NCH2CO-),4.58(s,2H,-OCH2CO-),7.02(d,J＝8.61Hz,2H,Ar-H),7.27(t,J＝8.76Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J＝8.67Hz,2H,Ar-H),7.43(d,J＝5.91Hz,2H,Ar-H),7.50(m,1H,Ar-H),7.59(d,J＝8.58Hz,2H,Ar-H),7.70(d,J＝8.16Hz,2H,Ar-H)),8.00(s,1H,-NHCO-),8.36(m,1H,-NHCO-)；MS:calcd.m/z[M]722.24,found m/z[M-H]-721.5.
实施例35：N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
将0.2g(0.392mmol)1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮溶于5mL的乙腈中，加入0.103g(0.588mmol)的对氟苯磺酰胺、98mg(0.588mmol)的KI和108mg(0.784mmol)的K2CO3，回流反应过夜。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝5∶1→PE∶EA＝3∶1)得黄色油状物128mg，收率：54％。
1H-NMR(300M，CDCl3):3.31(m,2H,J＝5.4Hz,-CH2-),3.66(s,1H,-NH-),3.73(t,2H,J＝5.7Hz,-CH2-),3.82(s,3H,CH3O-),5.01(s,2H,PhCH2O-),6.94(dd,4H,J＝6.3,8.4Hz,Ar-H),7.05(m,4H,Ar-H),7.42(m,6H,Ar-H),7.85(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]604.15,found m/z[M+Na]+627.3.
实施例36：N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例35。以1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和对乙基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5，收率：42.5％。
实施例37：N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例35。以1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和对三氟甲基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5，收率：53.9％。
实施例38：N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例35。以1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和对三氟甲氧基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5，收率：45.8％。
实施例39：N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例35。以1-(2-溴丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和对氟苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5，收率：97.5％。
实施例40：N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例35。以1-(2-溴丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和对乙基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5，收率：80.3％。
实施例41：N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例35。1-(2-溴丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和对三氟甲基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5，收率：95.3％。
实施例42：N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例35。以1-(2-溴丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮和对三氟甲氧基苯磺酰胺为原料，摩尔比为1:1.5，收率：84.6％。
实施例43：N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
将128mg(0.212mmol)N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮溶于2.12mL乙酸中，90℃反应过夜。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝3∶1→PE∶EA＝2∶1)得到黄色固体66.4mg，收率：64.7％，mp：174-176℃。
1H-NMR(300M，CDCl3):3.31(q,2H,J＝5.7Hz,-CH2-),3.73(t,2H,J＝5.7Hz,-CH2-),4.96(d,1H,J＝5.4Hz,-NHSO2-),6.82(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H),7.08(m,4H,Ar-H),7.38(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H),7.46(m,2H,Ar-H),7.84(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]484.09,found m/z[M-H]+483.0.
实施例44：N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例43。以N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮为原料，乙酸体积(mL)与原料摩尔数(mmol)比为10:1，收率：82.4％，mp：170-175℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):1.22(t,3H,J＝7.5Hz,-CH2CH3),2.65(q,2H,J＝5.5Hz,-CH2CH3),3.28(m,2H,J＝5.5Hz,-CH2-),3.73(t,2H,J＝5.5Hz,-CH2-),4.92(s,1H,-NHSO2-),6.81(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.06(t,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.27(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),7.38(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.46(m,2H,Ar-H),7.74(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]494.13,found m/z[M-H]+493.4.
实施例45：N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例43。以N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮为原料，乙酸体积(mL)与原料摩尔数(mmol)比为10:1，收率：61.8％，mp：165-167℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):1.22(t,3H,J＝7.5Hz,-CH2CH3),2.65(q,2H,J＝5.5Hz,-CH2CH3),3.28(m,2H,J＝5.5Hz,-CH2-),3.73(t,2H,J＝5.5Hz,-CH2-),4.92(s,1H,-NHSO2-),6.81(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.06(t,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.27(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),7.38(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.46(m,2H,Ar-H),7.74(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]494.13,found m/z[M-H]+493.4.
实施例46：N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例43。以N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮为原料，乙酸体积(mL)与原料摩尔数(mmol)比为10:1，收率：82.4％，mp：170-175℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):1.22(t,3H,J＝7.5Hz,-CH2CH3),2.65(q,2H,J＝5.5Hz,-CH2CH3),3.28(m,2H,J＝5.5Hz,-CH2-),3.73(t,2H,J＝5.5Hz,-CH2-),4.92(s,1H,-NHSO2-),6.81(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.06(t,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.27(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),7.38(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.46(m,2H,Ar-H),7.74(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]494.13,found m/z[M-H]+493.4.
实施例47：N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例43。以N-(4-(4-氟苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮为原料，乙酸体积(mL)与原料摩尔数(mmol)比为10:1，收率：54.8％，mp：70-74℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):1.85(m,2H,J＝6Hz,-CH2-),2.96(t,2H,J＝6Hz,-CH2-),3.70(t,2H,J＝6Hz,-CH2-),5.26(s,1H,-NHSO2-),6.81(d,2H,J＝9Hz,Ar-H),7.05(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.11(t,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.36(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.44(m,2H,Ar-H),7.87(m,2H,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]498.11,found m/z[M-H]+497.2.
实施例48：N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例43。以N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮为原料，乙酸体积(mL)与原料摩尔数(mmol)比为10:1，收率：81.8％，mp：122-124℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):1.23(t,3H,J＝7.5Hz,-CH2CH3),1.83(m,2H,J＝6Hz,-CH2-),2.68(q,2H,J＝7.5Hz,-CH2CH3),2.96(d,2H,J＝5.5Hz,-CH2-),3.69(t,2H,J＝6Hz,-CH2-),5.19(s,1H,-NHSO2-),6.80(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.04(t,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.26(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.36(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.46(m,2H,Ar-H),7.76(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]508.15,found m/z[M-H]+507.1.
实施例49：N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例43。以N-(4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮为原料，乙酸体积(mL)与原料摩尔数(mmol)比为10:1，收率：77.6％，mp：72-74℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):1.86(m,2H,J＝6Hz,-CH2-),2.98(q,2H,J＝6Hz,-CH2-),3.71(t,2H,J＝6Hz,-CH2-),5.48(t,1H,J＝6.5Hz,-NHSO2-),6.80(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.05(t,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.36(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.44(m,2H,Ar-H),7.69(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.98(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]548.10,found m/z[M-H]+547.3.
实施例50：N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮的制备
参考实施例43。以N-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮为原料，乙酸体积(mL)与原料摩尔数(mmol)比为10:1，收率：67.8％，mp：68-72℃。
1H-NMR(500M，CDCl3):1.86(m,2H,J＝6Hz,-CH2-),2.98(q,H,J＝6Hz,-CH2-),3.71(t,2H,J＝6Hz,-CH2-),5.35(t,1H,J＝6.5Hz,-NHSO2-),6.81(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.06(t,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.26(d,2H,J＝6Hz,Ar-H),7.37(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.45(m,2H,Ar-H),7.91(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H)；MS:calcd.m/z[M]564.10,foundm/z[M-H]+563.0.
实施例51：药理学实验数据
1细胞、试剂及仪器
1.1细胞
Caco-2细胞，订购单位：中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心
1.2试剂
胆固醇购自Sigma公司，货号：C8667-5G
Penicillin-streptomycin solution购自HyClone公司，货号SV30010
DMEM购自WISENT公司，货号310-011-CL
0.25％Trypsin-EDTA购自Gibco公司，货号：25200-072
Sodium tauroclate hydrate购自Sigma公司，货号：86339-1G
甘油单油酸酯购自Sigma公司，货号：M7765-50mg
BCA蛋白浓度测定试剂盒购自碧云天(Beyotime)公司，货号：P0012
RIPA裂解液(强)购自碧云天(Beyotime)公司，货号：P0013B
NaCl购自Biosharp，批号：2012/09
Na2HPO4购自Sigma公司，货号：S5136-100G
KCl购自Amresco公司，货号：0395-500G
KH2PO4购自Amresco公司，货号：0781-500G
三氟乙酸购自国药集团，货号：20120608
1.3受试药物、阳性药物以及实验过程中用到的试剂的配置
培养基的配制：DMEM培养基中加入20％的FBS和1％的青霉素-链霉素溶液，混匀后4℃保存待用。
PBS缓冲液的配制：1L超纯水中加入8g NaCl、0.2g KCl、1.44g Na2HPO4和0.24gKH2PO4，超声溶清，高温灭菌。
豆甾醇胶束的配制：称取0.08065g牛磺胆酸钠、0.000535g油酸单甘油酯和0.2063g豆甾醇加入到200mL的DMEM培养基中，超声助溶2h，再经0.22μm的滤膜过滤，4℃冰箱保存待用。
细胞裂解液的配制：按照RIPA裂解液(强)∶蛋白酶抑制剂＝100∶1的比例配制，冰浴保存，现配现用。
Jones试剂的配制：配制4mol/L的H2SO4以及4mol/L的CrO3水溶液，分别经0.22μm滤膜过滤，常温保存，使用前取等体积混匀使用。
阳性药(Ezetimibe)及受试化合物溶液的配制：将Ezetimibe或受试药用DMSO配成100mmol/L的母液待用。
1.4实验仪器
酶标仪购自Bio-Tek公司，型号：Synergy HT
高效液相购自日本岛津公司，型号：LC-20AT
2实验方法
培养Caco-2细胞于6孔板中，实验分为空白对照组、模型组、阳性药组和受试药组。
每组6个平行组，当细胞培养到80％，将含有100μmol/L受试药的培养基加入到每孔中，每孔1.5mL，阳性药一样，另外空白组与模型组加入纯培养基，一起培养24h。24h后将培养液吸去，用PBS洗2遍，空白组每孔加1mL的DMEM培养24h，模型组、阳性药组和受试药组每孔加入1mL的豆甾醇胶束培养24h。吸取胆固醇胶束，用PBS洗2遍，最后破碎细胞，测蛋白含量及细胞内豆甾醇的含量。
3实验结果
表2
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有较强的降低细胞内胆固醇作用。
Claims (4)
1.一种3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其药用盐形式，所述的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，其命名为N-(4-(4-乙基苯磺酰胺基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮。
2.权利要求1所述的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其药用盐形式在制备预防或治疗动脉粥样硬化和制备降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的降低血浆胆固醇水平的药物包括3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物在药学上可接受的载体的形式。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的在药学上可接受的载体的形式指一种或几种惰性，非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
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