JP7259850B2 - 芳香族化合物、薬学的組成物及びその使用 - Google Patents
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Description
の構造を有する、化合物
(式中、
R1、R2、R3及びR4は、各々独立して、H、ハロゲン、-OH、-SH、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C2~5アルケニル、-O-[(C1~6アルキレン)-O]n-(C1~6アルキル)、-S-(C1~6アルキル)、-NH2、-NH-(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2及び3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、又は
R3及びR4は、連結してC3~6シクロアルキル若しくは3~10員ヘテロシクリルを形成し、
Xは、エチレン、ビニレン及びC3~6シクロアルキレンから選択され、任意選択で、エチレン、ビニレン及びC3~6シクロアルキレンは、各々独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-(C1~6アルキル)、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択される1個又は複数の置換基により置換されており、
Yは、結合、N又はC-R6から選択され、
Wは、N、S及びCから選択され、
R5及びR6は、各々独立して、H、ハロゲン、-OH、-SH、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5アルケニル、-S(O)m-(C1~6アルキル)、-O-[(C1~6アルキレン)-O]n-(C1~6アルキル)、-O-(C3~6シクロアルキル)、-O-(3~6員ヘテロシクリル)、-S(O)m-(C3~6シクロアルキル)、-S(O)m-(3~10員ヘテロシクリル)、-NH2、-NH-(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、C1~6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、-OH、-OC1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、-O-ハロゲン化C1~6アルキル、-SH、-SC1~6アルキル、-NH2、-NH-(C1~6アルキル)及び-N(C1~6アルキル)2からなる群から選択される1個又は複数の置換基により置換されており、
mは、0~2の任意の整数であり、nは、0~10の任意の整数である)
又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
以下で他に定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、当業者により一般的に理解されるものと同一の意味を有することが意図されている。本明細書で使用されている技術は、当業者に明らかである変形及びそれらの等価の選択肢を含む、当技術分野で一般的に理解されるものを指すことが意図されている。当業者により十分に理解されると考えられている以下の用語は、本発明をより良く説明するために、以下のようになお記載される。
、実線のくさび形
又は破線のくさび形
により描写されうる。不斉炭素原子を結合している結合について、結合が実線で描写される場合、実線による描写は、不斉炭素原子での任意の可能な立体異性体(例えば、特定のエナンチオマー又はラセミ混合物)を包含する目的のためのものであり、結合が実線又は破線のくさびで描写される場合、示されるような立体異性体を示すためのものである。ラセミ混合物に存在する場合、実線又は破線のくさびは、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。別段の定めがない限り、本発明の化合物は、立体異性体(シス若しくはトランス異性体、光学異性体(例えば、R若しくはSエナンチオマー)、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体又はそれらの混合物)の形態として存在していることが意図されている。本発明の化合物は、1種類を超える異性を呈することができ、それらの混合物(例えば、ラセミ混合物又は1組のジアステレオマー)から構成される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式(I)
の構造を有する、化合物
(R1、R2、R3及びR4は、各々独立して、H、ハロゲン、-OH、-SH、シアノ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C2~5アルケニル、-O-[(C1~6アルキレン)-O]n-(C1~6アルキル)、-S-(C1~6アルキル)、-NH2、-NH-(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2及び3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R3及びR4は、連結してC3~6シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルを形成し、
Xは、エチレン、ビニレン及びC3~6シクロアルキレンから選択され、任意選択で、エチレン、ビニレン及びC3~6シクロアルキレンは、各々独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-(C1~6アルキル)、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択される1個又は複数の置換基により置換されており、
Yは、結合、N又はC-R6から選択され、
Wは、N、S及びCから選択され、
R5及びR6は、各々独立して、H、ハロゲン、-OH、-SH、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~5アルケニル、-S(O)m-(C1~6アルキル)、-O-[(C1~6アルキレン)-O]n-(C1~6アルキル)、-O-(C3~6シクロアルキル)、-O-(3~6員ヘテロシクリル)、-S(O)m-(C3~6シクロアルキル)、-S(O)m-(3~10員ヘテロシクリル)、-NH2、-NH-(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、C1~6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、-OH、-OC1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、-O-ハロゲン化C1~6アルキル、-SH、-SC1~6アルキル、-NH2、-NH-(C1~6アルキル)及び-N(C1~6アルキル)2からなる群から選択される1個又は複数の置換基により置換されており、
mは、0~2の任意の整数であり、nは、0~10の任意の整数である)
又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、W、Y、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、式(I)で定義されているとおりであり、
R7は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-(C1~6アルキル)、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、R7は、H、ハロゲン及びC1~6アルキルから選択され、より好ましくは、R7は、H又はメチルであり、
R8及びR9は、各々独立して、H、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-(C1~6アルキル)、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、R8及びR9は、各々独立して、H、ハロゲン及びC1~6アルキルから選択され、より好ましくは、R8及びR9はHであり、
p=1又は2であり、より好ましくは、p=1である)
の構造を有する。
Xは、ビニレン及びC3~6シクロアルキレンから選択され、
R5は、H及び-O-(C1~3アルキル)から選択され、
R6は、H、F、Cl、-OH、C1~3アルキル、-SCH3、-O-[(C1~2アルキレン)-O]n-(C1~3アルキル)、-N(C1~3アルキル)2及び5~6員ヘテロシクロアルキルから選択され、C1~3アルキル及び5~6員ヘテロシクロアルキルは、F、Cl、-OH及び-OCH3から選択される1~3個の置換基と任意選択で置換されており、nは0、1又は2であり、好ましくは、nは0又は1である。
(R7は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-(C1~6アルキル)、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールから選択され、好ましくは、R7は、H、ハロゲン及びC1~6アルキルから選択され、より好ましくは、R7は、H又はメチルである)
の構造を有する。
R5は、H及び-O-(C1~3アルキル)から選択され、
R6は、H、F、Cl、-OH、C1~3アルキル、-SCH3、-O-[(C1~2アルキレン)-O]n-(C1~3アルキル)、-N(C1~3アルキル)2及び5~6員ヘテロシクロアルキルから選択され、C1~3アルキル及び5~6員ヘテロシクロアルキルは、F、Cl、-OH及び-OCH3から選択される1~3個の置換基と任意選択で置換されており、nは0、1又は2であり、好ましくは、nは0又は1であり、
R7は、H又はメチルである。
(R5及びR6は、式(I)で定義されている通りであり、pは、1~4の整数、好ましくは、1又は2、より好ましくは、1である)
の構造を有する。
R5は、H及び-O-(C1~3アルキル)から選択され、
R6は、H、F、Cl、-OH、C1~3アルキル、-SCH3、-O-[(C1~2アルキレン)-O]n-(C1~3アルキル)、-N(C1~3アルキル)2及び5~6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、C1~3アルキル及び5~6員ヘテロシクロアルキルは、F、Cl、-OH及び-OCH3から選択される1~3個の置換基と任意選択で置換されており、nは0、1又は2であり、好ましくは、nは0又は1であり、
p=1である。
(式中、R8及びR9は、各々独立して、H、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-(C1~6アルキル)、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、R8及びR9は、各々独立して、H、ハロゲン及びC1~6アルキルから選択され、より好ましくは、R8及びR9はHである)
の構造を有する。
から選択される、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の別の目的は、上述の化合物を調製する方法であって、以下のステップ
(式中、Vは、ハロゲン又はハロゲンにより任意選択で置換されているC1~3アルキルスルホネート基(例えば、トリフルオロメタンスルホネート基)を表し、Zは、H、Cl、Br、I及び-P(O)(OEt)2からなる群から選択される)
を含む、方法を提供することである。R7は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-(C1~6アルキル)、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、R7は、H、ハロゲン及びC1~6アルキルから選択される。
(式中、Vは、ハロゲン又はハロゲンにより任意選択で置換されているC1~3アルキルスルホネート基(例えば、トリフルオロメタンスルホネート基)を表し、Zは、H、Cl、Br、I及び-P(O)(OEt)2からなる群から選択され、R7は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-(C1~6アルキル)、3~10員ヘテロシクリル、C6~14アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、R7は、H、ハロゲン及びC1~6アルキルから選択される)
を含む。
ステップ1:フェノールa及び化合物bを置換反応に供し、エーテル中間体cを得る。
ステップ2:中間体c及び化合物dを縮合反応に供し、アルケン中間体eを得る(例えば、Synthesis 1626巻(2003)で開示されている方法、Bizetら(Journal of Fluorine Chemistry、2013、56~61ページ)により報告されているウィッティヒ反応と類似の方法、Johnsonら(Heterocycles、2006、2165~2170ページ)により報告されているウィッティヒ・ホーナー反応と類似の方法又はWangら(Chemical Communications、2016、2811~2814ページ)により報告されているアルドール縮合反応方法を参照)。
を含む。
ステップ3-2a:化合物eを還元反応に供し、化合物fを得て、反応は、Pd/Cにより触媒されることが好ましい。
ステップ3-2b:化合物fを脱保護し、化合物(I)-2を得る。
(式中、pは、1~4の任意の整数から選択される)
を含む。
ステップ3-3a:化合物eを環化反応に供し、化合物gを得る。
ステップ3-3b:化合物gを脱保護し、化合物(I)-3を得る。
本発明は、本発明の第1の態様の化合物又はその異性体、薬学的に許容できる塩若しくはエステル、水和物、溶媒和物、任意の結晶形態若しくはラセミ化合物若しくは代謝産物若しくは混合物及び1つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物を、さらに提供する。
本発明の別の目的は、PPARに関連する疾患の予防又は処置のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物若しくはプロドラッグ若しくはそれらの混合物又は本発明の薬学的組成物の使用を提供することである。
DMF(800ml)に溶解したSM1 3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(100g、0.67mol)に、炭酸セシウム(543g、1.67mmol)を加えた。系を100℃まで加熱し、30分反応させ、続いてtert-ブチル2-ブロモイソブチレート(297g、1.33mmol)を滴下添加し、その後120℃で8時間反応させた。反応の進行がなくなったことはLC-MSによってモニタリングした。反応溶液を、分離させるために氷水に注いだ。水性相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率16%で、化合物Int1(31g)を得た。
化合物1-1(150mg、0.74mmol)及びInt 1(216mg、0.74mmol)を、エタノール(20mL)に溶解した。混合物を氷水浴で10分間冷却し、続いて10%NaOH(0.35mL)を滴下添加し、終夜反応させた。反応の進行がなくなったことはLC-MSによってモニタリングした。水及び酢酸エチルを、抽出のために混合物に加えた。有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率45%で、標的生成物2-2(160mg)を得た。
化合物1-2(140mg、0.29mmol)をDCM(4.5mL)に溶解し、氷水浴で10分間冷却した。混合物に、TFA(1.5mL)を滴下添加し、その後反応を1時間実行した。反応の完了をモニタリングするために、LC-MSを適用した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率54%で、標的生成物TM1(67mg)を得た。
MS m/z (ESI): 395 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.93 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.59-7.47 (m, 2H), 2.25 (s,6H), 1.41 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 390 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H),7.98-7.92 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.41 (s, 6H).
CH3MgBr(1M)(196mL、196mmol)をTHF(125mL)に溶解し、氷水浴で10分間冷却した。その後、混合物に、2-クロロ-3-ホルミルキノリン(25g、130mmol)のTHF(550mL)溶液を滴下添加した。反応混合物を、撹拌しながら4時間反応させた。反応の進行がなくなったことはLC-MSによってモニタリングした。反応溶液を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標的生成物3-2(28g)を得て、精製せずに次の反応に直接使用した。
化合物3-2(28g、130mmol)をDCM(560mL)中に溶解し、氷水浴で15分間冷却し、その後、DMP(83g、196mmol)を数回に分けて加えた。混合物を、2時間反応させた。反応の完了をモニタリングするために、LC-MSを適用した。反応溶液を、亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、珪藻土で濾過した。濾液を、DCMで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率69%で、標的生成物3-3(18.5g)を得た。
TM3を、実施例2のステップ1における1-1の代わりに、実施例4のステップ3で3-3を使用することを除き、実施例2のステップ1~ステップ2に記述されているものと同様の方法により、全収率26%で合成した。
MSm/z (ESI): 424 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.45 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
メタノール(5mL)に溶解した化合物4-1(300mg、1.46mmol)に、ナトリウムメトキシド(5M)(1.46mL、7.30mmol)を加えた。反応の完了を、LC-MSによりモニタリングしたとき、反応溶液を氷水に注いだ。混合物を3N HCl水溶液でpH2に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率92%で、標的生成物4-2(270mg)を得た。
TM4を、実施例2のステップ1における1-1の代わりに、実施例5のステップ2で4-2を使用することを除き、実施例2のステップ1~ステップ2に記述されているものと同様の方法により、全収率25%で合成した。
MS m/z (ESI): 420 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H),7.46 (s, 2H), 7.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.38 (s,6H).
MS m/z (ESI): 464 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 4.68-4.62(m, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
水(20mL)に溶解した化合物6-1(1.0g、8.25mmol)に、アセチルアセトン(826mg、8.25mmol)を加え、5時間、還流状態で反応させた。反応の完了を、LC-MSによりモニタリングしたとき、反応溶液を氷水に注ぎ、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩類水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率51%で、標的生成物6-2(780mg)を得た。
TM6を、実施例2のステップ1における1-1の代わりに、実施例7のステップ2で6-2を使用することを除き、実施例2のステップ1~ステップ2に記述されているものと同様の方法により、収率18%で合成した。
MSm/z (ESI): 404 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.69 (s,1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H),7.68-7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 16.0Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 458 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 8.10-8.00 (m, 1H),7.95-7.85 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16.0Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
DMF(5mL)に溶解した化合物9-1(516mg、2.5mmol)に、ジメチルアミン塩酸塩(200mg、2.5mmol)及び炭酸カリウム(1042mg、7.5mmol)を加え、その後、60℃で4時間加熱した。抽出のために、混合物に、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を、飽和ブラインで2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離させ、収率84%で、所望の生成物9-2(452mg)を得た。
化合物9-2(100mg、0.47mmol)及びInt1(136mg、0.47mmol)を10mLの無水エタノールに溶解し、氷浴で混合物に10%水酸化ナトリウム溶液(0.13mL、0.35mmol)を滴下添加し、4時間反応させた。TLCが反応の完了を示した後、反応溶液を濃縮した。溶解のために、ジクロロメタンを残渣に加えた。溶液を濾過し、母液を濃縮し、調製プレートで分離させ、収率53%で、標的生成物9-3(154mg)を得た。
5mLのジクロロメタンに溶解した9-3(154mg、0.31mmol)に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を用いて凍結乾燥し、収率80%で、所望の生成物TM9(109mg)を得た。
MS m/z (ESI): 433 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.58 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79-7.76 (s, 1H),7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.45-7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 459 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.88-7.84 (m, 1H), 7.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 3H), 7.33 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.54 (s, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.99 (s, 4H), 1.39 (s, 6H).
DMF(15mL)に溶解した化合物10-1(1.0g、5.2mmol)に、続けて、モルホリン(1.4g、15.7mmol)及び炭酸カリウム(3.6g、26.1mmol)を加えた。90℃で4時間の後、抽出のために、混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機相を、飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離させ、収率59.5%で、標的生成物10-2(750mg)を得た。
CH3MgBr(1M)(4.7mL、4.7mmol)をTHF(5mL)に溶解し、氷水浴で10分間冷却した。上記の混合物に、THF(10mL)に溶解した10-2(750mg、3.1mmol)を滴下添加した。反応混合物を、2時間撹拌した。反応の進行は、LC-MSによりモニタリングされず、その後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標的生成物10-2(800mg、粗製)を得て、精製せずに次の反応に直接使用した。
化合物TM10を、実施例4のステップ2における3-2の代わりに、実施例11のステップ3で10-3を使用することを除き、実施例4のステップ2~ステップ4に記述されているものと同様の方法により、収率25%で合成した。
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.80-7.68(m, 2H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 3.70-3.50(m, 4H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H),7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52(s, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.12 (s,1H), 2.20 (s, 6H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 1H),7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (s,2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.14 (s, 1H),2.20 (s, 6H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 489 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 16.0 Hz,1H), 7.72-7.64(m, 2H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.71(d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.50-1.30 (m, 8H).
MS m/z (ESI): 406 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m,3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 479 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (s, 1H), 9.05-8.98 (m, 1H), 8.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H),3.85-3.65 (m, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 436 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 4H),2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.39 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 454 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 450 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.35(m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.22(s, 6H), 1.38 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 454 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m,2H), 7.50 (s, 2H), 7.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
MS m/z (ESI): 450 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.01 (s,3H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
試験実施例1:HEK293細胞における一過性にトランスフェクトされたPPARαの活性化に関する化合物の実験
プラスミド:Nanjing Kebai Biotechnology Co.,Ltd.によりカスタマイズされた、pcDNA3.1(+)-GAL4-hPPARα。
リポソーム:Nanjing Kebai Biotechnology Co.,Ltd.によりカスタマイズされた、PGL4.35。
トランスフェクション試薬:Invitrogenから購入したリポフェクタミン試薬3000。
HEK293細胞を、10%のウシ胎児血清を含有するDMEM培地中、5%のCO2の存在下で、37℃でインキュベートした。3×105/mlの細胞を、6ウェルプレートの各ウェルに播種した。細胞のコンバージェンス度が50%~80%に達したとき、5μgのリポソームPGL4.35及び5μgの発現プラスミドpcDNA3.1(+)-GAL4-hPPARαを加え、細胞に24時間トランスフェクトし、その後、細胞を回収した。トランスフェクトされた細胞を96ウェルプレートに播種し、本出願の化合物を様々な濃度で加え、24時間インキュベートし、ルシフェラーゼアッセイのために、ブライトグロ(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム試薬を加えた。プラスミドをトランスフェクトし化合物で処置された細胞において、ルシフェラーゼ活性は増大した。ルシフェラーゼ活性の誘導により、本出願の化合物がPPARαアゴニストであることが示された。トランスフェクトされたHEK293細胞に関する本出願の化合物のEC50値を、GraphPadソフトウェアにより算出し、結果を表1に示した。
プラスミド:Nanjing Kebai Biotechnology Co.,Ltd.によりカスタマイズされた、pcDNA3.1(+)-GAL4-hPPARδ。
リポソーム:Nanjing Kebai Biotechnology Co.,Ltd.によりカスタマイズされた、PGL4.35。
トランスフェクション試薬:Invitrogenから購入したリポフェクタミン試薬3000。
HEK293細胞を、10%のウシ胎児血清を含有するDMEM培地中、5%のCO2の存在下で、37℃でインキュベートした。3×105/mlの細胞を、6ウェルプレートの各ウェルに播種した。細胞のコンバージェンス度が50%~80%に達したとき、5μgのリポソームPGL4.35及び5μgの発現プラスミドpcDNA3.1(+)-GAL4-hPPARδを加え、細胞に24時間トランスフェクトし、その後、細胞を回収した。その後、トランスフェクトされた細胞を96ウェルプレートに播種し、本出願の化合物を様々な濃度で加え、24時間インキュベートし、ルシフェラーゼアッセイのためのブライトグロ(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム試薬を加えた。プラスミドをトランスフェクトし化合物で処置された細胞において、ルシフェラーゼ活性は増大した。ルシフェラーゼ活性の誘導により、本出願の化合物がPPARδアゴニストであることが示された。トランスフェクトされたHEK293細胞に関する本出願の化合物のEC50値を、GraphPadソフトウェアにより算出し、結果を表2に示した。
HepG2及びHEK293細胞を、それぞれ、10%ウシ胎児血清を含有するDMEM/F12培地中でインキュベートした。適量の細胞を96ウェルプレートに播種し、プレートをインキュベーターに終夜置き、培養培地を除去し、本出願の化合物を含有する完全培養培地と置き換え、3日間インキュベートした。4日目に、アッセイ試薬のセルタイターグロを各ウェルに加え、各ウェルの相対発光単位(RLU)を、化学発光法により決定した。HepG2及びHEK293細胞に関する本出願の化合物のCC50値を、GraphPadソフトウェアにより算出し、結果を表3に示した。
表3のデータから示されるように、HepG2細胞及びHEK293細胞に関する本発明の化合物の毒性のCC50は、μMグレードであった。すべての試験化合物は、HepG2細胞及びHEK293細胞に対して細胞毒性が低かった。
Claims (19)
- 式(I)
の構造を有する、化合物
(式中、
R1、R2、R3及びR4は、各々独立して、C 1~6アルキルから選択され、
Xは、エチレン、及びビニレンから選択され、任意選択で、前記エチレン、及びビニレンは、各々独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、及びハロゲン化C1~6アルキルからなる群から選択される1個又は複数の置換基により置換されており、
Yは、結合、及びC-R6から選択され、
Wは、N、及びSから選択され、
R5 は、H、及び-O-(C 1~6 アルキル)から選択され、
R6は、H、ハロゲン、-OH、-SH、シアノ、C 1~6アルキル、-S-(C1~6アルキル)、-O-[(C1~6アルキレン)-O]n-(C1~6アルキル)、-NH2、-NH-(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2、及び3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、任意選択で、前記C1~6アルキル、及びヘテロシクリルは、各々独立して、ハロゲン、-OH、及び-OC1~6アルキルからなる群から選択される1個又は複数の置換基により置換されており、
nは、0~10の任意の整数である)
又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体、若しくは同位体標識化合物。 - R 1、R2、R3及びR4がメチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体若しくは同位体標識化合物。
- Xが、エチレン、及びビニレンから選択され、これらは、各々独立して、任意選択で、ハロゲン、C1~6アルキル、及びハロゲン化C1~6アルキルからなる群から選択される1個又は2個の置換基により置換されており、
Yが、結合及びC-R6から選択され、R 6 は、H、F、Cl、-OH、C 1~3 アルキル、-SCH 3 、-O-[(C 1~2 アルキレン)-O] n -(C 1~3 アルキル)、-N(C 1~3 アルキル) 2 、及び5~6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、任意選択で、前記C 1~3 アルキル、及び5~6員ヘテロシクリルは、各々独立して、ハロゲン、-OH、及び-OC 1~6 アルキルからなる群から選択される1~3個のF、Cl、-OH及び-OCH 3 により置換されており、nは、0、1又は2であり、
Wが、N及びSから選択される、
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体、若しくは同位体標識化合物。 - Xが、ビニレンである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体、若しくは同位体標識化合物。
- nは、0又は1である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体、若しくは同位体標識化合物。
- R 5が、H及び-O-(C1~3アルキル)から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体、若しくは同位体標識化合物。
- R 7 は、H又はメチルである、請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体、若しくは同位体標識化合物。
- 予防又は治療有効量の、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体若しくは同位体標識化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体若しくは同位体標識化合物又は請求項11に記載の薬学的組成物、及び任意の添付文書を含む、キット製品。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)に関連する疾患又は状態の予防又は処置のための請求項11に記載の薬学的組成物又は請求項12に記載にキット製品。
- 前記PPARが、PPARα及び/又はPPARδである、請求項13に記載の薬学的組成物又はキット製品。
- 前記疾患又は状態が、肝線維症又は脂肪肝疾患から選択される肝疾患である、請求項13に記載の薬学的組成物又はキット製品。
- 前記疾患又は状態が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である、請求項15に記載の薬学的組成物又はキット製品。
- 前記疾患又は状態が、単純性脂肪肝(SFL)又は非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、請求項16に記載の薬学的組成物又はキット製品。
- 前記Vがトリフルオロメタンスルホネート基である、請求項18に記載の方法。
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