CN100400512C - 作为PPARα和γ调节剂的苯甲酸衍生物 - Google Patents

作为PPARα和γ调节剂的苯甲酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN100400512C
CN100400512C CNB038143194A CN03814319A CN100400512C CN 100400512 C CN100400512 C CN 100400512C CN B038143194 A CNB038143194 A CN B038143194A CN 03814319 A CN03814319 A CN 03814319A CN 100400512 C CN100400512 C CN 100400512C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
group
ethyl
phenoxy group
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB038143194A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1662230A (zh
Inventor
L·李
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1662230A publication Critical patent/CN1662230A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100400512C publication Critical patent/CN100400512C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

一种式(I)化合物及其药物上可接受的盐、制备这些化合物的方法、治疗与胰岛素抵抗相关的临床疾病的用途、治疗用途相关的方法以及包含这些化合物的药物组合物，其中R1表示任选的被杂环基取代的芳基或任选的被芳基取代的杂环基，其中每个芳基或杂环基可被任选的取代；(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-基团连接在式I中标注的苯环的3或4号位，代表一个或多个下述基团：O(CH2)2、O(CH2)3、NC(O)NR4(CH2)2、CH2S(O2)NR5(CH2)2、CH02N(R6)C(O)CH2、(CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2、C(O)NR7CH2、C(O)NR7(CH2)2和CH2N(R6)C(O)CH2O；V代表O、S、NR8、或单键；q代表1、2或3；W代表O、S、N(R9)C(O)、NR10、或单键；R2代表卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、C1-4酰基、芳基、芳基C1-4烷基、CN或NO2；r代表0、1、2或3；R3代表卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、C1-4酰基、芳基、芳基C1-4烷基、或CN；s代表0、1、2或3；并且R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立的代表H、C1-10烷基、芳基或芳基C1-4烷基，或者当m是0并且T代表N(R6)C(O)基团或(R5)NS(O2)时，R1和R6或R1和R5及一同与与之相连的氮原子代表杂芳基基团。

Description

作为PPARα和γ调节剂的苯甲酸衍生物
发明领域
本发明涉及某种新的苯甲酸衍生物、制备该化合物的方法、治疗与胰岛素抵抗有关的临床症状的用途、治疗学用途的方法，以及包含该化合物的药物组合物。
发明背景
胰岛素抵抗胰岛素抵抗综合征(IRS)包括2型糖尿病，其涉及包括伴随高胰岛素症、可能的2型糖尿病、高动脉压、中枢(内脏)肥胖症、血脂障碍的胰岛素抵抗的一些症状，这些症状表现为脂蛋白水平紊乱，其特征是VLDL(极低密度脂蛋白)和低密度LDL颗粒升高，HDL(高密度脂蛋白)浓度和纤维蛋白溶解降低。
最近的流行病学研究证明个体胰岛素抵抗过强大大增加了心血管疾病发病率和死亡率的危险，特别是心肌梗死和中风。2型糖尿病中的动脉粥样硬化相关症状引发的死亡在死亡总数中高达80％。
在临床医学领域，提高IRS患者胰岛素敏感度的必要性是已知的，并由此调整血脂障碍，后者被认为是加速动脉粥样硬化发展的原因。然而，该疾病目前还不是一种得到普遍完全确认的疾病。
过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR，关于PPARs综述可参见T.M.Willson et al，J Med Chem 2000，Vol 43，527)调节剂化合物可有效治疗胰岛素抵抗相关的疾病。
令人吃惊的是，现在发现了一系列化合物，它们是PPARα和/或PPARγ活性调节剂。
发明概述
本发明提供了如式I化合物
其中R1表示任选的被一个杂环基取代的芳基或一个任选的被芳基取代的杂环基，其中每个芳基或杂环基可任选的被一个或多个下述基团取代：
C1-6烷基；
C1-6酰基；
芳基C1-6烷基，其中烷基、芳基、或烷芳基被一个或多个Rb选择性取代；
卤素，
-CN和NO2，
-NRcCOORa；
-NRcCORa；
-NRcRa；
-NRcSO2Rd；
-NRcCONRkRc；
-NRcCSNRaRk；
-ORa；
-OSO2Rd；
-SO2Rd；
-SORd；
-SRc；
-SO2NRaRf；
-SO2ORa；
-CONRcRa；
-OCONRfRa；
其中Ra代表H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基、其中烷基、芳基或芳基C1-6烷基被一个或多个Rb基团选择性取代，其中Rb代表C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基、氰基、-NRcRd、＝O、卤素、-OH、-SH、-OC1-4烷基、-O芳基、-OC1-4烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd、或者-SO2Rd，其中Rc代表H、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、Rd代表C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基；其中Rf代表H、C1-4烷基、C1-4酰基、芳基、芳基C1-4烷基，Ra如上述定义；
Rk代表C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基；
-(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-基团连接在式I中标注的苯环的3或4号位，代表选自以下的一个或多个基团：O(CH2)2、O(CH2)3、NC(O)NR4(CH2)2、CH2S(O2)NR5(CH2)2、CH2N(R6)C(O)CH2、(CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2、C(O)NR7CH2、C(O)NR7(CH2)2和CH2N(R6)C(O)CH2O；
V代表O、S、NR8、或单键；
q代表1、2或3；
W代表O、S、N(R9)C(O)、NR10、或单键；
R2代表卤素，任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、C1-4酰基、芳基、芳基C1-4烷基、CN或NO2；
r代表0、1、2或3；
R3代表卤素，任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基，任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、C1-4酰基、芳基、芳基C1-4烷基、或CN；
s代表0、1、2或3；并且
R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立的代表H、C1-10烷基、芳基或芳基C1-4烷基，或者当m是0并且T代表N(R6)C(O)基团或(R5)NS(O2)时，R1和R6或R1和R5及与之相连的氮原子一起代表杂芳基基团；
及其药物上可接受的盐；
条件是当
1)当R1是任选的被一个或两个基团取代的苯基，这些基团独立的选自卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
m是1；
T是N(R6)C(O)其中R6代表可任选被氧原子插入的C2-8烷基；
n是1；
U不存在或代表亚甲基；
P是0；
r是0；
V是O或S；
q是1；并且
W是位于羧基邻位的单键时；
s不为0；并且
2)当R1是任选的被一个或两个基团取代的苯基，这些基团独立的选自卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
m是1；
T是N(R6)C(O)其中R6代表无支链C2-7烷基；
n是1；
U是O；
p是0；
r是0或1；
并且当r是1时，R2是连接在3位的OCH3；
V是单键；
q是2；并且
W是位于羧基邻位的O或S时；
s不为0。
C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基，正-丁基、异丁基、仲丁基、叔-丁基和直链-及支链-戊基和己基，以及环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟。
除非另有说明，术语“芳基”表示取代的或未取代的苯基，或稠环系列，例如萘基。
除非另有说明，术语“杂环基”是包含4-12个原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，也可以连接碳或氮，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-取代，环硫原子可任选地氧化为s-氧化物。
术语“杂环基”的例子和适宜的表达是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂基、1，3-dioxolanyl、噻唑二基、哌嗪基、异噻唑啉二基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、2-噁唑烷酮基、5-异唑酮基、苯-3-氮杂卓基、1，4-苯并二膦烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、同型哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、3-吡唑啉-5-酮基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、胺苯硫脲基、咪唑[1，2-a]吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、二氢异对苯二酚-2(1H)-基、2，3-二氢-1，5-苯并噻氮卓-4(5H)-酮。优选的“杂环基”是吡啶基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、噻吩基，1，3-苯并二氧杂基、1，3-dioxolanyl、异噻唑烷基、1，3，4-三唑基、四唑基、2-噁唑烷酮基、5-异唑酮基、苯-3-氮杂卓基、乙内酰脲基、1，4-苯并二膦烷基、硫代吗啉代、3-吡唑啉-5-酮基、苯并咪唑基、胺苯硫脲基、咪唑[1，2-a]吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和2，3-二氢-1，5-苯并噻氮卓-4(5H)-酮。
式I化合物中R1、T、U、V、W、R2、R3、m、n、p、q、r和s的含义如下所述。可以理解的是，这些含义可贯串于上下文中任意的定义、权利要求或具体实施方式中。
在第一个方面，R1代表任选的被一个或多个如下基团取代的苯基：卤素、羟基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、苯甲氧基、C1-4烷基磺酰氧基、苯基或异芳香基、或者R1代表任选的被一个或多个如下基团取代的杂环基：卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、或任选的被一个或多个下述基团取代的苯基：卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基。特别是，R1代表任选的被一个或多个下述基团取代的苯基、呋喃基、吡啶基或噻唑基：卤素(特别是氟)、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、甲烷磺酰氧基、羟基、苯甲氧基、咪唑基或苯基。
在第二个方面，-(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)P基团连接在苯环的4号位，如式I中标记，即V基团的对位。
在第三个方面，-V-(CH2)q-W-基团选自一个或多个下述的基团：OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2S或CH2CH2O。
在第四个方面-V-(CH2)q-W-基团代表OCH2。
在第五个方面，-V-(CH2)qW-基团连接在羧酸基团的邻位。
在第六个方面，R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，并且r是0或1。
在第七个方面，s是0。
本领域技术人员知晓式I中的某些化合物可能有一个旋光中心并因此可以对映异构体形式存在，对映异构体可根据下述说明分离。式I化合物中的大多数，如果不是全部的话，其中一个对映异构体是有活性的：可以是S或R对映异构体，也可以是(+)或(-)对映异构体。在下述的测试中活性更高的对映异构体对于本发明是优选的。本发明包括所有的活性对映体和它们的对映异构体的混合物，例如外消旋混合物。
活性对映体可通过分离外消旋混合物得到，例如分步结晶，拆分，或手性柱的HPLC(例如ChiralpakTM AD 250×50柱)。另外可选的，活性对映体可通过在一定条件下以手性原材料手性合成，所述一定条件是指不引起外消旋或差向异构化；或者通过手性试剂衍生化生成。
式I化合物的前药同样是本发明的一部分。本说明书中的术语“前药”包括羧酸基团的衍生物，其在哺乳动物体内，尤其是人体内，转化为它的羧酸基团或盐或共轭化合物。不限于理论，可以确认的是，绝大多数的前药活性来源于其将转化成的式I化合物的活性。本领域技术人员可根据其能力之内的常规方法制备前药。羧基的不同前药在本领域是已知的。例如这些前药衍生物，参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology.42：309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5′Design andApplication of Prodrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，etal.Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；and
e)N.Kakeya，et al.Chem PHarm Bull，32：692(1984).
上述文献a至e全文引入作为参考。
体内可裂解的酯类只是母体分子前药的一种类型。
式I化合物具有可作为药物的活性。特别地，式I化合物是PPARα或PPARγ，尤其是PPARα的选择性激动剂，或者是PPARα和PPARγ的激动剂。此处应用的术语激动剂包括部分激动剂。
本发明提供了选自以下的一个或多个化合物：
3-{[(3-{[(1，1′-联苯-4-基羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]甲基}苯甲酸；
2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(4-{3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)-甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]-乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；
2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-呋喃甲酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[(苯甲磺酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟代苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-({4-[3-(3，4-二羟基异喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；
2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}-苯氧基甲基]苯甲酸；
2-{[4-(2-{4-[(甲磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(3-{2-[4-(苯甲氧基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-{[3-(2-{-4[(甲磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-({3-[2-(4-羟苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；
2-[(4-{3-[4-(苯甲氧基)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-{[4-(3-{4-[(甲磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-({4-[3-(4-羟苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；
2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸；
2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[庚基(2-苯乙基)氨基]-2-氧乙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸；
2-[(4-{2[庚基(2-苯乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸；
2-{2-[4-(2-{异丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}-苯甲酸；和
2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸
及其药学上可接受的盐。
本发明某些化合物可为溶剂化物或非溶剂化物形式。本发明包含所有的这些溶剂化物形式。本发明某些化合物可以互变异构体形式存在。本发明包含所有的这些互变异构体。
制备方法
本发明化合物可以按照下缩略图制备。然而，本发明不限于这些方法，化合物可以通过现有技术中公开的结构相关化合物的制备方法制备。可根据标准程序或者如试验部分所述的内容进行反应。
式I化合物可通过式II化合物与去保护试剂相反应而制备
Figure C0381431900151
其中R1、T、U、V、W、R2、R3、m、n、p、q、r和s如上述定义，PG代表羧基羟基的保护基团，如″Protective Groups in OrganicSynthesis″所述，第2版(1991)Greene和Wuts。保护基团也可以是树脂，例如Wang树脂或氯化2-氯三苯甲基树脂。保护基团可以根据本领域公知的技术移除。其中一种保护基团是PG代表C1-6烷氧基或芳香氧基，例如苯甲氧基，以使COPG代表一种酯。这种酯可与水解试剂反应，在0-200℃温度下或经过微波辐射得到式I化合物，该水解试剂的例子为存在于例如THF和水的混合的溶剂之中的氢氧化锂，或者是溶于例如甲醇的C1-3醇中的氢氧化钾。
式II化合物可根据下述1-5路线中的一种方法制备。本领域技术人员可以知晓与路线1-5类似的方法可用于制备式I化合物所需的中间体，其中R1是杂环基。同样，与路线1-5类似的路线可用于制备式I的化合物，其中连接链上的氧原子被S或NR取代。
Figure C0381431900161
Figure C0381431900171
起始反应的胺可以按照Ralph N Salvatore et al Tetrahedron，57，7785-7811，2001中记载的方法或以下述方法制备。
1.制备酰胺然后还原
Figure C0381431900181
2.还原胺化
Figure C0381431900182
3.N-烷基化
Figure C0381431900183
式II化合物确认是新化合物并要求保护，此处作为制备式I化合物有用的中间体。
本发明化合物可通过常规技术从反应混合物中分离出来。
本领域技术人员可以理解的是，在其它的以及某些情况中为了获得本发明的化合物，更加方便的做法是上文中提及的各个方法步骤可用于不同的顺序，和/或在整个反应路线中的不同阶段进行各个反应(即根据上文中与特定反应相关的中间体的不同来实施化学转换)。
如″Protective Groups in Organic Synthesis″，第2版(1991)Greene和Wuts所述，在前述任一制备方法中，如果需要，羟基，氨基或其他反应基团可用保护基团RP进行保护。保护基团也可以是树脂，例如Wang树脂或氯化2-氯三苯甲基树脂。官能团的保护和脱保护可在上文中所述的任意反应步骤之前或之后进行。使用本领域技术人员公知的技术除去保护基团。
“惰性溶剂”是指不与原料，试剂，中间体或反应产物以影响所需产物的产率的方式进行反应的溶剂。
药物制剂
本发明化合物通常由以下方式给药：口服、非肠道的、静脉、肌内、皮下、或其他注射方式、颊腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻部和/或吸入；并以药物制剂的形式存在，该制剂在药学可接受的剂型中含有以游离酸形式或药物可接受的盐的形式存在的活性成分。根据病症、所需治疗的患者和给药途径的情况，组合物可以以不同剂量给药。
本发明化合物用于人体治疗的适宜的每日剂量为大约0.0001-100mg/kg体重，优选的0.001-10mg/kg体重。
口服制剂特别优选片剂或胶囊，它们可以通过本领域技术人员公知的方法制备，以提供活性化合物为0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的剂量。
本发明的进一步的方面提供了一种药物制剂，其包括与药物可接受的辅料、稀释剂和/或载体混合的本发明任意化合物或其药学上可接受的衍生物。
药理性质
本发明的式I化合物可用于预防和/或治疗与固有的或诱导的胰岛素敏感性降低(胰岛素抵抗)的临床症状以及相关的代谢性疾病(也称作代谢综合征)。这些临床症状包括，但不限于，一般性肥胖症、腹部肥胖症、动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖、2型糖尿病和胰岛素抵抗引起的血脂障碍。血脂障碍，也称作致动脉粥样化的脂蛋白情况，其特征为与存在于小的、密集、低密度脂蛋白(LDL)颗粒、B表型中的低apoAI颗粒水平和高Apo B水平相关的非酯化脂肪酸中度升高、极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯富含颗粒升高、高载脂蛋白B水平和低高密度脂蛋白(HDL)水平。
本发明化合物期望可用于治疗患有结合型或混合型高脂血症或不同等级的高甘油三酯血症、以及伴随或不伴随其他代谢综合征表现的餐后血脂障碍。
由于其抗血脂障碍和抗炎作用，应用目前的化合物的治疗期望能够降低伴随动脉粥样硬化的心血管发病率和死亡率。心血管疾病状况包括不同内脏器官的大血管病变而引起的心肌梗死、充血性心力衰竭、脑血管疾病和下肢外周动脉机能不全。式I化合物因为其胰岛素致敏效应，期望能预防或延缓2型糖尿病中的代谢综合征和妊娠糖尿病的加深。因此期望能够延缓伴有糖尿病中慢性高血糖的长期并发症的发展，例如引起肾脏病，视网膜损害和下肢外周血管性疾病的微血管病。进而，化合物可用于治疗不管是否伴有胰岛素抵抗的心血管系统外的各种症状，像多囊卵巢综合征、肥胖症、癌症和炎症状况，包括神经变性紊乱例如轻度认知缺损、阿尔茨海默氏病、帕金森症和多发性硬化症。
本发明化合物期望可用于控制2型糖尿病患者的葡萄糖水平。
本发明提供了一种治疗或预防血脂障碍，胰岛素抵抗综合征和/或代谢性疾病(如上定义)的方法，包括向有需要的哺乳动物(尤其是人)给予式I化合物。
本发明提供了一种治疗或预防2型糖尿病的方法，包括给予有需要的哺乳动物(尤其是人)有效量的式I化合物。
在另一个方面，本发明提供了式I化合物作为药剂的用途。
在进一步的方面，本发明提供了使用式I化合物在制备治疗胰岛素抵抗和/或代谢性疾病的药物中的用途。
联合治疗
本发明化合物可与其他治疗与动脉粥样硬化发展和恶化相关的疾病，例如高血压、高脂血症、血脂障碍、糖尿病和肥胖症的药剂联合应用。本发明化合物可与其他可降低LDL∶HDL比例或降低LDL-胆固醇循环水平的治疗药剂联合联合应用。对于糖尿病患者，本发明化合物还可与治疗与微血管病相关的症状的药剂联合应用。
本发明化合物可与其他疗法共同用于治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症，这些疗法包括双胍类药物，例如二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍，胰岛素(合成胰岛素类似物，糊精)和口服抗高血糖药(分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)。α-葡萄糖苷酶抑制剂的一个例子是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的一个例子是瑞格列奈或那格列奈。
本发明的另一个方面，式I化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药可与其他PPAR调制剂联合给药。PPAR调制剂包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂，或药物可接受的盐、溶剂化物盐的溶剂化物或前药。适当的PPARα和/或γ激动剂、药物可接受的盐、溶剂化物盐的溶剂化物或前药在本领域是公知的。这些包括描述于专利WO 01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、J MedChem，1996，39，665、Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特别是专利申请书634页列举的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中的化合物，在此全部引入作为参考。特别的，PPARα和/或γ激动剂指的是BMS298585、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝奇和环丙贝特；GW 9578、吡格列酮、罗格列酮、rivoglitazone、balaglitazone、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。特别的，PPARα和/或γ激动剂指的是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺酰氧-苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其药物可接受的盐。
此外，本发明联合给药体可与磺酰脲类药物联合应用，例如：格列美脲、格列本脲(降糖灵)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯丙烷、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、氨磺丁唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。优选的、磺酰脲类药物是格列美脲或格列本脲(降糖灵)。更优选的，磺酰脲类药物是格列美脲。因此本发明包括将本发明的化合物与一个，两个或更多的本段中描述的现有治疗手段相结合联合给药。治疗2型糖尿病及其相关并发症的其他现有治疗手段的用药剂量对于本领域技术人员而言是公知的，并且被监控单位诸如FDA批准应用，并且可在FDA出版的橙皮书中找到。
另外可选的，联合用药的好处在于使用的剂量小。本发明还包括所述化合物与胆固醇降低试剂联合应用。在本申请中所涉及的胆固醇降低试剂包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂是一种选自包括阿伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、帕伐他汀和辛伐他汀、或其药学可接受的盐特别是钠盐或钙盐、或溶剂化物、或这些盐的溶剂化物他丁类化合物。优选的他丁类化合物是阿伐他汀、或其药学可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。更优选的他丁类化合物是阿伐他汀钙盐。然而，特别优选的他丁类化合物是化合物化学命名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，[也称作(E)-7.-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或药学可接受的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物。欧洲专利申请，公开号EP-A-0521471和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444公开了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基-(甲磺酰)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸、及其钙盐和钠盐。后一个他丁类化合物现知的通用名为罗苏伐他汀。
本申请中，术语“胆固醇降低试剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰物，诸如酯，前药和代谢产物，不管是否具有活性。
本发明还包括所述化合物与一种胆汁酸隔离剂，例如降脂宁或考来烯胺或考来胶的联合。
本发明还包括所述化合物与一种回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)的联合应用。
合适的具有IBAT抑制剂活性的化合物已经被描述于并可作为例子参见于WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、W098/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO01/34570、WO 00/35889、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/68637、WO 01/68096、WO 02/08211、WO 00/38725、WO 00/38726、WO00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、DE 19825804、JP 10072371、US 5070103、EP251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP 573848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 869 121、EP 864 582、和EP1 070 703，这些专利申请的内容，特别是权利要求1和命名实施例中记载的化合物，在此全文引入作为参考。
本发明中合适的IBAT抑制剂是苯并噻吩类化合物，以及专利WO00/01687，WO96/08484和WO 97/33882的权利要求，特别是权利要求1描述的化合物，在此引入作为参考。其他合适的IBAT抑制剂是1，2-苯并噻氮卓类、1，4-苯并噻氮卓类和1，5-苯并噻氮卓类。更合适的IBAT抑制剂是1，2，5-苯并噻二嗪类化合物。
一个特别适合的具有IBAT抑制剂活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮卓-8-基β-D-吡喃葡萄糖艾杜糖醛酸(EP 864582)。其他合适的IBAT抑制剂包括：
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-乙基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(5-羧基苯基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-pheyl-7-甲基硫代-8-(N{α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-2-fluorobenzyl}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]-2-羟基乙基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{α-[N′-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{a-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(2-甲基硫代-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨甲酰)-4-羟基苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨甲酰)-4-羟基苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫代-乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N((R)-1-羧基-2-甲基硫乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]丙基}氨甲酰]苯甲基}氨甲酰乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨甲酰}-4-羟基苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
和1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪；
或药学可接受的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或前药。
本发明的另外一个方面提供了一种包括有效量的式I化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，任选的与药物可接受的稀释剂或载体共同的同时、连续或分开给予一种或多种下述试剂的联合治疗方法：CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如WO00/38725第7页第22行-第10页第17行公开的内容，在此引入作为参考；胆固醇吸收拮抗剂例如azetidinones，如SCH 58235和US 5,767,115所公开，在此引入作为参考；MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如Science，282，751-54，1998所公开，在此引入作为参考；烟碱酸衍生物，包括缓释和化合产物，例如，烟碱酸(烟酸)，阿普莫司和烟酸戊四醇酯；
植物甾醇例如二氢睾酮；
普罗布卡；
ω-3脂肪酸，例如复方ω-3不饱和脂肪酸；
抗肥胖症化合物，例如奥利斯特(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂例如美托洛尔、混合的α/β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能激动剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿食盐排泄药、利尿剂、或血管舒张药；
CB1拮抗剂或反向激动剂，例如WO01/70700和EP 65635公开；
阿司匹林；
黑色素浓缩激素(Melanin concentrating hormone)(MCH)拮抗剂；
PDK抑制剂；或者
细胞核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR、和RORα；
或药学可接受的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或前药，选择性的与药学可接受的稀释剂或载体用于温血动物，例如人的治疗。
特别的，ACE抑制剂或药学上可接受的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或前药，包括活性代谢物，其可与式I化合物联合应用，包括但不限于下列化合物：阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普里拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西洛普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、恩纳普利、依纳普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福森普利、福辛普利钠、福辛普利拉、fosinoprilic acid、glycopril、血衍吗啡-4、伊曲普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、加兰他敏A、加兰他敏B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muracein A、muracein B、muracein C、喷托普利、哌道普利、哌道普利特、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、斯哌普利特、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎比普利、扎普利拉、佐诺普利和佐芬普利拉。本发明中优选的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、恩纳普利和依那普利拉。更优选的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
优选的血管紧张素II拮抗剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，可与式I化合物联合应用，包括但不限于下列化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。本发明中特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此，本发明的另一个方面，提供了一种治疗温血动物，例如人的2型糖尿病及其相关并发症的方法，其包括给予所述动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，同时，连续或分开给予有效量的其他一种组合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明的另一个方面，提供了一种治疗由此需要的温血动物，例如人的高血脂症的方法，其包括给予所述动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，同时，连续或分开给予有效量的其他一种组合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，和其他一种组合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，和药物可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一个方面提供了一种药盒，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，和其他一种组合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一个方面提供了一种药盒，其包括：
a)在第一个剂型单位中，含有式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药；
b)在第二个剂型单位中，含有其他一种组合物部分所述的化合物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或前药；和
c)容纳第一个剂型单位和第二个剂型单位的容器。
本发明的另一个方面提供了一种药盒，其包括：
a)在第一个剂型单位中，含有式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，及药物可接受的稀释剂或载体；
b)在第二个剂型单位中，含有其他一种组合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药；和
c)容纳第一个剂型单位和第二个剂型单位的容器。
本发明的另一个方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，和其他一种组合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在制备治疗温血动物，例如人的代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，和其他一种组合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在制备治疗温血动物，例如人的高血脂症的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供了一种联合治疗，该疗法包括向需要治疗的温血动物，例如人给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，以及任选的给予药学上可接受的稀释剂或载体；同时，连续或分开给予有效量的联合疗法中的另一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，以及任选的给予药学上可接受的稀释剂或载体。
操作实施例
使用Varian Mercury300或Varian UNITY plus 400、500或600光谱仪测量1H NMR和13C NMR，1H频率分别为300、400、500和600MHz，13C频率分别为75、100、125和150MHz。测定化学位移值(δ)。
除非另有说明，化学位移单位为ppm，以溶剂作为内标。
缩写
IRS         胰岛素抵抗综合征
TLC         薄层色谱法
HOBtxH2O    1-羟基苯并三唑-水合物
DIBAH       二异丁基铝氢化物
DMSO        二甲基亚砜
EtOAc       乙酸乙酯
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
THF         四氢呋喃
HPLC        高效液相色谱法
MeCN        乙腈
TFA         三氟乙酸
Pd/C        钯/碳
HATU        O-(7-氮杂苯并三唑基-1-基)-
            N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸
DCM         二氯甲烷
NH4OAc      醋酸铵
MeOH        甲醇
DIPEA       N，N-二异丙基乙基胺
DMAP        4-二甲基氨基吡啶
Trisamine   三(羟基甲基)氨基甲烷
TBTU        四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-
            N，N，N′，N′-四甲基脲
EDC         盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基
            丙基)碳二亚胺
NH4Oac      醋酸铵
LC-MS       液相色谱-质谱
Figure C0381431900301
FLASH Si是适于色谱用的硅胶柱。
聚合物载体上的硼氢化物是可以Amberlite IRA-400从Aldrich购得的硼氢化物。
t        三重峰
s        单峰
d             双峰
q             四重峰
qvint         五重峰
m             多重峰
br            宽峰
bs            宽单峰
dm            多重峰的双峰
bt            宽三重峰
dd            峰的双峰
实施例1
a)叔丁基3-{[(1，1’-二苯基-4-基羰基)氨基]甲基}苯基氨基甲酸酯
二苯基-4-羧酸(981mg，4.949mmol)和3-(氨基甲基)-1-N-boc-苯胺(1.0g，4.499mmol)在DMF(10ml)中混合。在搅拌条件下，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三-吡咯烷酮磷(2.343g，4.504mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(1.164g，9.007mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯。用水、碳酸氢钠(sat.)和水(×2)洗涤有机相，用硫酸镁干燥。移除溶剂。向残留物中加入二乙醚。过滤固体产物，以少量二乙醚洗涤并干燥，得到1.44g产物。蒸发滤液至干燥。向残留物中加入DCM。过滤得到大于0.12g的固体产物。共得到1.56g目标产物，产率为86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.61(s，9H)，4.66(d，2H)，6.43(s，br，1H)，6.50(s，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.38-7.50(m，4H)，7.61-7.64(m，2H)，7.67(d，2H)和7.88(2H)。
b)N-(3-氨基苯甲基)-1，1’-二苯基-4-甲酰氨
叔丁基-3-{[(1，1’-二苯基-4-基羰基)氨基]甲基}苯基氨基甲酸酯(250mg，0.6mmol)溶解于DCM(10ml)中。加入三氟乙酸(0.2ml)。混合物搅拌过夜。HPLC显示超过50％原料没有参与反应。加入更多的三氟乙酸(0.3ml)。混合物搅拌过夜。在混合物中加入水。混合物混浊。真空蒸发DCM。向残留物中加入乙酸乙酯。得到的有机相用水洗涤(×3)，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂。得到固体产物185mg，产率为99％。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.64(s，2H)，7.27(d，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.45-7.53(m，4H)，7.66(d，2H)，7.74(d，2H)和7.95(d，2H)。
c)3-{[(3-{[(1，1′-二苯基-4-基羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]甲基}苯甲酸
将N-(3-氨基苯甲基)-1，1′-二苯基-4-甲酰氨(20mg，0.07mmol)溶解于醋酸(0.5ml)中。加入3-羧基苯甲醛(14mg，0.09mmol)，再加入四氢硼酸钠(11mg，0.28mmol)。混合物室温下搅拌2小时，蒸干。向残留物中加入DCM。混合物装柱(
Figure C0381431900321
SI，500mg/3ml)。用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脱后再用MeOH/DCM(1∶99)洗脱。产物部分合并，移除溶剂。对残留物再次进行柱色谱法分离(
Figure C0381431900323
SI，1g/6ml)，用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脱之后用MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到9mg目标产物，产率为31％。
1H NMR(500MHz，CD30D)：δ4.37(s，2H)，4.46(d，2H)，6.53(d，1H)，6.59-6.61(m，2H)，7.04(t，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.46(t，2H)，7.55(d，1H)，7.65-7.70(m，4H)，7.83(t，3H)，8.02(s，1H)和8.80(br，1H)。
实施例2
a)甲基2-4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}-苯 甲酸
将(4-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(50mg，0.167mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入4-(三氟甲基)苯甲基胺(35mg，0.2mmol)，再加入EDC(38mg，0.2mmol)，再加入DMAP(24.4mg，0.2mmol)。
混合物室温下搅拌过夜。向混合物中加入1％盐酸(1ml)和水(1ml)。用华特门滤管将两相分开。得到的有机溶液真空蒸干，得到固体产物(72mg)，产率为95％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.63(s，2H)，3.93(s，3H)，4.50(d，2H)，5.53(s，2H)，5.79(br，1H)，7.02(d，2H)，7.22(d，2H)，7.32(d，2H)，7.42(t，1H)，7.57-7.61(m，3H)，7.77(d，1H)和8.07(d，1H)。
b)2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基甲基苯甲酸
2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}-苯甲酸甲酯(71mg，0.155mmol)加入TUF(1.5ml)，冰浴冷却。滴入氢氧化锂(7.5mg，0.310mmol)的水(1.5ml)溶液。移去冰浴，混合物搅拌过夜。HPLC显示反应没有进行完全。加入更多氢氧化锂(0.2M，0.5ml)。反应混合物搅拌4天以上。真空蒸发除去THF。残留物用1％盐酸调节pH＝3-4，然后用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥有机相，蒸干。残留物用柱色谱法分离(SI，2g/6ml)使用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后1∶99，然后2∶98)作为洗脱剂，得到39mg白色固体产物，产率为57％。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.50(s，2H)，4.42(d，2H)，5.47(s，2H)，6.94(d，2H)，7.22(d，2H)，7.37-7.40(m，3H)，7.53-7。58(m，3H)，7.69(d，1H)和8.01(d，1H)。
实施例3
a)(3-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸
将3-羟基苯基乙酸(760mg，(5mmol)溶解于乙醇(99.5％，20ml)中。加入氢氧化钾(560mg，10mmol)。混合物搅拌30分钟。滴入2-溴甲基苯甲酸甲基酯(1.144g，5mmol)。混合物加热回流2小时，然后真空蒸干。像残留物中加入水合乙酸乙酯，两相分离。水相用10％盐酸调节pH～5，接着用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸镁)后，在真空中蒸干。残留物进行柱色谱分离(
Figure C0381431900332
SI，5g/25ml)，使用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱剂，得到213mg目标产物，产率为14％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.65(s，2H)，3.91(s，3H)，5.51(s，2H)，6.90-6.96(m，3H)，7.27(t，1H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.77(d，1H)和8.04(d，1H)。
b)2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯
(3-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(60mg，0.2mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入N-己基苯甲基胺(46mg，0.24mmol)，再加入EDC(46mg，0.24mmol)和DMAP(29.3mg，0.24mmol)。混合物室温搅拌过夜。向混合物中加入1％盐酸(1ml)和水(1ml)。使用华特门滤管将两相分离。有机部分真空蒸干，得到59mg油性粗产物。直接用于下一步骤。
c)2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸
2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(59mg，0.125mmol)加入THF(1ml)，冰浴冷却。滴入氢氧化锂(6mg，0.249mmol)的水(1ml)溶液。撤去冰浴，混合物搅拌13天，然后真空蒸发除去THF。残留物用1％盐酸调节pH～4，乙酸乙酯萃取。干燥有机相(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900341
SI，1g/6ml)，用DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后1∶99)洗脱，得到7mg目标产物，产率为8％(两步)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.85-0.90(m，3H)，1.20-1.30(m，6H)，1.45-1.57(m，2H)，3.20，3.40(t，t，2H)，3.70，3.80(s，s，2H)，4.51，4.65(s，s，2H)，5.51，5.52(s，s，2H)，6.83-7.00(m，3H)，7.14-7.43(m，7H)，7.59(t，1H)，7.78(d，1H)和8.13(d，1H)。
实施例4
a)2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}}乙基}苯氧基}甲基}苯甲酸 甲酯
(3-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(60mg，0.2mmol)溶解于DCM(2ml)中。加入4-(三氟甲基)苯甲基胺(42mg，0.24mmol)，再加入EDC(46mg，(0.24mmol)和DMAP(29.3mg，0.24mmol)。混合物室温下搅拌过夜。混合物中加入1％盐酸(1ml)和水(1ml)。使用华特门滤管将两相分离。有机部分真空蒸发，得到82mg固体产物。直接用于下一步骤。
b)2-{[3-(2-Oxo-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸
2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(82mg，0.18mmol)加入THF(2ml)中，冰浴冷却。滴入氢氧化锂(8.6mg，0.36mmol)的水(1ml)溶液。撤去冰浴，混合物搅拌7天，真空蒸发除去THF。残留物用1％盐酸调节pH～3，乙酸乙酯萃取。干燥有机相(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900351
SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99，然后2∶98)洗脱，得到20mg目标产物，产率为22.5％(两步)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.55(s，2H)，4.43(s，2H)，5.47(s，2H)，6.90(t，2H)，6.98(s，1H)，7.23(t，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.53-7.59(m，3H)，7.70(d，1H)和8.03(d，1H)。
实施例5
a)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺
3-(4-羟基苯基)丙酸(166.2mg，1mmol)溶解于DMF(4ml)中。加入2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙基胺(211mg，1.05mmol)。混合物冰浴冷却。加入TBTU(337mg，1.05mmol)，再加入DIPEA(0.37ml，2.1mmol)。混合物搅拌过夜，温度升至室温。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液(sat.)，分离两相。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900352
SI，5g/15ml)，以DCM洗脱，接着用MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到333mg目标产物，产率为97％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ2.35，2.59(t，t，2H)，2.71-2.80，2.90(m，t，4H)，2.84，2.97(s，s，3H)，3.45，3.58(t，t，2H)，3.84-3.86(m，6H)，6.61-6.83(m，4H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)和7.50，7.56(s，s，1H)。
b)2-[(4-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基))苯氧基]甲 基]苯甲酸甲酯
将N[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺(198mg，0.577mmol)，2-溴甲基-苯甲酸甲酯(139mg，0.605mmol)和无水碳酸钾(120mg，0.864mmol)加入乙腈(15ml)中。混合物加热回流过夜，蒸干。加入水和乙酸乙酯，两相分离。干燥有机相(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900361
SI，2g/6ml)，用庚烷/DCM(50∶50)洗脱，然后是DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脱，得到172mg目标产物，产率为61％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：2.34，2.58(t，t，2H)，2.70-2.97(m，7H)，3.44，3.53(t，t，2H)，3.84-3.92(m，9H)，5.49(s，br，2H)，6.61-6.82(m，3H)，6.92(t，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.38(t，1H)，7.55(t，1H)，7.74-7.77(m，1H)和8.03(d，1H)。
c)2-[(4-{3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)- 甲基]苯甲酸
将氢氧化锂(12mg，0.488mmol)水溶液(1ml)加入2-[(4-{3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(120mg，0.244mmol)的THF(2ml)溶液中。混合物在微波炉(SmithSynthesizer)中辐射7分钟，温度为150℃，然后蒸发除去THF。残留物用1％盐酸调节pH～4，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900362
SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到102mg目标产物，产率为87.5％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ2.40，2.64(t，t，2H)，2.73-3.01(m，7H)，3.47，3.63(t，t，2H)，3.85-3.88(m，6H)，5.56，5.57(s，s，2H)，6.63-6.83(m，3H)，6.93-6.97(m，2H)，7.07(d，1H)，7.17(d，1H)，7.41(t，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.81(t，1H)和8.18(d，1H)。
实施例6
a)2-[4-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基]]]甲基]苯甲酸甲酯
将叔-丁基2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸酯(3.534g，14.9mmol)，2-溴甲基-苯甲酸甲基酯(3.582g，15.6mmol)和无水碳酸钾(3.087g，22.3mmol)加入乙腈中(50ml)。混合物加热回流过夜，然后蒸干。加入水和乙酸乙酯，两相分离。有机相干燥(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900363
SI，20g/70ml)，用DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到5.427g目标产物，产率为94.5％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.44(s，9H)，2.72(t，2H)，3.30-3.35(m，2H)，3.86(s，3H)，4.87(s，br，1H)，5.46(s，2H)，6.92(d，2H)，7.09(d，2H)，7.33(t，1H)，7.51(t，1H)，7.74(d，1H)和8.00(d，1H)。
b)盐酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯
将2-[(4-{2-[叔-丁氧基羰基]]氨基}乙基}苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯(5.1g，13.2mmol)溶解于乙酸乙酯(50ml)中，冰浴冷却。加入盐酸(二噁烷中4M，30ml，120mmol)。30分钟后撤去冰浴。混合物搅拌3小时以上，期间产生白色沉淀。反应物蒸干。向残留物中加入乙酸乙酯(20ml)。然后过滤。得到白色固体产物(3.785g)，产率为89％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.06(t，2H)，3.23(t，2H)，3.90(s，3H)，5.45(s，2H)，6.93(d，2H)，7.18(d，2H)，7.37(t，1H)，7.55(t，1H)，7.73(d，1H)，8.02(d，1H)和8.35(s，br，2H)。
c)2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羟基)氨基]乙 基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸(50mg，0.174mmol)和盐酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(59mg，0.183mmol)加入DMF(4ml)中，混合物冰浴冷却。加入TBTU(59mg，0.183mmol)和DIPEA(47.2mg，0.366mmol)。混合物室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液(sat.)。两相分离。用水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900371
SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脱，得到59mg目标产物，白色固体，产率为61％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.62(s，3H)，2.87(t，2H)，3.67(dt，2H)，3.89(s，3H)，5.49(s，2H)，5.86(t，1H)，6.97(d，2H)，7.15(d，2H)，7.36(t，1H)，7.54(t，1H)，7.67(d，2H)，7.74(d，2H)和7.99-8.03(m，3H)。
d)2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]乙 基}苯氧基)甲基]苯甲酸
将氢氧化锂(4mg，0.166mmol)水溶液(1ml)加入2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]乙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(46mg，0.083mmol)THF溶液中(2ml)。混合物微波(SmithSynthesizer)辐射7分钟，温度为150℃，然后蒸干THF。残留物用1％盐酸调节pH～4，乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900381
SI，2g/6ml)，用DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到38mg目标产物，产率为85％。
1H NMR(400MHz，THF-d8)：δ2.65(s，3H)，2.85(t，2H)，3.54(dt，2H)，5.52(s，2H)，6.94(d，2H)，7.17(d，2H)，7.36(t，1H)，7.41(t，1H)，7.53(t，1H)，7.75-7.79(m，3H)，8.06(d，1H)和8.14(d，2H)。
实施例7
a)2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}-甲基)苯甲 酸甲酯
2，4-二氟苯基异腈酸酯(26.5mg，0.171mmol)和盐酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(55mg，0.171mmol)加入DCM(4ml)中。加入PS-DEA(3.66mmol/g，140mg，0.512mmol)。混合物室温振摇过夜。沉淀出白色沉淀。蒸干混合物。残留物(加入DCM，悬浮液)装柱(
Figure C0381431900382
SI，2g/6ml)，用DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脱。得到51mg白色固体，产率为68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.65(t，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.79(s，3H)，5.36(s，2H)，6.49(t，1H)，6.88-6.97(m，3H，7.12-7.22(m，3H)，7.44(t，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.88(d，1H)，8.01-8.07(m，1H)和8.23(s，br，1H)。
b)2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸
将氢氧化锂(3.7mg，0.154mmol)水溶液(1ml)加入2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(34mg，0.077mmol)THF(2ml)溶液中。混合物微波(Smith Synthesizer)辐射7分钟，温度为150℃，蒸发移除THF。残留物用1％盐酸调节pH～4，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900383
SI，1g/6ml)，以MeOH/DCM(1∶99，2∶98，4∶96，然后是10∶90)洗脱，得到18mg目标产物，产率为55％。
1H NMR(400MHz，THF-d8)：δ2.76(t，2H)，3.39-3.44(m，2H)，5.51(s，2H)，6.40(t，1H)，6.79-6.94(m，4H)，7.16(d，2H)，7.35(t，1H)，7.53(t，1H)，7.76(d，1H)，7.93(s，br，1H)，8.06(d，1H)和8.29-8.35(m，1H)。
实施例8
a)2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-糠酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
将2-甲基-5-苯基呋喃-3-羰基氯化物(36.4mg，0.165mmol)和盐酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(53mg，0.165mmol加入DCM(4ml)。加入PS-DIEA(3.66mmol/g，135mg，0.494mmol)。混合物室温振摇过夜。LC-MS显示只产生极少量的目标产物，并且出现了一个大的2-甲基-5-苯基-3-糠酸峰。加入TBTU(55mg，0.17mmol)。混合物振摇2小时，过滤。蒸干滤液。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900391
Figure C0381431900392
SI，2g/6ml)以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脱，得到34mg目标产物，产率为44％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.61(s，3H)，2.85(t，2H)，3.60-3.66(m，2H)，3.89(s，3H)，5.49(s，2H)，5.82(t，1H)，6.55(s，1H)，6.96(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.36(t，3H)，7.52-7.63(m，3H)，7.75(d，1H)和8.02(d，1H)。
b)2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-糠酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸
将氢氧化锂(3.3mg，0.136mmol)水溶液(1ml)加入2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-糠酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(32mg，0.068mmol)的THF(2ml)溶液中。混合物微波(SmithSynthesizer)辐射7分钟，温度为150℃，蒸发移除THF。残留物用1％盐酸调节pH～4，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99和2∶98)洗脱，得到22mg目标产物，产率为71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.60(s，3H)，2.84(t，2H)，3.60-3.65(m，2H)，5.51(s，2H)，5.90(t，1H)，6.56(s，1H)，6.94(d，2H)，7.13(d，2H)，7.23(t，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.55-7.60(m，3H)，7.77(d，1H)and8.13(d，1H)。
实施例9
a)2-[(4-[2-[(苯甲基磺酰)氨基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯
将α-甲苯磺酰氯化物(38mg，0.199mmol)和盐酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(64mg，0.199mmol)加入DCM(3ml)中。加入PS-DIEA(3.66mmol/g，272mg，0.997mmol)。混合物室温振摇一个周末。装柱(
Figure C0381431900401
SI，1g/6ml)，以DCM洗脱。合并馏分，蒸干。得到油性产物(17mg)，产率为19％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.74(t，2H)，3.19-3.23(m，2H)，3.92(s，3H)，4.12(t，1H)，4.21(s，2H)，5.50(s，2H)，6.94(d，2H)，7.07(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)，7.57(t，1H)，7.75(d，1H)和8.05(d，1H)。
b)2-[(4-{2[(苯甲基磺酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸
将氢氧化锂(2mg，0.077mmol)水溶液(0.5ml)加入2-[(4-{2-[(苯甲基磺酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(17mg，0.038mmol)的THF(1ml)溶液中。混合物微波(Smith Synthesizer)辐射7分钟，温度为150℃，蒸发移除THF。残留物用1％盐酸调节pH～4，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900402
SI，500mg/3ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脱，得到10mg目标产物，产率为61％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.70(t，2H)，3.16-3.21(m，2H)，4.18(s，2H)，4.29(t，1H)，5.48(s，2H)，6.91(d，2H)，7.05(d，2H)，7.29-7.35(m，5H)，7.41(t，1H)，7.59(t，1H)，7.76(d，1H)和8.14(d，1H)。
实施例10
a)N-苯甲基-2-(3-氟-4-羟基苯基)-N-己基乙酰胺
3-氟-4-羟基苯基乙酸(170mg，0.999mmol)的DMF(3ml)溶液冰浴冷却。加入N-己基苯甲基胺(201mg，1.049mmol)，再加入TBTU(337mg，1.049mmol)和DIPEA(407mg，3.147mmol)。混合物室温搅拌过夜，蒸干。向残留物中加入碳酸氢钠水溶液(sat.)。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900411
SI，5g/15ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到265mg目标产物，产率为77％。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.83-0.89(m，3H)，1.22-1.29(m，6H)，1.48-1.58(m，2H)，3.21，3.40(t，t，2H)，3.58，3.68(s，s，2H)，4.54，4.63(s，s，2H)，6.72-6.97(m，3H)，7.15(d，1H)，7.21-7.32(m，3H)和7.35-7.39(m，1H)。
b)2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
将N-苯甲基-2-(3-氟-4-羟基苯基)-N-己基乙酰胺(142mg，0.414mmol)，2-溴甲基苯甲酸甲基酯(99.4mg，0.434mmol)和无水碳酸钾(86mg，0.620mmol)加入乙腈中(5ml)。混合物加热回流过夜，蒸干。加入乙酸乙酯和水，两相分离。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900412
SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脱，得到144mg目标产物，产率为71％。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.83-0.89(m，3H)，1.20-1.29(m，6H)，1.45-1.58(m，2H)，3.18，3.37(t，t，2H)，3.58，3.69(s，s，2H)，3.90(s，3H)，4.50，4.60(s，s，2H)，5.53，5.55(s，s，2H)，6.82-7.39(m，9H)，7.56(t，1H)，7.78-7.82(m，1H)和8.02(d，1H)。
c)2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸
将2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(109mg，0.222mmol)溶解于THF(2ml)。加入氢氧化锂(10.6mg，0.444mmol)的水(1ml)溶液。混合物微波(Smith Synthesizer)辐射7分钟，温度为150℃，蒸发移除THF。残留物用1％盐酸调节pH～3，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900413
SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后是1∶99)洗脱，得到89mg目标产物，产率为84％。
1H NMR(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ0.84-0.92(m，3H)，1.26(s，br，6H)，1.48-1.60(m，2H)，3.21，3.41(t，t，2H)，3.65，3.75(s，s，2H)，4.55，4.66(s，s，2H)，5.60(s，2H)，6.84-7.43(m，9H)，7.62(t，1H)，7.85(d，1H)和8.16。
实施例11
a)N-苯甲基-N-己基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺
高香草酸(182mg，0.999mmol)溶于DMF(3ml)中，冰浴冷却。加入N-己基苯甲基胺(201mg，1.049mmol)，再顺序加入TBTU(337mg，1.049mmol)和DIPEA(407mg，3.147mmol)。混合物室温搅拌过夜，蒸干。向残留物中加入碳酸氢钠水溶液(sat.)。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900421
SI，5g/15ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到264mg目标产物，产率为74％。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.83-0.89(m，3H)，1.20-1.29(m，6H)，1.44-1.56(m，2H)，3.18，3.37(t，t，2H)，3.60，3.71(s，s，2H)，3.81(s，br，3H)，4.50，4.61(s，s，2H)，5.98(s，br，1H)，6.62-6.85(m，3H)和7.11-7.36(m，5H)。
b)2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基)-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲 酸甲酯
N-苯甲基-N-己基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(84mg，0.236mmol)，2-溴甲基苯甲酸甲基酯(57mg，0.248mmol)和无水碳酸钾(49mg，0.355mmol)加入乙腈(5ml)中。混合物加热回流过夜，蒸干。加入乙酸乙酯和水，两相分离。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脱，得到102mg目标产物，产率为86％。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.88(m，3H)，1.18-1.28(m，6H)，1.43-1.55(m，2H)，3.17，3.35(t，t，2H)，3.61，3.71(s，s，2H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，4.48，4.60(s，s，2H)，5.55，5.56(s，s，2H)，6.61-7.35(m，9H)，7.52(t，1H)，7.78(d，1H)和8.01(d，1H)。
c)2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲 酸
将2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(98mg，0.195mmol)溶于THF(2ml)中。加入氢氧化锂(9.3mg，0.389mmol)水(1ml)溶液。混合物微波(Smith Synthesizer)辐射7分钟，温度为150℃，蒸发移除THF。残留物用1％盐酸调节pH～3，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900431
SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后是1∶99)洗脱，得到43mg目标产物，产率为45％。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.88(m，3H)，1.18-1.28(m，6H)，1.44-1.57(m，2H)，3.18，3.37(t，t，2H)，3.64，3.74(s，s，2H)，3.86(s，3H)，4.50，4.62(s，s，2H)，5.57，5.58(s，s，2H)，6.63-7.39(m，9H)，7.56(t，1H)，7.80(d，1H)和8.12(d，1H)。
实施例12
a)4-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯酚
3-(4-羟基苯基)丙酸(202mg，1.216mmol)加入DMF(3ml)中，冰浴冷却。加入1，2，3，4-四氢异喹啉(170mg，1.276mmol)，再顺序加入TBTU(410mg，1.276mmol)和DIPEA(330mg，2.553mmol)。混合物室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液(sat.)。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900432
SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到303mg目标产物，产率为89％。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ2.72-2.77(m，2H)，2.83-2.90(m，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.63，3.88(t，t，2H)，4.57，4.79(s，s，2H)，6.85-6.90(m，2H)和7.07-7.26(m，6H)。
b)2-({4-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)-苯甲酸 甲酯
将4-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯酚(155mg，0.551mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入2-溴甲基苯甲酸甲基酯(126mg，0.551mmol)，再加入无水碳酸钾(114mg，0.826mmol)。混合物加热回流过夜，蒸干。加入水和乙酸乙酯，两相分离。干燥有机相(硫酸镁)，蒸干。残留物用硅胶柱色谱法分离，以乙酸乙酯/庚烷(40∶60)洗脱，得到135mg目标产物，产率为57％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ2.69-2.74(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.62，3.85(t，t，2H)，3.93(s，3H)，4.52，4.73(s，s，2H)，5.48，5.50(s，s，2H)，6.91-6.95(m，2H)，7.03-7.24(m，6H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.77(d，1H)和8.05(d，1H)。
c)2-({4-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸
氢氧化锂(14.4mg，0.6mmol)水(1ml)溶液加入70377 2-({4-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(129mg，0.3mmol)的THF(2ml)溶液中。混合物微波(Smith Synthesizer)辐射7分钟，温度为150℃，蒸发移除THF。残留物用1％盐酸调节pH～5，用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900441
SI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到111mg目标产物，产率为89％。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ2.70-2.73(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，2.92-3.00(m，2H)，3.58，3.84(t，t，2H)，4.50，4.76(s，s，2H)，5.50，5.53(s，s，2H)，6.87-6.93(m，2H)，6.99-7.22(m，6H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.78(d，1H)和8.16(d，1H)。
实施例13
a)4-(2-羟基乙基)苯酚(2g，14.48mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.48g，15.20mmol)溶解于乙腈(20ml)中。加入无水碳酸钾(4.0g，28.95mmol)。60℃搅拌3小时，加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.2当量)，混合物搅拌过夜。过滤PS-三羟甲基氨基甲烷，蒸干乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤三次(3×10ml)。干燥有机相(硫酸镁)，蒸除溶剂得到3.732g的2-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.37(bs，1H)，2.8(t，2H)，3.8(bm，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.55(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)
b)2-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(1.2g，4.19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，溶液冰浴冷却至-20℃。滴加三乙基胺(0.64g，6.29mmol)，然后滴加甲基磺酰氯化物(0.53g，4.61mmol)。撤去冰浴，混合物室温搅拌1小时。加入二乙醚(5ml)，过滤沉淀。有机相用2部分盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用两部分盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。得到0.703g的2-[(4-{2-[(甲基磺酰)氧]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率46％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.8(s，3H)，2.95(t，2H)，3.85(s，3H)，4.35(t，2H)，5.45(s，2H)，6.9(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，1H)，7.7(d，1H)，7.98(d，1H)
c)2-[(4-{2-[(甲基磺酰)氧]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.2g，0.55mmol)和4-(1H-咪唑-1-基)苯酚(0.11g，0.66mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入碳酸钾(0.09g，0.66mmol)。混合物75℃搅拌过夜。蒸除乙腈，用EtOAc(10ml)稀释，有机相用盐水洗涤三次，干燥(硫酸镁)，蒸干。得到0.268g的2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲甲酸酯(产率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.05(t，2H)，3.9(s，3H)，4.05-4.2(bm，2H)，5.55(s，2H)，6.9-7.0(bm，4H)，7.1-7.4(bm，7H)，7.52(t，2H)，7.75(m，2H)，7.98(d，1H)
d)2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.12g，0.28mmol)溶于THF/水(7/1，5ml)中，加入LiOH(0.03g，1.13mmol)。反应在单节点微波炉中进行(7分钟，150℃)。加入HCl(1ml，1M)，两次加入乙酸乙酯(5ml)萃取。混合有机相，干燥(硫酸镁)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用两部分盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。得到6mg的2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}-苯氧基甲基))苯甲酸甲酯(产率4.7％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.05(t，2H)，4.18(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(d，2H)，7.05(m，3H)，7.25(d，2H)，7.3-7.45(bm，4H)，7.55(t，1H)，7.78(d，1H)，7.85(s，1H)，8.07(d，1H)。
实施例14
a)4-(2-羟乙基)苯酚(2g，14.48mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.48g，15.20mmol)溶于乙腈(20ml)中。加入无水碳酸钾(4.0g，28.95mmol)。60℃搅拌3小时，加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.2eq)，搅拌过夜。过滤PS-三羟甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤三次(3×10ml)。干燥有机相(硫酸镁)，蒸除溶剂，得到3.732g的2-{[4-(2-羟乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.37(bs，1H)，2.8(t，2H)，3.8(bm，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.55(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)。
b)将2-f[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(1g，3.49mmol)，4-(苯甲基氧)苯酚(0.7g，3.49mmol)和磷酸三苯酯(1.01g，3.84mmol)加入有隔板的干燥圆底烧瓶中。用N2冲洗烧瓶5分钟，然后加入干燥的甲苯(30ml)和二乙丙二羧酸酯(0.78g，3.84mmol)。反应混合物55℃搅拌过夜。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.7g 2-[(4-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯，(产率42.8％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，)：δ3.05(t，2H)，3.95(s，3H)，4.07(t，2H)，5.03(s，2H)，5.55(s，2H)，6.85(d，2H)，6.95(d，2H)，6.98(d，2H)，7.23(d，2H)，7.3-7.5(bm，6H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.07(d，1H)。
c)2-[(4-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.80g1.71mmol)，三氟化硼乙醚配合物(2.42g，17.09mmol)和二甲基硫化物(1.27g，20.51mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中。混合物室温搅拌6小时。加入EtOAc(20ml)，用水洗涤混合物三次，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.0(t，2H)，3.9(s，3H)，4.1(t，2)，5.5(s，2H)，5.55(s，2H)，6.8(bm，4H)，7.0(d，2H)，7.2(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，
d)2-({4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.547g，1.45mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，溶液冷却至-20℃。滴加三乙基胺(0.22g，2.17mmol)，再滴加甲基磺酰氯化物(0.18g，1.59mmol)。撤去冰浴，混合物室温搅拌过夜。加入二乙醚(5ml)去除多余的三乙基胺，过滤沉淀。有机相用盐水洗涤三次(10ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.317g 2-{[4-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率48％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.07(t，2H)，3.15(s，3H)，3.95(s，3H)，4.17(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(d，2H)，7.0(d，2H)，7.23(m，4H)，7.42(t，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.08(d，1H)。
e)2-{[4-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.18g，0.38mmol)溶于四氢呋喃和水7∶1的混合液中(5ml)。反应在单节微波炉中进行(150℃，7分钟)。用HCl(2ml，1M)稀释混合物，分离有机相。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到13mg 2-{[4-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸(产率7.7％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.07(t，2H)，3.15(s，3H)，4.17(t，2H)5.6(s，2H)，6.95(d，2H)，7.0(d，2H)，7.23(m，4H)，7.42(t，1H)，7.65(t，1H)，7.82(d，1H)，8.2(d，1H)。
实施例15
a)3-(2-羟基乙基)苯酚(1.0g，7.24mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.74g，7.6mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入无水碳酸钾(2.0g，14.48mmol)。60℃搅拌3小时，加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.3eq)，搅拌过夜。过滤PS-三羟甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤三次(3×10ml)。干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂，得到1.99g 2-{[3-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.95(t，2H)，3.45(s，1H)，3.9-4.0(bm，5H)，5.58(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05(s，1H)，7.3(t，1H)，7.45(t，1H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)
b)2-{[3-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.5g，1.75mmol)，4-(苯甲基氧)苯酚(0.35g，1.75mmol)和磷酸三苯酯(0.5g，1.92mmol)加入干燥有隔板的圆底烧瓶中。加入干燥甲苯(10ml)，用N2冲洗混合物5分钟。滴加二异丙基(E)-diazene-1，2-二羧酸酯(0.39g，1.92mmol)，溶液室温下搅拌。搅拌3小时，再加入等当量的试剂，搅拌1小时。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.319g 2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率39％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.15(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.07(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，7H)，7.3-7.55(bm，7H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)
c)2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(20mg，0.043mmol)溶于THF/H2O(7/1，3ml)的混合液中，加入LiOH(4.1mg，0.17mmol)。反应在单节点微波炉中进行(7分钟，150℃)。混合物调节酸值(HCl，1ml，1M)，水相用两部分EtOAc(3×5ml)洗涤。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到19mg 2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(产率98％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.1(t，2H)，4.15(t，2H)，5.03(s，2H)，5.57(s，2H)，6.8-7.0(bm，7H)，7.2-7.5(bm，7H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.15(d，1H)
实施例16
a)3-(2-羟基乙基)苯酚(1.0g，7.24mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.74g，7.6mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入无水碳酸钾(2.0g，14.48mmol)。60℃搅拌3小时，加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.3eq)，搅拌过夜。过滤PS-三羟甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机层用水洗涤三次(3×10ml)。干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂，得到1.99g 2-{[3-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.95(t，2H)，3.45(s，1H)，3.9-4.0(bm，5H)，5.58(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05(s，1H)，7.3(t，1H)，7.45(t，1H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)
b)2-{[3-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.5g，1.75mmol)，4-(苯甲基氧)苯酚(0.35g，1.75mmol)和三苯基磷酸酯(0.5g，1.92mmol)加入干燥的有隔板的圆底烧瓶中。加入干燥甲烷(10ml)，用N2冲洗混合物5分钟。滴加二异丙基(E)-diazene-1，2-二羧酸酯(0.39g，1.92mmol)，溶液室温下搅拌。搅拌三小时，再加入等当量的试剂，搅拌1小时。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.319g 2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率39％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.15(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.07(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，7H)，7.3-7.55(bm，7H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)
c)2-[(3-{2-[4-(苯甲基oxy)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.275g，0.59mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入二甲基硫化物(0.44g，7.0mmol)和三氟化硼乙醚配合物(0.83g，5.87mmol)，混合物室温搅拌6小时。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤三次(3×10ml)，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.096g 2-({3-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(产率43.2％)。产物直接用于下一步骤。
d)2-({3-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.096g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至-20℃。滴加三乙基胺(0.039g，0.38mmol)和甲烷磺酰氯化物(0.032g，0.28mmol)。撤去冰浴，混合物加热至室温。加入二乙醚(5ml)，过滤沉淀。有机相用两部分盐水洗涤(5ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，得到0.109g 2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}-乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率94.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.15(m，5H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(s，4H)，7.0(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(t，1H)，7.42(t，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)。
e)2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.109g，0.24mmol)溶于THF/水(7/1，2。5ml)混合物中。加入氢氧化锂(23mg，0.96mmol)。反应在单节点微波炉中进行(7分钟，150℃)。混合物调节酸值(HCl，1ml，1M)，水相用两部分EtOAc(2×5ml)洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到17mg 2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸(产率16％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.15(m，5H)，4.2(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(s，4H)，7.0(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(t，1H)，7.42(t，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)。
实施例17
a)3-(2-羟基乙基)苯酚(1.0g，7.24mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.74g，7.6mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入无水碳酸钾(2.0g，14.48mmol)。60℃搅拌3小时，加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.3eq)，搅拌过夜。过滤PS-三羟甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机层用水洗涤(3×10ml)。干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂，得到1.99g的2-{[3-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.95(t，2H)，3.45(s，1H)，3.9-4.0(bm，5H)，5.58(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05(s，1H)，7.3(t，1H)，7.45(t，1H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)
b)2-{[3-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.5g，1.75mmol)，4-(苯甲基氧)苯酚(0.35g，1.75mmol)和三苯基磷酸酯(0.5g，1.92mmol)加入干燥的有隔板的圆底烧瓶中。加入干燥甲苯(10ml)，用N2冲洗混合物5分钟。滴加二异丙基(E)-diazene-1，2-二羧酸酯(0.39g，1.92mmol)，溶液在室温下搅拌。搅拌3小时，再加入等当量的试剂，搅拌1小时。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.319g 2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率39％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.15(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.07(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，7H)，7.3-7.55(bm，7H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)
c)将2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.275g，0.59mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入二甲基硫化物(0.44g，7.0mmol)和三氟化硼乙醚配合物(0.83g，5.87mmol)，混合物室温搅拌6小时。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤(3×10ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.096g 2-({3-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(产率43.2％)。产物直接用于下一步骤。
d)将2-({3-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.096g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至-20℃。依次滴加三乙基胺(0.039g，0.38mmol)和甲烷磺酰氯化物(0.032g，0.28mmol)。撤去冰浴，混合物升至室温。加入二乙醚(5ml)，过滤沉淀，用两部分盐水洗涤有机相(5ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，得到0.109g的2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)-苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率94.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.15(m，5H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(s，4H)，7.0(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(t，1H)，7.42(t，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)。
f)将2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.109g，0.24mmol)溶于THF/水(7/1，2.5ml)的混合物中。加入氢氧化锂(23mg，0.96mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。混合物调节酸值(HCl，1ml，1M)，水相用两部分EtOAc洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到16mg 2-({3-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸(产率18％)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.0(t，2H)，4.1(t，2H)，5.55(s，2H)，6.7(m，4H)，6.8-6.95(bm，3H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，8.15(m，1H)。
实施例18
a)将4-(3-羟基丙基)苯酚(1.0g，6.57mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.66g，7.23mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入碳酸钾(1.82g，13.14mmol)，60℃混合物搅拌3小时。加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.3eqv)，溶液室温搅拌过夜。过滤PS-三羟甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机层用水洗涤(3×10ml)。干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂，得到1.66g 2-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸甲酯(产率84.2％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.9(m，2H)，2.65(t，2H)，3.25(s，1H)，3.65(t，2H)，3.85(s，3H)，5.45(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)。
b)将2-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol)和4-(苯甲基氧)苯酚(0.33g，1.66mmol)加入干燥的有隔板的圆底烧瓶中。加入干燥的甲苯(10ml)，用N2冲洗混合物5分钟。滴加(三丁基亚膦基)乙腈(0.80g，3.33mmol)，反应在单节点微微波炉中进行。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.515g 2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]-丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率64.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.15(m，2H)，2.85(t，2H)，4.0(m，5H)，5.1(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，6H)，7.22(d，2H)，7.35-7.55(bm，6H)，7.62(t，1H)，7.9(d，1H)，8.15(d，1H)。
c)将2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.047g，0.097mmol)溶于THF/水(7/1，2ml)混合液中，加入氢氧化锂(9.3mg，0.39mmol)。反应在单节点微波炉中进行(7分钟，150℃)。混合物调节酸值(HCl，1ml，1M)，水相用两部分EtOAc(2×5ml)洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到2mg 2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸(产率4.4％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.05(m，2H)，2.75(t，2H)，4.0(t，2H)，5.05(s，2H)，5.6(s，2H)，6.8-7.0(bm，6H)，7.15(d，2H)，7.35-7.55(bm，6H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.15(d，1H)。
实施例19
a)将4-(3-羟基丙基)苯酚(1.0g，6.57mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.66g，7.23mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入碳酸钾(1.82g，13.14mmol)，60℃混合物搅拌3小时。加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.3eqv)，溶液室温搅拌过夜。过滤PS-三羟甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机层用水洗涤(3×10ml)。干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂，得到1.66g 2-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸甲酯(产率84.2％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.9(m，2H)，2.65(t，2H)，3.25(s，1H)，3.65(t，2H)，3.85(s，3H)，5.45(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)。
b)将2-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol)和4-(苯甲基氧)苯酚(0.33g，1.66mmol)加入干燥的有隔板的圆底烧瓶中。加入干燥的甲苯(10ml)，用N2冲洗混合物5分钟。滴加(三丁基亚膦基)乙腈(0.80g，3.33mmol)，反应在单节点微微波炉中进行。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.515g 2-[(4-{3-[4-(苯甲基oxy)苯氧基]-丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率64.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.15(m，2H)，2.85(t，2H)，4.0(m，5H)，5.1(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，6H)，7.22(d，2H)，7.35-7.55(bm，6H)，7.62(t，1H)，7.9(d，1H)，8.15(d，1H)。
c)将2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.70g，1.45mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入二甲基硫化物(1.08g，17.4mmol)和三氟化硼乙醚配合物(2.06g，14.5mmol)，混合物室温搅拌6小时。加入EtOAc(10ml)，用水洗涤有机相(3×10ml)，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.328g 2-({4-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]-苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(产率57.6％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.05(m，2H)，2.75(t，2H)，3.9(m，5H)，5.5(s，2H)，6.65-6.8(bm，4H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
d)将2-({4-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.32g，0.81mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至-20℃。依次滴加三乙基胺(0.123g，1.22mmol)和甲烷磺酰氯化物(0.10g，0.89mmol)。撤去冰浴，混合物升至室温。加入二乙醚(5ml)，过滤沉淀，用两部分盐水洗涤有机相(5ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，得到0.37g 2-{[4-(3-{4-[(甲基磺酰)氧]-苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率97.3％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.1(m，2H)，2.75(t，2H)，3.15(s，3H)，3.9(m，5H)，5.5(s，2H)，6.9-7.0(bm，4H)，7.15(d，2H)，7.22(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
e)将2-{[4-(3-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.38g，0.81mmol)溶于THF/水(7/1，4ml)混合液中，加入氢氧化锂(9.3mg，0.39mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。混合物调节酸值(HCl，1ml，1M)，水相用两部分EtOAc(2×5ml)洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到88mg的2-{[4-(3-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸(产率23.7％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.1(m，2H)，2.75(t，2H)，3.15(s，3H)，3.95(t，2H)，5.58(s，2H)，6.9-7.05(bm，4H)，7.15-7.25(bm，4H)，7.45(t，1H)，7.65(t，1H)，7.85(d，1H)，8.2(d，1H)。
实施例20
a)4-(3-羟基丙基)苯酚(1.0g，6.57mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.66g，7.23mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入碳酸钾(1.82g，13.14mmol)，60℃混合物搅拌3小时。加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.3eqv)，溶液室温搅拌过夜。过滤PS-三羟甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机层用水洗涤(3×10ml)。干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂，得到1.66g 2-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸甲酯(产率84.2％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.9(m，2H)，2.65(t，2H)，3.25(s，1H)，3.65(t，2H)，3.85(s，3H)，5.45(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)。
b)将2-{[4-(3-羟基丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol)和4-(苯甲基氧基)苯酚(0.33g，1.66mmol)加入干燥的有隔板的圆底烧瓶中。加入干燥的甲苯(10ml)，用N2冲洗混合物5分钟。滴加(三丁基亚膦基)乙腈(0.80g，3.33mmol)，反应在单节微波炉中进行。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.515g 2-[(4-{3-[4-(苯甲氧基)苯氧基]-丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率64.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.15(m，2H)，2.85(t，2H)，4.0(m，5H)，5.1(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，6H)，7.22(d，2H)，7.35-7.55(bm，6H)，7.62(t，1H)，7.9(d，1H)，8.15(d，1H)。
c)将2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.70g，1.45mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入二甲基硫化物(1.08g，17.4mmol)和三氟化硼乙醚配合物(2.06g，14.5mmol)，混合物室温搅拌6小时。加入EtOAc(10ml)，用水洗涤有机相(3×10ml)，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.328g 2-({4-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]-苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(产率57.6％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.05(m，2H)，2.75(t，2H)，3.9(m，5H)，5.5(s，2H)，6.65-6.8(bm，4H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
d)将2-({4-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.32g，0.81mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至-20℃。依次滴加三乙基胺(0.123g，1.22mmol)和甲烷磺酰氯化物(0.10g，0.89mmol)。撤去冰浴，混合物升至室温。加入二乙醚(5ml)，过滤沉淀，用两部分盐水洗涤有机相(5ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，得到0.37g 2-{[4-(3-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率97.3％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.1(m，2H)，2.75(t，2H)，3.15(s，3H)，3.9(m，5H)，5.5(s，2H)，6.9-7.0(bm，4H)，7.15(d，2H)，7.22(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
e)将2-1[4-(3-14-[(甲基磺酰)氧]苯氧基)丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.38g，0.81mmol)溶于THF/水(7/1，4ml)混合液中，加入氢氧化锂(9.3mg，0.39mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。混合物调节酸值(HCl，1ml，1M)，水相用两部分EtOAc(2×5ml)洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到63mg 2-({4-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸(产率20.5％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ2.05(m，2H)，2.75(t，2H)，3.9(t，2H)，5.58(s，2H)，6.65-6.8(bm，4H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.4(t，1H)，7.65(t，1H)，7.85(d，1H)，8.2(d，1H)。
实施例21
a)将2-(2-乙氧基苯基)乙胺(0.55g，3.33mmol)和3-(4-羟基苯基)丙酸(0.50g，3.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(1.18g，3.66mmol)和二异丙基乙基胺(0.90g，7.0mmol)，溶液升至室温，搅拌过夜。加入EtOAc(15ml)，有机相用两部分碳酸氢钠(水性，10ml)洗涤。干燥有机相(MgSO4)，蒸除EtOAc得到0.98g N[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(产率93.9％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.42(t，3H)，2.42(t，2H)，2.8-2.92(m，4H)，3.55(q，2H)，4.05(q，2H)，6.08(m，1H)，6.82-6.93(m，4H)，6.96-7.1(m，3H)，7.22(t，1H)。
b)将N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(0.35g，1。12mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.28g，1.23mmol)溶于乙腈(5ml)中。加入碳酸钾(324mg，2.34mmol)，60℃混合物搅拌3小时。加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.3eqv)，搅拌过夜。过滤聚合物，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机层用水洗涤三次。干燥粗品(MgSO4)，蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50m m×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到26mg 2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧基苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率50.4％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.38(t，3H)，2.35(t，2H)，2.76(t，2H)，2.85(t，2H)，3.45(q，2H)，3.86(s，3H)，3.99(q，2H)，5.44(s，2H)，5.84(m，1H)，6.78-6.9(m，4H)，6.96-7.03(m，3H)，7.15(t，1H)，7.32(t，1H)，7.5(t，1H)，7.72(d，1H)，8.0(d，1H)。
c)将2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧基苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}-苯甲酸甲酯(0.26g，0.56mmol)溶于THF/水(7/1，5ml)混合液中，加入氢氧化锂(54mg，2.25mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。混合物调节酸值(HCl，1ml，1M)，水相用两部分EtOAc(2×5ml)洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到136mg的2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧基苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸(产率53.9％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.42(t，3H)，2.38(t，2H)，2.8(t，2H)，2.9(t，2H)，3.42(q，2H)，3.99(q，2H)，5.55(s，2H)，6.81-6.95(m，4H)，7.05-7.17(m，4H)，7.38(t，1H)，7.55(m，1H)，7.81(d，1H)，8.11(d，1H)
实施例22
a)将N-乙基-N-(2-嘧啶-2-基乙基)胺(0.5g，3.32mmol)和3-(4-羟基苯基)-丙酸(0.50g，3.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(1.18g，3.66mmol)和二异丙基乙基胺(0.90g，7.0mmol)，溶液升至室温，搅拌过夜。加入EtOAc(15ml)，有机相用两部分碳酸氢钠(水性，10ml)洗涤。干燥有机相(MgSO4)，蒸除EtOAc得到0.913gN-乙基-3-(4-羟基苯基)-N(2-嘧啶-2-基乙基)丙酰胺(产率91.9％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.97，1.05(t，t，3H)，2.41，2.52(t，t，2H)，2.75-3.0(m，4H)，3.09，3.33(q，q，2H)，3.54，3.61(t，t，2H)，6.74-6.82(m，2H)，6.93-7.2(m，4H)，7.58(m，1H)，8.48(m，1H)。
b)将N-乙基-3-(4-羟基苯基)-N(2-嘧啶-2-基乙基)丙酰胺(0.35g，1.17mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.30g，1.29mmol)溶于乙腈(5ml)中。加入碳酸钾(324mg，2.34mmol)，60℃混合物搅拌3小时。加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.3eqv)，搅拌过夜。过滤聚合物，蒸除溶剂。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤三次。干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到135mg的2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率25.8％)。
1HNMR(旋转异构体，600MHz，CDCl3)：δ0.97，1.05(t，t，3H)，2.41，2.52(t，t，2H)，2.75-3.0(m，4H)，3.09，3.33(q，q，2H)，3.54，3.61(t，t，2H)，3.83(s，3H)，5.43(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)，6.93-7.2(m，4H)，7.3(t，1H)，5.42(m，2H)，7.7(d，1H)，7.97(d，1H)，8.48(m，1H)。
c)将2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.135g，0.30mmol)溶于THF/水(7/1，5ml)混合液中，加入氢氧化锂(29mg，1.2mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。混合物调节酸值(HCl，1ml，1M)，水相用两部分EtOAc(2×5ml)洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到27mg 2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(产率20.6％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.02，1.12(t，t，3H)，2.48，2.59(t，t，2H)，2.85-3.43(m，6H)，3.58，3.66(t，t，2H)，5.51，5.53(s，s，2H)，6.86-6.96(m，2H)，7.06-7.33(m，4H)，7.4(t，1H)，5.56(t，1H)，7.64-7.75(m，2H)，8.14(m，1H)，8.64(m，1H)
实施例23
a)1-(2-溴乙基)-3-叔-丁氧基苯
将3-(2-溴乙基)苯酚(1.349g，6.709mmol)加入DCM(7ml)中，氩气环境下冷却至-78℃。在搅拌条件下，向混合物中通入异丁烯冒泡直至加入的量超过5ml。滴加三氟甲烷硫酸(50μl)。氩气环境下-78℃混合物搅拌4.5小时。加入三乙基胺(120μl)。反应混合物升至室温，然后过滤。蒸干滤液，向残留物中加入石油醚(25ml)。过滤，蒸干。将得到的油溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸干。将残留物溶于CDCl3中，蒸干。得到1.223g目标产物，产率71％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.42(s，9H)，3.17(t，2H)，3.59(t，2H)，6.92-6.98(m，3H)和7.25(t，1H)。
b)2-{[2-(3-叔-丁氧基苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯
将1-(2-溴乙基)-3-叔-丁氧基苯(320mg，1.244mmol)溶于乙腈(15ml)中。加入硫代水杨酸甲酯(209mg，1.244mmol)和无水碳酸钾(258mg，1.866mmol)。混合物加热回流3小时，真空蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900611
SI，5g/25ml)，用乙酸乙酯/庚烷(5∶95)洗脱，得到421mg目标产物，产率为98％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.39(s，9H)，3.00(t，2H)，3.21(t，2H)，3.96(s，3H)，6.90-6.93(m，2H)，7.01(d，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.38(d，1H)，7.48(t，1H)和8.00(d，1H)。
c)2-{[2-(3-羟基苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯
将2-{[2-(3-叔-丁氧基苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯(402mg，1.167mmol)溶于DCM(3ml)中。加入三氟乙酸(3ml)。混合物搅拌过夜，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900621
SI，2g/6ml)，用乙酸乙酯/庚烷(2.5∶97.5，然后是5∶95，然后是10∶90，然后是25∶75)洗脱，得到260mg目标产物，产率为77％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.94(t，2H)，3.17(t，2H)，3.95(s，3H)，6.18(s，1H)，6.77-6.83(m，3H)，7.18(t，2H)，7.34(d，1H)，7.44(t，1H)和7.99(d，1H)。
d)N-苯甲基-2-溴-N-己基乙酰胺
将N-己基苯甲基胺(4.2g，21.953mmol)和三乙基胺(3.98ml，28.539mmol)加入DCM(20ml)，冰浴冷却。加入溴乙酰基氯化物(3.455mg，21.953mmol)的DCM(5ml)溶液。混合物搅拌一周以上，温度升至室温。混合物用混合了1％盐酸的水(水相pH～4-5)和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用硅胶柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷(10∶90，然后是20∶80)洗脱，得到4.0g目标产物，产率58％。
1H NMR(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ0.85-0.92(m，3H)，1.28(s，br，6H)，1.53-1.62(m，2H)，3.25，3.39(t，t，2H)，4.05，4.16(s，s，2H)，4.61，4.63(s，s，2H)和7.19-7.42(m，5H)。
e)2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸甲 酯
将2-{[2-(3-羟基苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯(129mg，0.447mmol)，N-苯甲基-2-溴-N-己基乙酰胺(154mg，0.492mmol)和无水碳酸钾(93mg，0.671mmol)加入乙腈(10ml)中。混合物加热回流过夜，蒸干。向残留物中加入水和乙酸乙酯。两相分离。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900622
SI，2g/6ml)，用乙酸乙酯/庚烷(10∶90，然后是25∶75)洗脱，得到208mg目标产物，产率89.5％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.86-0.91(m，3H)，1.24-1.32(m，6H)，1.53-1.64(m，2H)，2.94-3.03(m，2H)，3.13-3.20(m，2H)，3.29，3.41(t，t，2H)，3.93(s，3H)，4.64，4.65(s，s，2H)，4.71，4.81(s，s，2H)，6.75-6.77(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.17-7.39(m，8H)，7.46(t，1H)和7.99(d，1H)。
13C NMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ13.85，13.86，22.39，26.38，27.03，28.27，31.31，31.37，33.28，34.51，34.57，46.34，48.13，50.33，51.94，67.13，67.38，112.33，112.39，114.84，114.96，121.48，121.56，123.79，125.49，126.40，127.24，127.54，127.64，127.89，128.42，128.74，129.48，129.57，131.17，132.22，136.51，137.03，141.30，141.74，141.87，158.06，158.15，166.75，167.74和167.88。
f)2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸
冰浴冷却2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯(80mg，0.154mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。加入氢氧化锂(7.4mg，0.308mmol)水(3ml)溶液。撤去冰浴，混合物搅拌12天，真空蒸除四氢呋喃。残留物用1％盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥有机相，蒸干。残留物用柱色谱法分离(
Figure C0381431900631
SI，2g/6ml)，用DCM，MeOH/DCM(1∶99，然后是2∶98)洗脱，得到27mg目标混合物。对该混合物重新进行柱色谱法分离(
Figure C0381431900632
SI，1g/6ml)，用DCM，然后是MeOH/AcOH/DCM(0.25∶0.25∶99.5)洗脱，得到17mg目标产物，产率22％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.85-0.90(m，3H)，1.23-1.31(m，6H)，1.53-1.63(m，2H)，2.91-3.00(m，2H)，3.11-3.20(m，2H)，3.29，3.41(t，t，2H)，4.65，4.66(s，s，2H)，4.74，4.83(s，s，2H)，6.72-6.93(m，3H)，7.20-7.32(m，6H)，7.37(t，2H)，7.47(t，1H)和8.09(d，1H)。
13C NMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ13.98，22.51，26.51，27.11，28.36，31.42，31.49，34.16，34.60，34.66，46.52，48.35，50.52，67.20，67.47，112.60，115.15，115.29，121.66，121.75，124.46，126.54，126.80，127.42，127.70，128.04，128.56，128.89，129.59，129.67，132.13，132.79，136.46，136.98，141.16，141.75，141.89，158.08，158.17，168.25，168.37和169.60。
实施例24
AR-H072686
a)将庚烷-1-胺(1g，8.679mmol)溶于DMP(10ml)中，加入(2-甲氧基苯基)乙酸(1.587g，9.547mmol)，混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(3.065，9.547mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(2.356g，18.226mmol)。溶液室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分NaHCO3(2×20ml，aq)。干燥有机层(MgSO4)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到2.00g N-庚基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(产率87.5％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.75(t，3H)，1.10(m，8H)，1.28(m，2H)，3.02(q，2H)，3.39(s，2H)，3.45(s，3H)，6.2(bs，1H)，6.75(m，2H)，7.08(m，2H)。
b)将N-庚基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(2.00g，7.594mmol)溶于THF(10ml)中，氩气环境下冷却至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(1.442g，18.984mmol)，混合物回流5小时。混合物冷却至室温后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物搅拌过夜。蒸除溶剂。加入EtOAc(20ml)，有机相用K2CO3(2M，2×20ml)。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc浓度升至100％，(硅胶60 0.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。得到1.037g N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]庚烷-1-胺(产率54.8％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(t，3H)，1.07(s，1H)，1.13(m，8H)，1.43(m，2H)，2.57(m，2H)，2.80(s，4H)，3.72(s，3H)，6.8(bm，2H)，7.08(m，2H)。
c)将N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]庚烷-1-胺(0.091g，0.366mmol)溶于DMF(5ml)中，加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(0.100g，0.333mmol)，混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.118g，0.366mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.090g，0.699mmol)。溶液室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分水(2×20ml，aq)。干燥有机层(MgSO4)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.094g的2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(产率53.1％)。
1HNMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.13(m，8H)，1.43(m，2H)，2.7-3.75(m，8H)，3.77-3.95(bm，6H)，5.5(m，2H)，6.8-7.45(bm，9H)，7.55(q，1H)，7.73(q，1H)，8.03(3H)。
d)将2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.094g，0.177mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氢氧化钾(0.015g，0.265mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。蒸除溶剂，加入HCl(2ml，1M)。水相用两部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.011g 2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸(产率12％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.13(m，8H)，1.43(m，2H)，2.7-3.75(m，8H)，3.77-3.95(bm，3H)，5.5(m，2H)，6.8-7.45(bm，9H)，7.55(q，1H)，7.73(q，1H)，8.03(3H)。
实施例25
AR-H072687
a)将庚-1-胺(1g，8.679mmol)溶于充满N2的干THF中，加入N-苯甲基-N，N-二异丙胺聚合物(4.955g，26.038mmol)。混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，加入(4-氯苯基)乙酰氯化物(1.969g，10.415mmol)。蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到1.045g 2-(4-氯苯基)-N-庚基乙酰胺(产率45.0％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.2(m，8H)，1.39(m，2H)，3.12(t，2H)，3.43(s，2H)，6.35(bs，1H)，7.15(d，2H)，7.23(d，2H)。
b)将2-(4-氯苯基)-N-庚基乙酰胺(0.886g，3.797mmol)溶于THF(10ml)中，氩气环境下冷却至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(0.741g，9.755mmol)，混合物回流5小时。混合物冷却至室温后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物搅拌过夜。蒸除溶剂。加入EtOAc(20ml)，有机相用K2CO3(2M，2×20ml)。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc浓度升至100％，(硅胶600.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。得到0.609g N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-庚基胺(产率61.5％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，2.52(t，2H)，2.45-2.6(t，2H)，2.6-2.82(m，4H)，7.0-7.2(bm，2H)。
c)将N[2-(4-氯苯基)乙基]-N-庚基胺(0.093g，0.366mmol)溶于DMF(5ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(0.100g，0.333mmol)，混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.118g，0.366mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.090g，0.699mmol)。溶液室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分水洗涤(2×20ml)。干燥有机层(MgSO4)，蒸干溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.112g的2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率62.7％)。
1HNMR(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，2.62-3.7(bm，8H)，3.9(m，3H)，5.45-5.55(m，2H)，6.89-7.43(bm，9H)，7.52(m，1H)，7.75(t，1H)，8.02(t，1H)。
d)将2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基(庚基)氨基]-2-氧乙基]]苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.112g，0.209mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氢氧化钾(0.018g，0.313mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。蒸除溶剂，加入HCl(2ml，1M)。水相用两部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.006g2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(产率5.5％)。
1HNMR(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，2.62-3.7(bm，8H)，5.45-5.55(m，2H)，6.89-7.43(bm，9H)，7.52(m，1H)，7.78(t，1H)，8.13(t，1H)。
实施例26
AR-H072688
a)将庚烷-1-胺(1g，8.679mmol)溶于充满N2的干THF中，加入N-苯甲基-N，N-二异丙胺聚合物(4.955g，26.038mmol)。混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，加入苯基乙酰基氯化物(1.610g，10.415mmol)。溶液室温搅拌过夜。混合物通过一个NH2药筒过滤去除过量的苯基乙酰基氯化物。蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.886gN-庚基-2-苯基乙酰胺(产率43.7％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，3.12(t，2H)，3.45(s，2H)，6.45(bs，1H)，7.18-7.3(bm，5H)。
b)将N-庚基-2-苯基乙酰胺(0.886g，3.797mmol)溶于THF(10ml)中，氩气环境下冷却至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(0.721g，9.492mmol)，混合物回流5小时。混合物冷却至室温后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物搅拌过夜。蒸除溶剂。加入EtOAc(20ml)，有机相用K2CO3(2M，2×20ml)洗涤。粗品用闪烁色谱法纯化(起始为平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc浓度升至100％，(硅胶600.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。得到0.584g N-(2-苯基乙基)庚烷-1-胺(产率70.1％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.25(m，8H)，1.43(m，2H)，2.6(t，2H)，2.7-2.95(bm，4H)，7.1-7.35(bm，5H)。
c)将N-(2-苯基乙基)庚烷-1-胺(0.080g，0.366mmol)溶于DMF(5ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(0.100g，0.333mmol)，混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.118g，0.366mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.090g，0.699mmol)。溶液室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分水洗涤(2×20ml)。干燥有机层(MgSO4)，蒸干溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.146g的2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(产率87.4％)。
1HNMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.1-1.35(bm，8H)，1.4-1.6(bm，2H)，2.65-65(m，8H)，3.9(m，3H)，5.43-5.56(m，2H)，6.85-7.4(bm，10H)，7.52(m，1H)，7.73(t，1H)，8.02(t，1H)。
d)将2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.146g，0.291mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氢氧化钾(0.025g，0.437mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。蒸除溶剂，加入HCl(2ml，1M)。水相用两部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.043g 2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸(产率30.3％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.1-1.35(b m，8H)，1.4-1.6(bm，2H)，2.65-65(m，8H)，5.43-5.56(m，2H)，6.9-7.45(bm，10H)，7.57(m，1H)，7.78(t，1H)，8.17(t，1H)。
实施例27
AR-H075101
a)将N-(2-氟苯甲基)乙胺(0.248g，0.993)溶于DMF(10ml)中。加入(4-羟基苯氧基)乙酸(0.150g，0.903mmol)，混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.319g，0.993mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.245g，1.896mmol)。溶液室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分水洗涤(2×20ml，aq)。干燥有机层(MgSO4)，蒸干溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250m m，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.177g N-乙基-N-(2-氟苯甲基)-2-(4-羟基苯氧基)乙酰胺(产率64.6％)。
1HNMR(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ1.02-1.25(m，3H)，3.4(q，2H)，4.68(m，4H)，6.65-6.85(bm，4H)，6.95-7.4(m，4H)。
b)将N-乙基-N-(2-氟苯甲基)-2-(4-羟基苯氧基)乙酰胺(0.177g，0.586mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.147g，0.642mmol)和碳酸钾(0.161g，1.167mmol)。60℃溶液搅拌2小时。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分盐水(2×20ml，aq)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.242g的2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(产率91。9％)。
1HNM R(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ1.02-1.28(m，3H)，3.39(m，2H)，3.89(s，3H)4.6-4.75(m，4H)，5.42(d，2H)，6.75-7.42(bm，9H)，7.55(t，1H)，7.72(t，1H)，8.0(d，1H)。
c)将2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基-苯甲酸甲酯(0.242g，0.536mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氢氧化钾(0.060g，1.072mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。蒸除溶剂，加入HCl(2ml，1M)。水相用两部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡DCM100％，然后MeOH浓度由0.5％上升至20％，(硅胶600.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。得到0.160g 2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基]苯甲酸(产率68.2％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.07-1.28(m，3H)，3.42(m，2H)，4.62-4.78(m，4H)，5.48(d，2H)，6.78-7.37(bm，8H)，7.40(m，1H)，7.60(q，1H)，7.80(t，1H)，8.18(d，1H)。
实施例28
AR-H075104
a)将N-(2-氟苯甲基)乙胺(0.077g，0.500mmol)溶于DMF(10ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}苯基)乙酸(0.150g，0.500mmol)，混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.176g，0.549mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.136g，1.049mmol)。溶液室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分Na2CO3洗涤(2×20ml，aq)。干燥有机层(MgSO4)，蒸干溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.146g的2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸甲酯(产率67.1％)。
1HNMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ1.02-1.15(m，3H)，3.25-3.5(m，2H)，3.65-3.8(m，2H)，3.88(s，3H)，4.5-4.7(bm，2H)，5.17(m，2H)，6.92-7.5(bm，11H)，7.8(m，2H)。
b)将2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸甲酯(0.242g，0.555mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氢氧化钾(0.062g，1.111mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。蒸除溶剂，加入HCl(2ml，1M)。水相用两部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡DCM100％，然后MeOH浓度由0.5％上升至20％，(硅胶60 0.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。得到0.013g 2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸(产率5.6％)。
1HNMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ1.1(t，3H)，3.3-3.5(bm，2H)，3.7-3.82(m，2H)，4.55-4.7(bm，2H)，5.23(d，2H)，6.95-7.45(bm，11H)，7.55(t，3H)，8.22(d，1H)。
实施例29
AR-H075106
a)将庚烷-1-胺(1g，8.679mmol)溶于充满N2的干THF中，加入N-苯甲基-N，N-二异丙胺聚合物(4.955g，26.038mmol)。混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，加入苯基乙酰基氯化物(1.610g，10.415mmol)。溶液室温搅拌过夜。混合物通过一个NH2药筒过滤去除过量的苯基乙酰基氯化物。蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.886gN-庚基-2-苯基乙酰胺(产率43.7％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，3.12(t，2H)，3.45(s，2H)，6.45(bs，1H)，7.18-7.3(bm，5H)。
b)将N-庚基-2-苯基乙酰胺(0.886g，3.797mmol)溶于THF(10ml)中，氩气环境下冷却至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(0.721g，9.492mmol)，混合物回流5小时。混合物冷却至室温后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物搅拌过夜。蒸除溶剂。加入EtOAc(20ml)，有机相用K2CO3(2M，2×20ml)洗涤。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc浓度升至100％，(硅胶600.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。得到0.584gN(2-苯基乙基)庚烷-1-胺(产率70.1％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.25(m，8H)，1.43(m，2H)，2.6(t，2H)，2.7-2.95(bm，4H)，7.1-7.35(bm，5H)。
c)将N(2-苯基乙基)庚烷-1-胺(0.110g，0.500mmol)溶于DMF(10ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}苯基)乙酸(0.150g，0.500mmol)，混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.176g，0.549mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.136g，1.049mmol)。溶液室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分Na2CO3洗涤(2×20ml，aq)。干燥有机层(MgSO4)，蒸干溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.229g的2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸甲酯(产率91.4％)。
1HNM R(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.85(m，3H)，1.25(m，8H)，1.40-1.6(m，2H)，2.75-3.7(bm，8H)，3.9(m，3H)，5.17(d，2H)，6.96-7.5(bm，12H)，7.8(t，1H)。
d)将2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸甲酯(0.229g，0.457mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氢氧化钾(0.051g，0.913mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。蒸除溶剂，加入HCl(2ml，1M)。水相用两部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡DCM100％，然后MeOH浓度由0.5％上升至20％，(硅胶600.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。产物不纯，因此需要用HPLC纯化(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.025g2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸(产率11.2％)。
1HNMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.85(m，3H)，1.25(m，8H)，1.40-1.62(m，2H)，2.75-3.7(bm，8H)，5.23(d，2H)，7.05-7.6(bm，12H)，8.2(t，1H)。
实施例30
AR-H075107
a)将庚烷-1-胺(1g，8.679mmol)溶于充满N2的干THF中，加入N-苯甲基-N，N-二异丙胺聚合物(4.955g，26.038mmol)。混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，加入(4-氯苯基)乙酰氯化物(1.969g，10.415mmol)。溶液室温搅拌过夜。混合物通过一个NH2药筒过滤去除过量的(4-氯苯基)乙酰氯化物。蒸除溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到1.045g2-(4-氯苯基)-N-庚基乙酰胺(产率45.0％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.35(m，2H)，3.12(q，2H)，3.40(s，2H)，6.35(bs，1H)，7.1-7.3(bm，4H)。
b)将2-(4-氯苯基)-N-庚基乙酰胺(1.045g，3.902mmol)溶于THF(10ml)中，氩气环境下冷却至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(0.741g，9.756mmol)，混合物回流5小时。混合物冷却至室温后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物搅拌过夜。蒸除溶剂。加入EtOAc(20ml)，有机相用K2CO3(2M，2×20ml)洗涤。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc浓度升至100％，(硅胶600.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。得到0.609gN-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-庚基胺(产率61.5％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.38(m，2H)，2.52(t，2H)，2.6-2.85(bm，4H)，7.0-7.3(bm，4H)。
c)将N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-庚基胺(0.127g，0.500mmol)溶于DMF(10ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}苯基)乙酸(0.150g，0.500mmol)，混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.176g，0.549mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.136g，1.049mmol)。溶液室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用两部分Na2CO3洗涤(2×20ml，aq)。干燥有机层(MgSO4)，蒸干溶剂。用HPLC纯化粗品(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.154g 2-[(4-12-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]-苯甲酸(产率76.8％)。
1HNMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.85(m，3H)，1.25(m，8H)，1.40-1.6(m，2H)，2.7-3.75(bm，8H)，3.9(m，3H)，5.17(d，2H)，6.96-7.5(bm，11H)，7.8(t，1H)。
d)将2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]-苯甲酸甲酯(0.224g，0.418mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氢氧化钾(0.047g，0.836mmol)。反应在单节微波炉中进行(7分钟，150℃)。蒸除溶剂，加入HCl(2ml，1M)。水相用两部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡DCM100％，然后MeOH浓度由0.5％上升至20％，(硅胶600.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。产物不纯，因此需要用HPLC纯化(起始为乙腈/缓冲液60/40，然后乙腈浓度升至100％，缓冲液是乙腈/水10/90和乙酸铵的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合馏分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂，得到0.154g 2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]-苯甲酸(产率76.8％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.85(m，3H)，1.25(m，11H)，1.40-1.62(m，2H)，2.7-3.7(bm，10H)，4.5(d，2H)，7-7.4(bm，8H)。
实施例31
AR-H075135
a)将N-异丁基-N-[4-(三氟甲基)苯甲基]胺(0.172g，0.746mmol)溶于充满N2的干乙腈中，加入N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.371g，2.867mmol)。混合物搅拌30分钟，加入2-{2-[4-(2-氯-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}苯甲酸甲酯(0.200g，0.573mmol)。溶液室温搅拌过夜。粗品用闪烁色谱纯化(起始为平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc浓度升至100％，(硅胶600.004-0.063mm)。混合馏分，蒸除EtOAc。得到0.242g的2-{2-[4-(2-{异丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}苯甲酸甲酯(产率77.6％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.82-0.97(bm，6H)，2.0(m，1H)，3.02-3.24(m，4H)，3.88(s，3H)，4.18(m，2H)，4.62-4.8(m，4H)，6.78-7.0(m，4H)，7.1-7.32(m，4H)7.35-7.62(m，3H)，7.78(d，1H)。
b)将2-{2-[4-(2-{异丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]-乙氧基}苯甲酸甲酯(0.242g，0.455mmol)溶于THF(新蒸馏的)/水(2/1，3ml)混合液中，加入氢氧化锂(0.218g，0.909mmol)。反应在单节微波炉中进行(5分钟，150℃)。蒸除THF。加入水(10ml)，碱性水相用二乙醚(2×10ml)洗涤。加入HCl(2ml，1M，pH1)。水相用两部分DCM(20ml)萃取，干燥有机相(MgSO4)，蒸除溶剂，得到0.135g2-{2-[4-(2-{异丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}苯甲酸(产率57.3％)。
1HNMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.97(bm，6H)，1.98(m，1H)，3.06-3.24(m，4H)，4.4(m，2H)，4.62-4.8(m，4H)，6.8(d，1H)，6.92(d，1H)，7.01(m，1H)，7.03-7.22(m，3H)，7.27(m，2H)，7.5(m，2H)，7.58(d，1H)，8.1(d，1H)。
生物活性
配制品
将化合物溶于DMSO中，得到16mM母液。进行分析之前，用DMSO和培养基对母液进一步稀释。
通用药物和试剂
荧光素酶试剂购自Packard，USA。限制性内切酶的识别序列购自Boehringer，Vent聚合酶购自New England Biolabs。
细胞系和细胞培养条件
U2-OS(骨肉瘤，人)购自ATCC，USA。铺展细菌并且重新冷冻同一批传代数为6的细胞。细胞在Dulbecco′s改良的Eagle培养基(DMEM)中培养，其中含有25mM葡萄糖、2mM谷氨酰胺或4mML-丙氨酰-L谷氨酰胺、10％胎牛血清、5％CO2。使用没有加钙或镁的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。所有的细胞培养试剂购自Gibco(USA)，96-孔细胞培养皿购自Wallach。
异源表达的质粒构造
如Ausubel所述(7)实施标准重组DNA技术。荧光素酶指示载体、pGL5UAS(克隆由五份GAL4 DNA结合序列组成，5′-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3′，克隆至pGL3-启动子(Promega)的SacI/XhoI位点。携带UAS位点的SacI/XhoI片段由复性重叠的寡核苷酸构成。
表达载体以pSG5(Stratagene)为基础。所有的载体包括一个编码GAL4的DNA结合区(数据库增加号码P04386的编码氨基酸位置1-145)的EcoRI/NheI片段，其后与源自多瘤病毒T抗原的编码核定位序列的片段进行框内融合。
核定位序列使用韧(annealed)重叠寡核苷酸构建Nhel/KpnI粘性端(5′-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3′)而构成。人和老鼠PPARα以及人和老鼠PPARγ中的配体结合域进行PCR，放大作为KpnI/BamHI片段，并在框架内克隆为GAL4 DNA结合域和核定位序列。使用的所有的质粒构造的序列均经序列测定确认。
下列表达载体用于瞬时转染：
  载体   编码了的PPAR亚型   序列的参考<sup>1</sup>
  pSGGALhPPa   人PPARα   S74349，nt 625-1530
  pSGGALmPPa   人PPARα   X57638，nt 668-1573
  pSGGALhPPg   人PPARγ   U63415，nt 613-1518
  pSGGALmPPg   鼠PPARγ   U09138，nt 652-1577
1指的是数据库输入的核苷酸位置通常用于表达配体结合域。
瞬时转染
融化冷冻的传代数为6的母细胞，转染前传代至8。融合细胞离心沉淀270xg2分钟经胰蛋白酶作用，冲洗，压制。细胞片状沉淀物在冷PBS中再悬浮，达到菌体浓度为约18×106细胞/ml。加入DNA，230V电致孔作用前细胞悬液在冰中培养约5分钟，在Biorad′s GenePulserTM中0.5ml有960μF。每一批0.5ml细胞中共加入50μgDNA，包括2.5μg表达载体，25μg指示载体和22.5μg不确定的DNA(pBluescript，Stratagene)。
电致孔作用后，稀释细胞至浓度为320′000细胞/mlDMEM无苯酚红，96-孔培养皿中种植大约25′000细胞/孔。为使细胞恢复，再加入试验化合物前，将种植了的培养皿在37℃培养3-4小时。测定PPARα时，用树脂-木炭剥离的胎牛血清(FCS)补充细胞培养基以避免FCS的脂肪酸组分激活底物。树脂-木炭剥离的胎牛血清FCS按以下方法制备；500ml热灭活的FCS中，加入10g木炭和25g生物-放射性分析等级阴离子交换树脂200-400目，溶液室温下磁力搅拌过夜。第二天，离心FCS，重复剥离操作4-6小时。第二步处理后，FCS离心，过滤灭菌，去除残留的木炭和树脂。
测定步骤
化合物在DMSO中的母液在主皿中稀释至适当浓度范围。由主皿，化合物在培养基中稀释得到测试化合物溶液的最终剂量。
每孔中细胞培养基量调节至75μl后，加入50μl测试化合物溶液。进行荧光素酶检测分析前，短暂转染细胞与化合物作用约24小时。对于荧光素酶测定，每孔中加入100μl分析试剂，撤去培养器约20分钟以达到溶胞的目的。溶胞后，以1420 Multiwell计数器(Victor，购自Wallach)测定荧光素酶活性。
参考化合物
TZD吡格列酮用作人和鼠类PPARγ活性的参考物。5，8，11，14-Eicosatetrayonic酸(ETYA)用作人PPARα的参考物。
计算和分析
计算EC50值，确定浓度-效应曲线。数值是两个或三个独立的测量值的平均值(减去底物平均值后)，并表达为以参考化合物为计的最大活性百分比。所得数值以测试化合物浓度的对数值进行标绘。EC50值通过基准点和达到50％参考化合物最大活性计算需要的浓度之间的线性插入进行评估。
式I化合物的PPARα和/或PPARγEC50值低于50μmol/l。优选的化合物的PPARα或PPARγEC50值低于5μmol/l。例如，实施例2人体PPARαEC50为2.96μmol/l，老鼠PPARγEC50为3.05μmol/l。

Claims (11)

1.式I化合物或其药物上可接受的盐；
Figure C038143190002C1
其中
R1代表任选的被一个或多个如下基团取代的苯基：卤素、羟基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、苯甲氧基、C1-4烷基磺酰氧基、苯基或咪唑基，或者R1代表被一个或多个如下基团选择性取代的呋喃基、吡啶基或噻唑基：卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、或任选的被一个或多个下述基团取代的苯基：卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
-(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-基团连接在式I中标注的苯环的3或4号位，其选自下述基团：O(CH2)2、O(CH2)3、NHC(O)NR4(CH2)2、CH2S(O2)NR5(CH2)2、CH2N(R6)C(O)CH2、(CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2、C(O)NR7CH2、C(O)NR7(CH2)2和CH2N(R6)C(O)CH2O；
-V-(CH2)q-W-代表选自以下的一个基团：OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2S、CH2CH2O或CH2O；
R2代表卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、C1-4酰基、CN或NO2；
r代表0、1、2或3；
R3代表卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、C1-4酰基或CN；
s代表0、1、2或3；并且
R4、R5、R6和R7分别独立的代表H或C1-10烷基；
条件是当
1)当R1为任选的被一个或两个基团取代的苯基，这些基团独立的选自卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
m是1；
T是N(R6)C(O)，其中R6代表C2-8烷基；
n是1；
P是0；
r是0；
V是O或S；
U不存在；
q是1；并且
W是位于羧基邻位的单键时；
s不为0；并且
2)当R1是任选的被一个或两个基团取代的苯基，这些基团独立的选自卤素、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选的被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基；
m是1；
T是N(R6)C(O)，其中R6代表无支链C2-7烷基；
n是1；
U是O；
p是0；
r是0或1；
并且当r是1时，R2是连接在3位的OCH3；
V是单键；
q是2；并且
W是位于羧基邻位的O或S时；s不为0。
2.如权利要求1所述的化合物，其中-(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)P基团连接在苯环的4号位，如式I中标记，即V基团的对位。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中-V-(CH2)q-W-基团代表OCH2。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中-V-(CH2)qW-基团连接在羧酸基团的邻位。
5.权利要求1或2所述的化合物，其中R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，并且r是0或1。
6.权利要求1或2所述的化合物，其中s是0。
7.一种化合物，选自下述一个：
3-{[(3-{[(1，1′-联苯-4-基羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]甲基}苯甲酸；
2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(4-{3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)-甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]-乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；
2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-呋喃甲酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[(苯甲磺酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟代苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-({4-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；
2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}-苯氧基甲基]苯甲酸；
2-{[4-(2-{4-[(甲磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(3-{2-[4-(苯甲氧基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-{[3-(2-{-4[(甲磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-({3-[2-(4-羟苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；
2-[(4-{3-[4-(苯甲氧基)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-{[4-(3-{4-[(甲磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-({4-[3-(4-羟苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；
2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸；
2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；
2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[庚基(2-苯乙基)氨基]-2-氧乙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸；
2-[(4-{2[庚基(2-苯乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸；
2-{2-[4-(2-{异丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}-苯甲酸；和
2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸
或它们的药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，包括前述任一项权利要求所述的化合物和药物可接受的辅料、稀释剂和/或载体。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物在制备治疗胰岛素抵抗的药物中的用途。
10.一种制备权利要求1中定义的式I化合物的方法，包括将式II化合物与去-保护试剂相反应，
Figure C038143190005C1
其中R1、T、U、V、W、R2、R3、m、n、p、q、r和s如权利要求1中所定义，PG代表羧基羟基的保护基团。
11.式II化合物
Figure C038143190006C1
其中R1、T、U、V、W、R2、R3、m、n、p、q、r和s如权利要求1中所定义，PG代表羧基羟基的保护基团。
CNB038143194A 2002-06-20 2003-06-17 作为PPARα和γ调节剂的苯甲酸衍生物 Expired - Fee Related CN100400512C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201937A SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Therapeutic agents
SE02019370 2002-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1662230A CN1662230A (zh) 2005-08-31
CN100400512C true CN100400512C (zh) 2008-07-09

Family

ID=20288295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038143194A Expired - Fee Related CN100400512C (zh) 2002-06-20 2003-06-17 作为PPARα和γ调节剂的苯甲酸衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7521461B2 (zh)
EP (1) EP1517680A1 (zh)
JP (1) JP4327085B2 (zh)
KR (1) KR20050014014A (zh)
CN (1) CN100400512C (zh)
AR (1) AR040332A1 (zh)
AU (1) AU2003240101B2 (zh)
BR (1) BR0311840A (zh)
CA (1) CA2490687A1 (zh)
IL (1) IL165672A0 (zh)
IS (1) IS7639A (zh)
MX (1) MXPA04012694A (zh)
NO (1) NO20045222L (zh)
NZ (1) NZ536972A (zh)
PL (1) PL375078A1 (zh)
RU (1) RU2339613C2 (zh)
SE (1) SE0201937D0 (zh)
TW (1) TW200403209A (zh)
UA (1) UA77527C2 (zh)
WO (1) WO2004000295A1 (zh)
ZA (1) ZA200409690B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE60319084T2 (de) * 2002-06-20 2009-01-29 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100482649C (zh) 2003-09-17 2009-04-29 诺瓦提斯公司 有机化合物
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2594345C (en) 2004-12-28 2013-11-05 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
US7816405B2 (en) * 2005-04-19 2010-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof
TW200800872A (en) * 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
JP2007234800A (ja) 2006-02-28 2007-09-13 Tdk Corp 電子部品及びその製造方法
CN101454275B (zh) * 2006-03-31 2014-07-23 得克萨斯大学体系董事会 口服生物可利用的咖啡酸相关的抗癌药
EP2041071B1 (en) 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
ES2438768T3 (es) 2007-04-11 2014-01-20 Omeros Corporation Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN102905700A (zh) 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
WO2013019621A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
SI2890680T1 (en) 2012-08-30 2018-08-31 Athenex, Inc. Conventus Building N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS
EP3719010B1 (en) * 2017-11-30 2023-07-26 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof
US20230077316A1 (en) * 2020-10-23 2023-03-09 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238506A (en) * 1975-04-18 1980-12-09 Boehringer Mannheim Gmbh Hypoglycaemically and hypolipidaemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids
EP0802186A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-22 Bayer Ag Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide als Arzneimittel
WO1999020275A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
WO2001012187A2 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Astrazeneca Ab Benzoic acid derivatives and their use as ppar receptor agonists
US6306854B1 (en) * 1998-10-16 2001-10-23 Glaxosmithkline Chemical compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148576A (da) * 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
US5334753A (en) * 1992-03-12 1994-08-02 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd Processes for preparing ortho-substituted benzoic acids
DE19616948C1 (de) 1996-04-27 1997-11-27 Wagner Gmbh J Schneidwerkzeug, insbesondere Astschere
JPH1072371A (ja) 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤
US5922767A (en) * 1996-10-30 1999-07-13 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylurea derivatives and medicine containing the same
DE69821985T2 (de) 1997-12-19 2005-05-04 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR100693771B1 (ko) 1999-04-28 2007-03-12 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｐｐａｒ 수용체 리간드로서의 트리아릴 산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CZ20013833A3 (cs) 1999-04-28 2002-02-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
US6509374B2 (en) * 2000-04-17 2003-01-21 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238506A (en) * 1975-04-18 1980-12-09 Boehringer Mannheim Gmbh Hypoglycaemically and hypolipidaemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids
EP0802186A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-22 Bayer Ag Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide als Arzneimittel
WO1999020275A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
US6306854B1 (en) * 1998-10-16 2001-10-23 Glaxosmithkline Chemical compounds
WO2001012187A2 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Astrazeneca Ab Benzoic acid derivatives and their use as ppar receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004135542A (ru) 2005-08-10
BR0311840A (pt) 2005-03-15
RU2339613C2 (ru) 2008-11-27
TW200403209A (en) 2004-03-01
US7521461B2 (en) 2009-04-21
ZA200409690B (en) 2005-10-11
IL165672A0 (en) 2006-01-15
WO2004000295A1 (en) 2003-12-31
CA2490687A1 (en) 2003-12-31
CN1662230A (zh) 2005-08-31
EP1517680A1 (en) 2005-03-30
KR20050014014A (ko) 2005-02-05
AU2003240101B2 (en) 2006-09-21
MXPA04012694A (es) 2005-03-23
NO20045222L (no) 2005-01-19
PL375078A1 (en) 2005-11-14
NZ536972A (en) 2006-06-30
UA77527C2 (en) 2006-12-15
IS7639A (is) 2005-01-12
JP4327085B2 (ja) 2009-09-09
US20050267149A1 (en) 2005-12-01
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20
AU2003240101A1 (en) 2004-01-06
JP2006502105A (ja) 2006-01-19
AR040332A1 (es) 2005-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100400512C (zh) 作为PPARα和γ调节剂的苯甲酸衍生物
AU2003290309B2 (en) Therapeutic agents
RU2303031C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОЙ ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК АГОНИСТЫ АКТИВИРУЕМОГО ПРОЛИФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМ АЛЬФА- РЕЦЕПТОРА ЧЕЛОВЕКА (PRARα) СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ ДИАБЕТА 2 ТИПА
CN101239928A (zh) 用于治疗脂质紊乱的丙酸衍生物
JP2007508382A (ja) Ｐｐａｒモジュレータとしてのフェノキシエーテル誘導体
SA04250203B1 (ar) مشتقات pyrrole-2,5dithione كمعدلات مستقبل X الكبدي
JP2006182782A (ja) インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体
UA77574C2 (en) Method for metal strip heat treatment
ES2299703T3 (es) Derivados de acido benzoico orto-sustituidos para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
SA04250193B1 (ar) مشتقات 3- فينيل بروبانويك phenylpropionic 3- جديدة
UA81810C2 (uk) Похідні 2-етокси-3-фенілпропіонової кислоти для лікування ліпідних розладів
ES2352071T3 (es) Derivados de tirosina sustituidos con n-fenilacroloilo como agonostas de hppar alfa y de hppar gama.
ZA200410161B (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives for th e treatment of insulin resistance.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080709

Termination date: 20100617