TW200403209A - Therapeutic agents - Google Patents

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TW200403209A
TW200403209A TW092116379A TW92116379A TW200403209A TW 200403209 A TW200403209 A TW 200403209A TW 092116379 A TW092116379 A TW 092116379A TW 92116379 A TW92116379 A TW 92116379A TW 200403209 A TW200403209 A TW 200403209A
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Lanna Li
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Astrazeneca Ab
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Description

200403209 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關某些新穎之苄酸衍生物、製備此類化合物 之方法、其治療與胰島素阻抗相關的臨床病情之用途，其 治療用途之方法與包含其之醫藥組合物。 【先前技術】 胰島素阻抗症候群（IRS )包括第2型糖尿病，其意指一 群表徵，包括伴隨高胰島素血症之騰島素阻抗、可能之第2 型糖尿病、動脈高血壓、中央（内臟的）肥胖症、經觀測 為具混亂之脂蛋白量的典型特徵為高量VLDL (極低密度脂 蛋白）、小的濃稠LDL顆粒與低量之HDL (高密度脂蛋白） 濃度之不良脂血症與減低之纖維蛋白分解。 最近的流行病學研究有建立文獻，即具胰島素阻抗之個 體，其心血管疾病之致病率與致死率大大增加；更明顯地 係罹患心肌梗塞與中風。在第2型糖尿病情形，動脈粥狀硬 化相關之病情造成所有死亡之80%。 在臨床醫學上，我們很清楚有增加罹患IRS病人胰島素敏 感性，並因此修正經認定係造成動脈粥狀硬化進程加速之 不良脂血症的需求。然而，目前此並非舉世良好定義之疾 病。 目前已知，過氧化物酶體增生劑活化受體調節劑之化合 物（PPAR，對PPAR之回顧請參照T. M. Willson等人，J Med Chem 2000，第43卷，527頁）可有效治療與胰島素阻抗相 關之病情。 85741 200403209 驚人地，頃發現有一系列化合物係PPAR α與/或ppar 7 活性之調節劑。 【發明内容】 本發明提供式I化合物··
其中 R1代表視情形經雜環基取代之芳基或視情形經芳基取代 之雜環基；其中，每個芳基或雜環基係視情形經一或多個 下列之基取代者：
Ck垸基； c 1 _ 6 基， 芳基Ck垸基、其中之烷基、芳基或烷芳基係視情形經一 或多個Rb所取代； 鹵素； -CN與N〇2 ; -NRcCOORa ； -NRcC〇Ra ; -NRcRa ； -NRcS02Rd ； -NRcCONRkRc ; 85741 200403209 -NRcCSNRaRk ; -〇Ra ; -〇S〇2Rd ; -S〇2Rd ; -S〇Rd ; -SRC ; -S02NRaRf ； -S〇2〇Ra ; -C〇NRcRa ; -OCONRfRa ； 其中Ra代表H、Cw垸基、芳基或芳基C"燒基，其中之 烷基、芳基或芳基C! _6烷基係視情形經Rb取代一或多次者， 其中以代表^^坑基〜芳基〜芳基^^烧基〜氯基、*^!^!^、 =〇、鹵基、-OH、-SH、-OCm烷基、-〇芳基、-OCw烷芳基、 -C〇RC、-SRd、-S〇Rd或-S〇2Rd，其中Rc代表Η、CK4燒基、 芳基、芳基C〗_4垸基，而Rd代表Cb4燒基、芳基、芳基CU4 烷基，其中Rf代表氫、Cw烷基、Cw醯基、芳基、芳基cN4 烷基，而Ra之定義係如上述，而且
Rk代表氫、Cw烷基、芳基、芳基Cw烷基； -(CH2)m-T-(CH2)n-U_(CH2)p-基係如式I之數目所顯示、附 著於苯環之3或4位置，並代表選自下列之一或多的基·· 〇(CH2)2、〇（CH2)3、NC(〇)NR4(CH2)2、CH2S(〇2)NR5(CH2)2、 CH2N(R6)C(0)CH2、（CH2)2N(R6)C(〇)(CH2)2、C(0)NR7CH2、 C(〇)NR7(CH2)2與 CH2N(R6)C(〇)CH20 ; 85741 200403209 V代表〇、s、NR8或單鍵； q代表1、2或3 ; W代表〇、s、N(R )C(〇）、NR10或單鍵. R2代表鹵基、視情形經一或多個急 U氣取代之Cw烷基、 形經一或多個氟取代之〇1·4烷氧基、 1ΐ·4醯基、芳基、 CV4烷基、CN或Ν〇2 ; 視情 方基 r代表0、1、2或3 ; R3代表*基、視情形經一或多個氟取代之。一烷基、視情 形經-或多個氟取代之C"燒氧基、k醯基、芳基、芳基 Ci-4坑基或CN ; s代表0、1、2或3，而 R4、R5、R6、RW、R>RlQ獨立地代表H、Ci.滅基、 方基或芳基Cw烷基或當m為〇而丁代表N(R6)C(〇）基或 (RqNSCO2)基時，則R1與R6或R1與R5加上其所附著之氮原子 代表雜芳基’以及其光學異構物與消旋混合物，加上其醫 藥可接受之鹽、前藥、溶劑合物與結晶型式； 其限制條件為當 1) 當R係視情形經一或兩個獨立選自下列之基取代 時：函基、視情形經一或多個氟取代之Cw烷基、視情形經 一或多個氟取代之C!-4燒氧基，則 m為1 ; T為N(R6)C(〇）、其中R6代表視情形經氧阻斷之C2-8烷基， η為1 ; ϋ為不存在或代表次甲基； 85741 -10- 200403209 p為0 ; r為0 ; V為Ο或s ; q為1、而 W為附著於羧酸基之對位的單鍵、然後，s不代表〇、而且 2)當R1係視情形經一或兩個獨立選自下列之基取代 時：函基、視情形經一或多個氟取代之Cw烷基、視情形經 一或多個乳取代之Ci-4燒氧基，則 m為1 ; 丁為N(R6)C(〇）、其中R6代表未分枝之Cm烷基； η為1 ; U為0 ; ρ為0 ; r為0或1 ; 而且當r為1時，R2為附著於3之位置且為〇CH3 ; V為單键； q為2、而 W為附著於羧酸基之對位的〇或S時， 則s不代表0。
Cu烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基與直鏈與支鏈戊基與己 基以及環丙基、環丁基、環戊基與環己基。較佳之烷基為 甲基、乙基、丙基、異丙基與第三丁基。 除非另有其他說明或指示，否則”画素”之用語即意指 85741 -11 - 200403209 氟、氯、溴或碘，以氟較佳。 除非另有其他說明或指示，否則"芳基"之用語即表示指 經或未經取代之苯基，或諸如I基之融合環系統。 除非另有其他說明或指示，否則"雜環基”之用語即為含 4-12個碳之飽和、部分飽和或未飽和之單或雙環，其中至 少有-個原子細選自氮、硫或氧；其除非另有其他說明， 否則，可為碳或氮連接者’其中有一-CH2-基得經-c(0)-所 取代，而JL有-個環上之硫原子得經視情形氧化以形成3_ 氧化物。 ’•雜環基”之用語的實例與詞意為嗎福啉基、哌啶基、吡 哫基、哌喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉 基、異喹啉基、嘍嗯基、13-苯并二氧戊環基、丨，％二氧戊 環基、嘧二唑基、哌畊基、異嘍唑啶基、u，4_三唑基、四 唑基、吡咯啶基、2-唠唑啶酮基、異唠唑啉酮基、苯并_3_ 氮呼基、1，4-苯并二氧烷基、硫基嗎福啉基、吡咯啉基、同 哌畊基、七5_二氧雜哌啶基、3_吡唑啉巧_酮基、四氫哌喃基、 苯并咪唑基、苯并嘍唑基、咪唑[u_a]吡啶基、嘧碇基、 吡畊基、嗒啩基、異吟唑基、心吡啶酮基、^異喳啉酮基、 2-吡咯酮、4_噻唑啉酮、二氫異喳啉_2(1Η>基、二氫·丨，5一 苯并硫雜氮吁-4(5Η)-酮。較佳之"雜環基”為吡啶基、咪唑 基、嘍唑基、喹啉基、噻嗯基、笨并二氧戊環基、 二氧戊環基、異嘧唑啶基、三唑基、四唑基、号唑 啶酮基、5-異噚唑啉酮基、苯并_3-氮吁基、内醯銖基、2，扣 苯并二氧烷基、硫基嗎福啉基、3_吡唑啉_5_酮基、苯并咪 7&& 85741 -12- 200403209 吐基、苯并違唾基、咪唑[丨，2_a]吡啶基、嘧旋基、吡畊袅 與2,3-二氫_1，：)-笨并硫雜氮吁_4(5H>酮。 ’ 式 I 化合物之 R1、丁、U、v、w、R2、H3、m、n、p、q、r 與s之進一步同意如下。應了解此類詞意在此處前後之任/ · 種定義、申請專利範圍或具體實施例皆適用。 * 在第一方面’ Rl代表視情形經一或多種下列之基取代的 苯基：函基、幾基、視情形經一或多個氟取代之Cl 4烷基、 視情形經一或多個氟取代之Cl 4烷氧基、苄氧基、Cl_4烷磺 籲 驢氧基、苯基或雜芳基；或Ri代表視情形經一或多種下列 <基取代的雜環基：_基、視情形經一或多個氟取代之匕^ 燒基、視情形經一或多個氟取代之Cl-4烷氧基，或視情形經 一或多種下列之基取代的苯基：齒基、視情形經一或多個 氟取代之Ci_4烷基、視情形經一或多個氟取代之Cl 4烷氧 基。特別的是R1代表苯基、呋喃基、吡啶基或嘧唑基，其 個別皆視情形經一或多種下列之基取代：_基（特別是氟）、
Ci·4烷基、三氟甲基、Cl_4烷氧基、甲烷磺醯氧基、羥基、 馨 爷氧基、嘧唑基或苯基。 在第二方面，該_(CH2)m_T-(CH2)n-U-(CH2)p-基係如式I之 數目所顯示、附著於苯環之4位置，即V基之對位。 在弟二方面’該-V-(CH2)q-W-基代表選自一或多種下列之 ， 基：〇CH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2S或 CH2CH2〇。 、 在第四方面，該-V-(CH2)q_W-基代表0CH2。 在第五方面，該-V^CHJq-W-基係連接於相對於羧酸基之 鄭位。 85741 -13 - 200403209 在第六方面，R2為鹵基、（:i_4烷基或Ci_4烷氧基而Γ為0或卜 熟諳此藝者應會了解，式I之某些化合物含有光學活性中 心，因此可能存在對掌體，其可如稍後所述加以分離。我 們預期大部分、若非全部之式I化合物的活性係存於一種對 掌體：若非S即是R對掌體或是（+)或㈠對掌體。在稍後將說 明之分析中更活潑之對掌體，係本發明之較佳型式。應了 解，本發明包括此種活潑的對掌體之所有混合物，加上其 他對掌體，例如消旋混合物。 該活性對掌體可經由分開消旋混合物而分離，例如藉分 段結晶、解旋或經對掌管柱之HPLC (例如Chiralpak™ AD 250 X 50管柱）。替代地，該活性對掌體得於不會造成消旋 或異構化條件下，由對掌性起始材料，藉對掌合成製造， 或藉對掌性試劑之衍生而製造。 當使用於專利申請書時，"前藥”之用語包括在哺乳類， 尤其是人類會轉化成羧酸或其鹽或共軛體之羧酸基衍生 物。應了解，儘管不受理論所束縛，據相信，與前藥相關 之大部分活性係起源於前藥將轉化成之式I化合物的活 性。對熟諳此藝者而言，利用例行性方法製造前藥，就其 能力範圍係易如反掌。不同羧基之前藥係此藝所熟知。此 類前藥之衍生物的實例請參照： a)前藥之設計（Design of Prodrugs)，Η· Bundgaard，編者 (Elsevier，1985)與酶之方法（Methods in Enzymology) 42:309-396，K. Widder 等人編者（Academic Press， 1985)， -14- 85741 200403209 b) 藥物設計與發展教材（A Textbook of Drug Design and Development) Krogsgaard-Larsen 與 H. Bundgaard,編 者第5章’’前藥之設計與應用（Design and Application of Pro drugs)’’，H. Bundgaard所編，113-191 頁（1991)， c) H. Bundgaard，高級藥物傳送回顧（Advanced Drug Delivery Reviews)，8:1-38 (1992)， d) H. Bundgaard 等人，藥物科學詰（Journal of Pharmaceutical Sciences)，77:285 (1988)，與 e) N. Kakeya 等人，化學藥物公告（Chem Pharm Bull), 32:692 (1984) ° 上述文獻a至e亦並列於本文供參考。 活體内可切斷之酯只是親代分子之前藥的一種型態。 式I化合物具有藥物活性。特別是，式I化合物係PPAR α 或PPAR r之選擇性激動劑，特別是對於PPAR α ;或為PPAR α與PPAR τ之激動劑。當使用於本文時，激動劑之用語包 括部分激動劑。 本發明之特定化合物如下： 3-{[(3-{[(1，1、二苯基-4-基羰基）胺基]甲基}苯基）胺基]甲 基}爷酸， 2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基）苄基]胺基}乙基）苯氧基]甲 基}苄酸， 2-[(3-{2-[芊基（己基）胺基]-2-氧乙基}苯氧基）甲基]苄酸， 2-{[3-(2 -氧-2-{[4-(三氟甲基）爷基]胺基}乙基）苯氧基]甲 基}芊酸， -15 - 85741 200403209 2-[(4-{3-[[2-(3,4-二甲氧苯基）乙基](甲基）胺基]-3-氧丙基} 苯氧基）甲基]苄酸， 2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-l，3w塞嗅_5-基} 羰基）胺基]乙基}苯氧基）甲基]芊酸， ' 2-({4-[2-({[(2,4-二氟苯基）胺基]羰基}胺基）乙基]苯氧基} 甲基）芊酸， 2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-呋喃甲醯基）胺基]乙基}苯氧 基）甲基]爷酸， 2-[(4-{2-[(苄基磺醯基）胺基]乙基}苯氧基）曱基]苄酸， 2-[(4-{2-[芊基（己基）胺基]-2-氧乙基卜2-氟苯氧基）甲基] 爷酸， 2-[(4-{2-[爷基（己基）胺基]-2-氧乙基卜2-甲氧苯氧基）甲 基]苄酸， 2-({4-[3-(3，心二氫異喹啉-2(1H)-基）-3-氧苯基]苯氧基}甲 基）芊酸， 2-[(4-{2-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯氧基]乙基卜苯氧甲基]芊 φ 酸， 2-{[4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯氧基]甲 基}苄酸， 2-[(3-{2-[4-(芊氧基）苯氧基]乙基}苯氧基）甲基]苄酸， — 2-{[3-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯氧基]甲 、 基}爷酸， 2-({3-[2-(4-羥苯氧基）乙基]苯氧基}甲基）芊酸， 2-[(4-{3-[4-(苄氧基）苯氧基]丙基}苯氧基）甲基]苄酸， 85741 -16- 200403209 2-{[4-(3-{4-[(甲基％ S蠢基）氧基]冬氧基}丙基）苯氧基]甲 基}爷酸， 2_({4-[3-(4-羥苯氧基）丙基]苯氧基}甲基）苄酸， 2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧苯基）乙基]胺基卜3-氧丙基）苯氧基] 甲基}苄酸， 2-[(4-{3-[乙基（2-p比淀_2_基乙基）胺基]-3-氧丙基丨·苯氧基） 甲基]爷酸，與 2-{[2-(3-{2-[苄基（己基）胺基]-2-氧乙氧基}苯基）乙基]硫 基}苄酸， 及其醫藥可接受之鹽類、前藥、溶劑合物與結晶型式。 在本專利申請書中，”醫藥可接受之鹽類，’的表示法係想 要足義旦並不限於諸如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽之鹼 鹽，驗性胺基酸之鹽與有基胺之鹽。 亦應了解’本發明之某些化合物可能存在例如水合之溶 劑合與非溶劑合型式。應了解，本發明包括所有此類溶劑 合型式。本發明之某些化合物可能存在互變異構物。必須 了解本發明涵蓋所有這些互變異構物。 【實施方式】 製備方法 本發明化合物可採如下概述製備。然而，本發明並不限 於这些万法，該化合物亦得如先前技藝所述之結構相關化 合物的製法加以製備。該反應可根據標準方法或如實驗部 分所述來進行。 m、 欲製備式1化合物可以令其R1、T、U、V、W、R2、R3、 85741 -17- 200403209 η、p、q、r與s係如先前之定義，而PG代表如標準課本’’有 機合成保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)’、第 2版（1991)Greene與Wuts，編者所述之叛酸輕基保護基之式II 化合物 R1—(CH2)m-
COPG
與去保護基反應。該保護基亦得為諸如Wang樹脂或2-氯三 苯甲基氯樹脂之樹脂。保護基可根據熟諳此藝者熟知之技 術加以去除。此類保護基之一係其PG代表Cu烷氧基，或 例如芊氧基之芳烷氧基，使C0PG可以代表酯。此類酯可以 在例如THF與水之混合物的溶劑條件下與例如氫氧化41之 水解劑，或存在例如甲醇之Cu醇條件與氫氧化鉀，於0-200 °C溫度範圍或微波爐輻射下反應，以生成式I化合物。式II φ 化合物可根據下列路徑1-5其中之一加以製備。熟諳此藝者 會了解，可用類似路徑1-5之方法製備其中R1為雜環基的式 I化合物之中間體。而且，類似於路徑1-5之路徑可用來製備 其中連接鏈之氧原子係經S或NR置換之式I化合物。 . -18- 85741 200403209 路徑1
迴流
路徑2
路徑3
85741 -19- 200403209 路徑4
起始之胺可以如Ralph N Salvatore 等人 Tetrahedron，57, 7785-781 1，2001所述或藉下述方法製備。 85741 -20 - 200403209 1.製造醯胺然後還原
reduction BH3.SMe2 THF
2.還原性胺化 R3
ex. H+ (HOAc, or H2S04) NaBH4 R3 or NaCNBH3
R2 3. N-烷化 R4’ + R2 X mostly as Br, Cl base N、 R2 ex. Et3N py 據信，式II化合物係新穎的，且在本文之申請專利範圍係 做為製備式I化合物之有用的中間體。 本發明化合物可藉慣用技術由其反應混合物分離出。 熟諳此藝者會了解，為以替代方法或在某些情形為更方 便之方法取得本發明化合物，前此提及之個別反應步驟可 採不同次序進行；與/或該個別反應可以在整個路徑之不同 階段進行（亦即，可對與前此所述之特定反應相關聯的不同 中間體進行化學轉型）。 在任何前述製法中，必要時，羥基、胺基或其他反應基 皆得利用如標準課本’’有機合成保護基"第2版（1991) Greene 與Wuts，編者所述之保護基Rp加以保護。該保護基亦得為， 諸如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂之樹脂。官能基之保 85741 -21 - 200403209 ^人去保&可在本文前述之反應步驟前或後發生。保護基 可根據熟諳此藝者熟知之技術加以去除。 ”惰性溶劑"之表示法意指不會與起始材料、試劑、中間 體或產物，以會負面影響所需產物之產率的方式進行反應 之溶劑。 醫藥Μ杳丨 本發明化合物正常地係以醫藥製劑型式，經由口服、非 經腸、靜脈内、肌内、皮下或其他可注射方式、頻、直腸、 陰道、經皮與/或鼻腔路徑與/或經攝入，包括，若非 態酸’即是醫藥可接受之有機或無機驗加成鹽之活性成分 的醫藥可接受劑量型式。視病症與欲治療之病人與施用路 徑而定，可以採不同劑量施用組合物。 本發明在治療人類時之適當日劑量為，約〇 〇〇〇ι_ι〇〇毫克 斤目豆重，以0.001-10毫克/公斤體重較佳。 '口服調配物以錠基或膠囊特佳，可利用熟諳此藝者熟知 之万法調配，以提供活性化合物之劑量為05_500毫克範 圍，例如1愛克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克5〇毫克、 100毫克與250毫克。 根據本發明之進一步方面，因此，其提供包括任何本發 明化合物或其醫藥可接受衍生物，混合醫藥可接受佐劑、 稀釋劑與/或載體之醫藥調配物。 星jy生質 、本式I化合物可用以預防與/或治療與先天性或因誘發而 減低對胰島素之敏感性（胰島素阻抗）相關之臨床病情，與相 85741 -22- 200403209 關之代謝病症（亦名為代謝症候群）。這些臨床病情包括旦不 限於，一般性肥胖、腹部肥胖、動脈高血壓、高胰島素血 症、高血糖症、第2型糖尿病與胰島素阻抗特別會出現之不 良脂血症。此不良脂血症，亦名為至粥瘤性脂蛋白情形， · 其特徵為中等增高之非酯化脂肪酸、增高之富含三苷油酯 之極低密度脂蛋白（VLDL)顆粒、高Apo B量、與低apoAI顆 粒量相關之低高密度脂蛋白（HDL)量與含小的、濃稠、低密 度脂蛋白（LDL)顆粒表現型B時，出現之高Apo B量。 經預期，本發明化合物可用以治療具有結合或混合高脂 _ 血症或不同程度之高三苷油血症與飯後不良脂血症，有或 無其他代謝症候群之表徵。 據預期’因本化合物之抗不良脂血症與抗發炎性質，經 其治療可降低與動脈粥狀硬化相關之心血管的致病率與致 夕匕率。該心血管疾病病情包括造成心肌梗塞之不同内在器 官之巨觀血管病變、先天性心臟病、腦血管疾病與下肢之 週邊動脈不足。因其胰島素敏感化效果，我們亦預期式〗化 φ 合物可預防或延遲因代謝症候群與妊娠糖尿病所致之第2 型糖尿病的發展。因而，據預期諸如微觀血管病變造成之 V疾、視網膜损害與下肢週邊血管疾病等與糖尿病之慢性 南血糖症相關之長期併發症，皆可延遲。甚且，該化合物 -可能具有治療心血管系統外之不論是否與胰島素阻抗相關 . 的不同病情之用途，諸如多囊性卵巢症候群、肥胖症、癌 症與包括諸如溫和之認知傷害、阿茲海默症、巴金森氏症 與多發性硬化症之神經退化性疾病的發炎疾病狀態。 85741 -23 - 200403209 田康予〜、月本發明化合物可用以控制第2型糖尿病患之血糖 量° 盥,喬明提供治療或預防不良脂血症、胰島素阻抗症候群 =/或諸如上逑之代謝病症（如上述定義）之方法，包括施予 需要之哺乳類（特別係人類）式I化合物。 、本务明提供治療或預防第2型糖尿病之方法，其包括施予 而要之哺乳類（特別係人類）式I化合物。 在進一步方面，本發明提供式I化合物做為醫藥之用途。 在進一步方面，本發明提供式〗化合物做為製造治療胰島 素阻抗與/或代謝病症的醫藥之用途。 合併療法 本發明化合物可結合其他可用以治療與諸如高血壓、高 脂血症、不良脂血症、糖尿病與肥胖症等動脈粥狀硬化發 展與進程相關之疾病的治療藥劑。本發明化合物可組合其 他可減低LDL : HDL比例之藥劑或造成LDL-膽固醇循環量 降低之藥劑之其他治療藥劑。在糖尿病患，亦可結合本發 明化合物與治療微觀血管病變相關之併發症的治療藥劑。 本發明化合物可伴隨其他可用以治療代謝症候群或第2 型糖尿病及其相關併發症之其他治療。這些包括例如滅糖 敏（metformm)、氟苯丙胺（phenformin)與布法敏（buf〇rmin) (縮二胍藥物、胰島素（合成胰島素類似物阿米林（amylin)) 與口服抗咼血糖藥（這些分成飯前血糖調節劑與α葡萄糖 甘酶抑制劑）。（2葡萄糖菩酶抑制劑的實例之^ 一為醋祿 (acarbose)或福利波（VOgiib〇se)或米立拢（miglitol)。飯前血 -24 - 85741 200403209 糖調節劑之實例為諾和隆键（repaglinide)或那塔利乃 (nateglinide) 〇 在本發明之另一方面，式I化合物或其醫藥可接受之鹽、 溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，可合併另外之PPAR 調節劑施用。PPAR調節劑包括但不限於，PPAR α與/或r 激動劑，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑 合物或前藥。適當之PPAR α與/或r激動劑，或其醫藥可接 受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥係此藝所熟 知者。這些包括下列所述之化合物，w〇01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、W〇 98/57941、W〇 01/40170、J Med Chem, 1996, 39, 665、對治 療專利的專家意見（Expert Opinion on Therapeutic Patents)， 10(5)，6〗3-634(特別是專利申請書第634頁所列的化合物）與 J Med Chem，2000, 43, 527，其並列於本文供參考。特別是 針對 NN622/ 拉格利沙（Ragaglitazar)、BMS298585、 WY-14643、氯貝特（clofibrate)、非語貝特（fenofibrate)、杯 沙貝特（bezafibrate)、吉非貝齊（gemfibrozil)與環丙貝特 (ciprofibrate)、GW 9578、西格利容（ciglitazone)、搓格利容 (troglitazone)、拍格利容（pi〇gHtazone)、梵帝雅 (rosiglitazone)、伊格利容（eglitazone)、坡格利容 (proglitazone)、BRL-49634、KRP-297、JTT-5(H、SB 213068、 GW 1929、GW 7 845、GW 0207、L-796449、L-165041 與 GW 2433之PPAR α與/或τ激動劑。特別是針對（S)-2-乙氧基 -3-[4-(2-{4-甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）_苯基]丙酸及其醫 -25 - 85741 200403209 藥可接受之鹽的PPAR α與/或τ*激動劑。
此外，本發明之合併可與磺醯基尿素聯合使用，例如： 瑪爾胰（glimepiride)、糖必鎮（glibenclamide(glyburide))、克 糖寧（gliclazide)、泌樂得（glipizide)、糖瑞平（gliquidone)、 氯坡胺（chloropropamide)、甲糖寧（tolbutamide)、戴美樂 (acetohexamide)、糖 | 麥（glycopyramide)、卡布麥 (carbutamide)、格伯奴來（glibonuride)、格利縮色 (glisoxepid)、格布遠峻（glybuthiazole)、格里布也 (glibuzole)、格來遠麥（glyhexamide)、格來墙淀（glymidine)、 格來必麥（glypinamide)、芬布特麥（phenbutamide)、妥卩塞邁 (toIcylamide)與妥拉邁（tolazamide)。該績醯基尿素以瑪爾胰 或糖必鎮較佳。該續S盡基尿素以瑪爾胰更佳。因而，本發 明包括施用本發明化合物聯合一種、二種或更多之此段所 述之治療。其他存在之治療第2型糖尿病的劑量及其相關之 併發症的劑量係此技藝所熟知，且係如FDA之主管單位批 准其用途，並可能在FDA出版之橘皮書發現者。因為此組 合衍生之利益，故可能使用替代之較少的劑量。本發明亦 包括本發明化合物加上降膽固醇藥。本專利申請所參考之 降膽固醇藥包括但不限於，HMG-CoA還原酶抑制劑（3 -羥基 -3-甲基戊二醯基-輔酶A還原酶）。適當之HMG-CoA還原酶 抑制劑係選自由下列之群所組成之抑制素：阿托發司他汀 (atorvastatin)、倍發司他；^丁（bervastatin)、西禾J 發司他、;丁 (cerivastatin)、阿托發司他（丁（dalvastatin)、益脂可 (fluvastatin)、依他發司他；^ (itavastatin)、洛發司他 丁 85741 -26- 200403209 (lovastatin)、昧發司他；;丁（mevastatin)、尼科司他（丁 (nicostatin)、尼發司他汀（nivastatin)、普發司他汀 (pravastatin)與默沙東（slmvastatin)或其醫藥可接受之鹽，尤 ‘ 其是鋼鹽或鈣鹽，或其溶劑合物，或此類鹽之溶劑合物。 -有種特別之抑制素係阿托發司他、;丁，或其醫藥可接受之 鹽’ i劑合物，此類鹽之溶劑合物或前藥。有一種更特別 之抑制素係阿托發司他汀之鈣鹽。然而，有一種特佳之抑 制素係具下列化學名稱之化合物：（E)_7_[4-(4_氟苯基異 丙基-2-[甲基（甲基續醯基）_胺基]_嘧啶基](3r，5S)_3,5_: 隹 經基庚-6-烯酸[亦名為（E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[Ν-甲基-Ν-(甲基磺醯基）_胺基卜嘧啶_5-基](3R，5S)-3,5-二羥基 庚-6-烯酸]或其醫藥可接受之鹽，或其溶劑合物，或此類鹽 之溶劑合物。化合物（E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[曱基 (曱基磺醯基）-胺基]_嘧啶_5_基](3R，5S)-3,5-二羥基庚-6-缔 酸及其鈣與鈉鹽揭示於歐洲專利申請公告號碼 EP-A-0521471，以及生物有機與醫藥化學（Bi〇〇rganics and ·
Medicinal Chemistry)，（1997)，5(2)，437-444。此後面的抑制 素現在以一般名稱雷蘇發司他汀（resuvastatin)為人所熟知。 在本申請中，”降膽固醇藥Μ亦包括不論活性或不活性之 HMG-CoA還原酶抑制劑之化學修飾，諸如酯、前藥與代謝 · 物。 本發明亦包括本發明化合物加上例如克雷地坡 (colestipol)或消膽胺（cholestyramine)或克雷塔結 (cholestagel)之膽酸分離劑。 85741 -27- 200403209 本發明亦包括本發明化合物合併一種迴腸之膽酸輸送系 統抑制劑（IB AT抑制劑）。 具IB AT抑制活性之適當化合物的說明請參照例如下列所 述之化合物：W〇 93/1605 5、W〇 94/18183、WO 94/18184、 W〇 96/05188、WO 96/08484、WO 96/1605卜 WO 97/33882、 W〇 98/07449、W〇 98/03818、W〇 98/38182、WO 99/32478、 W〇 99/35 135、W〇 98/40375、W〇 99/35 153、W〇 99/64409、 WO 99/64410、W〇 00/01687、WO 00/47568、W〇 00/61568、 W〇 00/62810、W〇 01/68906、DE19825804、WO 00/38725、 W〇 00/38726、W〇 00/38727、W〇 00/38728、W〇 00/38729、 W〇 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、 EP 864-582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、 EP6245 94、EP624595與EP624596，而且這些專利申請之内 容並列於本文供參考。 適用於本發明之特別類的IB AT抑制劑為苯并硫呼，而申 請專利範圍，特別是WO 00/01687申請專利範圍第一項、 W〇96/08484、WO 97/33882所述之化合物亦並列於本文供 參考。其他適當類之IBAT抑制劑為1，2-苯并硫雜氮呼、ι，4-苯并硫雜氮呼與1，5-苯并硫雜氮呼。進一步之適當類的IBAT 抑制劑為1，2,5-苯并硫雜二氮呼。 有一種具有IBAT抑制活性之適當的化合物為（3R，5R)-3-丁基-3 -乙基-1，1-二氧離子基-5-苯基-2,3,4,5 -四氯- i，4 -苯并 硫雜氮吁-8-基/5 -D-p瓜喃葡萄糖菩酸酸（EP 864 582)。其他 適當之IB AT抑制包括下列之一： 85741 -28 - 200403209 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-l'-苯 基-Γ-[Ν’-(羧甲基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼， 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 -8-(N-{(R)-cc-[N、（羧甲基）胺甲醯基]-4-羥苄基}胺甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼， 1，1- 一 氧-3,3 - 一 丁基-5-本基-7-甲基硫基-8 _(N- {(R)-lf -苯 基-Γ-[>Γ··(2 -績酸基乙基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并疏雜氮呼·， 1，1-二氧丁基乙基〇-苯基_7_甲基硫基_8兴N-{(R)-r-苯基-Γ-[>Γ-(2-續酸基乙基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮哩， 1，1- 一^氧-3,3 - 一 丁基-5 -丰基 _7_曱基硫基 _ 8 - (Ν- {(R)- J -[Nf-(2-磺酸基乙基）胺甲醯基]4-羥苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5_苯并硫雜氮呼， 1，1-二氧-3-丁基-3-乙基〇-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-a -[N 乂 (2-磺酸基乙基）胺甲醯基]-4-羥苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼， 1，1 -二氧-3 -丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基- 8- (N-{(R)-a -[N’-(2-羧乙基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四 氫-1，5-苯并硫雜氮呼， 1，1-二氧二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- a -[N，-(2-羧乙基）胺甲醯基]4-羥苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮吁， 85741 -29- 200403209 1，卜二氧_3_丁基乙基苯基甲基硫基-8-(N-{(R)- α -[Nf-(5-羧戊基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四 氫-1，5 -苯并硫雜氮吁， 1，卜一氧 **3,3_二丁基-5 -苯基 _7-甲基硫基 _8-(N-{ (R)- 〇: -[Ν 乂(2-羧乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基>2,3,4,5-四 氫-1，5 -苯并硫雜氮呼， 1，卜二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(Ν-{ α -[Ν，-(2-磺酸基乙基）胺甲醯基]-2-氟芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5 -苯并硫雜氮呼， 込1·二氧_3_丁基_3_乙基苯基甲基硫基-8 — (N-{(R)-a _[N、R)-(2-羥基羧乙基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧 基）'2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮吁， 1，1_ 二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 _8-(N-{(R)- α 羥基-1-羧乙基）胺曱醯基]苄基}胺曱醯基甲氧 基）_2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼， 5 ~ 氧-3，：)-一 丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)- α (^](11)-1-[>^’-(11)-(2-羥基-1-羧乙基）胺甲醯基卜2-羥乙基} 胺甲驗基）苄基]胺甲醯基甲氧基卜^七弘四氫义^苯并硫 錐氮吁， —氧-3 - 丁基-3 -乙基_5_苯基_7_曱基硫基-8-(Ν-{ α ^ 、（致甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四 氧笨并硫雜氮吁， 1 ] _ ^ …一氧-3_ 丁基-3_乙基_5_苯基-7_甲基硫基-8-(Ν_{ α '乙氧基）（甲基）磷醯基-甲基）胺甲醯基]苄基丨胺甲醯基 幻741 -30- 200403209 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨并硫雜氮吁， 1，1-二氧-3-丁基-3 -乙基-5-苯基-7-甲基硫基- 8-{N-[(R)-a -(N，-{2-[(羥基）（甲基）磷醯基]乙基}胺甲醯基）芊基]胺甲醯 基甲氧基}_2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼， U-二氧-3,3-二丁基-5-苯基 _7-甲基硫基-8_(N-{(R)- α -[Ν’-(2-甲基硫基-1-羧乙基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧 基：)-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼， 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基疏基-8_{>1-[(11)-〇： -(Ν·-{2-[(甲基）（乙基）磷醯基]乙基}胺甲醯基）-4-羥芊基]胺 甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼， 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)- α (Nf-{2-[(甲基）(經基）磷醯基]乙基}胺甲醯基）4_羥苄基]胺甲 醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫_1，5-苯并硫雜氮呼， 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- α -[(R)-N’-(2_甲基亞績醯基-1-叛乙基）胺甲醯基]芊基}胺曱酸 基甲氧基）-2,3，4,5-四氫-1,5-苯并硫雜氮呼， 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基_7-甲基硫基-8_[1{(11)·^ -[N'-(2-磺酸基乙基）胺甲醯基]4-羥芊基}胺甲醯基甲氧 基]-2,3,4,5 -四氫-1，5-苯并硫雜氮呼， 1，1-氧1 -3，j-* 丁基-5-冬基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- ο; -[N-((R)-1-叛基-2 -甲基硫基-乙基）胺甲醯基]_4_輕苄基}胺 甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮吁， 1，1-二氡-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8_(N-{(R)- α -[N-((S)小羧基_2-(R)_羥丙基）胺甲醯基]4-羥苄基}胺曱醯 -31 - 85741 200403209 基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-l，2,5-苯并硫雜二氮吁， 1，1 - 一氧-3,3-一丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- α -[N-((S)-1-幾基-2-甲基丙基）胺甲醯基]4-羥苄基}胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼， · 1.1- 二氧-3,3-二丁基-5_ 苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R> α ， -[N-((S)-1-羧丁基）胺甲醯基]4-羥芊基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼， 1，1-二氧-3,3·二丁基-5_ 苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- α φ -[N-((S)-1-叛丙基）胺曱酿基]苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5_苯并硫雜二氮吁， 1.1- 二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8_(N-{(R)- α -[N-((S)-1-羧乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼， 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)- α -[N-((S)-1-幾基-2-(11)-¾丙基）胺甲醯基]芊基}胺甲酿基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮吁， 馨 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N_{(R)- α -[Ν-(2-磺酸基乙基）胺甲醯基]_4-羥芊基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼， 1，1_ 二氧-3,3-二丁基 _5_ 苯基-7-甲基硫基-8-(N_{(R)- α ， -[N-((S)-1-羧乙基）胺甲醯基]-4-羥芊基}胺甲醯基甲氧 ‘ 基）-2,3,4,5-四氫_1，2,5-苯并硫雜二氮呼， 1，1 -—乳-3，3_ — 丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N - {(R)- α -[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫基乙基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基 85741 -32 - 200403209 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呻， 1，1-二氧-3,3-二丁基 苯基 _7_ 甲基硫基-8-(N-{(R)_ α -[N-((S)-l-[N((S)-2-羥基-1-羧乙基）胺甲醯基]丙基}胺甲醯 基]爷基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二 氮呼， 1，1-二氧-3,3-二丁基-5-苯基 _7_ 甲基硫基-8-(N-{(R)- α -[N-((S)-1-羧基曱基丙基）胺甲醯基]爷基}胺甲醯基甲氧 基）-2，：>，4,5-四氣-1，2,5-苯并硫雜二氣吁， 1，1-二氧-3,3-二丁基_5_苯基冬甲基硫基冬(N_{(R)_ α -[N-((S)-1-叛丙基）胺甲醯基]藉午基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼， 1，1-二氧-3,3_二丁基 _5_苯基-7_甲基硫基 _8-(N-{(R/S)- α -[1^_(1-(11)-2-(3)_1-經基-1-(3,4-二經苯基）丙_2-基]胺甲醯 基卜4-羥芊基）胺曱醯基甲氧基]_253,4,5_四氫-u，5-苯并硫 雜二氮呼， 1，1_ 一氧-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基 _8_(N_{(R)_ α 五羥基己基）胺甲醯 基]-4-經爷基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,夂四氫丄苯并硫 雜二氮呼， 1，1-二氧-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲基硫基冬(N」(R)· α -[Ν-(2-⑻-3-(吵心(11)-5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基己基）胺甲醯 基]宇基}胺甲醯基甲氧基）-2,3，4,5-四氫苯并硫雜二 氮呼， 或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或 -33 - 85741 200403209 前藥。 根據本發明之另外一個方面，其提供一種合併療法，包 括施予有效量之式I化合物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合 物、此類鹽之溶劑合物或前藥；視情形加上醫藥可接受之 稀釋劑或載體，同時、依序或分開地施予選自下列之一或 多種藥劑： CETP(膽固醇酉旨轉移蛋白）抑制劑，例如比於W〇00/38725 第7頁22行-第10頁第17行所參考與說明者，其並列於本文 供參考； 膽固醇吸收拮抗劑，例如氮咀酮諸如SCH 58235與彼於美 國專利號碼5,767,1 15所說明者，其並列於本文供參考； MTP(微粒體轉移蛋白）抑制劑，例如彼於科學（Science)， 282, 751-54, 1998所說明者，其並列於本文供參考； 於驗酸衍生物，包括緩慢釋放與組合產物，例如If驗酸 (niacin)、脂倍坦（acipimox)與奈西瑞妥（niceritrol); 植物固醇化合物，例如植物酯（stanols); 匹洛布克（probucol); 抗肥胖症化合物，例如羅氏鮮（odistat)(EP129,748)與諾美 婷（sibutramine)(GB 2，1 84，122與美國專利號碼4,929,629); 抗高血壓化合物，例如血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑、 血管收縮素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α -腎上腺素 阻斷劑、/3 -腎上腺素阻斷劑、混合之α /点腎上腺素阻斷 劑、腎上腺素刺激劑、勞通道阻斷劑、AT -1阻斷劑、利尿 鹽劑、利尿劑或血管擴張劑； -34 - 85741 200403209 CB1拮抗劑或逆激動劑，例如W〇01/70700及EP 65635所 述者； 阿斯匹靈； 黑色素濃縮激素（MCH)拮抗劑； PDK抑制劑，或 細胞核受體調節劑，例如LXR、FXR、RXR、R〇R α或其 醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥， 加上對諸如人類之需此類治療的溫血動物之醫藥可接受之 稀釋劑或載體。 特別之ACE抑制劑或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此 類鹽之溶劑合物或前藥，包括可合併式I化合物一起使用之 活性代謝物但不限於下列化合物： 阿樂塞普（alacepril)、阿樂催普（alatriopril)、阿提普 (altiopril)#5、（ancovenin)、斑那塞普（benazepril)、斑那塞 普鹽酸鹽、斑那塞普勒（benazeprilat)、爷Si基酼甲丙脯酸 (benzoylcaptopril)、鏡甲丙脯酸（captopril)、鏡甲丙脯酸-半 胱胺酸、酸甲丙脯酸-榖胱苷 、西拉諾普（ceranopril)、西 洛那普（ceronapril)、西樂扎普（cilazapril)、西樂扎普勒 (cilazaprilat)、地勒普（delapril)、地勒普-二酸、伊那拉普利 (enalapril)、伊那拉普利勒（enalaprilat)、易語利（enapril)、 外鏡甲丙脯酸（epicaptopril)、氟若西麥新（foroxymithine)、 福絲非諾普（fosfenopril)、福色那普（fosenapril)、（fosenapril 鈉）、福辛諾普（fosinopril)、福辛諾普鈉鹽、福辛諾普勒、 福辛諾普酸、格來科普（glycopril)、西莫芬（hemorphin-4)、 -35 - 85741 200403209
依德拉普（idrapril)、依米達普（imidapril)、因朵勒普 (mdolapnl)、因朵勒普勒（indolaprilat)、利本扎普 (libenzapril)、利辛諾普（lisinopril)、來修敏（lyciumin)A、來 修敏B、蜜山普（mixanpril)、膜西普（moexipril)、膜西普勒 (moexipril at)、膜非第普（moveltipril)、木拉辛（muracein)A、 木拉辛B、木拉辛C、喷技普（pentopril)、陪琳多普 (perindopril)、陪琳多普勒（perindoprilat)、匹伐洛普 (pivalopril)、匹佛普（pivopril)、奎那普（quinapril)、奎那普 鹽酸鹽、奎那普勒（quinaprilat)、拉米普（ramipril)、拉米普 勒（ramiprilat)、斯匹拉普（spirapril)、斯匹拉普鹽酸鹽、斯 匹拉普勒（spiraprilat)、斯匹若普（spiropril)、斯匹若普鹽酸 鹽、特莫卡普（temocapnl)、特莫卡普鹽酸鹽、特普洛太 (teprotide)、川多拉普（trandolapril)、川多拉普勒 (trandolaprilat)、屋提八普（utibapril)、扎比西普（zabicipril)、 扎比西普勒（zabiciprilat)、舟芬諾普（zofenopril)與舟芬諾普 勒（zofenopnlat)。本發明所用之較佳ACE抑制劑為拉米普、 拉米普勒、利辛諾普、伊那拉普利與伊那拉普利勒。本發 明所用之更佳ACE抑制劑為拉米普與拉米普勒。 合併式I化合物使用之較佳的血管收縮素II拮抗劑、其醫 藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，包 括但不限於下列化合物：坎得沙坦（candes art an)、坎得沙坦 西勒斯帝（candesartan cilexetil)、可悦您（losartan)、得安穩 (valsartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、他索沙坦（tasosartan)、 泰米沙坦（telmisartan)與伊普沙坦（eprosartan)。本發明所用 85741 -36- 200403209 之特佳的血管收縮素II拮抗劑或其醫藥可接受之衍生物為 坎得沙坦與坎得沙坦西勒斯帝。 因而，在本發明之另外的特徵，其提供需要治療第2型糖 尿病及其相關併發症之諸如人類的溫血動物此類治療方 . 法，包括施予該動物有效量之式I化合物或其醫藥可接受之 > 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥；同時、依序或 分別施予有效量之一種在此合併部分所述之其他化合物， 或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前 0 藥。 因而，在本發明之另外的特徵，其提供需要治療高脂血 症之諸如人類的溫血動物此類治療方法，包括施予該動物 有效量之式I化合物或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類 鹽之溶劑合物或前藥；同時、依序或分別施予有效量之一 種在此合併部分所述之其他化合物，或其醫藥可接受之 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥。 根據本發明之進一步方面，其提供醫藥組合物，包括式I 籲 化合物或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合 物或前藥，與一種在此合併邵分所述之其他化合物，或其 醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥， 加上醫藥可接受之稀釋劑或載體。 - 根據本發明之進一步方面，其提供套組，包括式I化合物 . 或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前 藥，與一種在此合併部分所述之其他化合物，或其醫藥可 接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥。 85741 -37- 200403209 根據本發明之進一步方面，其提供套組，包括： a) 第一種單位劑量型式之式I化合物，或其醫藥可接受 之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥， b) 第二種單位劑量型式之在此合併部分所述之一種其 ' 他化合物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶 劑合物或前藥，與 c) 包含該第一種或第二種劑量型式之容器裝置。 根據本發明之進一步方面，其提供套組，包括： $ a) 第一種單位劑量型式之式I化合物，或其醫藥可接受 之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，加上醫藥可 接受之稀釋劑或載體， b) 第二種單位劑量型式之在此合併部分所述之一種其 他化合物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶 劑合物或前藥，與 c) 包含該第一種或第二種劑量型式之容器裝置。 根據本發明之另一個特徵，其提供式I化合物、或其醫藥 · 可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，與一 種在此合併部分所述之其他化合物，或其醫藥可接受之 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥於製造用於治療 諸如人類之溫血動物的代謝症候群或第2型糖尿病及其相 〃 關併發症之醫藥的用途。 . 根據本發明之另一個特徵，其提供式I化合物、或其醫藥 可接受之鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥，與一 種在此合併部分所述之其他化合物，或其醫藥可接受之 85741 -38- 200403209 鹽、溶劑合物、此類鹽之溶劑合物或前藥於製造用於治療 諸如人類之溫血動物的高血脂症之醫藥的用途。 根據本發明之進一步方面，其提供合併療法，包括：施 予有效量之式I化合物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、 此類鹽之溶劑合物或前藥，視情形加上醫藥可接受之稀釋 劑或載體；同時、依序或分別施予有效量之一種在此合併 部分所述之其他化合物，或其醫藥可接受之鹽、溶劑合物、 此類鹽之溶劑合物或前藥，視情形加上需要此類治療之諸 如人的溫血動物之醫藥可接受之稀釋劑或載體。 操作實例 NMR與 13C NMR測定係在 Varian Mercury 300或 Varian UNITY plus 400、500或600分光光譜儀中進行，分別於1Η 頻率 300、400、500與 600 MHz，與分別於13C頻率 75、100、 125、150 MHz中操作。測定係以得爾他（5 )規格進行。 除非有其他說明，化學轉移係以ppm表示，並以溶劑為内 在標準。 縮寫 IRS 胰島素阻抗症候群 TLC 薄層色層分析法 H0BtxH20 1-羥基苯并三唑-水合物 DIBAH 氫化二異丁基鋁 DMSO 二甲亞石風 EtOAc 乙酸乙酯 DMF N，N-二甲基甲醯胺 -39 - 85741 200403209
THF HPLC MeCN TFA Pd/C HATU DCM NH4〇Ac MeOH DIPEA DMAP Trisamine TBTU ISOLUTE® FLASH Si EDC NH4〇Ac LC-MS t s d q 四氫咬喃 高效液相層析 乙腈 三氟乙酸 於活性碳中之鈀 〇-(7-氮雜-苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基錁 四氟硼酸酯 二氯曱烷 乙酸銨 甲醇 N，N-二異丙基乙胺 4-二甲基胺基吡啶 參（羥甲基）胺基甲烷 〇-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基蘇四氟 硼酸酯 係適於層析之矽管柱聚合物支持上之硼化氫係 購自 Aldrich之Amberlite IRA-400上之化氫 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）羰二亞胺鹽酸鹽 乙酸銨 液相層析-質譜儀 三峰 單峰 四辛 85741 -40 - 200403209 qvmt m br bs dm bt dd 實例1 五峰 多峰 寬 寬單峰 雙重多峰 寬三峰 雙重雙峰
aj二二苯ϋΑΜ基）胺某1甲葚}黎其 歷基甲酸酷 令二苯基-4-羧酸（981毫克，4.949毫莫耳）與3_(胺基甲 基）Hboc-苯胺（1.〇克，4.499毫莫耳）於dmf中混合。攪拌
下，添加苯并三唑_；1-基_氧三吡咯啶鳞六氟磷酸酯（2 343 克’ 4.504¾莫耳），然後，添加N，N_二異丙基乙胺（丨164克， 9.007 ¾莫耳）。令混合物於室溫攪拌隔夜。添加水與乙酸乙 酯。令有機相經水、碳酸氫鈉（飽和）與水（x2)洗，並經硫酸 鎂脫水。去除溶劑。將乙醚加至該殘渣。過濾固體產物， 以少量乙酸洗並乾燥，可得1.44克產物。蒸發濾液至乾。將 DCM加至殘渣。過濾，多生成012克固體產物。總量可得 1.56克所需產物，產率86%。 !H NMR (400 MHz，CDC13) H61 (s，9H)，4.66 (d3 2H)，6.43 (s，br5 1H)，6·50 (s，1H)，7.06-7.09 (m，1H)，7.27-7.30 (m，2H) 7.38-7.50 (m，4H)，7.61-7.64 (m，2H)，7.67 (d5 2H)與 7.88 (2H)。 -41 - 85741 200403209 b) 基芊基νΐ,Γ-二笨某-4-#醯胺 溶第三-丁基3-{[(1，Γ-二苯基-4-基羰基）胺基]甲基}苯基 胺基甲酸酯（250毫克，0.6毫莫耳）於DCM (10毫升）。添加三 氟乙酸（0.2毫升）。令混合物隔夜攪拌。經HPLC顯示有超過 50%起始材料未反應。添加更多三氟乙酸（0,3毫升）。令混合 物於室溫攪拌隔夜。將水加入混合物。各層並不澄清。真 空中蒸發DCM。將乙酸乙酯加至殘渣。令所得之有機相經 水洗（X 3)’並經硫酸鍰脫水。然後蒸發溶劑。取得結晶產 物（185毫克），產率99%。 !H NMR (5〇〇 MHz，CD3〇D) : 5 4.64 (s5 2Η)，7.27 (d，1Η)， .7.37-7.40 (m，2h)，7.45-7.53 (m，4H)，7.66 (d，2H)，7.74 (d， 2H)與 7.95 (d，2H)。 c) 二茉某-4-某某）胺基1甲某}茉基）胺基1 甲基丨亨龄 令N-(3-胺基苄基）_ι，ι，_二苯基-4-羧醯胺（20毫克，0.07毫 莫耳）溶於乙酸（0.5毫升）。添加3-羧苯甲醛（14毫克，0.09毫 莫耳），然後添加硼氫化鈉（11毫克，0.28毫莫耳）。於室溫 攪拌混合物2小時並蒸乾。將DCM加至殘渣。令混合物負載 於管柱（13〇1^丁£@31，500毫克/3毫升）。經00^1、％6〇11/0€1^ (0.5:99.5)溶離，然後為“€〇^1/〇〇]\1(1:99)。合併產物部分 並去除溶劑，令殘渣於管柱（13〇1>11丁五@31，1克/6毫升）再層 析，使用 DCM、MeOH/DCM (0.5:99.5)、然後為 MeOH/DCM (1:99)做為溶離劑，生成9毫克所需產物，產率3L%。 咕 NMR (500 MHz, CD3〇D) : 5 4.37 (s，2H)，4.46 (d，2H)， -42- 85741 200403209 6.53 (d，1H)，6.59-6.61 (m，2H)，7.04 (t，1H)，7.30-7.38 (m， 2H)，7.46 (t，2H)，7.55 (d5 1H)，7.65-7.70 (m，4H)，7.83 (t， 3H)，8.02 (s5 1H)與 8.80 (br5 1H)。 ， 實例2 . a) 甲-基..2][11^1^-{[4_(三氟[基）芊某1胺某}乙某）苯 氧基1甲基酸酿 溶（4-{[2-(甲氧基羰基）苄基]氧基}苯基）乙酸（5〇毫克， 0.167¾莫耳）於DCM (2毫升），添加4-(三氟甲基）苄胺（3 5毫 克，0.2毫莫耳）然後添加EDC(38毫克，〇 2毫莫耳），然後添 _ 加DMAP (24.4¾克，〇.2毫莫耳）。令混合物於室溫隔夜授 拌。將1%氫氯酸（1毫升）與水（1毫升）加至混合物。利用 Whatman過濾管分開兩個相。令所得之有機溶液於真空中蒸 發並留存固體產物（72毫克），產率95%。 屯 NMR (500 MHz，CDC13) : δ 3.63 (s，2H)，3.93 (s，3H)，4.50 (d5 2H)，5.53 (s，2H)，5.79 (br，1H)，7.02 (d5 2H)，7.22 (d，2H)， 7·32 (d，2H)，7.42 (t，1H)，7.57-7.61 (m5 3H)，7.77 (d5 1H)與垂 8.07 (d5 1H)。 b) UI4-(2-氧-2-丄[土丄三氟甲基）芊基i胺某} 氧某] 甲基）芊醢 令溶於THF(1.5毫升）之甲基2_{[4_(2·氧-2_{[4_(三氟甲基） 爷基]胺基}乙基）表氧基]甲基}爷酸g旨（71毫克，ο〗”毫莫耳） 於冰浴冷卻。逐滴添加氫氧化鋰（7.5毫克，0.310毫莫耳）水 (1.5毫升）溶液。然後，去除冷卻浴，並令混合物隔夜授掉。 經HPLC顯示反應並不完全。添加更多氫氧化鋰（〇2莫耳濃 85741 -43 - 200403209 度’ 0.5毫升）。令反應混合物再挽拌4天。然後，真空蒸發 以去除THF。以1%氫氯酸酸化殘逢，pH=3_4，然後以乙酸 乙酉旨萃取。令有機相經硫酸鎂脫水並蒸發。令殘造經管柱· (ISOLUTE®SI ’ 2 克/6 毫升）層析，利用 DCM、Me〇H/DcM - (0.5:99.5，然後1:99,然後2:98)為溶離液，生成克白色. 固體產物，產率5 7 %。 ‘ ^ NMR (500 MHz, CD3OD) ： 5 3.50 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 5-47 (s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.37-7.40 (m, SH)! 7.53-7.58 (m, 3H)，7.69 (d，1H)與 8.01 (d，1H)。 · 實例3 a) 氧羰基）芊某1葡·基丄萎基）乙酸 溶3-羥基苯乙酸（760毫克，5毫莫耳）於乙醇（99 5%，2〇毫 升）。添加氫氧化鉀（560毫克，1〇毫莫耳）。令混合物攪拌3〇 分鐘。然後將2-溴甲基苄酸甲酯（1.144克，5毫莫耳）滴入其 中 々生成之混合物迴流加熱2小時，然後於真空中蒸乾。 將水與乙鉍乙酯加入殘渣，並令各相分開。水相以丨〇%氫氯 鲁 酸酸化至pH〜5，然後以乙酸乙酯萃取。令有機相脫水（硫酸 鐵）並於真空蒸乾。令殘渣經管柱（IS〇LUTE®SI，5克/25毫 升）層析，利用00^、乂€〇1^0^(1:99)為溶離液，生成213 *克所需產物，產率14% 〇 lH NMR (500 MHz5 CDCls) ： ά 3.65 (s5 2H)5 3.91 (s5 3H)5 5.51 · (s，2H)，6.90-6.96 (m，3H)，7,27 (t，1H)，7.39 (t，1H)，7.57 (t， 1H)，7.77 (d，1H)與 8.04 (d5 1H)。 )-『爷基（己基）胺基1-2-氣乙基）苯氧基）甲某Ί 85741 -44- 200403209 溶（3-{[2-(甲氧羰基）苄基]氧基}苯基）乙酸（6〇毫克，o 2毫 莫耳）於DCM (2毫升），添加Ν-己基芊胺（46毫克，0.24毫莫 耳），然後添加EDC (46毫克，0.24毫莫耳），再添加1：^八1) (29.3笔克’ 0.24毫莫耳）。令混合物於室溫隔夜擾拌。將1〇/〇 氫氯酸（1毫升）與水（1毫升）加入混合物。利用Whatman過濾 T分開兩個相。令所得之有機部分於真空中蒸發並留存59 笔克粗油產物。然後，將其直接用於下一步驟。 C) 已基）胺基氧乙基}茉氮甚W其汗給 令落於THF (1毫升）之甲基2-[(3-{2-[苄基（己基）胺基卜2-氧乙基}苯氧基）甲基]苄酸酯（59毫克，〇 125毫莫耳）於冰浴 冷卻。逐滴添加氫氧化鋰（6毫克，0.249毫莫耳）之水（丨毫升） ;容液。然後移除冷卻浴’並令混合物挽拌13天，然後於真 空中蒸發以去除THF。令殘渣經1 %氫氯酸酸化至ρΗ〜4，然 後以乙酸乙酯萃取。令有機相脫水（硫酸鎂）並蒸發。令殘渣 經管柱（IS〇LUTE®SI，1克/6毫升）層析，利用DCm與 MeOH/DCM (0.5:99.5然後為1:99)為溶離液，生成7毫克所需 產物，產率8%(兩步驟）。 4 NMR (旋轉異構體，500 MHz, CDC13): 5 0.85-0.90 (m， 3Η)，1.20·1.30 (m，6H)，1.45-1.57 (m，2H)，3.20, 3.40 (t, t5 2H)， 3.70, 3.80 (s，s，2H)，4.51，4.65 (s，s，2H)，5.51，5.52 (s，s，2H)， 6.83-7.00 (m，3H)，7.14-7.43 (m5 7H)，7.59 (t，1H)，7·78 (d5 1H) 與 8.13 (d，1H) 〇 實例4 85741 -45 - 200403209 a) 氧三..,氟_.甲基J爷某1胺某}乙甚 氧基〗甲基}芊_酿 溶（3_{[2-(甲氧羰基）苄基]氧基}苯基）乙酸（60毫克，〇 2毫 莫耳）於DCM(2毫升）。添加4-(三氟甲基）苄胺（42毫克，〇24 毫莫耳），然後添加EDC (46毫克，0.24毫莫耳），再添加dMAP (29.3毫克’ 0.24毫莫耳）。令混合物於室溫隔夜攪拌。將1 % 氫氯酸（1毫升）與水（1毫升）加入混合物。利用Whatman過濾 管分開兩個相。令所得之有機部分於真空中蒸發並留存82 毫克粗油產物。然後，將其直接用於下一步驟。 b) K[3-(2-氧三氟甲基）苄基1胺基）乙某）茉氳某] 甲基丨芊_ 令溶於THF (2毫升）之甲基2-{[3-(2-氧_2-{[4_(三氟甲基） 苄基]胺基}乙基）苯氧基]甲基}爷酸酯（82毫克，〇·18毫莫耳） 於冰浴冷卻。逐滴添加氫氧化鋰（8.6毫克，0.3 6毫莫耳）水（1 毫升）溶液。然後移除冷卻浴，並令混合物攪拌7天，然後 於真空中蒸發以去除THF。令殘；查經1 %氫氯酸酸化至 pH〜3，然後以乙酸乙酯萃取。令有機相脫水（硫酸鎂）並蒸 發。令殘渣經管柱（IS〇LUTE®SI，2克/6毫升）層析，利用DCM 與Me〇H/DCM (1:99然後為2:98)為溶離液，生成20毫克所需 產物，產率22.5%(兩步.驟）。 NMR(500MHz，CD3〇D) : 5 3.55(s，2H)，4.43(s，2H)，5.47(s， 2H)，6.90(t，2H)，6.98(s，1H)，7.23(t，ΐΗ)ν7·38·7.42(ιη，3H)， 7.53-7.59(m，3H)，7.70(d，1H)與 8.03(d，1H)。 實例5 85741 -46 - 200403209 a) Κτί2-Π,·34-二甲氧苯某）乙基〗-3_(4：^笨基甲甚丙醯胺 令3-(4-羥苯基）丙酸（166.2亳克，1毫莫耳）溶於1：)^117 (4毫 升）。添加2-(3,4- 一甲氧苯基）-N-甲基乙胺（2 η毫克，1〇5毫 莫耳）。令混合物於冰浴冷卻。添加TBTU (337毫克，1.05 耄莫耳）’隨之為DIPEA (0.37毫升，2.1毫莫耳）。令混合物 夜揽拌’並令溫度回溫至室溫。添加乙酸乙酯與竣酸氫 鈉水落液（飽和），然後，令兩個相分開。令水相經乙酸乙酯 萃取。合併有機相並脫水（硫酸鎂）並蒸發。令殘渣經管柱 (ISOLUTE®SI，5克/15毫升）層析，利用 (1:99)為溶離液，生成333毫克所需產物，產率97%。 4 NMR (旋轉異構體，500 MHz，CDC13) : (5 2.35, 2.59 (t，t， 2H)，2.71-2.80，2.90(m，t，4H)，2.84，2.97(s，s，3H)，3.45, 3.58 (t，t，2H)，3.84-3.86 (m，6H)5 6.61-6.83 (m，4H)，6.95 (d， !H)，7.05 (d，1H)與 7.50, 7.56 (s，s，1H)。 b) !AlJ(4-{3-『『2-(3,4-二甲gr苯基）乙某U甲基）胺某卜3-氧基）甲基1芊酸酯 々N-[2-(3,4_一甲氧丰基）乙基]-3-(4-邊苯基）-N -曱基丙酿 胺（198毫克，0.577毫莫耳）、2-溴甲基-芊酸甲酯（139毫克， 0.605毫莫耳）與無水碳酸鉀（12〇毫克，〇 864毫莫耳）於乙腈 (1 5毫升）中混合。令混合物隔夜迴流加熱，然後蒸乾。加水 與乙酸乙酯並令兩相分開。令有機相脫水（硫酸鍰）並蒸發。 令殘渣經管柱（IS〇LUTE®SI，2克/6毫升）層析，利用庚烷 /DCM (50:50)，然後為 DCM，接著是 MeOH/DCM (0.5:99.5) 為溶離液，生成172毫克所需產物，產率61%。 85741 -47- 200403209 lHNMR (旋轉異構體，5〇〇 MHz，CDC13): 2.34, 2.58 (t，t，2H)， 2.70-2.97 (m，7H)，3.44, 3.53 (t，t5 2H)，3.84-3.92 (m5 9H)， 5.49 (s，br，2H)，6.61-6.82 (m5 3H)，6.92 (t，2H)，7.05 (d，1H)， 7.15 (d, 1H)，7.38 (t，1H)，7.55 (t，1H)，7.74-7.77 (m，1H)與 8.03 (d，1H)。 C) 二甲氧苯基）乙某U曱某）胺某 基丄^氧基）甲某1爷給 將氫氧化鋰（12毫克，0.488毫莫耳）之水（1毫升）溶液加入 落於丁1^(2毫升）之甲基2-[(4-{3-[[2-(3,4-二甲氧苯基）乙 基](甲基）胺基]-3-氧丙基}苯氧基）甲基]苄酸酯（丨2〇毫克， 0.244愛莫耳）。然後，令混合物於微波爐（Smith Synthesiz叫 中接受150°C、7分鐘之輻射，然後，蒸發以去除THF。令殘 渣經1 %氫氯酸酸化至pH〜4，並以乙酸乙酯萃取（X 2)。合併 有機萃取物並以鹽液洗之，經硫酸鎂脫水，然後蒸發。令 殘/且經管柱（18〇1^11丁£@81，2克/6毫升）層析，利用〇0^1，夕犬 i ' ' \ 後為Me〇H/DCM(l:99)為溶離液，生成1〇2毫克所需產物， 產率87.5%。 NMR (旋轉異構體，500 MHz, CDC13): 2.40, 2.64 (t，t5 2H)， 2.73-3.01 (m，7H)，3.47, 3.63 (t，t，2H)，3.85-3.88 (m，6H)， 5.56, 5.57 (s，s，2H)，6.63-6.83 (m，3H)，6.93-6.97 (m/2H)， 7.07 (d，1H)，7.17 (d，1H)，7.41 (t，1H)，7.57-7.61 (m，iH)， 7.81 (t，1H)與 8.18 (d，1H)。 實例6 a) 甲基2-『（4-{2-丨（第三-丁氧羰基）胺基1乙某丨萎氣基）甲 -48 - 85741 200403209 基1字酸酷 令第三-丁基2-(4-羥苯基）乙基胺基甲酸酯（3 534克，14 9 毫莫耳）、2-溴甲基-芊酸甲酯（3.582克，15.6毫莫耳）與無水 碳酸鉀（3_807克，22.3毫莫耳）於乙腈（50毫升）中混合。令混 合物隔夜迴流加熱，然後蒸乾。加水與乙酸乙酯並令兩相 分開。令有機相脫水（硫酸鎂）並蒸發。令殘渣經管柱 (IS〇LUTE®SI，20克/70毫升）層析，利用DCM，然後是
MeOH/DCM (1:99)為溶離液，生成5 427克所需產物，產率 94.5%。 H NMR (500 MHz，CDC13): 51.44 (s，9H)，2.72 (t，2H)，3.30, 3.35 (m，2H)，3.86 (s，3H)，4.87 (s，br，1H)，5·46 (s，2H)，6·92 (d，2H)，7.09 (d，2H)，7·33 (t，1H)，7.51 (t，1H)，7·74 (d，1H) 與 8.00 (d，1H)。 b) 氧某1甲某}芊酸酯鹽d 令甲基2-[(4-{2-[(第三-丁氧羰基）胺基]乙基}苯氧基）甲 基]苄酸酯（5.1克，13·2毫莫耳）溶於乙酸乙酯（5〇毫升）並於 冰浴冷卻。添加氫氣酸（二氧烷之4毫莫耳濃度溶液，3〇毫 升，120笔莫耳）。30分鐘後，移除冷卻浴。令混合物再攪 拌3〗寺在此期間白色沉澱析出。將反應混合物蒸乾。添 加乙酸乙醋至殘逢。然後過遽。可得白色固體產物（3.785 克），產率89%。 H NMR (500 MHz5 CDC13) : 5 3.06 (t? 2H)? 3.23 (t, 2H), 3.90 (s，3H)，5.45 (s，2H)，6.93 (d，2H)，7.18 (d，2H)，7.37 (t，1H)， 7,55 (t，1H)，7.73 (d，1H)，8.02 (d，ih)與 8.35 (s，br5 2H)。 85741 -49- 200403209 c)甲基甲基三氟曱某）蓋基μ13_4砷 二5-基}羰基,)，歷.基丄乙基}茉氣某）甲葚紿啼 令4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基塞唑_5_羧酸（5〇毫 克，0.174毫莫耳）與甲基2-{[4-(2-胺基甲基）苯氧基]甲基} 苄酸酯鹽酸鹽（59毫克，0.183毫莫耳）溶於DMF(4毫升），然 後，令混合物於冰浴冷卻。添加TBTU (59毫克，0.183毫莫 耳），隨之為〇1?£八（47.2耄克，〇.3 66毫莫耳）。令混合物於 室溫隔夜攪拌。添加乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液（飽和）。令 兩個相分開。令有機相經水洗並脫水（硫酸鎂）、蒸發。令殘 )查經管柱（ISOLUTE®SI，2克/6毫升）層析，利用DCM，然 後Me〇H/DCM(0.5:99.5)為溶離液，生成59毫克白色固體之 所需產物，產率61 %。 H NMR (400 MHz, CDC13) · δ 2.62 (s? 3Η), 2.87 (t, 2H)? 3.67 (dt，2H)，3·89 (s，3H)，5.49 (s，2H)，5.86 (t，4H)，6.97 (d，2H)， 7.15 (d，2H)，7.36 (t，1H)，7.54 (t，1H)，7.67 (d，2H)，7.74 (d， 2H)與 7.99-8.03 (m5 3H)。 ^~~基三氟甲某）苯某i] 3_p事蝻/· 1}羰基）胺土乙基}茉氫某、甲基醴 將氫氧化鋰（4毫克，0.166毫莫耳）之水（1毫升）溶液加入溶 於THF (2毫升）之甲基2_[(4-{2-[({4-甲基_2_[仁（三氟甲基）苯 基]1，3^塞唾_5-基}羧基）胺基]乙基}苯氧基）曱基]爷酸…毫 克’ 0.083毫莫耳）。然後，令混合物於微波爐（^池 Synthesizer)中接受15〇它、7分鐘之輻射，然後，蒸發以去 除丁HF。令殘渣經1%氫氣酸酸化至pH〜4，並以乙酸乙酯萃 85741 -50- 200403209 取（X 2)。合併有機萃取物並經硫酸鎂脫水，然後蒸發。令 殘渣經管柱（13〇!^丁£©31，2克/6毫升）層析，利用〇€%，然 後為乂6〇11/0€^1(1:99)為溶離液，生成38毫克所需產物，產 ‘ 率 85% 〇 - NMR (400 MHz，THF-d8) : 5 2.65 (s，3H)，2.85 (t，2H)， 3.54,（dt5 2H)，5.52 (s，2H)，6.94 (d，2H)，7.17 (d，2H)，7,36 (t， 1H)，7.41 (t，1H)，7.53 (t，1H)，7.75-7.79 (m5 3H)，8.06 (d，1H) 與 8.14 (d，2H)。 實例7 · a) 里_基2-({4-[2-({[(2,4-二氟苯—基）胺基樓某}胺某>)乙甚] 苯氧基丨甲基）芊酸酯 令2,4-二氟苯基異氰酸鹽（26.5毫克，〇.171毫莫耳）與甲基 2-{[4-(2-胺基乙基）苯氧基]甲基};酸酯鹽酸鹽（55毫克， 0171¾莫耳）於DCM(4毫升）混合。添加ps_DIEA(3.66毫莫 耳/克，140¾克，0.512¾莫耳）。令混合物於室溫隔夜震i。 析出白色結晶。將該混合物瘵乾。令殘渣（添加呈懸浮 _ 液）負載於管柱（IS〇LUTE®SI，2克/6毫升），並利用DCM， 然後為Me〇H/DCM(l:99)溶離。取得白色固體產物51毫克， 產率68%。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.65 (t, 2H), 3.26-3.31 (m,. 2H), 3.79 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.49 (t, 1H), 6.88-6.97 (m, 3H), 7-12-7.22 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.88 (d, _ 1H)，8.01-8.07 (m5 1H)與 8.23 (s, br，1H)。 b) 1-乜4-『2-(讨（214-二氟笔胺某）l甚i芡备 85741 -51 · 200403209 基}甲基）芊酸
將氫氧化鋰（3.7毫克，0.154毫莫耳）之水（1毫升）溶液加入 落於THF (2*升）之甲基2_({4-|>({[(2,心二氟苯基）胺基]羰 基}胺基）乙基]苯氧基}甲基）苄酸酯（34毫克，〇〇77毫莫 耳）然後々a物於极波爐（Smith Synthesizer)中接受150 C、7分鐘之輻射，然後，蒸發以去除THF。令殘渣經1%氫 氯酸酸化至pH〜4，並以乙酸乙酯萃取（χ2)。合併有機萃取 物並經硫酸鎂脫水，然後蒸發。令殘渣經管柱 (IS〇LUTE®SI，1克/6毫升）層析，利用Me〇H/DCM (1:99 、 2.98、4:96然後為10:90)為溶離液，生成18毫克所需產物， 產率55%。 4 NMR (400 MHz，THF-d8) : (5 2.76 (t，2H)，3.39-3.44 (m， 2H)，5·51 (s，2H)，6.40 (t，1H)，6.79-6.94 (m，4H)，7.16 (d，2H) 7.35 (t，1H)，7.53 (t，1H)，7.76 (d，1H)，7.93 (s，br，1H)，8.06 (d，1H)與 8.29-8.35 (m，1H)。 實例8 a) f基2-丨(4-{2·[_(2 -甲基_5 -茉基-3_咬喃甲酿基）胺基i乙 基}苯氧基）甲基1芊酸酯 令2-甲基-5-苯基呋喃-3-羰基氯化物（36.4毫克，0,165毫莫 耳）與甲基2-{ [4-(2-胺基乙基）苯氧基]甲基}苄酸酯鹽酸鹽 (53毫克，0.165毫莫耳）於DCM (4毫升）混合。添加ps_DIEA (3.66¾莫耳/克，135毫克，0.494毫莫耳）。令混合物於室溫 震盪隔夜。經LC-MS顯示僅有少量所需產物，且有一個2-甲基-5-苯基-3-呋喃甲酸之大波峰。添加TBTU (55毫克，0.17 -52- 85741 200403209 t莫耳）。令混合物震盪2小時並過濾。將濾液蒸乾。令殘 〉旦經管柱（IS〇LU丁E® SI ’ 2克/6毫升）層析，利用dCM，然後 為Me〇H/DCM (0.5:99.5)為溶離液。生成34毫克所需產物， 產率44%。 !H NMR (500 MHz, CDC13) ： 6 2.61 (s? 3H), 2.85 (t3 2H), 3.60- 3.66 (m，2H)，3.89 (s5 3H)，5.49 (s，2H)，5.82 (t5 1H)， 6.55 (s，1H)，6.96 (d，2H)，7.15 (d，2H)，7.25 (t，1H)，7.36 (t5 3H)，7.52-7.63 (m，3H)，7.75 (d，1H)，與 8.02 (d，1H)。 b) U(4-{2-[(.2 -甲基笨基-3-咬喃甲驢某）胺某i乙華} y 氧基）甲某1芊酸 ， 將氫氧化鋰（3.3毫克，0.136毫莫耳）之水（1毫升）溶液加入 5谷於丁 HF (2¾升）之甲基2_[(4_{2-[(2_甲基- 5«·苯基_3_咬喃甲 醯基）胺基]乙基}苯氧基）甲基]苄酸酯（32毫克，0.068毫莫 耳）。然後’令混合物於微波爐（Smith Synthesizer)中接受150 °C、7分鐘之輻射，然後，蒸發以去除thF。令殘渣經1%氫 氯酸酸化至pH〜4，並以乙酸乙酯萃取（X 2)。合併有機萃取 物並經鹽液洗之，經硫酸鎂脫水，然後蒸發。令殘逢經管 柱（IS〇LUTE®SI，2克/6毫升）層析，利用DCM、然後是 Me〇H/DCM (1:99與2:98)為溶離液，生成22毫克所需產物， 產率71 %。 lU NMR (400 MHz5 CDC13) ： 5 2.60 (s5 3H)? 2.84 (t5 2H)? 3.60- 3.65 (m，2H)，5.51 (s，2H)，5·90 (t，1H)，6.56 (s，ih)， 6.94 (d，2H)，7.13 (d，2H)，7.23 (t，1H)，7.32-7.40 (m，3H)， 7.55-7.60 (m，3H)，7.77 (d5 1H)與 8.13 (d，1H)。 -53 - 85741 200403209 實例9 a) 芊某磺醯基）胺某1乙基）茉曼其、甲莘1 苄酸酉旨
令α -甲苯磺醯氯化物〇 8毫克，〇.199毫莫耳）與甲基 2-{[4-(2-胺基乙基）苯氧基]曱基}苄酸酯鹽酸鹽（64毫克， 0.199毫莫耳）於〇(：^(3毫升）混合。添加1^-〇1£八（3 66毫莫 耳/克’ 272毫克，0.997毫莫耳）。令混合物於室溫震盪經過 一個週末。負載於管柱（IS〇LUTE® SI，1克/6毫升），利用DCM 溶離。合併各產物部分並蒸發。取得油產物（17毫克），產率 19%。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 2.74 (t5 2H)? 3.19-3.23 (m? 2H)? 3.92 (s5 3H)，4.12 (t，1H)，4.21 (s5 2H)，5·50 (s，2H)，6.94 (d， 2H)，7·07 (d，2H)，7.32-7.42 (m5 6H)，7.57 (t，1H)，7.75 (d，1H) 與 8.05 (d5 1H)。 b) (苄基磺醯某）胺基l乙基丨苯氣基v甲基1芊_ 將氫氧化鋰（2毫克，0.077毫莫耳）之水（0.5毫升）溶液加入 溶於THF (1毫升）之甲基2-[(4-{2-[(苄基磺醯基）胺基]乙基} 苯氧基）甲基]芊酸酯（17毫克，0.038毫莫耳）。然後，令混合 物於微波爐（Smith Synthesizer)中接受150 °C、7分鐘之輕 射，然後’蒸發以去除THF。令殘渣經1%氫氯酸酸化至 pH〜4，並以乙酸乙酯萃取（X 2)。合併有機萃取物並經 MgS04脫水，然後蒸發。令殘渣經管柱（IS〇LUTE®SI，500 毫克/3毫升）層析，利用DCM然後為Me〇H/DCM (0.5:99.5) 為溶離液，生成10毫克所需產物，產率61 %。 -54- 85741 200403209 NMR (400 MHz，CDC13) : 5 2.70 (t，2H)，3.16-3.21 (m5 2H)， 4.18 (s，2H)，4.29 (t，1H)，5.48 (s? 2H)，6.91 (d5 2H)，7.05 (d， 2H)，7.29-7.35 (m，5H)，7.41 (t，1H)，7.59 (t5 1H)，7.76 (d，1H) 與 8.14 (d，1H)。 實例10 a) θ.:...节基2-(3_氟-4-羥茉基VN-己基乙醯胺 令溶於DMF (3毫升）之3-氟-4-羥基苯乙酸（170毫克，0.999 毫莫耳）於冰浴冷卻。添加N-己基芊胺（201毫克，1.049毫莫 耳）、然後為丁3丁!；（3 37毫克，1.〇49毫莫耳），隨之為〇1?£八 (407 *克’ 3.147毫莫耳）。令混合物於室溫隔夜攪拌並蒸 發。添加碳酸氫鈉水溶液（飽和）至此殘渣。然後以乙酸乙酯 (X 2)萃取該混合物。合併萃取物並經水與鹽液洗，並脫水 (硫酸鎂）與蒸發。令殘渣經管柱（IS〇LUTE®SI，5克/15毫升） 層析，利用DCM，然後是MeOH/DCM (1:99)為溶離液，生 成265毫克所需產物，產率77%。 H NMR (旋轉異構體，4〇〇 MHz，CDC13): (5 0.83-0.89 (m， 3H)，1.22-1.29 (m5 6H)，1.48-1.58 ( m，2H)，3.21，3.40 (t，t， 2H)，3.)8, 3.68 (s，s，2H)，4.54, 4.63 (s，s，2H)，6.72-6.97 (m， 3H)，7.15 (d，1H)，7.21-7.32 (m，3H)與 7.35-7.39 (m，1H)。 b) 苄基（己基）胺某1_2-氣乙篡氟苯氧基） 甲基1字酸酿 令N-爷基2-(3_氟_4_羥苯基）_N_己基乙醯胺（142毫克， 0 414毫莫耳）、2_溴甲基苄酸曱酯（99.4毫克，0.434毫莫耳） 與無水碳酸鉀（86毫克，0.620毫莫耳）於乙腈（5毫升）中混 85741 -55 - 200403209 合。令混合物隔夜迴流加熱，然後蒸乾。“酸乙酉旨盘水 並令兩相分開。令有機相經鹽液洗並脫水（硫酸鎂）與蒸發。 令殘逢經管柱（IS0LUTE@SI，2克/6毫升）層析，利用π二， 然後為MeOH/DCM (0.5:99.5)為溶離液，生成144毫克所需 產物，產率7 1 %。 巾 NMR (旋轉異構體，4〇〇 MHz，CDCl3) · 5 〇 83_〇 的加 3H), 1.20-1.29 (m, 6H), 1.45-1.58 ( m, 2H), 3.18, 3.37 (t t 2H), 3.58, 3.69 (s, s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.50, 4.60 (s, s, 2H) 5-53, 5.55 (S, s, 2H), 6.82-7.39 (m, 9H), 7.56 (t, iH) 7.78-7.82 (m，1H)與 8.02 (d，1H)。 c) 基（己基）胺基基卜2-氟 基1芊酸 將甲基2-[(4-{2-[苄基（己基）胺基]-2-氧乙基}_2_氟苯氧基） 甲基]苄酸酯（109毫克，0.222毫莫耳）溶於thf (2毫升）。添 加氫氧化鋰（10·6毫克，0.444毫莫耳）之水（1毫升）溶液。將 混合物放入微波爐（Smith Synthesizer)中150°C、7分鐘。然 後，經1 %氫氯酸酸化至pH〜3，並以乙酸乙酯萃取。令有機 萃取物經鹽液洗過，並脫水（硫酸鎂），然後蒸發。令殘濟經 管柱（IS〇LUTE®SI，2克/6毫升）層析，利甩DCM，然後為 Me〇H/DCM (0.5:99.5、然後1:99)為溶離液，生成89毫克所 需產物，產率84%。 巾 NMR (旋轉異構體，300 MHz，CDC13): 5 0.84-0.92 (m 3H)，1.26 (s，br，6H)，1.48-1.60 (m，2H)5 3.21，3.41 (t5 t，2H) 3.65, 3.75 (s5 s，2H)，4.55, 4.66 (s，s，2H)，5.60 (s，2h) 85741 -56- 200403209 6.84-7.43 (m，9H)，7.62 (t，1Η)，7·85 (d，1H)與 8.16。 f例11 a) 基-N-己某羥基-3-甲氫蓋某）乙醯胺 令溶於DMF (3毫升）之同香草酸（182毫克，0.999毫莫耳） 於冰浴冷卻。添加N-己基苄胺（201毫克，1.049毫莫耳）、然 後，為TBTU (337毫克，1.049毫莫耳），隨之為DIPEA (407 毫克’ 3.147毫莫耳）。令該混合物於室溫隔夜攪拌並蒸發。 添加碳酸氫鈉水溶液（飽和）至此殘渣。然後以乙酸乙酯（X 2)萃取該混合物。合併萃取物並經水與鹽液洗，並脫水（硫 酸鎂）與蒸發。令殘渣經管柱（IS〇LUTE®SI，5克/15毫升）層 析，利用DCM，然後MeOH/DCM (1:99)為溶離液，生成264 毫克所需產物，產率74%。 4 NMR (旋轉異構體，400 MHz, CDC13) : 5 0.83-0.89 (m， 3H)，1.20-1.29 (m，6H)，1.44-1.56 ( m5 2H)，3.18, 3.37 (t，t， 2H)，60, 3.71 (s，s，2H)，3.81 (s，br，3H)，4.50, 4.61 (s，s，2H)， 5.98 (s，bi:，1H)，6.62-6.85 (m，3H)與 7.11-7.36 (m5 5H)。 b) 里〖芊基（己某）胺基1-2-氮乙某丨-2_甲释笨氣 基）甲基1爷酸酉旨 令N-芊基-N-己基_2-(4-羥基-3_甲氧苯基）乙醯胺（84毫 克，0.236毫莫耳）、2-溴甲基苄酸甲酯（57毫克，〇 248毫莫 耳）與無水碳酸鉀（49毫克，0.355毫莫耳）於乙腈（5毫升）中混 合。令混合物隔夜迴流加熱，然後蒸乾。加乙酸乙醋與水 並令兩相分開。令有機相經鹽液洗並脫水（硫酸鎂）與蒸發。 令殘渣經管柱（18〇1^1^@31，2克/6毫升）層析，利用1)(：1^， -57- 85741 200403209 然後為乂6〇11/00^(0.5:99.5)為溶離液，生成1〇2毫克所需 產物，產率86%。 ]H NMR (旋轉異構體，400 MHz，CDC13) : 5 0.82-0.88 (m5 3H)，1.18-1.28 (m，6H)，1.43-1.55 (m，2H)，3.17, 3.35 (t，t， 2H)，3.61，3.71 (s，s5 2H)，3.86 (s，3H)，3.88 (s5 3H)，4.48, 4.60 (s5 s5 2H)，5.55, 5.56 (s，s，2H)，6.61-7.35 (m，3H)，7.52 (t， 1H)，7.78 (d，1H)與 8.01 (d，1H)。 c) 2-「(4-丨2-[~爷基（己基）胺基1_2-氣乙基}_2-甲氧笨氫某） 曱基1芊酸 將甲基2-[(4-{2-[芊基（己基）胺基]-2-氧乙基卜2-甲氧苯氧 基）甲基]苄酸酯（98毫克，0.195毫莫耳）溶於THF (2毫升）。 添加氫氧化4ϊ (9.3毫克，0.389毫莫耳）之水（1毫升）溶液。將 混合物放入微波爐（Smith Synthesizer)中、經150 °C、7分鐘。 然後，經1%氫氯酸酸化至pH〜3，並以乙酸乙酯萃取。令有 機萃取物經鹽液洗過，並脫水（硫酸鎂），然後蒸發。令殘;查 經管柱（13〇1^丁£@81，2克/6毫升）層析，利用〇〇]\4，然後為 Me〇H/DCM (0.5:99.5、然後1:99)為溶離液，生成43毫克所 需產物，產率45%。 4 NMR (旋轉異構體，400 MHz，CDC13) : (5 0·82_0·88 (m， 3H)，1.18-1.28 (m，6H)，1.44-1.57 ( m，2H)，3.18, 3.37 (t，t， 2H)，3.64，3.74 (s，s，2H)，3.86 (s，3H)，4.50，4.62 (s，s5 2H)， 5.57, 5.58 (s，s，2H)，6.63-7.39 (m，9H)，7.56 (t，1H)，7.80 (d5 1H)與 8.12 (d，1H)。 實例12 -58- 85741 200403209 a) 二氫異株-2ΠΗ)-基）-3-氲而其1給 令溶於DMF (3毫升）之3-(4-羥苯基）丙酸（202毫克，1.216 毫莫耳）於冰浴冷卻。添加1，2,3,4-四氫異峻琳（170毫克， 1.276毫莫耳）、然後，為丁BTU (410毫克，1.276毫莫耳）， 隨之為DIPEA (330毫克，2.553毫莫耳）。令該混合物於室溫 隔夜攪拌。添加碳酸氫鈉水溶液（飽和）。然後以乙酸乙酯（X 2)萃取該混合物。合併萃取物，並脫水（硫酸鎂）與蒸發。令 殘逢經管柱（IS〇LUTE®SI，2克/6毫升）層析，利用DCM，然 後是Me〇H/DCM(l:99)為溶離液，生成303毫克所需產物， 產率89%。 NMR (旋轉異構體，400 MHz，CDC13): 5 2.72-2.77 (in 2H)，2.83-2.90 (m，2H)，2.95-3.01 (m，2H)，3.63, 3·88 (t，t5 2H)，4.57, 4,79 (s5 s，2H)，6.85-6.90 (m，2H)與 7·07-7.26 (m， 6H)。 b) —甲基 2-(Μ_[3·(3,4-二氫異 p奎淋- 2ΠΗ)-基 V3 -氣丙 氧基）甲基）芊酸酯 令4-[3-(3,4 -二氫異π奎琳-2(1 Η) -基）-3-氧丙基]酉分（155毫 克’ 0.551¾莫耳）溶於乙腈（1〇毫升）。添加2 -漠甲基爷酸甲 酯（126毫克，0.551毫莫耳），隨之為無水碳酸鉀（114毫克， 0.826毫莫耳）。令混合物隔夜迴流加熱，然後蒸乾。加水與 乙酸乙酯，並令兩相分開。令有機相脫水（硫酸鎂）並蒸發。 令殘渣經矽膠管柱層析，利用乙酸乙酯/庚烷（4〇:60)為溶離 液’生成135¾克所需產物，產率57 %。 4 NMR (旋轉異構體，500 MHz，CDC13) : 5 2.69-2.74 (m -59- 85741 200403209 2H)，2.82-2.87 (m，2H)5 2.95-3.0 1 (m，2H)，3.62, 3.85 (t5 t5 2H)，。.93 (s，3H)，4.52, 4.73 (s，s，2H)，5.48, 5.50 (s，s，2H)5 6.91-6.9) (m，2H)，7.03-7.24 (m，6H)，7.39 (t5 1H)，7.57 (t， 吼 7.77 (d，1H)與 8.05 (d，1H)。 C) 二-tAzt 啉V3-氣丙某 1笨氧其} 將氫氧化鋰（14.4毫克，〇6毫莫耳）之水（1毫升）溶液加入 70377落於THF (2毫升）之甲基2七4-[3_(3,心二氫異喹啉 -2(1H)-基）-3-氧丙基]苯氧基}甲基）苄酸酯（129毫克，〇3毫 莫耳）。然後’令混合物於微波爐（Smith Synthesizer)中接受 150C、7分鐘之輻射；並蒸發以去除THF。令殘渣經1%氫 氣酸酸化至pH〜5，並以乙酸乙酯萃取（χ2)。合併有機萃取 物並經脫水（硫酸鎂），然後蒸發。令殘渣經管柱 (IS〇LUTE®SI ’ 2克/6毫升）層析，利用DCM、然後為 Me〇H/DCM (1:99)為溶離液，生成ln毫克所需產物，產率 89%。 l¥L NMR (400 MHz, CDC13) ： ^ 2.70-2.73 (m? 2H)? 2.79-2.83 (m，2H)，2·92-3·00 (m，2H)，3.58, 3.84 (t，t，2H)，4.50, 4.76 (s5 s5 2H)，’5.50, 5.53 (s, s，2H)，6.87-6.93 (m，2H)，6.99-7.22 (m， 6H)，7.39 (t，1H)，7.57 (t，1H)，7.78 (d，1H)與 8.16 (d，1H)。 實例13 a)令4-(2-羥乙基）酚（2克，U.4δ毫莫耳）與甲基2兴溴甲基） 苄酸酯（3.4S克’ 15.20*莫耳）溶於乙腈（1〇毫升）。添加無水 碳酸鉀（4.0克’ 28.95毫莫耳）。於60 °C攪拌3小時後添加PS- 85741 -60- 200403209 參（各曱基）胺基甲k (0.2當量），並令混合物隔夜擾拌。濾除 PS-參（羥甲基）胺基甲烷，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac(i〇 毫升）並以3份水洗有機層（3 xl〇毫升）。令有機相脫水 (MgSCU)並蒸發去除溶劑，以生成3 732克甲基2_{[4气2-羥乙 基）苯氧基]曱基}爷酸g旨（產率90%)。 jH NMR (300 MHz, CDC13) ： 5 2.37 (bs? 1H)? 2.8 (t? 2H)? 3.8 (bm，2H)，3.9 (s，3H)，5.5 (s，2H)，6.95 (d，2H)，7·15 (d，2H)， 7.25 (t，1H)，7.55 (t，1H)，7.75 (d，1H)，8.05 (d，1H)。 b)令甲基2-{[4-(2-羥乙基）苯氧基]甲基）苄酸酯（12克， 4.19毫莫耳）溶於二氯甲烷（2〇毫升）並冷卻至_2〇它。逐滴添 加三乙胺（0.64克，6.29毫莫耳）、然後為逐滴之甲基磺醯氯 (〇. 5 J克，4.61毫莫耳）。移除冰浴，並令混合物於室溫攪拌J 小時。加乙醚（5毫升）並濾除沉澱。以兩份鹽液洗有機層、 脫水（MgSCU) ’並蒸發去除溶劑。令粗產物經製備HpLC純 化（由乙腈/緩衝液6 0/40開始，然後增加乙腈濃度至1 〇Q〇/〇， 缓衝液為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（〇 1莫耳濃度、 KR-100-7-C8 管柱、50 mm><250 mm、流速 40 毫升 /分鐘））。 收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac (10毫升）， 並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS〇4)。此生成0.703克 甲基2-[(4-{2-[(甲基磺醯基）氧基]乙基}苯氧基）_曱基]苄酸 酯（產率46%)。 W NMR (300 MHz，CDC13) : 5 2.8 (s，3H)，2.95 (t，2H)，3.85 (s5 3H)，4.35 (t，2H)，5.45 (s，2H)，6.9 (d，2H)，7.15 (d，2H)， 7.35 (t，1H)，7.5 (t，1H)，7.7 (d，1H)，7.98 (d，1H)。 -61 - S5741 200403209 C)令甲基2-[(4-{2-[(曱基績酿基）氧基]乙基}苯氧基）曱 基]苄酸酯（0.2克，0.55毫莫耳）與4-(1Η-咪唑小基）酚（o.u 克，0.66毫莫耳）溶於乙腈（10毫升），並添加碳酸_(〇〇9克， 0.66毫莫耳）。令混合物於於75°C隔夜攪拌。蒸發去除乙腈， 經Et〇Ac (10毫升）稀釋，並以鹽液洗有機層3次，脫水 (MgS〇4)並蒸發。此生成0.268克曱基2-[(4_{2-[4-(111_咪唑 -1-基）苯氧基]乙基}苯氧基）甲基]苄酸酯（產率90%)。 !H NMR (300 MHz5 CDC13) ： δ 3.05 (t? 2Η)5 3.9 (s? 3Η) 4.05-4.2 (bm，2Η)，5·55 (s，2Η)，6.9-7.0 (bm，4Η)，7.1-7.4 (bm 7H)，7.52 (t，2H)，7.75 (m，2H)，7.98 (d，1H)。 d)令甲基2-[(4-{2-[4-(lH-咪唑-1_基）苯氧基]乙基}苯氧 基）甲基]芊酸酯（0.12克，0·28毫莫耳）溶於thF/水（7/1、5毫 升）並添加Li〇H (0.03克，1.13毫莫耳）。令反應於單節微波 爐中進行（7分鐘、150C)。添加HC1(1毫升、1莫耳濃度）使 其逐漸冗成、添加兩份EtOAc (5毫升）萃取產物。令收集之 有機相脫水（MgSCU)並蒸發去除溶劑。令粗產物經製備 HPLC純化（由乙腊/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至 100%，緩衝液為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（01莫耳濃 度、KR-100-7_C8管柱、50 mmx250 mm、流速 40 毫升/分 鐘））。收集含產物邵分，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac (1〇 毫升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS〇4)。蒸發生 成6¾克2-[(4-{2-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯氧基]乙基卜苯氧基甲 基]苄酸（產率4.7%)。 5.55 lH NMR (500 MHz5 CDC13) ： 5 3.05 (t5 2H)5 4.18 (t? 2H)) -62 - 85741 200403209 (s，2H)，6.95 (d，2H)，7.05 (m，3H)，7.25 (d，2H)，7.3-7.45 (bm5 4H)，7.55 (t，1H)，7.78 (d，1H)，7.85 (s，1H)，8.07 (d，1H)。 實例14 . a) 令4-(2-羥乙基）酚（2克，I4.48毫莫耳）與甲基2-(溴甲基） - 苄酸酯（3.48克，15.20毫莫耳）溶於乙腈（20毫升）。添加無水 % 石炭酸鉀（4.0克，28.95毫莫耳）。於60°C攪拌3小時後，添加ps-參（羥甲基）胺基甲烷（0.2當量），並隔夜攪拌。漉除PS-參（羥 甲基）胺基甲烷，並蒸發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升）並 以3份水洗有機層（3X10毫升）。令有機相脫水（MgS〇4)並蒸 修 發去除溶劑，以生成3.732克甲基2-{[4-(2-羥乙基）苯氧基] 甲基}芊酸酯（產率90%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) : 5 2.37 (bs5 1H)，2.8 (t，2H)，3.8 (bm，2H)，3.9 (s，3H)，5.5 (s，2H)，6.95 (d，2H)，7.15 (d，2H)， 7.25 (t5 1H)，7.55 (t，1H)，7.75 (d，1H)，8·05 (d，1H)。 b) 將甲基2·{[4-(2-乙基）苯氧基]甲基}苄酸酯（1克，3.49 毫莫耳）、4-(苄氧基）酚（0.7克，3·49毫莫耳）與三苯膦（1.〇1 φ 克，3.84毫莫耳）加入裝配間隔之乾的圓底燒瓶。令ν2沖過 該燒瓶5分鐘，隨之添加無水甲苯（30毫升）與二異丙基重氮 二羧酸酯（0.78克，3.84毫莫耳）。令反應混合物於55°C隔夜 攪拌。蒸發去除溶劑，並令粗產物經製備HPLC純化（由乙 · 月膏/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至100%，緩衝液 為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（〇·1莫耳濃度、KR-100-7-C8 管柱、50 mmx250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部 分，並蒸發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液 -63- 85741 200403209 洗有機相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去除溶劑後，分離出0.7 克甲基2-[(4-{2-[4-(苄基氧）苯氧基]乙基}苯氧基）甲基]苄酸 酯（產率42.8%)。 W NMR (300 MHz，CDC13) : (5 3.05 (t，2H)，3.95 (s，3H)，4.07 (t，2H)，5.03 (s，2H)，5.55 (s，2H)，6.85 (d5 2H)，6.95 (d，2H)， 6·98 (d，2H)，7.23 (d，2H)，7.3-7.5 (bm5 6H)，7.6 (t，1H)，7.8 (d， 1H)，8.07 (d，1H)。 c) 令甲基2-[(4-{2-[4-(苄基氧）苯氧基]乙基}苯氧基）甲基] 苄酸酯（0.80克，1.71毫莫耳）、三氟化硼合乙醚（2.42克，17.09 毫莫耳）與二曱基硫（1.27克，20.51毫莫耳）溶於二氯甲烷（25 毫升）。令混合物於室溫攪拌6小時。添加Et〇Ac (20毫升）， 並以3份水洗混合物；令有機層脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶 劑。 4 NMR (300 MHz，CDC13) : (5 3.0 (t，2H)，3.9 (s，3H)，4.1 (t， 2H)，5.5 (s5 2H)，5.55 (s5 2H)，6.8 (bm，4H)，7.0 (d，2H)，7.2 (d5 2H)，7.4 (t，1H)，7.55 (t，1H)，7.8 (d，1H)，8.05 (d，1H)。 d)令甲基2-({4-[2-(4-羥苯氧基）乙基]苯氧基}甲基）芊酸 酯（0.547克，1.45毫莫耳）溶於二氯曱烷（1〇毫升），並令該溶 液冷卻至_20°C。逐滴添加三乙胺（0.22克，2.17毫莫耳），隨 之逐滴添加曱基磺醯氯（0.1 8克，1.59毫莫耳）。移除冰浴， 並令混合物於室溫隔夜攪拌。添加乙醚（5毫升）移除過量三 乙胺，並濾除沉澱。以3份鹽液（10毫升）洗有機相，並脫水 (MgS〇4)。蒸發去除溶劑，令粗產物經製備HPLC純化（由乙 腈/缓衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至i〇〇0/〇，缓衝液 -64- 85741 200403209 為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（0.1莫耳濃度、KR-100-7-C8 管柱、50 mmx 250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部 分’並蒸發去除乙腊。添加Et〇Ac (10¾升），並以兩份鹽液 洗有機相’並脫水（MgS〇4)。蒸發去除溶劑，生成0.3 17克 甲基2-{ [4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯氧基] 、 曱基}苄酸酯（產率48%)。 4 NMR (500 MHz, CDC13) : ά 3.07 (t，2H)，3.15 (s，3H)，3.95 (s，3H)，4.17 (t5 2H)，5·55 (s5 2H)，6.95 (d，2H)，7·0 (d，2H)， 7.23 (m，4H)，7.42 (t5 1H)，7.6 (t，1H)'7.8 ( d5 1H)，8,08 (d，鲁 1H)。 e)令甲基2-{[4-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯 氧基]曱基}爷故§旨（0.82克，0.38毫莫耳）溶於四氫吱喃與水 7:1 (5耄升）混合物中。令反應於單節微波爐中進行（15〇它、 7分鐘）。以HC1 (2毫升、1莫耳濃度）稀釋混合物，並分離有 機相。令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液6〇/4〇開 始，然後增加乙腈濃度至100%，緩衝液為乙腈/水1〇/9〇與 籲 乙酸銨混合物（0.1莫耳濃度、KR_100-7-C8管柱、50 mmx250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸發去除乙 腈。添加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水 (MgSCU)。菸發去除落劑生成13毫克2_{[4_(2-{4-[(甲基磺醯 _ 基）乳基]苯氧基}乙基）苯氧基]曱基）爷酸（產率7 7%)。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) ： 5 3.07 (t5 2H)5 3.15 (s5 3H)? 4.17 (t，2H)，5.6 (s，2H)，6.95 (d，2H)，7.0 (d，2H)，7.23 (m，4H)， 7.42 (t，1H)，7.65 (t，1H)，7.82 ( d，1H)，8.2 (d5 1H)。 85741 -65 - 200403209 實例1 5 a) 令3-(2-羥乙基）酚（i.o克，7 24毫莫耳）與甲基2-(溴甲基） 卞酸酿（1.74克，7.6毫莫耳）溶於乙腈（1 〇毫升）。添加無水碳 酸钾（2.0克’ 14.48毫莫耳）。於60°C攪拌3小時後，添加PS- 參（&甲基）胺基甲坑（〇.3當支；），並隔夜擾掉。〉慮除參（ 甲基）胺基甲烷，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac (10毫升）並 以3份水洗有機層（3 X 1〇毫升）。令有機相脫水（Mgs〇4)並蒸 發去除溶劑，生成1.99克甲基2-{[3-(2-乙基）苯氧基]甲基} 苄酸酯（產率90%)。 ]H NMR (300 MHz? CDC13) ： 5 2.95 (t5 2H)? 3.45 (s? 1H)? 3.9-4.0 ( bm，5H)，5.58 (s，2H)，6.95 (m，2H)，7.05 (s5 1H)? 7.3 (t，1H)，7.45 (t，1H)，7.6 (t，1H)，7.85 (d，1H)，8.05 (d，1H)。 b) 令曱基2-{[3-(2-羥乙基）苯氧基]甲基}苄酸酯（0 5克， 1.75¾莫耳）、4-(爷氧基）紛（〇·35克，1.75毫莫耳）與三苯膦 (0.5克’ 1.92毫莫耳）加入裝配間隔之乾的圓底燒瓶。添加無 水甲苯（10毫升），並令％沖過該燒瓶5分鐘。逐滴添加二異 丙基（E)-二烷基重氮-1，2-二羧酸酯（0.39克，1.92毫莫耳）， 並令溶液於室溫攪拌。3小時後，加入另一當量之試劑，並 攪拌1小時。蒸發去除溶劑後，令粗產物經製備HPLC純化（由 乙腈/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至loo%，緩衝 液為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（0.1莫耳濃度、 KR-100-7-C8管柱、50 mm><250 mm、流速40毫升/分鐘））。 收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac (10毫升）， 並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去除溶劑 -66- 85741 200403209 後，生成0.319克甲基2-[(3-{2-[4-(苄基氧）苯氧基]乙基}苯氧 基）甲基]苄酸酯（產率39%)。 NMR (300 MHz，CDC13) : 5 3.15 (t5 2H)，3.95 (s，3H)，4.2 (t，3H)，5·07 (s，2H)，5.6 (s，2H)，6.9-7.1 (bm，7H)，7·3-7·55 ' (bm，7H)，7.6 (t，1H)，7.85 (d，1H)，8.05 (d，1H)。 c)令甲基2-[(3-{2-[4-(苄基氧）苯氧基]乙基丨苯氧基）曱基] 苄酸酯（20毫克，0.043毫莫耳）溶於thF/H2〇（7/1、3毫升） 並添加UOH (4.1毫克，0.17毫莫耳）。令反應於單節微波爐 中進行（7分鐘、150°C )。酸化混合物（HC丨、1毫升、1莫耳濃 度）、並以兩份EtOAc (3X5毫升）洗水相。蒸發去除溶劑後， 令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液6〇/4〇開始，然後 增加乙腈濃度至100% ’緩衝液為乙腈/水1〇/9〇與乙酸銨混 合物（0.1 莫耳濃度、KR-100-7_C8管柱、50 mmx250 mm、流 速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添 加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水 (MgS〇4)。蒸發去除溶劑，生成19毫克入[(3]2-[4-(苄基氧）馨 苯氧基]乙基}苯氧基）甲基];酸（產率Μ%)。 H NMR (300 MHz，CDC13) : 5 3.1 (t5 2H)，4.15 (t，2H)，5.03 (s，2H)，5.57 (s，2H)，6.8-7.0 (bm，7H)，7.2-7.5 (bm，7H)，7.6 (t，1H)，7.85 (d，1H)，8.15 (d5 1H)。 . 實例16 a)令3-(2-羥乙基）酚（i.o克，7 %毫莫耳）與甲基2_(溴甲基） 苄酸酯（1.74克，7.6毫莫耳）溶於乙腈（1〇毫升）。添加無水碳 酸鉀（2.0克，14.48毫莫耳）。於6(rc攪拌3小時後，添加ps_ 85741 -67- 200403209 芩（ϋ甲基）胺基甲燒（0.3當量），並隔夜櫈拌。濾除ps-參（經 曱基）胺基甲；，蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac (10毫升）並以3 份水洗有機層（3 X 10毫升）。令有機相脫水（MgS〇4)並蒸發去 -除溶劑，生成1.99克甲基2-{[3-(2-乙基）苯氧基]甲基}苄酸 〜 酯（產率90%)。 !Η NMR (300 MHz，CDC13) : 5 2.95 (t，2H)，3.45 (s，1H)， 3.9-4.0 ( bm，5H)，5.58 (s，2H)，6,95 (m，2H)，7.05 (s，1H)，7.3 (t，1H)，7·45 (t，1H)，7.6 (t，1H)，7.85 (d，1H)，8.05 (d，1H)。 b)令甲基2-{[3_(2-羥乙基）苯氧基]甲基}苄酸酯（〇 5克，® L75毫莫耳）、4_(苄氧基）酚（0.35克，1.75毫莫耳）與三苯膦 (〇·5克，1.92毫莫耳）加入裝配間隔之乾的圓底燒瓶。添加無 水甲苯（10毫升），並令Ν2沖過該燒瓶5分鐘。逐滴添加二異 丙基（Ε)-二烷基重氮二羧酸酯（〇·39克，1.92毫莫耳）， 並令溶液於室溫攪拌。3小時後，加入另一當量之試劑，並 攪拌1小時。蒸發去除溶劑後，令粗產物經製備HPLC純化（由 乙腈/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至ι〇〇%，缓衝 _ 液為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（01莫耳濃度、 KR-100-7-C8管柱、50 mmx250 mm、流速40 毫升/ 分鐘））。 收集含產物邵分，並蒸發去除乙腈。添加Et〇AC (1〇毫升）， 並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去除溶劑 · 後’生成0.319克曱基2-[(3_{2-[4-(苄基氧）苯氧基]乙基}苯氧 基）甲基]苄酸酯（產率39%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) ： 5 3.15 (t? 2H)? 3.95 (s? 3H)5 4.2 (t，3H)，5.07 (s，2H)，5.6 (s，2H)，6.9-7.1 (bm5 7H)，7.3-7.55 85741 -68 - 200403209 (bm，7H)，7.6 (t，1H)，7.85 (d，1H)，8.05 (d5 1H)。 c) 令甲基2-[(3-{2-[4-(苄基氧）苯氧基]乙基}苯氧基）曱基] 苄酸酯（0·275克，0.59毫莫耳）溶於二氯甲烷（1()毫升），添加 · 二甲基硫（0.44克’ 7.0毫莫耳）與三氟化硼合乙醚（〇 83克， * 5.87¾莫耳），並令混合物於室溫攪拌6小時。添加Et〇Ac (1() 毫升），並以水（3 X 10毫升）洗有機相、脫水（Mgs〇4)並蒸發 去除溶劑，並令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液 60/40開始，然後增加乙腈濃度至1〇〇%，緩衝液為乙腈/水 10/90與乙酸銨混合物（〇.1莫耳濃度、KR-1〇〇-7_C8管柱、5〇 _ mmx250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸 餐去除乙如。添加Et〇Ac (1〇毫升）’並以兩份鹽液洗有機 相，並脫水（MgSCU)。蒸發去除溶劑後，可得〇 〇96克甲基 2-[(3-{2-[4-(羥基苯氧基）乙基]苯氧基}甲基）苄酸酯（產率 43.2%)。此產物直接使用於下一步驟。 d) 令甲基2-[ (3-{2-[4-(輕基苯氧基）乙基]苯氧基丨甲基）爷 酸酯（0.096克，0.25毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升）並冷卻至 鲁 —2(TC。逐滴添加三乙胺（0.039克，0.38毫莫耳）、並添加逐 滴之曱基磺醯氯（0.032克，0.28毫莫耳）。移除冰浴，並令混 合物回溫至室溫。加乙醚（5毫升）並遽除沉澱。以兩份鹽液 (5毫升）洗有機相並脫水（MgSCU)。蒸發去除溶劑，生成〇 1〇9 克甲基2-[(3-{2-[4-(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}_乙基）苯氧基] 甲基}苄酸酯（產率94.1%)。 'H NMR (500 MHz，CDC13) ·· 5 3.15 (m，5H)，3.95 (s，3H) 4 2 (t，2H)，5.55 (s，2H)，6.95 (s，4H)，7.0 (s，1H)，7 25 (d，2H)， -69- 85741 200403209 7.3 (t，1H)，7.42 (t，1H)，7.6 (t，1H)，7.8 (d，1Η)，8·1 (d，1H)。 e)令甲基2-[(3-{2-[4-(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯 氧基]甲基}苄酸酯（0.109克，0.24毫莫耳）溶於丁 HF/水（7/1、 · 2.5毫升）。添加Ll〇H(23毫克，〇 96毫莫耳）。令反應於單節 -微波爐中進行（7分鐘、150°C )。酸化混合物（HC1、1毫升、1 莫耳濃度）、並以兩份Et〇Ac (2 X 5毫升）洗水相。合併有機 相’脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶劑，生成17毫克 2-{[3-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯氧基]甲基} 爷酸（產率16%)。 _ !H NMR (500 MHz，CDC13) : (5 3.15 (m，5H)，4.2 (t，2H)，5.55 (s，2H)，6·95 (s，4H)，7.0 (s，1H)，7·25 (d，2H)，7.3 (t，1H)， 7.42 (t，1H)，7.6 (t，1H)，7.8 (d，1H)，8.1 (d，1H)。 實例17 a)令3-(2-羥乙基）酚（1·〇克，7.24毫莫耳）與甲基2-(溴甲基） 苄酸酯（1.74克，7.6毫莫耳）溶於乙腈（1〇毫升）。添加無水碳 酸鉀（2.0克，14.48毫莫耳）。於60。〇攪拌3小時後，添加？^ φ 參（窺甲基）胺基甲烷（〇·3當量），並隔夜擾拌。漉除pS-參（羥 甲基）胺基曱烷，蒸發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升）並以3 份水洗有機層（3 X 10毫升）。令有機扭脫水（MgS〇4)並蒸發去 除溶劑，生成1.99克甲基2-{[3-(2-乙基）苯氧基]甲基}苄酸 . 酯（產率90%)。 屯 NMR (300 MHz，CDC13) ·· 5 2.95 (t5 2H)，3.45 (s5 1H)， 3.9-4.0 (bm，5H)，5.58 (s，2H)，6.95 (m，2H)，7.05 (s，1H)，7.3 (t5 1H)，7.45 (t5 1H)，7.6 (t5 1H)，7.85 (d，1H)，8·05 (d5 1H)。 -70- 85741 200403209 b) 令甲基2-{ 〇(2-羥乙基）苯氧基]甲基}苄酸酯（0.5克， 1.75毫莫耳）、4-(芊氧基）酚（0.35克，1.75毫莫耳）與三苯膦 (0.5克，1.92毫莫耳）加入裝配間隔之乾的圓底燒瓶。添加無 水甲苯（1 0毫升），並令N2沖過該燒瓶5分鐘。逐滴添加二異 ‘ 丙基（E)-二烷基重氮」，二羧酸酯（〇39克，丨.92毫莫耳）， 並令溶液於室溫攪拌。3小時後，加入另一當量之試劑，並 攪拌1小時。蒸發去除溶劑後，令粗產物經製備HPLC純化（由 乙腈/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至ι〇〇〇/。，緩衝 液為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（〇.1莫耳濃度、 KR- 100-7-C8 管柱、50 mmx250 mm、流速 40 毫升 / 分鐘））。 收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升）， 並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS04)。蒸發去除溶劑 後，生成0.319克甲基2-[(3-{2-[4-(苄基氧）苯氧基]乙基}苯氧 基）甲基]苄酸酯（產率39%)。 NMR (300 MHz，CDC13) ·· 5 3.15 (t，2H)，3.95 (s，3H)，4.2 (t，3H)，5.07 (s，2H)，5.6 (s，2H)，6.9-7.1 (bm，7H)，7.3-7.55 φ (bm，7H)，7.6 (t，1H)，7.85 (d，1H)，8.05 (d，1H)。 c) 令甲基2-[(3-{2-[4-(芊基氧）苯氧基]乙基}苯氧基）甲基] 芊酸酯（0.275克，0.59毫莫耳）溶於二氯甲烷（10毫升），添加 二甲基硫（0.44克，7.0毫莫耳）與三氟化硼合乙醚（0 83克， · 5.87毫莫耳），並令混合物於室溫攪拌6小時。添加]^〇^(1() 毫升），以水（3X10毫升）洗有機相、脫水（MgS〇4)並蒸發去 除溶劑，並令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液60/40 開始’然後增加乙腈濃度至1〇〇%，緩衝液為乙腈/水1〇/9〇 S5741 .71 . 200403209 與乙酸銨混合物（0.1莫耳濃度、KR-100-7-C8管柱、- ^ 0 mmx250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並茨 發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機 · 相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去除溶劑後，可得〇 〇96克甲其 ‘ 2-({3-[2-(4-經基苯氧基）乙基]苯氧基}甲基）苄酸酯（產率 43.2%)。此產物直接使用於下一步驟。 d) 令甲基2-({3-[2-(4-羥基苯氧基）乙基]苯氧基丨甲基）爷 酸酯（0.096克，0.25毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升）並冷卻至 -20°C。逐滴添加三乙胺（0.039克，〇·38毫莫耳）、並添加逐 籲 滴之甲烷磺醯氣（0.032克，0.28毫莫耳）。移除冰浴，並令混 合物回溫至室溫。加乙醚（5毫升）並濾除沉澱。以兩份鹽液 (5毫升）洗有機層並脫水（MgSCU)。蒸發去除溶劑，生成〇 1〇9 克甲基2-[(3-{2-[4-(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯氧基] 甲基}苄酸酯（產率94.1%)。 ]H NMR (300 MHz5 CDC13) ： (5 3.15 (m5 5H)? 3.95 (s5 3H)? 4.2 (t，2H)，5.55 (s，2H)，6.95 (s，4H)，7.0 (s5 1H)，7.25 (d，2H)， φ 7.3 (t，1H)，7.42 (t，1H)，7.6 (t，1H)，7.8 (d，1H)，8.1 (d，1H)。 e) 令甲基2-{[3-(2-(4-[(甲基續醯基）氧基]苯氧基）乙基）苯 氧基]甲基}苄酸酯（0.109克，0.24毫莫耳）溶於THF/水（7/1、 2.5¾升）。添加Ll〇H (23毫克，0.96毫莫耳）。令反應於單節 微波爐中進行（7分鐘、150t)。酸化混合物（HC1、1毫升、1 莫耳濃度）、並以兩份EtOAc萃取水相。合併有機相，脫水 (MgS〇z〇並蒸發去除溶劑，生成16毫克2·({3_[2_(4-羥苯氧基） 乙基]苯氧基}甲基）苄酸（產率18%)。 85741 -72- 200403209 4 NMR (400 MHz，CDC13) : 5 3.0 (t5 2H)，4.1 (t，2H)，5.55 (s， 2H)，6.7 (m，4H)，6.8-6.95 (bm，3H)5 7.4 (m，1H)，7.6 (m，1H)， 7.8 (m，1H)，8.15 (m，1H)。 實例1 8 a) 令4-(3-羥丙基）酚（1.0克，6.57毫莫耳）與甲基2-(溴甲基） 芊酸酯（1.66克，7.23毫莫耳）溶於乙腈（10毫升）。添加碳酸 鉀（1.82克，13.14毫莫耳），並令混合物於60t攪拌3小時。 添加聚合物支持之參（羥甲基）胺基甲烷（0.3當量），並於室溫 隔夜攪拌該溶液。濾除PS-參（羥甲基）胺基甲烷，並蒸發去 除乙腈。添加Et〇Ac (10毫升）並以3份水洗有機層（3X10毫 升）。令有機相脫水（MgS04)並蒸發去除溶劑，生成1.66克甲 基2- {[4-(3-羥丙基）苯氧基]曱基}苄酸酯（產率84.2%)。 ]H NMR (500 MHz5 CDC13) ： 5 1.9 (m? 2H)? 2.65 (t5 2H)? 3.25 (s5 1H)，3.65 (t5 2H)，3.85 (s，3H)，5·45 (s，2H)，6.95 (d5 2H)， 7.15 (d，2H)，7.35 (t5 1H)，7.5 (t，1H)，7·75 (d，1H)，8.05 (d5 1H)。 b) 令甲基2-{[4-(3-羥丙基）苯氧基]甲基}芊酸酯（ο.%克， 1.66毫莫耳）與4-(爷氧基）驗（0.33克，1.66毫莫耳）加入裝配 間隔之乾的圓底燒瓶。添加無水甲苯(10毫升），並令n2沖過 该燒瓶5分鐘。逐滴添加（三丁基phosphoranylidene)乙腈 (0.80克，3.33毫莫耳），並令反應於單節微波爐中進行。蒸 發去除溶劑後，令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液 60/40開始，然後增加乙腈濃度至100%，緩衝液為乙腈/水 10/90與乙酸銨混合物（〇·丨莫耳濃度、KR-100-7-C8管柱、50 85741 -73 - 200403209 mmx250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸 發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機 相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去除溶劑後，生成0.5 15克曱基 2-[(4-{3-[4-(苄基氧）苯氧基]丙基}苯氧基）甲基]芊酸酯（產 率 64.1%) 〇 iH NMR (500 MHz，CDC13) : 5 2.15 (m5 2H)，2·85 (t，2H)，4.0 (m5 5Η)，5.1 (s，2Η)，5.6 (s，2Η)，6.9-7.1 (bm，6Η)，7.22 (d5 2H)，7.35-7.55 (bm，6H)，7.62 (t，1H)，7.9 (d，1H)，8.15 (d， 1H) 〇 c)令曱基2-[(4-{3-[4-(苄基氧）苯氧基]丙基}苯氧基）甲基] 苄酸酯（0.047克，0.097毫莫耳）溶於THF/水（7/1、2毫升）， 並添加氫氧化鋰（9.3毫克，0.39毫莫耳）。令反應於單節微波 爐中進行（7分鐘、150°C)。酸化反應混合物（HC1、1毫升、1 莫耳濃度）、並以兩份EtOAc (2X5毫升）洗水相。合併有機 相，脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶劑，令粗產物經製備HPLC 純化（由乙腈/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至 100%，緩衝液為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（0.1莫耳濃 度、KR-100-7-C8 管柱、50 mm><250 mm、流速 40 毫升/分 鐘））。收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添加EtOAc (10 毫升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去 除溶劑後，生成2毫克甲基2-[(4-{3-[4-(苄基氧）苯氧基]丙基} 苯氧基）甲基]T酸酯（產率4.4%)。 !H NMR (500 MHz5 CDC13) ： (5 2.05 (m5 2H)5 2.75 (t? 2H)? 4.0 (t，2H)，5.05 (s5 2H)，5.6 (s，2H)，6.8-7.0 (bm，6H)，7.15 (d5 85741 -74- 200403209 2H)，7.35-7.55 (bm，6H)，7.55 (t，1H)，7.8 (d，1H)，8.15 (d， 1H)。 實例19 a) 令4-(3-羥丙基）酚（1.0克，6.57毫莫耳）與甲基2-(溴甲基） ， 芊酸酯（1.66克，7.23毫莫耳）溶於乙腈（10毫升）。添加碳酸 · 鉀（1.82克，13.14毫莫耳），並令混合物於60°C攪拌3小時。 添加聚合物支持之參（羥甲基）胺基甲烷（0.3當量），並於室溫 隔夜攪拌該溶液。濾除PS-參（羥甲基）胺基甲烷，並蒸發去 | 除乙腈。添加EtOAc (10毫升）並以3份水洗有機層（3X10毫 升）。令有機相脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶劑，生成1.66克甲 基2-{[4-(3-羥丙基）苯氧基]甲基}苄酸酯（產率84.2%)。 lU NMR (500 MHz, CDC13) ： 5 1.9 (m? 2H), 2.65 (t, 2H)? 3.25 (s，1H)，3.65 (t，2H)，3.85 (s，.3H)，5.45 (s，2H)，6.95 (d，2H)， 7.15 (d，2H)，7.35 (t5 1H)，7.5 (t，1H)，7.75 (d，1H)，8.05 (d， 1H)。 b) 令甲基2-{[4-(3-羥丙基）苯氧基]甲基}苄酸酯（〇5〇克，· 1.66*莫耳）與4-(苄氧基）酚（0 33克，1.66毫莫耳）加入裝配 間隔之乾的圓底燒瓶。添加無水甲苯（丨〇毫升），並令沖過 該燒瓶5分鐘。逐滴添加（三丁基ph〇sph〇ranylidene)乙腈 (0.80克，3.33¾莫耳），並令反應於單節微波爐中進行。蒸· 發去除溶劑後，令粗產物經製備Ηριχ純化（由乙腈/缓衝液· 60/40開始，然後增加乙腈濃度至1〇〇%，緩衝液為乙腈/水 10/90與乙酸銨混合物（〇]莫耳濃度、kr_i〇〇^_c8管柱、5〇 mmx250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸 85741 -75- 200403209 發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機 相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去除溶劑後，生成〇 515克甲基 2-[(4-{3-[4-(芊基氧）苯氧基μ丙基}苯氧基）甲基]苄酸酯（產 率 64.1%)。 · 4 NMR (500 MHz，CDC13) : 5 2.15 (m，2Η)，2.85 (t5 2Η)，4·0 , (m，5H)，5·1 (s，2H)，5·6 (s，2H)，6.9-7.1 (bm，6H)，7.22 (d， 2H)，7.35-7.55 (bm，6H)，7.62 (t5 1H)，7.9 (d，1H)，8.15 (d， 1H) 〇 c)令甲基、[(‘㈠-^气苄基氧丨苯氧基彳丙基丨苯氧基丨甲基] 芊酸酯（0.70克，1·45毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升）。添加 二甲基硫（1.08克，17.4毫莫耳）與三氟化硼合乙醚（2〇6克， 14.5毫莫耳），並令混合物於室溫攪拌6小時。添加Et〇Ac (1〇 毫升），並以水（3 X 10毫升）洗有機相、脫水（Mgs〇4)並蒸發 去除溶劑。令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液60/40 開始’然後增加乙腈濃度至100%，緩衝液為乙腈/水1〇/9〇 t 與乙酸銨混合物（0.1莫耳濃度、KR-100-7-C8管柱、50 · mmx250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸 發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機 相，並脫水（MgSCU)。蒸發去除溶劑後，可得〇 328克甲基 2-({4-[3-(心羥苯氧基）丙基]苯氧基丨甲基）苄酸酯（產率 · 57.6%)。 !H NMR (500 MHz, CDC13) ： 5 2.05 (m? 2H)? 2.75 (t5 2H), 3.9 (m，5H)，5.5 (s，2H)，6.65-6.8 (bm，4H)，6.95 (d，2H)，7.15 (d，2H)，7.4 (t5 1H)，7.55 (t，1H)，7.8 (d，1H)，8·05 (d，1H)。 -76- 85741 200403209 d) 令甲基2-{(4-[3-(4 -經基苯氧基）丙基[苯氧基}甲基）苄 酸酉旨（0.32克’ 0.81¾莫耳谷於一鼠甲燒（1 〇愛升）並冷卻至 -20°C。逐滴添加三乙胺（0.123克，1.22毫莫耳）、並添加逐 滴之甲烷磺醯氯（〇.1〇克，0.89毫莫耳）。移除冰浴，並令混 ’ 合物回溫至室溫。加乙醚（5毫升）並濾除沉澱。以兩份鹽液 ♦ (5毫升）洗有機相並脫水（MgS〇4)。蒸發去除溶劑，生成0.37 克甲基2-{[4-(3-{4-[(甲基續醯基）氧基]苯氧基}丙基）苯氧 基]甲基}芊酸酯（產率97.3%)。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) ： (5 2.1 (m? 2H)? 2.75 (t, 2H)? 3.15 鲁 (s，3H)，3·9 (m，5H)，5.5 (s，2H)，6.9-7.0 (bm，4H)，7.1 5 (d， 2H)，7.22 (d，2H)，7.4 (t，1H)，7.55 (t5 1H)，7.8 (d5 1H)，8.05 (d， 1H)。 e) 令甲基2-{[4-(3-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}丙基）苯 氧基]甲基}苄酸酯（0.38克，0.81毫莫耳）溶於THF/水（7/l、4 毫升）之混合物，並添加氫氧化鋰（9 3毫克，0.39毫莫耳）。 令反應於單節微波爐中進行（7分鐘、1 5〇。〇)。酸化反應混合 φ 物（HC1、1毫升、1莫耳濃度）、並以兩份Et〇Ac (2 χ 5毫升） 洗水相。合併有機相，脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶劑，令粗 產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液6〇/4〇開始，然後增加 乙腈濃度至100%，緩衝液為乙腈/水1〇/9〇與乙酸銨混合物 (〇1 莫耳濃度、KR-100-7-C8管柱、5〇 mmx250 mm、流速 40 , 毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac (10¾升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS〇4)。蒸發 去除溶劑，生成88毫克2-{[4-(3-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧 85741 -77- 基}丙基）苯氧基]-甲基}苄酸（產率2370/0)。 β NMR (500 MHz，CDC13) : 5 2.1 (m5 2H)，2.75 (t，2H)，3.15 (s，3H)，3.95 (t，2H)，5·58 (s，2H)，6.9-7.05 (bm，4H)， 7.15-7.25 (bm，4H)，7.45 (t5 1H)，7.65 (t，1H)，7.85 (d5 lH)， 8.2 (d5 1H)。 f例20 a) 令4-(3-羥丙基）酚（l.o克，6 57毫莫耳）與甲基2气溴甲基） 芊酸醋（1.66克，7.23毫莫耳）溶於乙腈〇〇毫升）。添加碳酸 钾（1.82克，13.14毫莫耳），並令混合物於60它攪拌3小時。 添加聚合物支持之參（羥甲基）胺基甲烷（〇 3當量），並於室溫 隔夜攪拌該溶液。濾除PS-參（羥曱基）胺基甲烷，並蒸發去 除乙腈。添加EtOAc (10毫升）並以3份水洗有機層（3χΐ〇毫 升）。令有機相脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶劑，生成1 66克甲 基2-{[4-(3-羥丙基）苯氧基]曱基}苄酸酯（產率84.2%)。 !H NMR (500 MHz, CDC13) : 5 1.9 (m，2H)，2.65 (t5 2H)，3.25 (s，1H)，3.65 (t，2H)，3.85 (s，3H)，5·45 (s，2H)，6.95 (d，2H)， 7.15 (d，2H)，7.35 (t，1H)，7.5 (t，1H)，7.75 (d5 1H)，8.05 (d， 1H) 〇 b) 令甲基2_{[4_(3_羥丙基)苯氧基]甲基}苄酸酯（〇 5〇克， 1，66毫莫耳）與4-(苄氧基）驗（〇·33克，1·66毫莫耳）加入裝配 間隔之乾的圓底燒瓶。添加無水甲苯（10毫升），並令Ν2沖過 遠燒瓶5分鐘。逐滴添加（三丁基phosphoranylidene)乙腈 (0.80克，3.33毫莫耳），並令反應於單節微波爐中進行。蒸 發去除溶劑後，令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液 85741 -78- 200403209 60/40開始，然後增加乙腈濃度至loo%，緩衝液為乙腈/水 10/90與乙酸銨混合物（0.1莫耳濃度、KR-100-7-C8管柱、50 mm><250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸 發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機 ” 相，並脫水（MgSCU)。蒸發去除溶劑後，生成〇 515克甲基 2_[(M3-[4_(爷基氧）苯氧基]丙基}苯氧基）甲基]爷酸酯（產 率 64.1%)。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) ： δ 2.15 (m? 2Η), 2.85 (t? 2H)5 4.0 ^ (m，5H)，5.1 (s，2H)，5.6 (s，2H)，6.9-7.1 (bm，6H)，7.22 (d， 2H)，7.35-7.55 (bm，6H)，7.62 (t，1H)，7.9 (d5 1H)，8.15 (d， 1H)。 c)令甲基2-[(4-{3-[4-(苄基氧）苯氧基]丙基丨苯氧基）甲基] 苄酸酯（0.70克，1.45毫莫耳）溶於二氯曱烷（丨〇毫升）。添加 二甲基硫（1.08克’ 17.4毫莫耳）與三氟化硼合乙醚（2〇6克， 14.5毫莫耳），並令混合物於室溫攪拌6小時。添加EtOAc (10 毫升），並以水（3 X 10毫升）洗有機相、脫水（MgS〇4)並蒸發 _ 去除溶劑。令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液60/40 開始’然後增加乙腈濃度至100%，緩衝液為乙腈/水1〇/9() 與乙酸銨混合物（0.1莫耳濃度、KR-100_7-C8管柱、50 mmx250 mm、流速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸 ‘ 發去除乙腈。添加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機 · 相，並脫水（MgS〇4)。悉發去除溶劑後，可得〇 328克甲基 2-({4-[3-(4-喪苯氧基）丙基]苯氧基}甲基）苄酸酯（產率 57.6%) 〇 85741 -79- 200403209 NMR (500 MHz，CDC13) : (5 2.05 (m，2H)，2.75 (t5 2H)，3.9 (m，5H)，5.5 (s5 2H)，6.65-6.8 (bm，4H)，6.95 (d，2H)，7.15 (d，2H)，7.4 (t，1H)，7.55 (t，1H)，7.8 (d，1H)，8.05 (d，1H)。 ^ d) 令甲基2-{(4-[3-(4-羥基苯氧基）丙基]苯氧基}甲基）； 、 酸酯（0.32克，0.81毫莫耳）溶於二氯曱烷（1〇毫升）並冷卻至 —20°C。逐滴添加三乙胺（0.123克，1.22毫莫耳）、並逐滴添 加甲烷磺醯氯（0.10克，0·89毫莫耳）。移除冰浴，並令混合 物回溫至室溫。加乙醚（5毫升）並濾除沉澱。以兩份鹽液（5 毫升）洗有機相並脫水（MgSCU)。蒸發去除溶劑，生成〇 37 _ 克曱基2-{[4-(3-{4-[(甲基續醯基）氧基]苯氧基}丙基）苯氧 基]甲基}苄酸酯（產率97.3%)。 jH NMR (500 MHz5 CDC13) ： δ 2.1 (m, 2Η)5 2.75 (t5 2Η)5 3.15 (s，3Η)，3·9 (m5 5Η)，5.5 (s，2Η)，6.9-7.0 (bm，4Η)，7· 1 5 (d， 2H)，7.22 (d5 2H)，7·4 (t，1H)，7.55 (t，1H)，7.8 (d，1H)，8·05 (d， 1H) 〇 e) 令甲基2-{[4-(3-{4-[(甲基磺醯基）氧基；I苯氧基}丙基）苯 · 氧基]甲基}苄酸酯（0·38克，〇·81毫莫耳）溶於thF/水（7/1、4 耄升）之混合物’添加氫氧化鐘（9 3毫克，〇 39毫莫耳）。令 反應於單節微波爐中進行（7分鐘、150°C )。酸化反應混合物 (HC1、1莫耳、1毫升濃度）、以兩份Et〇Ac (2X5毫升）洗水 ‘ 相。合併有機相，脫水（MgS04)並蒸發去除溶劑，令粗產物 · 經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈 濃度至1〇〇°/。，緩衝液為乙腈/水1〇/9〇與乙酸銨混合物]莫 耳濃度、KR-100-7-C8 管柱、50 mm><250 mm、流速 40 毫升 / 85741 -80 - 200403209 分鐘））。收集產物部分，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac 毫升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去 除洛劑，生成63*克2-({4-〇(4-(羥苯氧基）丙基]苯氧基}甲· 基）苄酸（產率20.5%)。 - ]H NMR (500 MHz5 CDC13) ： 5 2.05 (m? 2H)? 2.75 (t? 2H)5 3.9、 (t，2H)，5·58 (s，2H)，6.65-6.8 (bm，4H), 6·95 (d，2H)，7.15 (d5 2H)，7.4 (t，1H)，7.65 (t，1H)，7.85 (d5 1H)，8.2 (d，1H)。 實例21 a) 令2-(2-乙氧基苯基）乙胺（〇 55克，3 33毫莫耳）與3_(4_⑩ 羥苯基）丙酸（0.50克，3.00毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（5毫升） 並冷卻至0°C。N-[(1H_1，2,3-苯并三唑小基氧）（二甲基胺基） 次甲基卜^曱基11^1^1^111丨11丨11111四氟硼酸酯（1.18克，3.66毫 莫耳）’並添加二異丙基乙胺（〇9〇克，7〇毫莫耳），並令溶 液回溫至室溫且隔夜攪拌。添加Et〇Ac (15毫升）並以2份碳 酸氫銷洗有機相（10毫升水溶液）。令有機相脫水（MgS〇4)並 蒸發去除EtOAc，生成0.98克N-[2_(2-乙氧苯基）乙基]-3-(4· · 羥苯基）丙醯胺（產率93.9%)。 WNMR (旋轉異構物，50〇 mHz，CDC13): 5 1.42 (t，3Η)，2.42 (t，2H)，2.8-2.92 (m，4H)，3.55 (q，2H)，4.05 (q，2H)，6.08 (m， 1H)，6.82_6·93 (m，4H)，6.96-7.1 (m，3H)，7.22 (t5 1H)。 - b) 令N-[2-(2-乙氧苯基）乙基]_3_(4·羥苯基）丙醯胺（0.35 - 克，1·12毫莫耳）與甲基2_(溴甲基）苄酸酯（〇28克，丨.23毫莫 耳）溶於乙腈（5毫升）並添加碳酸鉀（324毫克，2.34毫莫耳）。 令該混合物於60°C攪拌3小時。添加聚合物支持之參（羥甲 85741 -81 - 200403209 基）胺基甲烷（0.3當量），並隔夜攪拌。濾除聚合物，並蒸發 去除溶劑，添加EtOAc (10毫升）並以3份水洗有機相。令粗 產物脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶劑，令粗產物經製備hplc 純化（由乙腈/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至 100%，緩衝液為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（〇 ；[莫耳濃 度、KR-100-7-C8 管柱、50 mmx250 mm、流速 40 毫升/分 鐘））。收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac (1〇 耄升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（Mgs〇4)。蒸發去 除溶劑，生成26毫克甲基2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧苯基）乙基]胺 ^ 基}-3-氧丙基）苯氧基}甲基）苄酸酯（產率5〇4〇/〇)。 H NMR (旋轉異構物，500 MHz, CDCI3) : 5 1.38 (t，3H)，2 35 (t，2H)，2.76 (t，2H)，2.85 (t，2H)，3.45 (q，2H)，3.86 (s，3H)， 3.99 (q，2H)，5.44 ( s5 2H)，5.84 (m，1H)，6.78-6.9 (m，4H)， 6.96-7.03 (m，3H)，7.15 (t，1H)，7.32 (t，1H)，7.5 (t，1H)，7.72 (d，lH)，8.0 (d，1H)。 c)令甲基2-{[4-(3-{j>(2-乙氧基苯基）乙基]胺基}·3_氧丙 馨 基）苯氧基]甲基}芊酸酯（0.26克，0.56毫莫耳）溶於THF/水 (7/1、5¾升）之混合物，並添加氫氧化鋰（54毫克，2 25毫莫 耳）。令反應於單節微波爐中進行（7分鐘、150。(：）。酸化反 應混合物（HC1、1毫升、1莫耳濃度）、並以兩份Et〇Ac(2x5 、 毫升）洗水相。合併有機相，脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶劑， 令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液6〇/4〇開始，然後 增加乙腈濃度至100%，緩衝液為乙腈/水1〇/9〇與乙酸銨混 合物（0·1 莫耳濃度、KR-100-7-C8 管柱、5〇mmx25〇mm、流 85741 -82 - 200403209 速40¾升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添 加EtOAc (10毫升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水 (MgS〇4)。路I去除溶劑，生成1 36毫克2-{ [4-(3-{ [2-(2 -乙氧 基苯基）乙基]胺基}-3-氧丙基）苯氧基]甲基丨苄酸（產率 53.9%) 〇 H NMR (旋轉異構物，5〇〇 MHz5 CDC13) : 51.42(t，3H)，2.38 (t，2H)，2.8 (t，2H)，2.9 (t，2H)，3.42 (q，2H)，3.99 (q，2H)， 5.5) (s，2H)，6.81-6.95 (m，4H)，7.G5-7.17 (m5 4H)，7·38 (t， φ 1H)，7.55 (m，1H)，7.81 (d，1H)，8.11 (d，1H)。 實例22 a) 令N-乙基氺-(2_吡淀-2-基乙基）胺（〇·5克，3.32毫莫耳） 與3-(4-羥苯基）丙酸（〇 5〇克，3 〇〇毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺 (5¾升）並冷卻至〇°c。N_[(1H_l52,3_苯并三唑-丨·基氧）（二甲 基胺基）次甲基]曱基methanaminium四氟硼酸酯（1.18 克’3.66耄莫耳），並添加二異丙基乙胺（〇9〇克，7〇毫莫 耳）’並令落液回溫至室溫並隔夜攪拌。添加Et〇Ac (15毫升）· 並以2份碳酸氫鈉洗有機相（10毫升、水溶液）。令有機相脫 水（MgS〇4)並蒸發去除Et〇Ac，生成〇 91^N-乙基_3_(4_羥 苯基）-N-(2-吡啶_2_基乙基）丙醯胺（產率9丨9%)。 H NMR (旋轉異構物，5〇〇 mhz，CDC13) : 5 0.97，1.〇5 (t，t， ^ 3H)，2.41，2.52 (t，t，2H)，2.75-3.0 (m，4H)，3.09, 3·33 (q，q，-2H)，3·)4, 3.61 (t，t，2H)，6.74-6.82 (m，2H)，6.93-7.2 (m，4H)， 7.58 (m，1H)，8·48 (m，1H)。 b) 令N-乙基-3-(4_羥苯基）_N-(2-吡啶基乙基）丙醯胺 85741 -83 - 200403209 (ο.35克，1.Π毫莫耳）與甲基2-(溴甲基）爷酸酯（0 30克，129 毫莫耳）於乙腈（5¾升）並添加碳酸4甲（324毫克，2.34毫莫 耳）。令該混合物於6(TC攪拌3小時。添加聚合物支持之參（羥 . 曱基）胺基甲烷（0.3當量），並隔夜攪拌。濾除聚合物，並蒸 · 發去除溶劑，添加EtOAc (10毫升）並以3份水洗有機相。令 一 有機層脫水（MgSCU)並蒸發去除溶劑。令粗產物經製備 HPLC純化（由乙腈/緩衝液60/40開始，然後增加乙腈濃度至 100%，緩衝液為乙腈/水10/90與乙酸銨混合物（〇丨莫耳濃 度、KR-100-7-C8 管柱、50 mmx250 mm、流速 40 毫升/分 鐘））。收集含產物邵分，並蒸發去除乙腈。添加Et〇Ac (1() 毫升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水（MgS〇4)。蒸發去 除溶劑，生成135毫克曱基2_[(4_{3_[乙基（2-吡啶_2_基乙基） 胺基]氧丙基}苯氧基）甲基]苄酸酯（產率258%)。 4 NMR (旋轉異構物，600 MHz, CDC13) : 5 0.97，1.05 (t t 3H)，2.41，2.52 (t5 t，2H)，2.75-3.0 (m，4H)，3 09, 3 33 (q，q， 2H)，3.54, 3.61 (t，t，3H)，3.83 (s，3H)，5.43 (s，2H)，6.75-6.85 φ (m，2H)，6.93-7.2 (m，4H)，7·3 (t，1H)，5 42 (m，2h)，7 7 ⑷ 1H)，7.97 (d，1H)，8.48 (m，1H)。 c)令甲基2’-{3-[乙基（2”比淀基乙基）胺基]·3-氧丙 基}苯氧基）甲基]亨酸酯（0135克，〇3〇毫莫耳）溶於thf/水 (7/1、5¾升）又混合物，並添加氫氧化鋰（29毫克，毫莫_ 耳）。令反應於單節微波爐中進行（7分鐘、15〇。〇。酸化反 應混合物（HC1、！毫升、丨莫耳濃度）、並以兩份玢^^^ 毫升）洗水相。合併有機相，脫水（MgS〇4)並蒸發去除溶劑， 85741 -84 - 200403209 令粗產物經製備HPLC純化（由乙腈/緩衝液60/40開始，然後 增加乙腈濃度至1〇0%，緩衝液為乙腈/水1〇/9〇與乙酸銨混 合物（0.1 莫耳濃度、KR-100-7-C8 管柱、50 mm><250 mm、流 速40毫升/分鐘））。收集含產物部分，並蒸發去除乙腈。添 加Et〇Ac (1〇毫升），並以兩份鹽液洗有機相，並脫水 (MgSCU)。蒸發去除溶劑，生成27毫克2七4-{3<乙基（2^比 淀I基乙基）胺基氧丙基}苯氧基）甲基]苄酸（產率 20.6%) 〇 4 NMR (旋轉異構物，500 MHz，CDC13) : 5 1.02, 1.12 (t，t， 3H)，2.48, 2.59 (t，t5 2H)，2.85-3.43 (m5 6H)，3.58, 3.66 (t，t， 2H)，5.51，5.53 (s5 s5 2H)，6.86-6.96 (m5 2H)，7.06-7.33 (m， 4H)，7.4 (t5 1H), 5.56 (t，1H)，7.64-7.75 (m，2H)，8.14 (m，1H)， 8.64 (m，1H) 〇 實例23 a) izll-溴乙某三-丁氮某宏 令溶於0〇^(7毫升）之3-(2_溴乙基）酚（1.349克，6.709毫 莫耳）於氬氣壓下冷卻至-78°C。攪拌下，將異丁烯通氣入該 混合物，直到添加5毫升以上。滴入三氟曱烷磺酸（5 0微升）。 令該混合物於氬氣壓下、-78°C攪拌4.5小時。添加三乙胺 (120微升）。令反應混合物回溫至室溫並過濾。蒸乾濾液並 將石油酸（2 5毫升）加至此殘；查。然後過漉並蒸發。溶所得之 油於乙酸乙酯、水洗、脫水（硫酸鈉）並蒸發。溶殘渣於 CDC13，然後蒸發。殘留1.223克所需產物，產率71 %。 4 NMR (500 MHz，CDC13) : <5 1.42 (s，9H)，3.17 (t，2H)，3.59 -85 - 85741 200403209 (t，2H)，6,92-6.98 (m，3H)與 7.25 (t，1H)。 b) 甲基2-丨第三-丁氧苯基）乙某1硫基}芊酸酯 % 令1-(2-溴乙基）-3-第三-丁氧基苯（320毫克，1.244毫莫耳） 溶於乙腈（15毫升）。添加硫基柳酸甲酯（209毫克，1.244毫 _ 莫耳），然後為無水碳酸鉀（258毫克，1.866毫莫耳）。令該 混合物迴流加熱3小時，然後真空蒸乾。令殘渣經管柱 (IS〇LUTE®SI，5克/M毫升）層析，利用乙酸乙酉旨/庚烷（5:95) 為溶離液，生成421毫克所需產物，產率98%。 0 NMR (600 MHz，CDC13) : 5 1.39 (s，9H)，3.00 (t5 2H)，3.21 (t，2H)，3·96 (s，3H)，6.90-6.93 (m，2H)，7.01 (d，1H)， 7.19-7.26 (m5 2H)，7.38 (d，1H)，7.48 (t，1H)與 8.00 (d，1H)。 c) 甲基羥茉某）乙基1硫基}芊_酯 溶甲基2-{ [2-(3-第三-丁氧苯基）乙基]硫基}苄酸酯（4〇2毫 克，1.167毫莫耳）於DCM (3毫升）。添加三氟乙酸（3毫升 令混合物隔夜攪拌，然後蒸乾。令殘逢經管柱 (IS〇LUTE®SI，2克/6毫升}層析，以乙酸乙酯/庚燒 籲 (2.5:97.5、隨之為5:95、然後為10:90、再後面為25:75)為溶 離液，生成260毫克所需產物，產率77%。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) ： 5 2.94 (t? 2H)? 3.17 (t? 2H)? 3.95 (s，3H)，6.18 (s5 1H)，6.77-6.83 (m5 3H)，7.18 (t，2H)，7.34 (d， > 1H)，7.44 (t，1H)與 7.99 (d，1H)。 d) N -爷基-2- >臭-N-己基乙酿胺 令N-己基苄胺（4.2克，21.953毫莫耳）與三乙胺（398毫 升’ 28.539¾莫耳）於DCM (20¾升）'/昆合，並於冰浴冷卻。 -86- 85741 200403209 添加溴化乙醯氯（3·455毫克，21.953毫莫耳）之DCM (5毫 升）。令混合物攪拌經過一個週末，並令溫度回溫至室溫。 令混合物經混合1%氫氯酸之水（水相pH〜4-5)與鹽液洗過，· 經硫酸鎂脫水並蒸發。並令殘〉查經硬膠管柱層析，利用乙 · 酸乙酯/庚烷（10:90、然後為20:80)為溶離液，生成4〇克所 需產物，產率58%。 4 NMR (旋轉異構物，3〇〇 MHz，CDC13)·· 5〇.85|92 (m， 3H)，1.28 (s，br，6H)5 1.53-1.62 (m5 2H)，3.25, 3.39 (t，t，2H)，籲 4.05, 4.16 (s5 s5 2H)，4.61，4.63 (s5 s，2H)與 7.19-7.42 (m，5H)。 e) 基（己基）胺基卜2二氧基}茉基） 乙基1硫某丨芊_酯 令甲基2-{[2-(3-羥苯基）乙基]硫基}苄酸酯（129毫克， 0.447¾旲耳）、卞基_2_溪-N _己基乙酿胺（154毫克，0 492 耄莫耳）與無水碳酸钾（93毫克，0.671毫莫耳）於乙腈（1〇毫升） 混合。令戎混合物隔夜迴流加熱，然後蒸乾。添加水與乙 酸乙酯入該殘渣。令兩相分開。以鹽液洗有機相，並經硫 _ 酸鎂脫水，然後蒸發。殘渣經管柱（IS〇LUTE®SI，2克/6毫 升）層析，以乙酸乙酯/庚烷（1〇:9〇、然後為2 5:7 5)為溶離液， 生成208.毫克所需產秦，產率89 5%。 NMR (旋轉異構物，500 MHz, CDC13) : 5 0.86-0.91 (m， * 3H)，1.24-1.32 (m，6H)，1.53-1.64 (m5 2H)，2.94-3.03 (m，2H)， 3.13-3.20 (m，2H)，3.29, 3.41 (t，t，2H)，3.93 (s，3H)，“4， 4.65 (s，s，2H)，4.71，4.81 (s，s，2H)，6.75-6.77 (m，1H)， 6.85-6.93 (m，1H)，7.17-7.39 (m，8H)，7.46 (t，1H)與 7.99 (d， 85741 -87 - 200403209 1H) 〇 13C NMR(旋轉異構物，125 MHz, CDC13) : 5 13.85、13.86、 22.39、 26.38、27.03、28.27、31.31、31.37、33.2 8、34.51、 34.57、46.34、48.13、50.33、51.94、67.13、67.38、112.33、 ^ 112.39、 114.84、114.96、121.48、121.56、123.79、125.49、 - 126.40、 127.24、127.54、127.64、127.89、128.42、128.74、 129.48、129.57、131.17、132.22、136.51、137.03、141.3 0、 141.74、141.87、158.06、158.15、166.75、167,74與 1 67.88。 φ f) 己基）胺某1-2-氫乙氣基}芄基）乙墓i 硫基丨爷酸 令溶於四氫呋喃（3毫升）之甲基2-{[2-(3-{2·[苄基（己基） 胺基]〜氧乙氧基}丰基）乙基]硫基}爷酸g旨（8〇愛克，Q154 毫莫耳）於冰浴冷卻。添加氫氧化鋰（7 4毫克，0.3 〇8毫莫耳） 水（3 I升）;谷液。然後’去除冷卻浴’並令混合物擾摔12天； 然後’真空蒸發以去除四.氫呋喃。以1 %氫氯酸酸化殘渣， 至pH=3 ’並以乙酸乙酯萃取。令有機相經硫酸鎂脫水並蒸 春 發。令殘渣經管柱（IS〇LU 丁 E@SI，2克/6毫升）層析，利用 DCM、Me〇H/DCM(l:99，然後2:98)為溶離液，生成27毫克 產物混合物。令混合物再經管柱（IS〇LlJTE@SI，1克/6毫升） 層析’利用 DCM、然後為 Me〇H/Ac〇H/DCM (0.25:0.25:99.5) · 為溶離液，生成Π毫克所需產物，產率22%。 H NMR (旋轉異構物，5〇〇 MHz，CDC13): (5 0.85-0.90 (m， 3H)，1.23-1.31 (m，6H)5 } 53] 63 (m，2H)5 2.91·3.〇〇 (m，2H)， 311-3·20 (m，2H)，3.29, 3.41 (t，t，2H)，4.65, 4·66 (s，s，2H)， S5741 -88 - 200403209 4·74, 4.83 (s，s，2H)，6.72-6.93 (m，3H)，7.20-7.32 (m，6H) 7.37 (t，2H)，7.47 (t，1H)與 8.09 (d5 1H)。 ljC NMR(旋轉異構物，125 mHz，CDC13) : (5 13.98、22.51、 26.51、 27.11、28.36、31.42、31.49、34.16、34.60、34 66、 46.52、 48.3 5、50.52、67.20、67.47、112.60、115.15、115.29、 121.66、121.75、124.46、126.54、126.80、127.42、127.70、 128.04、128.56、128.89、129,59、129.67、132.13、132 79、 136.46、136.98、141.16、141.75、141.89、158.08、158.Π、 168.25、168.37與 169.60。 生物活性 調配物 溶化合物於DMSO製成16毫莫耳濃度貯存液。分析前，進 一步以DMSO與培養液稀釋貯存溶液。 一般化學藥品與試劑 蟲螢光素酶分析試劑係購自Packard，USA。限制酶係購自
Boehmger而 Vent聚合酶係購自 New Engalnd Biolabs。 細胞株與細胞培養條件 U2-OS(人類骨肉瘤）係購自ATCC，USA。擴展細胞並由第 6次繼代整批冰;東。培養細胞於Dulbecco之修飾Eagle培養液 (DMEM)加上25毫莫耳濃度葡萄糖、2毫莫耳濃度麩胺醯胺 或4毫莫耳濃度L-丙胺醯基-L-麩胺醯胺、10%胎牛血清與 5%C02。使用未加鈣或鎂之磷酸缓衝鹽液(PBS) 〇所有細胞 培養試劑皆購自Gibco (USA)而96槽培養盤係購自Wallach。 供異源表現之質體建構物 -89- 85741 200403209 如Ausubel (7)所述進行標準重組DNA技術。將蟲螢光素 酶報告者載體PGL5UAS(其純種系含5個複製數GAL4結合 序歹J) ， S’-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCTd’ ，選殖入 pGL3-啟動子（Promega)之 Sacl/Xhol 位置。該帶 UAS 之 ·
Sacl/Xhol片段之建構係利用黏合重複性寡核甞酸。 所用載體係根據pSG5 (Stratagene)。所有載體包含編碼 GAL4之DNA結合區域（編碼資料庫認證號碼P04380之胺基 酸位置1-145) EcoRI/Nhel片段，接一個正對骨架融合片段、 φ 編碼多瘤病毒Τ抗源之細胞核定位序列。 該細胞核定位序列之建構係利用黏合重複性寡核甞酸以 創造Nhel/Kpnl 黏合端（5’-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAA GGTTGGTAC-3’）。來自人類之配位體結合區域與小鼠PPAR α以及人類與小鼠PPAR τ、皆PCR放大成Kpnl/BamHI片段 並選殖入GAL4 DNA之結合區域與細胞核定位序列之骨 架。所有使用的質體建構物之序列皆經定序確認。 下列表現載體係用於暫時性之轉感染： _ 載體 編碼之PPAR亞型 序列參考1 pSGGALhPPa 人類PPARa S74349，核甞酸序列625-1530 PSGGALmPPa 鼠類PPARa Χ57638，核苷酸序列668-1573 PSGGALhPPg 人類PPAR τ U63415，核苷酸序列613-1518 pSGGALmPPg 鼠類PPAR γ U09138，核苷酸序列652-1577 85741 -90- 1 意指用以表現配位體結合功能部位之資料庫入口的核苷 酸位置。 暫時性轉感染 4 4200403209 將得自第6次繼代之細胞冷凍貯存液加以解凍，並於轉感 染前擴展至繼代8。令群集細胞經胰蛋白酶處理、洗過並於 270xg離心2分鐘收取凝塊。將細胞凝塊再懸浮於冷的PBS 至細胞濃度約18χ10ό細胞/毫升。添加DNA後，於利用 ，
Biorad’s GenePulserTM& 230 V、960pF、每才比 0.5毫升細月包之 電孔動化前，將細胞懸浮液保溫於冰中約5分鐘。將總量5 0 微克DNA加至每批0.5毫升之細胞中，包括2.5微克表現載 體、25微克報導者載體與22.5微克非特定DNA(pBluescnpt5 φ
Stratagene) ° 電孔洞化後，將細胞稀釋成DMEM之320,000細胞/毫升濃 度但不加酚紅，並約接種25,000細胞/槽至96槽培養盤。為 使細胞回復，添加測試化合物前，先將接種盤保溫於37°C、 3-4小時。有關PPAR α分析，令細胞培養基補充樹脂-活性 碳去除之胎牛血清（FCS)，避免背景受FCS之脂肪酸成分活 化。樹脂-活性碳去除之FCS係依下述製備：對500毫升之熱 抑制FCS，添加10克活性碳、25克之200_400篩目Biorad分析 · 級陰離子交換樹脂，並將該溶液保溫於室溫之磁性攪拌器 隔夜。隔天，離心該FCS，重複該去除步驟4-6小時。第二 次處理後，離心該FCS並過濾除菌去除殘餘活性碳與樹脂。 分析步驟 - 於母盤以適當濃度稀釋化合物之DMS0貯存液。將取自母 - 盤之化合物於培養液中稀釋以取得終劑量之測試化合物。 調整每槽之細胞培養液的量至75微升後，添加50微升測 試化合物之溶液。進行蟲螢光素酶偵測分析前，令暫時轉 85741 -91 - 200403209 感染細胞暴露於化合物約24小時。有關蟲螢光素酶分析， 以手動將1 〇〇微升分析試劑加至每槽，並令培養盤靜置約20 分鐘，以使細胞溶解。溶解後，以Wallach之Victor的1420 Multiwell計數器測定蟲螢光素酶活性。 參考化合物 利用丁ZD柏格利容做為活化人類與鼠類ΡΡΑΙΙγ之參考物 質。利用 5,8，ll，14-Eicosatetrayonic acid (ΕΤΥΑ)做為人類 PPAR α之參考物質。 計算與分析 為計算EC5Q之值，建立濃度效應曲線。所用值係衍生自 二或三次獨立測量（減掉背景平均值後）之平均值，並表示為 藉參考化合物所得最大活化度之百分比。將值相對於測試 化合物濃度之對數值描點。EC5G之值係藉線性插入於資料 點與計算達到藉參考化合物所得之50%最大活化度所需濃 度來評估。 對PPARa與/或PPARt而言，式I化合物之EC50小於50微 莫耳/升。對PPAR a與/或PPAR τ而言，較佳化合物之EC50 小於5微莫耳/升。例如，實例2對人類？？八11«之£〇5()為2.96 微莫耳/升;而對小鼠之PPAR r而言，EC5〇為3.05微莫耳/ 升0 -92 - 85741

Claims (1)

  1. 200403209 拾、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物··
    其中 R1代表視情形經雜環基取代之芳基或視情形經芳基取 代之雜環基；其中，每個芳基或雜環基係視情形經一或 多個下列之基所取代： Cl-6烧基； Ci_6酿基； 芳基Cw烷基，其中之烷基；芳基或烷芳基係視情形經 一或多個Rb所取代， 鹵素， -CN與N〇2， -NRcCOORa ； -NRcC〇Ra ; -NRcRa ； -NRcS〇2Rd ; -NRcCONRkRc ； -NRcCSNRaRk ； -ORa ； 85741 200403209 -〇S〇2Rd; -S〇2Rd ; -S〇Rd ; -SRC ； . -S〇2NRaRf ; -S〇2〇Ra ; -C〇NRcRa ; -〇C〇NRfRa ; φ 其中Ra代表H、Cw烷基、芳基或芳基Cw烷基，其中之 烷基、芳基或芳基Cw烷基係視情形經Rb取代一或多次 者，其中Rb代表Cw烷基、芳基、芳基烷基、氰基、 -NRcRd、=〇、鹵基、-〇H、-SH、-OCw烷基、-〇芳基、-OCw 烷芳基、_CORc、_SRd、-SORd或-S〇2Rd，其中Rc代表Η、 Cl _4規基、芳基、芳基Ci _4燒基，而1^代表Cl-4炊基、芳基、 芳基Cw烷基； 其中Rf代表氫、Cw烷基、Ci_4醯基、芳基、芳基Cm · 烷基；而Ra之定義係如上述；及 “代表氫、Cw烷基、芳基、芳基Cw烷基； -(CH2)m-T-(G：H2)n-U-(CH2)p-基係如式I之數目所顯示、 附著於苯環之3或4位置，並代表選自下列之一或多的 · 基··〇(ch2)2、o(ch2)3、nc(〇)nr4(ch2)2、ch2s(〇2)nr5(ch2)2、 ， ch2n(r6)c(o)ch2、（CH2)2N(R6)C(0)(CH2)2、C(0)NR7CH2、 c(〇)nr7(ch2)2與 ch2n(r6)c(〇)ch2〇； V代表O、s、NR8或單键； 85741 200403209 q代表1、2或3 ; w代表〇、s、NR9C(〇）、NR1Q或單鍵； R2代表鹵基、視情形經一或多個氟取代之Ci_4燒基、視 情形經一或多個氟取代之Cw烷氧基、Cw醯基、芳基、 芳基CU4烷基、CN或N〇2 ; r代表0、1、2或3 ; R3代表鹵基、視情形經一或多個氟取代之C1-4烷基、視 情形經一或多個氟取代之C〗·4烷氧基、Cw醯基、芳基、 芳基Ci_4烷基或CN ; s代表0、1、2或3;而 R4、R5、R6、R7、R8、R9與 R1G獨立地代表 H、Ci i◦烷基、 芳基或芳基Ch烷基或當！!!為〇而T代表n(R6)C(〇）基或 (R，NS(〇2)基時，則r1與R6或“與以5加上其所附著之氮原 子代表雜芳基，以及其光學異構物與消旋混合物，加上 其醫藥可接受之鹽、前藥、溶劑合物與結晶型式， 其限制條件為當 1) g R係視情形經一或兩個獨立選自下列之基取代 時·商基、視情形經一或多個氟取代之Cw烷基、視情形 經一或多個氟取—代之c14烷氧基； m為1 ; 丁為N(R6)c(〇），其中R6代表視情形經氧阻斯之C2·8烷 基； η為1， U為不存在或代表次甲基； 85741 200403209 p為0 ; r為0 ; V為Ο或S ; q為1，及 W為附著於叛酸基之對位的單鍵； 則s不代表〇 ;及 2)當R1係視情形經一或兩個獨立選自下列之基取代 時·鹵基、視情形經一或多個氟取代之烷基、視情形 經一或多個氟取代之烷氧基； m為1 ; T為N(R6)C(〇)，其中R6代表未分枝之燒基； II 為 1， U為0 ; p為0 ; r為0或1 ; 而且當Γ為1時，R2為附著於3之位置且為〇ci^ ; V為單鍵； q為2，及^ W為附著於氣酸基之對位的〇或$時； 則s不代表〇。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl代表視情形經 —或多種下列之基所取代之苯基：函基、羥基、視情形 經一或多個氟取代之C1-4烷基、視情形經一或多個氟取代 之(^-4烷氧基、苄氧基、C〗-4烷磺醯氧基、苯基或雜芳基， -4- 85741 200403209 或R1代表視情形經一或多種下列之基取代的雜環基：鹵 基、視情形經一或多個氟取代之Cw烷基、視情形經一或 多個氟取代之Cm烷氧基，或視情形經一或多種下列之基 取代的冬基·鹵基、視情形經·一或多個乘i取代之C 1 燒 基、視情形經一或多個氟取代之cN4烷氧基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該 -(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-基係如式I之數目所顯示附著 於苯環之4位置，即V基之對位。 | 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該 -V-(CH2)q-W-基代表選自下列之基：〇CH2、SCH2、 NHCH2、CH2CHMCH2CH2〇。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該 -V-(CH2)q-W-基代表 OCH2 基。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該 -V-(CH2)q-W-基係連接於相對於叛酸基之鄰位。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為鹵基、 | Cl·4燒基或Ci-4垸氧基及Γ為0或1。 8. —種選自下列之化合物： 3、丨[(3- {[(1，1、二苯基基羰基）胺基]甲基}苯基）胺基] 甲基}爷酸； 2-{[4-(2-氧-2_{[4-(三氟甲基）苄基]胺基}乙基）苯氧基]. 甲基}苄酸； 2·[(3-{2-[芊基（己基）胺基]-2-氧乙基}苯氧基）甲基]芊 酸； 85741 200403209 2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基）苄基]胺基}乙基）苯氧基] 甲基}芊酸； 磉 2-[(4-{3-[[2-(3,4-二甲氧苯基）乙基](甲基）胺基]-3-氧丙 基}苯氧基）甲基]芊酸； 2-[(4_{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-1，3-嘧唑-5-基} 羰基）胺基]乙基}苯氧基）甲基]芊酸； 2-({4-[2-({[(2,4-二氟苯基）胺基]羰基}胺基）乙基]苯氧 基}甲基）芊酸； 馨 2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-呋喃甲醯基）胺基]乙基}苯 氧基）甲基]苄酸； 2-[(4-{2-[(苄基磺醯基）胺基]乙基}苯氧基）甲基]苄酸； 2-[(4-{2-[苄基（己基）胺基]-2-氧乙基}-2-氟苯氧基）甲基] 苄酸； 2-[(4-{2-[苄基（己基）胺基]-2-氧乙基卜2-甲氧苯氧基）甲 基]苄酸； 2-({4-[3-(3,心二氫異喹啉-2(1H)-基）_3_氧苯基]苯氧基} # 甲基）苄酸； 2-[(4-{2-[4-(1Η-咪唑_1-基）苯氧基]乙基卜苯氧甲基]芊 酸; 2-{[4-(2-{4-[(甲基績醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯氧基] 甲基}苄酸； · 2-[(3-{2-[4-(苄氧基）苯氧基]乙基}苯氧基）甲基]苄酸； 2-{[3-(2-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}乙基）苯氧基] 甲基}芊酸； 85741 -6- 200403209 9. 2-({3-[2-(4-羥苯氧基）乙基]苯氧基}甲基）苄酸； 2-[(4-{3-[4-(苄氧基）苯氧基]丙基}苯氧基）甲基]苄酸； 2·{ [4-(3-{4-[(甲基磺醯基）氧基]苯氧基}丙基）苯氧基] 甲基}苄酸； 2-({4_[3-(4-羥苯氧基）丙基]苯氧基}甲基）苄酸； 2_{[4-(3-{[2-(2-乙氧苯基）乙基]胺基}-3-氧丙基）苯氧基] 甲基}苄酸； 2 [(4-{3-[乙基（2-ρ比虎·2-基乙基）胺基]-3-氧丙基卜苯氧 基）甲基]爷酸；與 2-{[2弋3-{2·[苄基（己基）胺基卜2_氧乙氧基}苯基）乙基] 硫基}苄酸； 及其醫藥可接受之鹽類、前藥、溶劑合物與結晶型式。 一種醫藥調配物，其包含根據申請專利範圍第1、2與8項 任項之化合物，混和醫藥可接受佐劑、稀釋劑與/或載 體。 〆、 10. 11. 12. 一種供治療或預防胰島素阻抗之醫藥調配物，其包含根 據申請專利範圍第丨、2與8項任一項之化合物。 一種根據申請專利範圍第1、2與8項任-項中之化合物用 於製造洽療胰島素阻抗之醫藥之用途。 一種製備化合物之方法，其包括將式n化合物，令其 : T' U' V' W、R2、R3、m、n、P' q、I•與 s係如先 前之足義及PG代表羧酸羥基保護基，
    85741 i 200403209 R1—(CH2)m-
    v—(CH2)q- 與去保護基反應。 13. —種式II化合物。 85741 200403209 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    85741 -6 -
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