JP2006502105A - ＰＰＡＲαおよびγのモジュレーターとしての安息香酸誘導体 - Google Patents

ＰＰＡＲαおよびγのモジュレーターとしての安息香酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
Figure 2006502105

［条件付きで、式中、Ｒ１はヘテロ環基により置換されていてもよいアリールまたはアリールにより置換されていてもよいヘテロ環基を表し、ここでアリール基およびヘテロ環基の各々は置換されていてもよく；基−（ＣＨ２）ｍ−Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−は、式Ｉの数字により示されたフェニル環の３または４位のいずれかに結合しており、以下の１以上から選択される基を表し：Ｏ（ＣＨ２）２、Ｏ（ＣＨ２）３、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＨ２）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５（ＣＨ２）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）２、およびＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ；Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、または単結合を表し；ｑは、１、２または３を表し；Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１０、または単結合を表し；Ｒ２は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アシル基、アリール、アリールＣ１−４アルキル基、ＣＮまたはＮＯ２を表し；ｒは、０、１、２または３を表し；Ｒ３は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アシル基、アリール、アリールＣ１−４アルキル基、またはＣＮを表し；ｓは、０、１、２または３を表し；および、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル基を表し、またはｍが０であり、かつＴが基Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）または基（Ｒ５）ＮＳ（Ｏ２）を表す場合、Ｒ１およびＲ６またはＲ１およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を表す］、およびその医薬的に許容な塩、そのような化合物の製造方法、インスリン抵抗性に関連する臨床的状態の処置におけるそれらの利用、それらの治療における使用方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。

Description

発明の技術分野
本発明は、特定の安息香酸誘導体、当該化合物の製造方法、インスリン抵抗性に関連する臨床的状態の処置におけるそれらの利用、それらの治療における使用方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
発明の背景技術
２型糖尿病を含むインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）は、抗インスリン血症、起こりうる２型糖尿病、動脈性高血圧、中心性（内臓性）肥満、ならびにＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）濃度の上昇、低密度ＬＤＬ粒子濃度の上昇および繊維素溶解の減少により典型的に特徴づけられる異常なリポタンパク質レベルとして観察される異常脂質血症を伴うインスリン抵抗性を含む一群の症状を意味する。
最近の疫学的研究により、インスリン抵抗性を伴う個人は、心臓血管関連の疾病率および死亡率に関して、とりわけ心筋梗塞および脳卒中の罹患について著しく高いリスクを負うことが実証されている。２型糖尿病においては、アテローム性動脈硬化に関連する状態が、すべての死亡者の８０％に上る場合において生じている。
臨床医学において、ＩＲＳに罹患した患者においてインスリン感受性を増加させる必要性、およびその結果アテローム性動脈硬化の進行の促進を引き起こすと考えられる異常脂質血症を正常化することの必要性は認識されている。しかし、現在のところ、これは、一般的に明確化された疾患であるとはいえない。
ペルオキソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ、ＰＰＡＲ類の総説としては、Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第４３巻，第５２７頁を参照のこと）のモジュレーターである化合物は、インスリン抵抗性を伴う状態の処置において有効である。
驚くべきことに、非常に有力なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性のモジュレーターである一連の化合物が今回発見された。
発明の開示
本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2006502105
［式中、Ｒ１は、ヘテロ環式基により置換されていてもよいアリール、またはアリールにより置換されていてもよいヘテロ環式基を表し、ここで各アリールまたはヘテロ環式基は、１以上の以下の基により置換されていてもよく：
Ｃ１−６アルキル基；
Ｃ１−６アシル基；
アリールＣ１−６アルキル、ここでアルキル、アリール、またはアルキルアリール基は、１以上のＲｂにより置換されていてもよく；
ハロゲン、
−ＣＮおよびＮＯ２、
−ＮＲｃＣＯＯＲａ；
−ＮＲｃＣＯＲａ；
−ＮＲｃＲａ；
−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ；
−ＮＲｃＣＯＮＲｋＲｃ；
−ＮＲｃＣＳＮＲａＲｋ；
−ＯＲａ；
−ＯＳＯ２Ｒｄ；
−ＳＯ２Ｒｄ；
−ＳＯＲｄ；
−ＳＲｃ；
−ＳＯ２ＮＲａＲｆ；
−ＳＯ２ＯＲａ；
−ＣＯＮＲｃＲａ；
−ＯＣＯＮＲｆＲａ；
ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、アリールまたはアリールＣ１−６アルキル基を表し、ここで、該アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキル基は、Ｒｂにより１回以上置換されていてもよく、ここでＲｂは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｏアリール、−ＯＣ１−４アルキルアリール、−ＣＯＲｃ、−ＳＲｄ、−ＳＯＲｄ、または−ＳＯ２Ｒｄを表し、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルを表し、およびＲｄは、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルを表し；
ここでＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキルを表し、およびＲａは既に定義されたとおりであり；および
Ｒｋは、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルを表し；
基−（ＣＨ２）ｍ−Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−は、式Ｉの数字により示されたフェニル環の３または４位のいずれかに結合しており、以下の１以上から選択される基を表し：Ｏ（ＣＨ２）２、Ｏ（ＣＨ２）３、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＨ２）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５（ＣＨ２）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）２、およびＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、または単結合を表し；
ｑは、１、２または３を表し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１０、または単結合を表し；
Ｒ２は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アシル基、アリール、アリールＣ１−４アルキル基、ＣＮまたはＮＯ２を表し；
ｒは、０、１、２または３を表し；
Ｒ３は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アシル基、アリール、アリールＣ１−４アルキル基、またはＣＮを表し；
ｓは、０、１、２または３を表し；および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル基を表し、またはｍが０であり、かつＴが、基Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）または基（Ｒ５）ＮＳ（Ｏ２）を表す場合、Ｒ１およびＲ６またはＲ１およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を表す］
の化合物、およびその医薬的に許容な塩を提供し；
但し、
１） Ｒ１が、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から独立に選択される１または２の基により置換されていてもよいフェニルであり；
ｍが１であり；
ＴがＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、ここでＲ６は、酸素により中断されていてもよいＣ２−８アルキル基を表し；
ｎが１を表し；
Ｕが存在しないかまたはメチレンを表し；
ｐが０を表し；
ｒが０を表し；
ＶがＯまたはＳを表し；
ｑが１を表し；かつ
Ｗが、カルボキシル基に対してオルト位に結合する単結合である場合；
ｓは０を表さない；ならびに
２） Ｒ１が、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から独立に選択される１または２の基により置換されていてもよいフェニルであり；
ｍが１であり；
ＴがＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、ここでＲ６は非分枝のＣ２−７アルキル基であり；
ｎが１であり；
ＵがＯであり；
ｐが０であり；
ｒが０または１であり；
かつｒが１であり、Ｒ２が３位に結合しかつＯＣＨ３である場合；
Ｖは単結合であり；
ｑが２であり；かつ
Ｗがカルボキシル基に対してオルト位に結合するＯまたはＳである場合；
ｓは０を表さない。
Ｃ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、および直鎖および分枝鎖ペンチルおよびヘキシル、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
特に言及または指示がない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味する。
特に言及または指示がない限り、用語「アリール」は、置換または無置換のフェニルまたはナフチルなどの縮合環系を意味する。
特に言及または指示がない限り、用語「ヘテロ環式基」は、飽和、部分的に飽和または不飽和の、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選ばれる４〜１２原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素で連結する単環またはビシクロ環をであり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシド（Ｓ−ｏｘｉｄｅ（ｓ））を形成していてもよい。用語「ヘテロ環式基」の例および好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、５−イソキサゾロニル、ベンズ−３−アゼピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、３−ピラゾリン−５−オニル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ジヒドロイソキノル−２（１Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである。好ましくは、「ヘテロ環式基」は、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、２−オキサゾリジノニル、５−イソキサゾロニル、ベンズ−３−アゼピニル、ヒダントイニル、１，４−ベンゾジオキサニル、チオモルホリノ、３−ピラゾリン−５−オニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、および２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである。
式Ｉの化合物におけるＲ１、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓのさらなる意義を以下に示す。当該意義は、これまでにまたはこれ以後に定義された任意の定義、請求項および実施態様と共に使用されうることが了解されるであろう。
第１の側面において、Ｒ１は、１以上の以下のものにより置換されていてもよいフェニルを表す：ハロ、ヒドロキシ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基、フェニルまたはヘテロアリール基。またはＲ１は、１以上の以下のものにより置換されていてもよいヘテロ環式基を表す：ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基またはフェニル（当該フェニル基は１以上の以下の基により置換されていてもよい：ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）。特に、Ｒ１は、フェニル、フリル、ピリジルまたはチアゾリルを表し、それらの各々は１以上の以下の基により置換されていてもよい：ハロ（特にフルオロ）、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ基、メタンスルホニルオキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、イミダゾリルまたはフェニル。
第２の側面において、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−は、基Ｖに対してパラである、式Ｉの数字により示されるフェニル環の４位に結合する。
第３の側面において、基−Ｖ−（ＣＨ２）ｑ−Ｗ−は、以下のものの１以上から選択される基を表す：ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳまたはＣＨ２ＣＨ２Ｏ。
第４の側面において、基−Ｖ−（ＣＨ２）ｑ−Ｗ−は、基ＯＣＨ２を表す。
第５の側面において、基−Ｖ−（ＣＨ２）ｑ−Ｗ−は、カルボン酸基に対してオルト位に結合する。
第６の側面において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基であり、かつｒは０または１である。
第７の側面において、ｓは０である。
式Ｉの特定の化合物は光学活性中心を有し、そのため以下に記載するとおり分離することのできるエナンチオマーとして存在しうることは、当該技術分野の当業者により了解されるであろう。すべてではないとしても、式Ｉの化合物の活性のほとんどが、１つのエナンチオマー：ＳもしくはＲエナンチオマー、または（＋）もしくは（−）エナンチオマーのいずれかに存在することが考えられる。以下に記載するアッセイにおいてより活性なエナンチオマーは、本発明の好ましい形態である。本発明は、例えばラセミ混合物などの、他のエナンチオマーを伴う活性エナンチオマーのすべての混合物を含むと理解されるであろう。
活性エナンチオマーは、例えば、分別結晶、分割またはキラルカラム（例えば、ＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭ ＡＤ ２５０ｘ５０カラム）によるＨＰＬＣによるラセミ体の分離により単離されうる。あるいは、活性エナンチオマーは、ラセミ化またはエピメリ化を生じさせない条件下での、キラルな出発物質からのキラルな合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。
式Ｉの化合物のプロドラッグもまた本発明の一部を形成する。この明細書で用いられる用語「プロドラッグ」には、哺乳類、特にヒトにおいて、カルボン酸基またはその塩またはそのコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）に変換されるカルボン酸基の誘導体が含まれる。理論には拘束されないが、プロドラッグに伴う活性のほとんどは、プロドラッグが変換した式Ｉの化合物の活性から生じると考えられる。プロドラッグは、当該技術分野の当業者の能力の範囲内で、通常の方法論により十分に合成することができる。カルボキシの種々のプロドラッグは、当該技術分野において知られている。当該プロドラッグ誘導体の例としては：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）および、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、第３０９−３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；
ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、第５章”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、第１１３−１９１頁（１９９１年）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、第１−３８頁（１９９２年）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、第２８５頁（１９８８年）；および
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ、第３２巻、第６９２頁（１９８４年）
を参照されたい。
上記のａ〜ｅの文献は、参照することにより本明細書に援用される。
インビボにおいて開裂可能なエステルは、元の分子のプロドラッグの１つのタイプにすぎない。
式Ｉの化合物は医薬としての活性を有する。特に、式Ｉの化合物はＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかの、特にＰＰＡＲαの選択的アゴニストであり、またはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのアゴニストである。本明細書で用いられる用語「アゴニスト」には、部分的アゴニストも含まれる。
本発明は：
３−｛［（３−｛［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
２−｛［４−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
２−［（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−｛［３−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
２−［（４−｛３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−［（４−｛２−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−（｛４−［２−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝メチル）安息香酸；
２−［（４−｛２−［（２−メチル−５−フェニル−３−フロイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−［（４−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸；
２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メトキシフェノキシ）メチル］安息香酸；
２−（｛４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝メチル）安息香酸；
２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノキシ］エチル｝−フェノキシメチル］安息香酸；
２−｛［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−｛［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）安息香酸；
２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−｛［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝プロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
２−（｛４−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］フェノキシ｝メチル）安息香酸；
２−｛［４−（３−｛［２−（２−エトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
２−［（４−｛３−［エチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−｛［２−（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸；
２−｛［４−（２−｛ヘプチル［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］安息香酸；
２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］安息香酸；
２−｛２−［４−（２−｛イソブチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸；および
２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］安息香酸
から選択される１以上の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容な塩を提供する。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和の形態ならびに溶媒和の形態で存在しうることもまた理解されるであろう。本発明は、そのようなすべての溶媒和の形態を包含するものと理解される。本発明の特定の化合物は、互変異性体として存在しうる。本発明は、そのようなすべての互変異性体を包含するものと了解される。
製造方法
本発明の化合物は、以下に概説する方法により調製されうる。しかし、本発明はこれらの方法によって限定されず、化合物は、先行技術文献において構造的に関連する化合物について記載されたようにも調製されうる。反応は、標準的な方法に従うか、または実験校に記載されたように実施することができる。式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
Figure 2006502105
［式中、Ｒ１、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは先に定義されたとおりであり、ＰＧは標準的なテキスト「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版（１９９１、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔ）に記載されたカルボキシ基のヒドロキシ基のための保護基を表す］
を脱保護剤と反応させることにより調製されうる。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などの樹脂であってもよい。保護基は、当該技術分野の当業者に周知の技術に従って除去されうる。そのような保護基の一態様は、ＰＧがＣ１−６アルコキシ基またはアリールアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を表す場合であり、ＣＯＰＧはエステルを表す。当該エステル類は、例えばＴＨＦおよび水の混合物などの溶媒の存在下の水酸化リチウム、または、例えばメタノールなどのＣ１−３アルコール中の水酸化カリウムなどの加水分解剤と、０〜２００℃の範囲の温度でまたはマイクロ波の照射により反応し、式Ｉの化合物を与えうる。
式Ｉの化合物は、以下の経路１〜５の一つにより調製されうる。経路１〜５に示される方法に類似する方法は、Ｒ１がヘテロ環式基である式Ｉの化合物についての中間体を調製するために使用されうる。また、経路１〜５に類似の経路は、連結鎖の酸素原子がＳまたはＮＲに置き換わった式Ｉの化合物を調製するために使用されうる。
Figure 2006502105
Figure 2006502105
出発物質のアミンは、Ｒａｌｐｈ Ｎ Ｓａｌｖａｔｏｒｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５７巻、第７７８５−７８１１頁，２００１年に記載された通りか、または以下に示す方法により調製されうる。
Figure 2006502105
式ＩＩの化合物は新規であると考えられ、式Ｉの化合物の製造において有用な中間体として本願においてクレームされる。
本発明の化合物は、慣用の技術を用いてそれらの反応混合物から単離されうる。
代替のおよび場合によってはより簡便な手法により本発明の化合物を得るために、上述の個々の製造工程は異なる順番で実施されうるものであり、および／または個々の反応は全体の経路の中で異なる段階で実施されうるものであること（すなわち、化学的変換は、上述の特定の反応関連する化合物と異なる中間体において実施されうること）を、当該技術分野の当業者は了解するであろう。
任意の上記の製造方法において、必要な場合は、ヒドロキシ、アミノまたはその他の反応性の基は、標準的なテキストである「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版（１９９１年、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ）」に記載された保護基、Ｒｐを用いて保護されていてもよい。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などの樹脂によっても保護されうる。官能基の保護および脱保護は、上記の任意の反応工程の前または後に行われうる。保護基は、当該技術分野の当業者に周知の技術に従って除去されうる。
「不活性溶媒」という表現は、目的の生成物の収量に不利な影響を与えない程度に、出発物質、試薬、中間体または生成物とは反応しない溶媒を意味する。
医薬製剤
本発明の化合物は、医薬的に許容な剤形において、遊離の酸または医薬的に許容な塩のいずれかとしての活性成分を含む製剤の形で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射方法、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または鼻腔内および／または吸入により、通常投与されるであろう。障害および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は種々の薬量で投与されうる。
ヒトの治療的処置において、本発明の化合物の好適な１日の薬量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤としては、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの薬量の活性化合物を与えるための、当該技術分野の当業者に知られた方法により製剤化されうる錠剤またはカプセルが特に好ましい。
従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された本発明のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容な誘導体を含む医薬製剤が提供される。
薬理学的特質
式（Ｉ）の本化合物は、先天的なまたは誘発的なインスリンに対する感受性の減少（インスリン抵抗性）および関連の代謝性障害（代謝症候群としても知られている）に関連する臨床上の状態の予防および／または治療に有用である。これらの臨床上の状態には、限定はされないが、一般的肥満、腹部肥満、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、２型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴って特徴的に現れる異常脂質血症が含まれるであろう。粥腫発生のリポタンパク質のプロフィールとしても知られているこの異常脂質血症は、非エステル化脂肪酸の穏やかな上昇、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリド−リッチ粒子の上昇、高レベルのＡｐｏＢ、小、高密度、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子、フェノタイプＢの存在下、低レベルのａｐｏＡＩ粒子および高レベルのＡｐｏＢに伴う低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）により特徴づけられる。
本発明の化合物は、他の代謝症候群の兆候を伴うかまたは伴わない、複合的もしくは混合的高脂血症または種々の程度の高トリグリセリド血症および食後の異常脂質血症（ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の患者の処置に有用であると考えられる。
本化合物による処置は、それらの抗異常脂質血症的および抗炎症的特質により、アテローム性動脈硬化症に関連する心臓血管の疾病率および死亡率を低下させると考えられる。心臓血管疾患状態には、心筋梗塞を生じさせる種々の内臓における大血管障害（ｍａｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｉｅｓ）、鬱血性心不全、脳血管疾患、および下肢の末梢動脈不全が含まれる。インスリン感受性を増加させる効果により、式Ｉの化合物はまた、代謝症候群および妊娠の糖尿病からの２型糖尿病への進展を妨げるかまたは遅らせるとも考えられる。従って、腎臓疾患を引き起こす微小血管障害、網膜の障害、および下肢の末梢血管疾患などの、糖尿病の慢性高血糖症に関連する長期の合併症の進展は、遅延されると考えられる。さらに、当該化合物は、インスリン抵抗性に関連するか否かによらず、多嚢胞卵巣症候群、肥満、癌、および軽度の認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症などの神経変性障害を含む炎症疾患状態のような、心臓血管系以外の種々の状態の処置において有用であり得る。
本発明の化合物は、２型糖尿病を患っている患者におけるグルコースレベルの制御において有用であると考えられる。
本発明は、（既に定義したとおりの）脂質異常血症、インスリン抵抗性症候群および／または代謝症候群を治療または予防するための、当該治療または予防を必要とする哺乳類（特にヒト）に対しての式Ｉの化合物の投与を含む方法を提供する。
本発明は、２型糖尿病を治療または予防するための、当該治療または予防を必要とする哺乳類（特にヒト）に対しての有効量の式Ｉの化合物の投与を含む方法を提供する。
さらなる側面において、本発明は、医薬としての式Ｉの化合物の使用を提供する。
さらなる側面において、本発明は、インスリン抵抗性および／または代謝異常の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
組み合わせ治療
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の進展または進行に関連する疾患、例えば高血圧、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病および肥満などの治療において有用であるその他の治療剤と組み合わせられうる。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比率を低下させるその他の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの血中濃度の減少を引き起こす薬剤と組み合わせられうる。糖尿病の患者において、本発明の化合物は、微小血管障害と関連する合併症を治療するための治療剤ともまた組み合わせられうる。
本発明の化合物は、代謝症候群または２型糖尿病およびそれらに関連する合併症の処置のための治療と並行して使用されうる。そのような治療には、例えばメトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンなどのビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類縁体、アミリン）および抗高血糖症経口薬（これらは食後血糖調節薬（ｐｒａｎｄｉａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）およびα−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）が含まれる。α−グルコシダーゼ阻害薬の例としては、アカルボースまたはボグリボースまたはミグリトールが挙げられる。食後血糖調節薬の例としては、レパグリニドまたはナテグリニドが挙げられる。
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、別のＰＰＡＲ調節剤と共に投与されうる。ＰＰＡＲ調節剤には、特に限定はされないが、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはΔアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそれらのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知である。これらには、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年，第３９巻、第６６５頁、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、第１０巻（５）、第６２３−６３４頁（特に第６３４頁に列記された特許出願に記載された化合物）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、第５２７頁に記載された化合物が含まれ、これらの文献は参照することにより本明細書に援用される。特に、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、ＢＭＳ２９８５８５、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジルおよびシプロフィブレート；ＧＷ９５７８、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１およびＧＷ２４３３を意味する。特に、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、およびその医薬的に許容な塩を意味する。
さらに、本発明の組み合わせは、例えばグリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、カルブタミド、グリボヌリド（ｇｌｉｂｏｎｕｒｉｄｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブチアゾール（ｇｌｙｂｕｔｈｉａｚｏｌｅ）、グリブゾール、グリヘキザミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリミジン、グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トルシラミド（ｔｏｌｃｙｌａｍｉｄｅ）およびトラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）などのスルホニルウレアと併用して使用されうる。好ましくは、スルホニルウレアは、グリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドである。従って、本発明は、このパラグラフに記載された１、２またはそれ以上の既存の治療薬と併用しての、本発明の化合物の投与を含む。２型糖尿病およびその関連する合併症の処置のための他の既存の治療薬の薬量は、当該技術分野において既知であり、例えばＦＤＡなどの規制機関により使用のために承認されているものであろう。また、当該薬量は、ＦＤＡにより発行されたオレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）に記載されているであろう。あるいは、より少量の薬量が、組み合わせに由来する利益の結果として使用されうる。本発明は、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物もまた含む。本出願において言及されるコレステロール低下剤は、特に限定はされないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ）の阻害剤を含む。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、アトルバスタチン、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン（ｎｉｃｏｓｔａｔｉｎ）、ニバスタチン（ｎｉｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチンおよびシンバスタチンから成る群から選択されるスタチン、またはその医薬的に許容な塩（特にナトリウムまたはカルシウム）、またはその溶媒和物、または当該塩の溶媒和物である。特定のスタチンは、アトルバスタチン、またはその薬学的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである。より特定のスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。しかしながら、特に好ましいスタチンは、化学名（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］ （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシへプト−６−エン酸［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−アミノ］ピリミジン−５−イル］ （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシへプト−６−エン酸としても知られている］の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物または当該塩の溶媒和物である。化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル−（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］ （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシへプト−６−エン酸ならびにそのカルシウムおよびナトリウム塩は、ヨーロッパ特許出願公報ＥＰ−Ａ−０５２１４７１、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９７年）、第５巻（２）、第４３７−４４４頁に開示されている。この後者のスタチンは、一般名ロスバスタチンとして現在知られている。
本出願において、用語「コレステロール低下剤」はまた、活性または非活性によらず、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物などの、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の修飾物も含む。
本発明にはまた、例えばコレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）などの胆汁酸封鎖剤と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
ＩＢＡＴ阻害活性を有する好適な化合物は報告されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＤＥ１９８２５８０４、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ８６４５８２、およびＥＰ１０７０７０３に記載された化合物を参照されたい。さらに、これらの特許公報の内容、特に請求項１に記載された化合物および記載された実施例は、参照することにより本発明の援用される。
本発明において使用するために好適なＩＢＡＴ阻害剤の具体的な種類はベンゾチエピン類であり、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ９６／０８４８４およびＷＯ９７／３３８８２の請求項、特に請求項１に記載された化合物は、参照することにより本明細書に援用される。ＩＢＡＴ阻害剤のその他の好適な種類は、１，２−ベンゾチアゼピン類、１，４−ベンゾチアゼピン類および１，５−ベンゾチアゼピン類である。さらにＩＢＡＴ阻害剤の好適な種類は、１，２，５−ベンゾチアジアゼピン類である。
ＩＢＡＴ阻害活性を有する１つの好適な具体的化合物は、（３Ｒ、５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−ｌ，ｌ−ジオキシド−５−フェニル−２、３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）である。他の好適なＩＢＡＴ阻害剤には：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，ｌ−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，ｌ−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそれらのプロドラッグの一つが含まれる。
本発明のさらなる側面によれば、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体と一緒に、有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそれらのプロドラッグと：
例えば、参照することにより本明細書に援用されるＷＯ００／３８７２５、第７頁第２２行〜第１０頁第１７行において参照または記載されているものなどの、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害剤；
例えば、ＳＣＨ５８２３５および参照することにより本明細書に援用される米国特許５，７６７，１１５に記載されているものなどのアゼチジノン類などの、コレステロール吸収アンタゴニスト；
例えば、参照することにより本明細書に援用されるＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８に記載されたものなどの、ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害剤；
例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックスおよびニセリトールなどの徐放性および組み合わせ製剤を含む、ニコチン酸誘導体；
例えばスタノール類などのフィトステロール化合物；
プロブコール；
例えば、オマコール（ＯｍａｃｏｒＴＭ）などのオメガ−３脂肪酸；
例えば、オリスタット（ＥＰ１２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，９２９，６２９）などの、抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリンブロッカー、α−アドレナリンブロッカー、β−アドレナリンブロッカー（例えばメトプロール）、混合α／β−アドレナリンブロッカー、アドレナリン興奮薬、カルシウムチャンネルブロッカー、ＡＴ−１ブロッカー、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物；
例えば、ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ６５６３５に記載されているような、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト；
アスピリン；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；または
例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲおよびＲＯＲαなどの、核内受容体のモジュレーター；
から選択される１以上の薬剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグを、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体と一緒に、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対して同時に、連続的にまたは別々に投与することを伴う、組み合わせ処置が提供される。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用されうる、活性代謝物も含む具体的なＡＣＥ阻害剤またはそれらの医薬的に許容な塩、それらの溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそれらのプロドラッグには、特に限定はされないが、以下の化合物が含まれる：
アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリル カルシウム（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ ｃａｌｃｉｕｍ）、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラト（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル（ｂｅｎｚｏｙｌｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、デラプリル、デラプリル−二酸（ｄｅｌａｐｒｉｌ−ｄｉａｃｉｄ）、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ホロキシミチン（ｆｏｒオキシｍｉｔｈｉｎｅ）、ホスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル ナトリウム、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル ナトリウム、ホシノプリラト（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリリック酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、へモルフィン−４（ｈｅｍｏｒｐｈｉｎ−４）、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、イミダプリル、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、インドラプリラト（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、リシノプリル、リシウミンＡ（ｌｙｃｉｕｍｉｎ Ａ）、リシウミンＢ（ｌｙｃｉｕｍｉｎ Ｂ）、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル、モエキシプリラト（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌａｔ）、モベルチプリル、ムラセインＡ（ｍｕｒａｃｅｉｎ Ａ）、ムラセインＢ（ｍｕｒａｃｅｉｎ Ｂ）、ムラセインＣ（ｍｕｒａｃｅｉｎ Ｃ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、ペリンドプリラト（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト（ｒａｍｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラト（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ）、ザビシプリラト（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌａｔ）、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラト。本発明における使用のための好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラト、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラトである。本発明における使用のためのより好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラトである。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用するために好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、その医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそれらのプロドラッグには、限定はされないが、化合物：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンが含まれる。本発明において使用するために特に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたはその医薬的に許容な誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
従って、本発明のさらなる特徴において、２型糖尿病およびその関連する合併症の治療を当該治療を必要とするヒトなどの温血動物において行うための方法であって、有効量のこの組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の１つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与において、当該動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグを投与することを含む前記方法が提供される。
従って、本発明のさらなる特徴において、治療を必要とするヒトなどの温血動物においての高脂血症状態の治療方法であって、有効量のこの組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与において、当該動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグを投与することを含む前記方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ、およびこの組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ、およびこの組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグを含むキットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）、
を含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）、
を含むキットを提供する。
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における代謝症候群または２型糖尿病およびその関連する合併症の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ、およびこの組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ、およびこの組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対しての、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴ってもよい有効量のこの組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与とともに、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴ってもよい有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグを投与することを含む組み合わせ治療が提供される。
実施例
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ測定は、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ｐｌｕｓ ４００、５００または６００分光計により、各々３００、４００、５００および６００ＭＨｚの１Ｈ周波数、および各々７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚの１３Ｃ周波数で行った。測定はδスケールで表した。
特に言及がなければ、化学シフトは内部標準としての溶媒とともにｐｐｍで表示されている。
略号
ＩＲＳ インスリン抵抗性症候群
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＨＯＢｔｘＨ２Ｏ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＩＢＡＨ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｐｄ／Ｃ 活性炭担持パラジウム
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＣ ジクロロメタン
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィーマススペクトロスコピー
ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＦＬＡＳＨ Ｓｉは、クロマトグラフィーに適したシリカカラムである。
ポリマー担持ボロヒドリドは、アルドリッチから入手可能の、アンバーライトＩＲＡ−４００上のボロヒドリドである。
ｔ トリプレット
ｓ シングレット
ｄ ダブレット
ｑ カルテット
ｑｕｉｎｔ クインテット
ｍ マルチプレット
ｂｒ ブロード
ｂｓ ブロードシングレット
ｄｍ ダブルマルチプレット
ｂｔ ブロードトリプレット
ｄｄ ダブルダブレット
実施例１
ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニルカーバメート
ビフェニル−４−カルボン酸（９８１ｍｇ、４．９４９ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−１−Ｎ−ｂｏｃ−アニリン（１．０ｇ、４．４９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混合した。攪拌しながら、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２．３４３ｇ、４．５０４ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６４ｇ、９．００７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を、水、炭酸水素ナトリウム（飽和）および水（ｘ２）で洗浄し、および硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣にジエチルエーテルを加えた。固体生成物を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、その後乾燥し、１．４４ｇの生成物を得た。濾液を濃縮乾固し、残渣にＤＣＭを加えた。濾過により０．１２ｇさらなる生成物を得、合計で１．５６ｇの目的物を得た。収率、８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．６１（ｓ、９Ｈ）、４．６６（ｄ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）および７．８８（２Ｈ）。
ｂ） Ｎ−（３−アミノベンジル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニルカーバメート（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより、５０％以上の出発物質が未反応であることが確認されたので、追加のトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）を加えた。混合物を再度一晩攪拌した。水を加えたが層は明確ではなかった。減圧下ＤＣＭを留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。得られた有機層を水で洗浄し（ｘ３）、硫酸マグネシウムで乾燥した。その後溶媒を留去し、固体の生成物（１８５ｍｇ）を得た。収率９９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．６４（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）および７．９５（ｄ、２Ｈ）。
ｃ） ３−｛［（３−｛［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］メチル｝安息香酸
Ｎ−（３−アミノベンジル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍｌ）に溶解した。３−カルボキシベンズアルデヒド（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、その後水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮乾固した。ＤＣＭを残渣に加え、当該混合物をカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、５００ｍｇ／３ｍｌ）に導入し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）およびその後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）により溶出した。生成物のフラクションを合わせ、溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）およびその後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を溶出液として使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、１ｇ／６ｍｌ）による再度のクロマトグラフィーに付して、９ｍｇの目的物を得た。収率３１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．５９−６．６１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｔ、３Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）および８．８０（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例２
ａ） メチル ２−｛［４−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート
（４−｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）酢酸（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その後ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、さらにその後ＤＭＡＰ（２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。１％塩酸（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を混合物に加えた。Ｗｈａｔｍａｎフィルターチューブを用いて二層を分離した。得られた有機層を減圧下濃縮し、固体生成物（７２ｍｇ）を得た。収率９５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｂｒ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）および８．０７（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） ２−｛［４−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のメチル ２−｛［４−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（７１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。水（１．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（７．５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより反応がまた完了していないことを確認したので、さらに水酸化リチウム（０．２Ｍ、０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物をさらに４日間攪拌した。その後、減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ＝３−４）、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５、その後１：９９、さらにその後２：９８）を溶出液として使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、白色固体生成物（３９ｍｇ）を得た。収率５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）および８．０１（ｄ、１Ｈ）。
実施例３
ａ） （３−｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）酢酸
３−ヒドロキシフェニル酢酸（７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をエタノール（９９．５％、２０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。その後、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（１．１４４ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２時間加熱還流し、その後減圧下で濃縮乾固した。残渣に水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を１０％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜５）、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、その後減圧下で濃縮乾固した。ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を溶出液として使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、５ｇ／２５ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、２１３ｍｇの目的物を得た。収率１４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）および８．０４（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−［（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート
（３−｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）酢酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ヘキシルベンジルアミン（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その後ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、さらにその後ＤＭＡＰ（２９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を室温で一晩攪拌した。１％塩酸（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を混合物に加えた。Ｗｈａｔｍａｎフィルターチューブを使用して、２層を分離した。得られた有機部分を減圧下濃縮し、５９ｍｇの粗製の油状生成物を得た。その後それを次の工程に直接使用した。
ｃ） ２−［（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸
ＴＨＦ（１ｍｌ）中のメチル ２−［（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（５９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り除き、その後混合物を１３日間攪拌し、減圧下濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜４）、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液として、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５、その後１：９９）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、１ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、７ｍｇの目的物を得た。収率８％（２工程）。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５−０．９０（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２０、３．４０（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．７０、３．８０（ｓ、ｓ、２Ｈ）、４．５１、４．６５（ｓ、ｓ、２Ｈ）、５．５１、５．５２（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．８３−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）および８．１３（ｄ、１Ｈ）。
実施例４
ａ） メチル ２−｛［３−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート
（３−｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）酢酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その後ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、さらにその後ＤＭＡＰ（２９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。１％塩酸（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を混合物に加えた。Ｗｈａｔｍａｎフィルターチューブを用いて二層を分離した。得られた有機部分を減圧下濃縮し、８２ｍｇの固体生成物を獲た。その後それを次の工程に直接使用した。
ｂ） ２−｛［３−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のメチル ２−｛［３−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り除き、混合物を７日間攪拌し、その後減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜３）、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液として、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９、その後２：９８）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、２０ｍｇの目的物を得た。収率２２．５％（２工程）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．５５（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｔ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）および８．０３（ｄ、１Ｈ）。
実施例５
ａ） Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１６６．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン（２１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、ＴＢＴＵ（３３７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、温度を室温まで上げた。酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を加え、その後二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。ＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を溶離液として使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、５ｇ／１５ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、３３３ｍｇの目的物を得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３５、２．５９（ｔ、ｔ、２Ｈ）、２．７１−２．８０、２．９０（ｍ、ｔ、４Ｈ）、２．８４、２．９７（ｓ、ｓ、３Ｈ）、３．４５、３．５８（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．８４−３．８６（ｍ、６Ｈ）、６．６１−６．８３（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）および７．５０、７．５６（ｓ、ｓ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−［（４−｛３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１９８ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１３９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてヘプタン／ＤＣＭ（５０：５０）、その後ＤＣＭ、さらにその後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、１７２ｍｇの目的物を得た。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３４、２．５８（ｔ、ｔ、２Ｈ）、２．７０−２．９７（ｍ、７Ｈ）、３．４４、３．５３（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ、９Ｈ）、５．４９（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、６．６１−６．８２（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｔ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、１Ｈ）および８．０３（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） ２−［（４−｛３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸
水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したメチル ２−［（４−｛３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（１２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）に加えた。その後、マイクロウエーブオーブン（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）で混合物に１５０℃で７分間照射し、その後濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜４）、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機抽出液をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、さらにその後濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、１０２ｍｇの目的物を得た。収率８７．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４０、２．６４（ｔ、ｔ、２Ｈ）、２．７３−３．０１（ｍ、７Ｈ）、３．４７、３．６３（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．８５−３．８８（ｍ、６Ｈ）、５．５６、５．５７（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．６３−６．８３（ｍ、３Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）および８．１８（ｄ、１Ｈ）。
実施例６
ａ） メチル ２−［（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカーバメート（３．５３４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（３．５８２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（３．０８７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶離液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２０ｇ／７０ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、５．４２７ｇの目的物を得た。収率９４．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）および８．００（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート 塩酸塩
メチル ２−［（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（５．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、３０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に冷却浴を取り外した。混合物を３時間以上攪拌し、その間に白色の析出物が沈殿した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を残渣に加えた。その後濾過し、白色の固体生成物（３．７８５ｇ）を得た。収率８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０６（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）および８．３５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（４−｛２−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート
４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびメチル ２−｛［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート塩酸塩（５９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合し、その後混合物を氷浴中で冷却した。ＴＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（４７．２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を加え、二層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、５９ｍｇの目的物（白色固体）を得た。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、３．６７（ｄｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｔ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）および７．９９−８．０３（ｍ、３Ｈ）。
ｄ） ２−［（４−｛２−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸
水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したメチル ２−［（４−｛２−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（４６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に加えた。マイクロウエーブオーブン（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）において混合物に１５０℃で７分間照射し、その後濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜４）、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機層をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮した。溶出液として、ＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、３８ｍｇの目的物を得た。収率８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）：δ２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｄｔ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）および８．１４（ｄ、２Ｈ）。
実施例７
ａ） メチル ２−（｛４−［２−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート
２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（２６．５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびメチル ２−｛［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート塩酸塩（５５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）中で混合し、ＰＳ−ＤＩＥＡ（３．６６ｍｍｏｌ／ｇ、１４０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩振盪し、白色の析出物が沈殿した。混合物を濃縮乾固し、残渣（ＤＣＭを加えた懸濁液）をカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）に導入し、ＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）で溶出した。白色固体生成物（５１ｍｇ）を得た。収率６８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２６−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｔ、１Ｈ）、６．８８−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．０１−８．０７（ｍ、１Ｈ）および８．２３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）。
ｂ） ２−（｛４−［２−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝メチル）安息香酸
水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（３．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したメチル ２−（｛４−［２−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）に加えた。マイクロウエーブオーブン（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）において混合物に１５０℃で７分間照射し、その後濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜４）、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機抽出液をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮した。溶出液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９、２：９８、４：９６、その後１０：９０）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、１ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、１８ｍｇの目的物を得た。収率５５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）：δ２．７６（ｔ、２Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｔ、１Ｈ）、６．７９−６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）および８．２９−８．３５（ｍ、１Ｈ）。
実施例８
ａ） メチル ２−［（４−｛２−［（２−メチル−５−フェニル−３−フロイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート
２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリド（３６．４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびメチル ２−｛［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート塩酸塩（５３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）中で混合し、ＰＳ−ＤＩＥＡ（３．６６ｍｍｏｌ／ｇ、１３５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩振盪した。ＬＣ−ＭＳにより、痕跡量の目的物しかなく、２−メチル−５−フェニル−３−フランカルボン酸の大きなピークがあることを確認した。ＴＢＴＵ（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間振盪し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）により、３４ｍｇの目的物を得た。収率４４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｔ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、３Ｈ）、７．５２−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）および８．０２（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） ２−［（４−｛２−［（２−メチル−５−フェニル−３−フロイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸
水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（３．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したメチル ２−［（４−｛２−［（２−メチル−５−フェニル−３−フロイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に加えた。マイクロウエーブオーブン（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）において混合物に１５０℃で７分間照射し、その後濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜４）、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機抽出液をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９および２：９８）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、２２ｍｇの目的物を得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｔ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）および８．１３（ｄ、１Ｈ）。
実施例９
ａ） メチル ２−［（４−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート
α−トルエンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびメチル ２−｛［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート塩酸塩（６４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中で混合し、ＰＳ−ＤＩＥＡ（３．６６ｍｍｏｌ／ｇ、２７２ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で週末にかけて振盪した。その後、混合物をカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、１ｇ／６ｍｌ）に導入し、ＤＣＭで溶出した。生成物のフラクションをあわせ、濃縮し、油状の生成物（１７ｍｇ）を得た。収率１９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７４（ｔ、２Ｈ）、３．１９−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）および８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） ２−［（４−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸
水（０．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解したメチル ２−［（４−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に加えた。マイクロウエーブオーブン（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）において混合物に１５０℃で７分間照射し、その後濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜４）、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機抽出液をあわせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を使用するカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、５００ｍｇ／３ｍｌ）による、残渣のクロマトグラフィーにより、１０ｍｇの目的物を得た。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７０（ｔ、２Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）および８．１４（ｄ、１Ｈ）。
実施例１０
ａ） Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヘキシルアセトアミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（１７０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。Ｎ−ヘキシルベンジルアミン（２０１ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＢＴＵ（３３７ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（４０７ｍｇ、３．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を残渣に加え、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、５ｇ／１５ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、２６５ｍｇの目的物を得た。収率７７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８３−０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．２２−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．４８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２１、３．４０（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．５８、３．６８（ｓ、ｓ、２Ｈ）、４．５４、４．６３（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．７２−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、３Ｈ）および７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾエート
Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヘキシルアセトアミド（１４２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（９９．４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。酢酸エチルおよび水を加え、二層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、１４４ｍｇの目的物を得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８３−０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１８、３．３７（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．５８、３．６９（ｓ、ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．５０、４．６０（ｓ、ｓ、２Ｈ）、５．５３、５．５５（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．８２−７．３９（ｍ、９Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）および８．０２（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） ２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸
メチル ２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾエート（１０９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、水（１ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（１０．６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウエーブオーブン（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）に１５０℃で７分間入れた。その後、混合物を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜３）、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５、その後１：９９）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、８９ｍｇの目的物を得た。収率８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８４−０．９２（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、ｂｒ、６Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２１、３．４１（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．６５、３．７５（ｓ、ｓ、２Ｈ）、４．５５、４．６６（ｓ、ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、６．８４−７．４３（ｍ、９Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）および８．１６。
実施例１１
ａ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘキシル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解したホモバニリン酸（１８２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、Ｎ−ヘキシルベンジルアミン（２０１ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＢＴＵ（３３７ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（４０７ｍｇ、３．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、５ｇ／１５ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、２６４ｍｇの目的物を得た。収率７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８３−０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．４４−１．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１８、３．３７（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．６０、３．７１（ｓ、ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、４．５０、４．６１（ｓ、ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．６２−６．８５（ｍ、３Ｈ）および７．１１−７．３６（ｍ、５Ｈ）。
ｂ） メチル ２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾエート
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘキシル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（８４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（５７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。酢酸エチルおよび水を加え、二層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、１０２ｍｇの目的物を得た。収率８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．８８（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．４３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１７、３．３５（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．６１、３．７１（ｓ、ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．４８、４．６０（ｓ、ｓ、２Ｈ）、５．５５、５．５６（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．６１−７．３５（ｍ、９Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）および８．０１（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） ２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メトキシフェノキシ）メチル］安息香酸
メチル ２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾエート（９８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（９．３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウエーブオーブンに（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）１５０℃で７分間入れ、その後１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜３）、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５：９９．５、その後１：９９）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、４３ｍｇの目的物を得た。収率４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．８８（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．４４−１．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１８、３．３７（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．６４、３．７４（ｓ、ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．５０、４．６２（ｓ、ｓ、２Ｈ）、５．５７、５．５８（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．６３−７．３９（ｍ、９Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）および８．１２（ｄ、１Ｈ）。
実施例１２
ａ） ４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］フェノール
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２０２ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し．１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７０ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＢＴＵ（４１０ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３３０ｍｇ、２．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。抽出液を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、３０３ｍｇの目的物を得た。収率８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７２−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６３、３．８８（ｔ、ｔ、２Ｈ）、４．５７、４．７９（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、２Ｈ）および７．０７−７．２６（ｍ、６Ｈ）。
ｂ） メチル ２−（｛４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート
４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］フェノール（１５５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（１２６ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加え、その後、無水炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘプタン（４０：６０）を使用する、シリカゲルによる残渣のカラムクロマトグラフィーにより、１３５ｍｇの目的物を得た。収率５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６９−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６２、３．８５（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．５２、４．７３（ｓ、ｓ、２Ｈ）、５．４８、５．５０（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）および８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） ２−（｛４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝メチル）安息香酸
水（１ｍｌ）中に溶解した水酸化リチウム（１４．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の７０３７７メチル ２−（｛４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をマクロウエーブオーブン（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）に入れ、１５０℃で７分間照射し、その後濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ〜５）、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。抽出液を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、１１１ｍｇの目的物を得た。収率８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．５８、３．８４（ｔ、ｔ、２Ｈ）、４．５０、４．７６（ｓ、ｓ、２Ｈ）、５．５０、５．５３（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）および８．１６（ｄ、１Ｈ）。
実施例１３
ａ） ４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（３．４８ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（４．０ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間６０℃で攪拌した後に、ＰＳ−トリスアミン（ＰＳ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅ、０．２ｅｑ）を加え、混合物を一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄した（３Ｘ１０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、３．７３２ｇのメチル ２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３７（ｂｓ、１Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｂｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、その後、溶液を−２０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．６４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その後、メチルスルホニルクロリド（０．５３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、析出物を濾別した。有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗成生物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍ、流速４０ｍｌ／分であった）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。これにより、０．７０３ｇのメチル ２−［（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノール（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で一晩攪拌し、濃縮によりアセトニトリルを除去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を食塩水で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。これにより、０．２６８ｇのメチル ２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．２（ｂｍ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．０（ｂｍ、４Ｈ）、７．１−７．４（ｂｍ、７Ｈ）、７．５２（ｔ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）。
ｄ） メチル ２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／１、５ｍｌ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応をシングルノード（ｓｉｎｇｌｅ ｎｏｄｅ）マイクロウエーブオーブン（７分間、１５０℃）にて行った。ＨＣｌ（１ｍｌ、１Ｍ）を加えて後処理をし、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加えて生成物を抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗成生物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により、６ｍｇの２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノキシ］エチル｝フェノキシメチル］安息香酸（収率４．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０５（ｔ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．３−７．４５（ｂｍ、４Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）。
実施例１４
ａ） ４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（３．４８ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（４．０ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間攪拌した後に、ＰＳ−トリスアミン（０．２ｅｑ）を加え、一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄し（３Ｘ１０ｍｌ）、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去して、３．７３２ｇのメチル ２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３７（ｂｓ、１Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｂｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、セプタムを装着した乾燥した丸底フラスコに加えた。Ｎ２を５分間フラスコに流し、乾燥トルエン（３０ｍｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．７ｇのメチル ２−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率４２．８％）を単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．３−７．５（ｂｍ、６Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．８０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ボロントリフルオリド・エーテレート（２．４２ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルヒド（１．２７ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を６時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、混合物を水で３回洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｔ、２）、５．５（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｂｍ、４Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ）。
ｄ） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にメチル ２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（０．５４７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を溶解し、溶液を−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）滴下して加え、その後、メチルスルホニルクロリド（０．１８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を一晩室温で攪拌した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えて析出物を濾別することにより、過剰のトリエチルアミンを除去した。有機層を食塩水（１０ｍｌ）で３回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．３１７ｇのメチル ２−｛［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０７（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）。
ｅ） メチル ２−｛［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよび水７：１（５ｍｌ）の混合物に溶解し、シングルノードマイクロウエーブオーブン（１５０℃、７分）において反応を行った。混合物をＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ）で希釈し、有機層を単離した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、１３ｍｇの２−｛［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸（収率７．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０７（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）。
実施例１５
ａ） ３−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．７４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間６０℃で攪拌し、ＰＳ−トリスアミン（０．３ｅｑ）を加え、一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄した（３Ｘ１０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を濃縮により除去し、１．９９ｇのメチル ２−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９５（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｂｍ、５Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．３５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、セプタムを装着した。乾燥トルエン（１０ｍｌ）を加え、混合物に５分間Ｎ２を通した。ジイソプロピル （Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．３９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、溶液を室温で攪拌した。３時間後、さらに当量の試薬を加え、１時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した後に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．３１９ｇのメチル ２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．１（ｂｍ、７Ｈ）、７．３−７．５５（ｂｍ、７Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７／１、３ｍｌ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ（４．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分間、１５０℃）において反応を行った。混合物を酸性化し（ＨＣｌ、１ｍｌ、１Ｍ）、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した（３Ｘ５ｍｌ）。濃縮により溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、１９ｍｇの２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸（収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、６．８−７．０（ｂｍ、７Ｈ）、７．２−７．５（ｂｍ、７Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
実施例１６
ａ） ３−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．７４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間攪拌した後に、ＰＳ−トリスアミン（０．３ｅｑ）を加え、一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、その後、有機層を水で３回洗浄した（３Ｘ１０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１．９９ｇのメチル ２−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９５（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｂｍ、５Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．３５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、セプタムを装着した。乾燥トルエン（１０ｍｌ）を加え、混合物にＮ２を５分間通した。ジイソプロピル （Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．３９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を室温で一晩攪拌した。３時間後、さらに当量の試薬を加え、１時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．３１９ｇのメチル ２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．１（ｂｍ、７Ｈ）、７．３−７．５５（ｂｍ、７Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．２７５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ジメチルスルフィド（０．４４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびボロントリフルオリド・エーテレート（０．８３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄し（３Ｘ１０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．０９６ｇのメチル ２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（収率４３．２％）を得た。この生成物を直接次の工程に使用した。
ｄ） メチル ２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０３９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、メタンスルホニルクロリド（０．０３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで昇温した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、析出物を濾別した。有機層を食塩水（５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．１０９ｇのメチル ２−｛［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、４Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）。
ｅ） メチル ２−｛［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．１０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／１、２．５ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）にて反応を行った。混合物を酸性化し（ＨＣｌ、１ｍｌ、１Ｍ）、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２Ｘ５ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１７ｍｇの２−｛［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸（収率１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｍ、５Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、４Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７
ａ） ３−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．７４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間攪拌した後に、ＰＳ−トリスアミン（０．３ｅｑ）を加え、一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄した（３Ｘ１０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１．９９ｇのメチル ２−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９５（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｂｍ、５Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．３５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、セプタムを装着した。乾燥トルエン（１０ｍｌ）を加え、混合物に５分間Ｎ２を通した。ジイソプロピル （Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．３９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を室温で攪拌した。３時間後さらに当量の試薬を加え、１時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した後に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．３１９ｇのメチル ２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．１（ｂｍ、７Ｈ）、７．３−７．５５（ｂｍ、７Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．２７５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ジメチルスルフィド（０．４４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびボロントリフルオリド・エーテレート（０．８３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄し（３Ｘ１０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．０９６ｇのメチル ２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（収率４３．２％）を得た。この生成物は次の工程に直接使用した。
ｄ） メチル ２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０３９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、メタンスルホニルクロリド（０．０３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで昇温した。ジエチルエーテルを加え、析出物を濾別し、有機層を食塩水（５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．１０９ｇのメチル ２−｛［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、４Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）。
ｆ） メチル ２−｛［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．１０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／１、２．５ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）において反応を行った。混合物を酸性化し（ＨＣｌ、１ｍｌ、１Ｍ）、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１６ｍｇの２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）安息香酸（収率１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０（ｔ、２Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｍ、４Ｈ）、６．８−６．９５（ｂｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１８
ａ） ４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．６６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。ポリマー担持トリスアミン（０．３ｅｑｖ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄した（３Ｘ１０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１．６６ｇのメチル ２−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−メチル｝ベンゾエート（収率８４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．３３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、セプタムを装着した。乾燥トルエン（１０ｍｌ）を加え、混合物に５分間Ｎ２を通した。（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．８０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、シングルノードマイクロウエーブオーブンにおいて反応を行った。濃縮により溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。）．生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．５１５ｇのメチル ２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率６４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．１（ｂｍ、６Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．５５（ｂｍ、６Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．０４７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／１、２ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（９．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）にて反応を行った。反応混合物を酸性化し（ＨＣｌ、１Ｍ、１ｍｌ）、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した（２Ｘ５ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。組成生物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、２ｍｇの２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸（収率４．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．８−７．０（ｂｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．５５（ｂｍ、６Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
実施例１９
ａ） ４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．６６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。ポリマー担持トリスアミン（０．３ｅｑｖ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄した（３Ｘ１０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１．６６ｇのメチル ２−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率８４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．３３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、セプタムを装着した。乾燥トルエン（１０ｍｌ）を加え、混合物に５分間Ｎ２を通した。（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．８０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、シングルノードマイクロウエーブオーブンにて反応を行った。濃縮により溶媒を除去した後に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．５１５ｇのメチル ２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率６４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．１（ｂｍ、６Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．５５（ｂｍ、６Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．７０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ジメチルスルフィド（１．０８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびボロントリフルオリド・エーテレート（２．０６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄し（３Ｘ１０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．３２８ｇのメチル ２−（｛４−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（収率５７．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｍ、５Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、６．６５−６．８（ｂｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｄ） メチル ２−（｛４−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（０．３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、メタンスルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで昇温した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、析出物を濾別した。有機層を食塩水（５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．３７ｇのメチル ２−｛［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ），３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、５Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．０（ｂｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｅ） メチル ２−｛［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．３８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／１、４ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（９．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分間、１５０℃）にて反応を行った。反応混合物を酸性化し（ＨＣｌ、１Ｍ、１ｍｌ）、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した（２Ｘ５ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、８８ｍｇの２−｛［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝プロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸（収率２３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ），３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．０５（ｂｍ、４Ｈ）、７．１５−７．２５（ｂｍ、４Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）。
実施例２０
ａ） ４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．６６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。ポリマー担持トリスアミン（０．３ｅｑｖ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄した（３Ｘ１０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１．６６ｇのメチル ２−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率８４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．３３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、セプタムを装着した。乾燥トルエン（１０ｍｌ）を加え、混合物に５分間Ｎ２を通した。（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．８０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、シングルノードマイクロウエーブオーブンにおいて反応を行った。濃縮により溶媒を除去した後に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．５１５ｇのメチル ２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率６４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．１（ｂｍ、６Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．５５（ｂｍ、６Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．７０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ジメチルスルフィド（１．０８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびボロントリフルオリド・エーテレート（２．０６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄し（３Ｘ１０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．３２８ｇのメチル ２−（｛４−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（収率５７．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｍ、５Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、６．６５−６．８（ｂｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｄ） メチル ２−（｛４−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］フェノキシ｝メチル）ベンゾエート（０．３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、メタンスルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで昇温した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、析出物を濾別した。有機層を食塩水（５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去して、０．３７ｇのメチル ２−｛［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率９７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、５Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．０（ｂｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
ｅ） メチル ２−｛［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．３８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／１、４ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（９．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分間、１５０℃）にて反応を行った。反応混合物を酸性化し（ＨＣｌ、１Ｍ、１ｍｌ）、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した（２Ｘ５ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、６３ｍｇの２−（｛４−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］フェノキシ｝メチル）安息香酸（収率２０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｔ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、６．６５−６．８（ｂｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）。
実施例２１
ａ） ２−（２−エトキシフェニル）エタンアミン（０．５５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（１．１８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで昇温し、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム（ａｑ、１０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮によりＥｔＯＡｃを除去して、０．９８ｇのＮ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（収率９３．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｔ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．８−２．９２（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．９６−７．１（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）。
ｂ） Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（０．３５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌した。ポリマー担持トリスアミン（０．３ｅｑｖ）を加え、一晩攪拌した。ポリマーを濾別し、濃縮により溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄した。粗物を乾燥した後に（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、２６ｍｇのメチル ２−｛［４−（３−｛［２−（２−エトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率５０．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｔ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｑ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．９（ｍ、４Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−｛［４−（３−｛［２−（２−エトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．２６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／１、５ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（５４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分間、１５０℃）にて反応を行った。反応混合物を酸性化し（ＨＣｌ、１Ｍ、１ｍｌ）、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した（２Ｘ５ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、１３６ｍｇの２−｛［４−（３−｛［２−（２−エトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸（収率５３．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｔ、３Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、３．９９（ｑ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．８１−６．９５（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）。
実施例２２
ａ） Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アミン（０．５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（１．１８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで昇温し、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム（ａｑ、１０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮によりＥｔＯＡｃを除去して、０．９１３ｇのＮ−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）プロパンアミド（収率９１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９７、１．０５（ｔ、ｔ、３Ｈ）、２．４１、２．５２（ｔ、ｔ、２Ｈ）、２．７５−３．０（ｍ、４Ｈ）、３．０９、３．３３（ｑ、ｑ、２Ｈ）、３．５４、３．６１（ｔ、ｔ、２Ｈ）、６．７４−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．９３−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）。
ｂ） Ｎ−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）プロパンアミド（０．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌した。ポリマー担持トリスアミン（０．３ｅｑｖ）を加え、一晩攪拌した。ポリマーを濾別し、濃縮により溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水で３回洗浄した。有機層を乾燥後（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、１３５ｍｇのメチル ２−［（４−｛３−［エチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率２５．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９７、１．０５（ｔ、ｔ、３Ｈ）、２．４１、２．５２（ｔ、ｔ、２Ｈ）、２．７５−３．０（ｍ、４Ｈ）、３．０９、３．３３（ｑ、ｑ、２Ｈ）、３．５４、３．６１（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９３−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（４−｛３−［エチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．１３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／１、５ｍｌ）の混合物に溶解し、および水酸化リチウム（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分間、１５０℃）にて反応を行った。反応混合物を酸性化し（ＨＣｌ、１Ｍ、１ｍｌ）、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した（２Ｘ５ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、アセトニトリルを濃縮により除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、２７ｍｇの２−［（４−｛３−［エチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸（収率２０．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０２、１．１２（ｔ、ｔ、３Ｈ）、２．４８、２．５９（ｔ、ｔ、２Ｈ）、２．８５−３．４３（ｍ、６Ｈ）、３．５８、３．６６（ｔ、ｔ、２Ｈ）、５．５１、５．５３（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、１Ｈ）、７．６４−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）。
実施例２３
ａ） １−（２−ブロモエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゼン
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の３−（２−ブロモエチル）フェノール（１．３４９ｇ、６．７０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−７８℃に冷却した。攪拌しながら、混合物にイソブテンを５ｍｌ以上が加わるまで吹き込んだ。トリフルオロメタンスルホン酸（５０μｌ）を滴下した。混合物をアルゴン下−７８℃で４．５時間攪拌した。トリエチルアミン（１２０μｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温し、その後濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣に石油エーテルを加えた（２５ｍｌ）。その後濾過し、濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をＣＤＣｌ３に溶解し、その後濃縮した。１．２２３ｇの目的物を得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、３Ｈ）および７．２５（ｔ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチル］チオ｝ベンゾエート
１−（２−ブロモエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゼン（３２０ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解した。メチル チオサリチレート（２０９ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を加え、その後無水炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、その後減圧下で濃縮乾固した。溶出液として酢酸エチル／ヘプタン（５：９５）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、５ｇ／２５ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、４２１ｍｇの目的物を得た。収率９８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｓ、９Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、６．９０−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）および８．００（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−｛［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝ベンゾエート
メチル ２−｛［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチル］チオ｝ベンゾエート（４０２ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、その後濃縮乾固した。溶出液として酢酸エチル／ヘプタン（２．５：９７．５、その後５：９５、その後１０：９０、その後２５：７５）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、２６０ｍｇの目的物を得た。収率７７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９４（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）および７．９９（ｄ、１Ｈ）。
ｄ） Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−ヘキシルアセトアミド
Ｎ−ヘキシルベンジルアミン（４．２ｇ、２１．９５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９８ｍｌ、２８．５３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中で混合し、氷浴中で冷却した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中のブロモアセチルクロリド（３．４５５ｍｇ、２１．９５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を週末の間攪拌し、温度を室温まで昇温させた。混合物を１％塩酸を混合した水（水層のｐＨ〜４−５）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０、その後２０：８０）を使用するシリカゲルによる残渣のカラムクロマトグラフィーにより、４．０ｇの目的物を得た。収率５８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５−０．９２（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、ｂｒ、６Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２５、３．３９（ｔ、ｔ、２Ｈ）、４．０５、４．１６（ｓ、ｓ、２Ｈ）、４．６１、４．６３（ｓ、ｓ、２Ｈ）および７．１９−７．４２（ｍ、５Ｈ）。
ｅ） メチル ２−｛［２−（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝ベンゾエート
メチル ２−｛［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝ベンゾエート（１２９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−ヘキシルアセトアミド（１５４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。水および酢酸エチルを残渣に加え、二層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０、その後２５：７５）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）によるクロマトグラフィーにより、２０８ｍｇの目的物を得た。収率８９．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８６−０．９１（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．３２（ｍ、６Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２９、３．４１（ｔ、ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．６４、４．６５（ｓ、ｓ、２Ｈ）、４．７１、４．８１（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３９（ｍ、８Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）および７．９９（ｄ、１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（回転異性体、１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．８５、１３．８６、２２．３９、２６．３８、２７．０３、２８．２７、３１．３１、３１．３７、３３．２８、３４．５１、３４．５７、４６．３４、４８．１３、５０．３３、５１．９４、６７．１３、６７．３８、１１２．３３、１１２．３９、１１４．８４、１１４．９６、１２１．４８、１２１．５６，１２３．７９、１２５．４９、１２６．４０、１２７．２４、１２７．５４、１２７．６４、１２７．８９、１２８．４２、１２８．７４、１２９．４８、１２９．５７、１３１．１７、１３２．２２、１３６．５１、１３７．０３、１４１．３０、１４１．７４、１４１．８７、１５８．０６、１５８．１５、１６６．７５、１６７．７４および１６７．８８。
ｆ） ２−｛［２−（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のメチル ２−｛［２−（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝ベンゾエート（８０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、水（３ｍｌ）中の水酸化リチウム（７．４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。その後冷却浴を取り外し、混合物を１２日間攪拌し、減圧下濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残渣を１％塩酸で酸性化し（ｐＨ＝３）、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９、その後２：９８）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、２ｇ／６ｍｌ）による残渣のクロマトグラフィーにより、２７ｍｇの生成物の混合物を得た。溶出液としてＤＣＭ、その後ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／ＤＣＭ（０．２５：０．２５：９９．５）を使用する、カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ、１ｇ／６ｍｌ）による再度のクロマトグラフィーにより、１７ｍｇの目的物を得た。収率２２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５−０．９０（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．３１（ｍ、６Ｈ）、１．５３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２９、３．４１（ｔ、ｔ、２Ｈ）、４．６５、４．６６（ｓ、ｓ、２Ｈ）、４．７４、４．８３（ｓ、ｓ、２Ｈ）、６．７２−６．９３（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）および８．０９（ｄ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（回転異性体、１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．９８、２２．５１、２６．５１、２７．１１、２８．３６、３１．４２、３１．４９、３４．１６、３４．６０、３４．６６、４６．５２、４８．３５、５０．５２、６７．２０、６７．４７、１１２．６０、１１５．１５、１１５．２９、１２１．６６、１２１．７５、１２４．４６、１２６．５４、１２６．８０、１２７．４２、１２７．７０、１２８．０４、１２８．５６、１２８．８９、１２９．５９、１２９．６７、１３２．１３、１３２．７９、１３６．４６、１３６．９８、１４１．１６、１４１．７５、１４１．８９、１５８．０８、１５８．１７、１６８．２５、１６８．３７および１６９．６０。
実施例２４
ＡＲ−Ｈ０７２６８６
ａ） ヘプタン−１−アミン（１ｇ、８．６７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（２−メトキシフェニル）酢酸（１．５８７ｇ、９．５４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（３．０６５、９．５４７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．３５６ｇ、１８．２２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した．ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＮａＨＣＯ３（２Ｘ２０ｍｌ、ａｑ）で２回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、２．００ｇのＮ−ヘプチル−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（収率８７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．７５（ｔ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、８Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｑ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、６．２（ｂｓ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）。
ｂ） Ｎ−ヘプチル−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（２．００ｇ、７．５９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ボランを伴う（メチルチオ）メタン化合物（１：１）（１．４４２ｇ、１８．９８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流した。混合物を室温に冷却した後に、５ｍｌのＨＣｌ（１０％）をゆっくりと加え、混合物を一晩攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＫ２ＣＯ３（２Ｍ、２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０で開始し、その後ＥｔＯＡｃの濃度を１００％まで増加し、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用する）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを濃縮により除去し、１．０３７ｇのＮ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ヘプタン−１−アミン（収率５４．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｂｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）。
ｃ） Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ヘプタン−１−アミン（０．０９１ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、（４−｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）酢酸（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（０．１１８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０９０ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を水で２回洗浄した（２Ｘ２０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．０９４ｇのメチル ２−｛［４−（２−｛ヘプチル［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（収率５３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．１３（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７−３．７５（ｍ、８Ｈ）、３．７７−３．９５（ｂｍ、６Ｈ）、５．５（ｍ、２Ｈ）、６．８−７．４５（ｂｍ、９Ｈ）、７．５５（ｑ、１Ｈ）、７．７３（ｑ、１Ｈ）、８．０３（３Ｈ）。
ｄ） メチル ２−｛［４−（２−｛ヘプチル［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾエート（０．０９４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ、９５％）に溶解し、水酸化カリウム（０．０１５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）において反応を行った。濃縮して溶媒を除去することによりワークアップを行い、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により溶媒を除去し、０．０１１ｇの２−｛［４−（２−｛ヘプチル［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸（収率１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．１３（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７−３．７５（ｍ、８Ｈ）、３．７７−３．９５（ｂｍ、３Ｈ）、５．５（ｍ、２Ｈ）、６．８−７．４５（ｂｍ、９Ｈ）、７．５５（ｑ、１Ｈ）、７．７３（ｑ、１Ｈ）、８．０３（３Ｈ）。
実施例２５
ＡＲ−Ｈ０７２６８７
ａ） ヘプタン−１−アミン（１ｇ、８．６７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、乾燥ＴＨＦに溶解し、ポリマー担持Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．９５５ｇ、２６．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、０℃に冷却し、（４−クロロフェニル）アセチルクロリド（１．９６９ｇ、１０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。過剰の（４−クロロフェニル）アセチルクロリドを、混合物をＮＨ２カートリッジに通すことによる濾過により除去し、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１．０４５ｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヘプチルアセトアミド（収率４５．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．２（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）。
ｂ） ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヘプチルアセトアミド（０．８８６ｇ、３．７９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。ボランを伴う（メチルチオ）メタン化合物（１：１）（０．７４１ｇ、９．７５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流した。混合物を室温まで放冷した後に、５ｍｌのＨＣｌ（１０％）をゆっくり加え、混合物を一晩攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＫ２ＣＯ３で２回洗浄した（２Ｍ、２Ｘ２０ｍｌ）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０で開始し、その後ＥｔＯＡｃ濃度を１００％まで増加し、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを濃縮により除去し、０．６０９ｇのＮ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−ヘプチルアミン（収率６１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ）、２．４５−２．６（ｔ、２Ｈ）、２．６−２．８２（ｍ、４Ｈ）、７．０−７．２（ｂｍ、２Ｈ）。
ｃ） Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−ヘプチルアミン（０．０９３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。（４−｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）酢酸（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（０．１１８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０９０ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を水で２回洗浄した（２Ｘ２０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．１１２ｇのメチル ２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率６２．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−３．７（ｂｍ、８Ｈ）、３．９（ｍ、３Ｈ）、５．４５−５．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８９−７．４３（ｂｍ、９Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）。
ｄ） メチル ２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．１１２ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ、９５％）に溶解し、水酸化カリウム（０．０１８ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）において反応を行った。濃縮して溶媒を除去することによりワークアップを行い、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．００６ｇの２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸（収率５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−３．７（ｂｍ、８Ｈ）、５．４５−５．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８９−７．４３（ｂｍ、９Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、１Ｈ）。
実施例２６
ＡＲ−Ｈ０７２６８８
ａ） ヘプタン−１−アミン（１ｇ、８．６７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、乾燥ＴＨＦに溶解し、ポリマー担持Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．９５５ｇ、２６．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、０℃まで冷却し、フェニルアセチルクロリド（１．６１０ｇ、１０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。過剰のフェニルアセチルクロリドを、混合物をＮＨ２カートリッジに通すことによる濾過により除去し、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．８８６ｇのＮ−ヘプチル−２−フェニルアセトアミド（収率４３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３（ｂｍ、５Ｈ）。
ｂ） Ｎ−ヘプチル−２−フェニルアセトアミド（０．８８６ｇ、３．７９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃まで冷却した。ボランを伴う（メチルチオ）メタン化合物（１：１）（０．７２１ｇ、９．４９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後に、５ｍｌのＨＣｌ（１０％）をゆっくりと加え、一晩攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＫ２ＣＯ３で洗浄した（２Ｍ、２Ｘ２０ｍｌ）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０、その後ＥｔＯＡｃ濃度を１００％まで増加し、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを濃縮により除去し、０．５８４ｇのＮ−（２−フェニルエチル）ヘプタン−１−アミン（収率７０．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．７−２．９５（ｂｍ、４Ｈ）、７．１−７．３５（ｂｍ、５Ｈ）。
ｃ） Ｎ−（２−フェニルエチル）ヘプタン−１−アミン（０．０８０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、（４−｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）酢酸（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（０．１１８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０９０ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を水で２回洗浄した（２Ｘ２０ｍｌ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．１４６ｇのメチル ２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］−ベンゾエート（収率８７．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．３５（ｂｍ、８Ｈ）、１．４−１．６（ｂｍ、２Ｈ）、２．６５−６５（ｍ、８Ｈ）、３．９（ｍ、３Ｈ）、５．４３−５．５６（ｍ、２Ｈ）、６．８５−７．４（ｂｍ、１０Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）。
ｄ） メチル ２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．１４６ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ、９５％）に溶解し、水酸化カリウム（０．０２５ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）において反応を行った。濃縮して溶媒を除去することによりワークアップを行い、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．０４３ｇの２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸（収率３０．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．３５（ｂｍ、８Ｈ）、１．４−１．６（ｂｍ、２Ｈ）、２．６５−６５（ｍ、８Ｈ）、５．４３−５．５６（ｍ、２Ｈ）、６．９−７．４５（ｂｍ、１０Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、８．１７（ｔ、１Ｈ）。
実施例２７
ＡＲ−Ｈ０７５１０１
ａ） Ｎ−（２−フルオロベンジル）エタンアミン（０．２４８ｇ、０．９９３）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸（０．１５０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（０．３１９ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２４５ｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＮａ２ＣＯ３で２回洗浄した（２Ｘ２０ｍｌ、ａｑ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．１７７ｇのＮ−エチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アセトアミド（収率６４．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０２−１．２５（ｍ、３Ｈ）、３．４（ｑ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、４Ｈ）、６．６５−６．８５（ｂｍ、４Ｈ）、６．９５−７．４（ｍ、４Ｈ）。
ｂ） Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アセトアミド（０．１７７ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、メチル ２−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．１４７ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）および炭酸ジカリウム（０．１６１ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間、６０℃で攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄した（２Ｘ２０ｍｌ、ａｑ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．２４２ｇのメチル ２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（収率９１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０２−１．２８（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）４．６−４．７５（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｄ、２Ｈ）、６．７５−７．４２（ｂｍ、９Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）。
ｃ） メチル ２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェノキシ）メチル］ベンゾエート（０．２４２ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ、９５％）に溶解し、水酸化カリウム（０．０６０ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）において反応を行った。濃縮して溶媒を除去することによりワークアップを行い、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（定組成のＤＣＭ １００％で開始し、その後ＭｅＯＨの濃度を０．５％から２０％まで増加させ、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを濃縮により除去し、０．１６０ｇの２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェノキシ）メチル］安息香酸（収率６８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０７−１．２８（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．７８（ｍ、４Ｈ）、５．４８（ｄ、２Ｈ）、６．７８−７．３７（ｂｍ、８Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｑ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）。
実施例２８
ＡＲ−Ｈ０７５１０４
ａ） Ｎ−（２−フルオロベンジル）エタンアミン（０．０７７ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（４−｛［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル｝フェニル）酢酸（０．１５０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（０．１７６ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３６ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＮａ２ＣＯ３で２回洗浄した（２Ｘ２０ｍｌ、ａｑ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．１４６ｇのメチル ２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］ベンゾエート（収率６７．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０２−１．１５（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．５（ｍ、２Ｈ），３．６５−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．５−４．７（ｂｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．５（ｂｍ、１１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）。
ｂ） メチル ２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］ベンゾエート（０．２４２ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ、９５％）に溶解し、水酸化カリウム（０．０６２ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）において反応を行った。濃縮して溶媒を除去することによりワークアップを行い、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（定組成のＤＣＭ １００％で開始し、その後ＭｅＯＨの濃度を０．５％から２０％まで増加させ、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを濃縮により除去し、０．０１３ｇの２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］安息香酸（収率５．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１（ｔ、３Ｈ）、３．３−３．５（ｂｍ、２Ｈ）、３．７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．７（ｂｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９５−７．４５（ｂｍ、１１Ｈ）、７．５５（ｔ、３Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）。
実施例２９
ＡＲ−Ｈ０７５１０６
ａ） ヘプタン−１−アミン（１ｇ、８．６７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、乾燥ＴＨＦに溶解し、ポリマー担持Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．９５５ｇ、２６．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、０℃に冷却し、フェニルアセチルクロリド（１．６１０ｇ、１０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。過剰のフェニルアセチルクロリドを、混合物を、ＮＨ２カートリッジに通して濾過することにより除去し、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．８８６ｇのＮ−ヘプチル−２−フェニルアセトアミド（収率４３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３（ｂｍ、５Ｈ）。
ｂ） Ｎ−ヘプチル−２−フェニルアセトアミド（０．８８６ｇ、３．７９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。ボランを伴う（メチルチオ）メタン化合物（１：１）（０．７２１ｇ、９．４９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流した。混合物を室温に冷却した後に、５ｍｌのＨＣｌ（１０％）をゆっくりと加え、混合物を一晩攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＫ２ＣＯ３で洗浄した（２Ｍ、２Ｘ２０ｍｌ）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０で開始し、その後ＥｔＯＡｃの濃度を１００％まで増加し、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを濃縮により除去し、０．５８４ｇのＮ−（２−フェニルエチル）ヘプタン−１−アミン（収率７０．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．７−２．９５（ｂｍ、４Ｈ）、７．１−７．３５（ｂｍ、５Ｈ）。
ｃ） Ｎ−（２−フェニルエチル）ヘプタン−１−アミン（０．１１０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（４−｛［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル｝フェニル）酢酸（０．１５０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（０．１７６ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３６ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＮａ２ＣＯ３（２Ｘ２０ｍｌ、ａｑ）で２回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．２２９ｇのメチル ２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］ベンゾエート（収率９１．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．４０−１．６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−３．７（ｂｍ、８Ｈ）、３．９（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９６−７．５（ｂｍ、１２Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）。
ｄ） メチル ２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］ベンゾエート（０．２２９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ、９５％）に溶解し、水酸化カリウム（０．０５１ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分、１５０℃）において反応を行った。濃縮して溶媒を除去することにより後処理を行い、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（定組成のＤＣＭ１００％で開始し、その後ＭｅＯＨの濃度を０．５％から２０％まで増加させ、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを濃縮により除去した。生成物は純粋ではなかったので、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．０２５ｇの２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］安息香酸（収率１１．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−３．７（ｂｍ、８Ｈ）、５．２３（ｄ、２Ｈ）、７．０５−７．６（ｂｍ、１２Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）。
実施例３０
ＡＲ−Ｈ０７５１０７
ａ） ヘプタン−１−アミン（１ｇ、８．６７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、乾燥ＴＨＦに溶解し、ポリマー担持Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．９５５ｇ、２６．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、０℃に冷却し、（４−クロロフェニル）アセチルクロリド（１．９６９ｇ、１０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。過剰の（４−クロロフェニル）アセチルクロリドを、混合物をＮＨ２カートリッジに通すことによる濾過により除去し、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、１．０４５ｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヘプチルアセトアミド（収率４５．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｂｍ、４Ｈ）。
ｂ） ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヘプチルアセトアミド（１．０４５ｇ、３．９０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。ボランを伴う（メチルチオ）メタン化合物（１：１）（０．７４１ｇ、９．７５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、５ｍｌのＨＣｌ（１０％）をゆっくりと加え、一晩攪拌した。濃縮により溶媒を除去した、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＫ２ＣＯ３（２Ｍ、２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０で開始し、その後ＥｔＯＡｃの濃度を１００％まで増加させ、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりＥｔＯＡｃを除去し、０．６０９ｇのＮ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−ヘプチルアミン（収率６１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ）、２．６−２．８５（ｂｍ、４Ｈ）、７．０−７．３（ｂｍ、４Ｈ）。
ｃ） Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−ヘプチルアミン（０．１２７ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（４−｛［２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル｝フェニル）酢酸（０．１５０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート（０．１７６ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３６ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層をＮａ２ＣＯ３で２回洗浄した（２Ｘ２０ｍｌ、ａｑ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．２２４ｇのメチル ２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］ベンゾエート（収率８３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．４０−１．６（ｍ、２Ｈ）、２．７−３．７５（ｂｍ、８Ｈ）、３．９（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９６−７．５（ｂｍ、１１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）。
ｄ） メチル ２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］ベンゾエート（０．２２４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ、９５％）に溶解し、水酸化カリウム（０．０４７ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（７分間、１５０℃）において反応を行った。濃縮して溶媒を除去することにより後処理を行い、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（定組成のＤＣＭ １００％で開始し、その後ＭｅＯＨの濃度を０．５％から２０％まで増加させ、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりＥｔＯＡｃを除去した。生成物は純粋ではなかったので、分取ＨＰＬＣ（定組成のアセトニトリル／バッファー＝６０／４０で開始し、その後アセトニトリルの濃度を１００％まで増加し、バッファーはアセトニトリル／水＝１０／９０および酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）の混合物であり、カラムはＫＲ−１００−７−Ｃ８、５０ｍｍＸ２５０ｍｍであり、流速は４０ｍｌ／分である）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．１５４ｇの２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］−安息香酸（収率７６．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、１１Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７−３．７（ｂｍ、１０Ｈ）、４．５（ｄ、２Ｈ）、７−７．４（ｂｍ、８Ｈ）。
実施例３１
ＡＲ−Ｈ０７５１３５
ａ） Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（０．１７２ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、乾燥アセトニトリルに溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．３７１ｇ、２．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、メチル ２−｛２−［４−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝ベンゾエート（０．２００ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（定組成のヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０で開始し、その後ＥｔＯＡｃの濃度を１００％まで増加し、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ０．００４−０．０６３ｍｍを使用した）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを濃縮により除去し、０．２４２ｇのメチル ２−｛２−［４−（２−｛イソブチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝ベンゾエート（収率７７．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．９７（ｂｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．８（ｍ、４Ｈ）、６．７８−７．０（ｍ、４Ｈ）、７．１−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ２−｛２−［４−（２−｛イソブチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝ベンゾエート（０．２４２ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（新たに蒸留したもの）／水（２／１、３ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（０．２１８ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加えた。シングルノードマイクロウエーブオーブン（５分間、１５０℃）において反応を行い、濃縮によりＴＨＦを除去した。水（１０ｍｌ）を加え、塩基性の水層をジエチルエーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍ、ｐＨ１）を加え、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮により溶媒を除去し、０．１３５ｇの２−｛２−［４−（２−｛イソブチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸（収率５７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．９７（ｂｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．２４（ｍ、４Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．８（ｍ、４Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）。
生物活性
製剤
化合物をＤＭＳＯに溶解し、１６ｍＭのストック溶液を得た。アッセイの前に、ストック溶液をさらにＤＭＳＯおよび培地で希釈した。
一般化学品および試薬
ルシフェラーゼアッセイ試薬はＰａｃｋａｒｄ，ＵＳＡから購入した。制限酵素はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒから、ベントポリメラーゼはＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓから購入した。
セルラインおよび細胞培養条件
Ｕ２−ＯＳ（骨原性肉腫、ヒト）はＡＴＣＣ，ＵＳＡから購入した。細胞を増殖させ、継代数６からバッチにおいて再凍結した。細胞は、２５ｍＭグルコース、２ｍＭグルタチオンまたは４ｍＭ Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）において、５％ＣＯ２で培養した。カルシウムまたはマグネシウムを添加しないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を使用した。すべての細胞培養試薬はＧｉｂｃｏ（米国）から、および９６穴細胞培養プレートはＷａｌｌａｃｈから購入した。
ヘテロ発現のためのプラスミド構築
標準的な組み替えＤＮＡ技術はＡｕｓｕｂｅｌ（７）に記載されているとおりに実施した。ルシフェラーゼレポーターベクター、ｐＧＬ５ＵＡＳ（クローンは、ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合シークエンス、５’−ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧＣＴ−３’、の５つのコピーからなる）を、ｐＧＬ３−プロモーター（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＳａｃＩ／ＸｈｏＩ部位においてクローン化した。ＵＡＳ部位を有するＳａｃＩ／ＸｈｏＩフラグメントを、アニーリングしたオーバーラップするオリゴヌクレオチドを用いて構築した。
使用した発現ベクターは、ｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に基づく。すべてのベクターは、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（データベースアクセション番号Ｐ０４３８６のアミノ酸位置１−１４５をエンコードする）をエンコードするＥｃｏＲＩ／ＮｈｅＩフラグメントに続いて、ポリオーマウイルスのＴ抗原からの核局在シークエンスをエンコードするフラグメントへのインフレーム融合を含む。
核局在シークエンスは、ＮｈｅＩ／ＫｐｎＩ付着端を創出するアニーリングしたオーバーラップするオリゴヌクレオチド（５’−ＣＴＡＧＣＧＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＡＡＡＣＧＣＡＡＧＧＴＴＧＧＴＡＣ−３’）を使用して構築した。ヒトおよびマウスＰＰＡＲαならびにヒトおよびマウスＰＰＡＲγ由来のリガンド結合ドメインは、ＫｐｎＩ／ＢａｍＨＩフラグメントとしてＰＣＲ増幅し、ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインおよび核局在シークエンスに対するフレームにおいてクローン化した。使用したすべてのプラスミド構築物のシークエンスを、配列解析により確認した。
以下の発現ベクターを一時的トランスフェクションに使用した：
Figure 2006502105
１ は、リガンド結合ドメインを発現するために使用したデータベースエントリーのヌクレオチドの位置を意味する。
一時的トランスフェクション
継代数６からの細胞の凍結ストックを解凍し、トランスフェクションの前に継代数８まで増殖した。周密的細胞をトリプシン処理し、洗浄し、２７０ｘｇで２時間の遠心分離によりペレット化した。細胞のペレットを、細胞の濃度が約１８ｘ１０６細胞／ｍＬとなるように、冷たいＰＢＳ中に再懸濁した。ＤＮＡを加えた後に、細胞の懸濁液を氷上で約５分間インキュベートし、その後０．５ｍＬのバッチで、ＢｉｏｒａｄのＧｅｎｅ ＰｕｌｓｅｒＴＭにより２３０Ｖ、９６０μＦでエレクトロポレーションを行った。５０μｇＤＮＡの全体を０．５ｍＬ細胞の各バッチに加えた。ここで当該ＤＮＡは、２．５μｇの発現ベクター、２５μｇのレポーターベクターおよび２２．５μｇの特定されていないＤＮＡ（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を含んでいた。
エレクトロポレーションの後に、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭに、細胞を３２０，０００細胞／ｍＬの濃度まで希釈し、約２５，０００細胞／ウェルを９６穴プレートに播種した。細胞の再生を可能にするために、播種したプレートを３７℃で３〜４時間インキュベートし、その後試験化合物を添加した。ＰＰＡＲαのアッセイにおいて、ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）の脂肪酸成分によるバックグラウンドの活性を避けるために、細胞培地には樹脂−活性炭で精製したウシ胎仔血清を填補した。樹脂−活性炭で精製したＦＣＳは、以下の通りに製造した；５００ｍＬの熱不活性化ＦＣＳに対して、１０ｇの活性炭および２５ｇのＢｉｏ−Ｒｅｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｇｒａｄｅ Ａｎｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｒｅｓｉｎ ２００−４００メッシュを加え、溶液を一晩室温でマグネチックスターラー上に配置した。次の日に、ＦＣＳを遠心分離し、ストリッピングの手順を４〜６時間繰り返した。２回目の処理の後に、ＦＣＳを遠心分離し、活性炭と樹脂の残余物を除去するために殺菌濾過した。
アッセイの手順
ＤＭＳＯ中の化合物のストック溶液をマスタープレートに適切な濃度範囲で希釈した。マスタープレートから、最終薬量の試験化合物溶液を得るために培地に希釈した。
各ウェルに細胞培地の量を７５μＬまで調節した後に、５０μＬの試験化合物を加えた。一時的にトランスフェクションした細胞を、約２４時間化合物にさらし、その後ルシフェラーゼ検出アッセイを行った。ルシフェラーゼアッセイのために、１００μＬのアッセイ試薬を手動で各ウェルに加え、細胞を溶解させるために、プレートを約２０分間放置した。溶解後、１４２０Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｖｉｃｔｏｒ、Ｗａｌｌａｃｈより入手）でルシフェラーゼ活性を測定した。
対照化合物
ＴＺＤであるピオグリタゾンを、ヒトおよびマウスＰＰＡＲγの双方における活性のための対照物質として使用した。５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸（Ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｙｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を、ヒトＰＰＡＲαについての標準物質として使用した。
計算および分析
ＥＣ５０値の計算のために、濃度−効果曲線を作成した。使用した値は２回または３回の独立した測定の平均値（バックグラウンドの平均値の控除後）に由来し、対照化合物により得られた最大活性のパーセンテージとして表現した。値を試験化合物の濃度の対数に対してプロットした。データのポイントの間に直線を挿入し、対照化合物により得られる最大活性の５０％を達成するのに必要な濃度を計算することによりＥＣ５０を算出した。
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに対して５０μｍｏｌ／Ｌ未満のＥＣ５０値を有する。好まし化合物はＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれか一方に対して５μｍｏｌ／Ｌ未満のＥＣ５０を有する。例えば、実施例２は、ヒトＰＰＡＲαに対して２．９６μｍｏｌ／ＬのＥＣ５０を、およびマウスのＰＰＡＲγに対して３．０５μｍｏｌ／ＬのＥＣ５０を有する。

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2006502105
     ［式中、Ｒ１は、ヘテロ環式基により置換されていてもよいアリール、またはアリールにより置換されていてもよいヘテロ環式基を表し、ここで各アリールまたはヘテロ環式基は、１以上の以下の基により置換されていてもよく：
    Ｃ１−６アルキル基；
    Ｃ１−６アシル基；
    アリールＣ１−６アルキル、ここでアルキル、アリール、またはアルキルアリール基は、１以上のＲｂにより置換されていてもよく；
    ハロゲン、
    −ＣＮおよびＮＯ２、
    −ＮＲｃＣＯＯＲａ；
    −ＮＲｃＣＯＲａ；
    −ＮＲｃＲａ；
    −ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ；
    −ＮＲｃＣＯＮＲｋＲｃ；
    −ＮＲｃＣＳＮＲａＲｋ；
    −ＯＲａ；
    −ＯＳＯ２Ｒｄ；
    −ＳＯ２Ｒｄ；
    −ＳＯＲｄ；
    −ＳＲｃ；
    −ＳＯ２ＮＲａＲｆ；
    −ＳＯ２ＯＲａ；
    −ＣＯＮＲｃＲａ；
    −ＯＣＯＮＲｆＲａ；
    ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、アリールまたはアリールＣ１−６アルキル基を表し、ここで、該アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキル基は、Ｒｂにより１回以上置換されていてもよく、ここでＲｂは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、シアノ、−ＮＲｃＲｄ、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｏアリール、−ＯＣ１−４アルキルアリール、−ＣＯＲｃ、−ＳＲｄ、−ＳＯＲｄ、または−ＳＯ２Ｒｄを表し、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルを表し、およびＲｄは、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルを表し；
    ここでＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、アリール、アリールＣ１−４アルキルを表し、およびＲａは既に定義されたとおりであり；および
    Ｒｋは、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルを表し；
    基−（ＣＨ２）ｍ−Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−は、式Ｉの数字により示されたフェニル環の３または４位のいずれかに結合しており、以下の１以上から選択される基を表し：Ｏ（ＣＨ２）２、Ｏ（ＣＨ２）３、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＨ２）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５（ＣＨ２）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）２、およびＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ；
    Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、または単結合を表し；
    ｑは、１、２または３を表し；
    Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１０、または単結合を表し；
    Ｒ２は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アシル基、アリール、アリールＣ１−４アルキル基、ＣＮまたはＮＯ２を表し；
    ｒは、０、１、２または３を表し；
    Ｒ３は、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アシル基、アリール、アリールＣ１−４アルキル基、またはＣＮを表し；
    ｓは、０、１、２または３を表し；および
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル基を表し、またはｍが０であり、かつＴが基Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）または基（Ｒ５）ＮＳ（Ｏ２）を表す場合、Ｒ１およびＲ６またはＲ１およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を表し；
    但し、
    １） Ｒ１が、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から独立に選択される１または２の基により置換されていてもよいフェニルであり；
    ｍが１であり；
    ＴがＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、ここでＲ６は、酸素により中断されていてもよいＣ２−８アルキル基を表し；
    ｎが１を表し；
    Ｕが存在しないかまたはメチレンを表し；
    ｐが０を表し；
    ｒが０を表し；
    ＶがＯまたはＳを表し；
    ｑが１を表し；かつ
    Ｗが、カルボキシル基に対してオルト位に結合する単結合である場合；
    ｓは０を表さず；ならびに
    ２） Ｒ１が、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から独立に選択される１または２の基により置換されていてもよいフェニルであり；
    ｍが１であり；
    ＴがＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）であり、ここでＲ６は非分枝のＣ２−７アルキル基であり；
    ｎが１であり；
    ＵがＯであり；
    ｐが０であり；
    ｒが０または１であり；
    かつｒが１であり、Ｒ２が３位に結合しかつＯＣＨ３であり；
    Ｖは単結合であり；
    ｑが２であり；かつ
    Ｗがカルボキシル基に対してオルト位に結合するＯまたはＳである場合；
    ｓは０を表さない］
    またはその医薬的に許容な塩。
  2. Ｒ１が１以上の以下の基で置換されていてもよいフェニル：
    ハロ、ヒドロキシ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基、フェニルまたはヘテロアリール基；または
    Ｒ１が１以上の以下の基で置換されていてもよいヘテロアリール：
    ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、または１以上の以下の基により置換されていてもよいフェニル：ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
    を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 基−（ＣＨ２）ｍ−Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−が、基Ｖに対してパラ位である、式Ｉの数字により示されたフェニル環の４位に結合している、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 基−Ｖ−（ＣＨ２）ｑ−Ｗ−が、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳまたはＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 基−Ｖ−（ＣＨ２）ｑ−Ｗ−がＯＣＨ２を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 基−Ｖ−（ＣＨ２）ｑ−Ｗ−が、カルボン酸基に対してオルト位に連結する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２がハロ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基であり、ｒが０または１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｓが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ３−｛［（３−｛［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
    ２−｛［４−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
    ２−［（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−｛［３−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
    ２−［（４−｛３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−（｛４−［２−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝メチル）安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［（２−メチル−５−フェニル−３−フロイル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−フルオロフェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メトキシフェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−（｛４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝メチル）安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノキシ］エチル｝フェノキシメチル］安息香酸；
    ２−｛［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
    ２−［（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−｛［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
    ２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）安息香酸；
    ２−［（４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−｛［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝プロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
    ２−（｛４−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］フェノキシ｝メチル）安息香酸；
    ２−｛［４−（３−｛［２−（２−エトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
    ２−［（４−｛３−［エチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−｛［２−（３−｛２−［ベンジル（ヘキシル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝安息香酸；
    ２−｛［４−（２−｛ヘプチル［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）フェノキシ］メチル｝安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェノキシ）メチル］安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［エチル（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］安息香酸；
    ２−［（４−｛２−［ヘプチル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］安息香酸；
    ２−｛２−［４−（２−｛イソブチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）フェニル］エトキシ｝安息香酸；および
    ２−［（４−｛２−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ヘプチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンジル）オキシ］安息香酸
    から選択される化合物、またはその医薬的に許容な塩．
  10. 医薬的に許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
  11. インスリン抵抗性の治療または予防の方法であって、それらを必要とする哺乳類に対する請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む前記方法。
  12. インスリン抵抗性の処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. 式ＩＩの化合物：
    Figure 2006502105
     ［式中、Ｒ１、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは既に定義されたとおりであり、ＰＧはカルボン酸のヒドロキシ基の保護基を表す］
    と脱保護剤を反応させることを含む、式Ｉの化合物の製造方法。
  14. 請求項１３に記載した式ＩＩの化合物。
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