KR20050014014A - Ｐｐａｒ 알파 및 감마의 조절물질로서 벤조산 유도체 - Google Patents

Ｐｐａｒ 알파 및 감마의 조절물질로서 벤조산 유도체

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KR20050014014A
KR20050014014A KR10-2004-7020684A KR20047020684A KR20050014014A KR 20050014014 A KR20050014014 A KR 20050014014A KR 20047020684 A KR20047020684 A KR 20047020684A KR 20050014014 A KR20050014014 A KR 20050014014A
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KR10-2004-7020684A
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염; 그러한 화합물을 제조하는 방법; 인슐린 내성과 관련된 임상적 증상의 치료시 상기 화합물의 유용성; 상기 화합물의 요법적 용도를 위한 관한 방법; 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I
상기 식 중,
R1은 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릭 기는 임의로 치환되며;
기 -(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-는 화학식 I에서 번호에 의해 나타낸 바와 같이 페닐 고리내 3번 또는 4번 위치에 결합되고, 다음과 같은 기들, 즉 O(CH2)2, O(CH2)3, NC(O)NR4(CH2)2, CH2S(O2)NR5(CH2)2, CH2N(R6)C(O)CH2, (CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2, C(O)NR7CH2, C(O)NR7(CH2)2, 및 CH2N(R6)C(O)CH20 중 하나 이상으로부터 선택된 기를나타내고;
V는 O, S, NR8또는 단일 결합을 나타내며;
q는 1, 2 또는 3을 나타내고;
W는 0, S, N(R9)C(O), NR10또는 단일 결합을 나타내며;
R2는 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기, C1-4아실기, 아릴, 아릴C1-4알킬, CN 또는 NO2를 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
R3은 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기, C1-4아실기, 아릴, 아릴C1-4알킬기 또는 CN을 나타내고;
s는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 H, C1-10알킬기, 아릴 또는 아릴C1-4알킬기를 나타내거나, 또는 m이 0이고 T가 기 N(R6)C(O) 또는 기 (R5)NS(O2)를 나타낼 때 R1과 R6또는 R1과 R5는 함께 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로아릴기를 나타내고, 단서 내용은 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같다.

Description

ＰＰＡＲ 알파 및 감마의 조절물질로서 벤조산 유도체{BENZOIC ACID DERIVATIVES AS MODULATORS OF PPAR ALPHA AND GAMMA}
타입 2 진성 당뇨병을 비롯한 인슐린 내성 증후군(IRS: Insulin Resistance Syndrome)은 과인슐린혈증, 가능한 타입 2 진성 당뇨병, 동맥 고혈압, 복부 (내장) 비만, 상승된 VLDL(very low density lipoprotein), 소밀한 LDL 입자 및 감소된 HDL(high density lipoprotein) 농도를 전형적으로 특징으로 하는 범위 벗어난 리포프로테인 수준으로서 관찰된 이상지방혈증(dyslipidaemia), 및 감소된 피브린용해를 수반하는 인슐린 내성을 비롯한 일군의 증상을 의미한다.
최근 역학적 연구에 입증된 바에 의하면, 인슐린 내성을 지닌 개체는 심혈관 이완율 및 치사율의 크게 증가된 위험, 특히 특히 심근 경색 및 발작으로부터 고통을 받는 위험에 처하게 된다. 타입 2 진성 당뇨병에서, 아테롬성경화증 관련된 증상은 모든 사망의 80%까지 야기한다.
임상 의학에서는 IRS로부터 고통을 받고 있는 환자에 있어 인슐린 민감성을증가시킴으로써 아테롬성경화증의 가속된 진행을 야기하는 것으로 간주되는 이상지방혈증을 고쳐야 할 필요성에 대한 인식이 있어 왔다. 그러나, 현재 이는 일반적으로 잘 정의된 질환이 아니다.
퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptors)(PPAR, PPAR의 개관에 대해서는 문헌(T.M. Willson et al., J Med Chem 200, Vol 43,527) 참조할 수 있음)의 조절물질인 화합물이 인슐린 내성과 관련된 증상의 치료시 효과적이다.
놀랍게도, 현재 일련의 화합물이 PPAR α및/또는 PPAR γ 활성의 조절물질인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 특정한 신규 벤조산 유도체, 그러한 화합물의 제조 방법, 인슐린 내성과 관련된 임상적 증상의 치료시 상기 화합물의 유용성, 상기 화합물의 요법적 용도를 위한 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식 중,
R1은 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릭기는 다음과 같은 기들, 즉
C1-6알킬기,
C1-6아실기,
아릴C1-6알킬(여기서, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 기는 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환됨),
할로겐,
-CN 및 NO2,
-NRcCOORa,
-NRcCORa,
-NRcRa,
-NRCSO2Rd,
-NRcCONRkRc,
-NRcCSNRaRk,
-ORa,
-OSO2Rd,
-S02Rd,
-SORd,
-SRc,
-SO2NRaRf,
-SO2ORa,
-CONRcRa,
-OCONRfRa(여기서, Ra는 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬 기를 나타내고, 알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬 기는 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환되며, Rb는 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬기, 시아노, -NRcRd, =O, 할로, -OH, -SH, -OC1-4알킬, -O아릴, -OC1-4알킬아릴, -CORc, -SRd, -SORd또는 -SO2Rd를 나타내고, Rc는 H, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬을 나타내며, Rd는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬을 나타내고, Rf는 수소, C1-4알킬, C1-4아실, 아릴, 아릴C1-4알킬을 나타내며, Ra는 상기 정의되어있는 바와 같고, Rk는 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬을 나타냄)
중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며;
기 -(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-는 화학식 I에서 번호에 의해 나타낸 바와 같이 페닐 고리내 3번 또는 4번 위치에 결합되어 있고, 다음과 같은 기들, 즉 O(CH2)2, O(CH2)3, NC(O)NR4(CH2)2, CH2S(O2)NR5(CH2)2, CH2N(R6)C(O)CH2, (CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2, C(O)NR7CH2, C(O)NR7(CH2)2, 및 CH2N(R6)C(O)CH20 중 하나 이상으로부터 선택된 기를 나타내고;
V는 O, S, NR8또는 단일 결합을 나타내며;
q는 1, 2 또는 3을 나타내고;
W는 0, S, N(R9)C(O), NR10또는 단일 결합을 나타내며;
R2는 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기, C1-4아실기, 아릴, 아릴C1-4알킬기, CN 또는 NO2를 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
R3은 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기, C1-4아실기, 아릴, 아릴C1-4알킬기 또는 CN을 나타내고;
s는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 H, C1-10알킬기, 아릴기 또는 아릴C1-4알킬기를 나타내거나, 또는 m이 0이고 T가 기 N(R6)C(O) 또는 기 (R5)NS(O2)를 나타낼 때 R1과 R6또는 R1과 R5는 함께 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로아릴기를 나타내고;
단 (1) R1은 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
m이 1이고;
T는 N(R6)C(O)이며, 여기서 R6은 산소가 임의로 개재되는 C2-8알킬기를 나타내고;
n은 1이며;
U는 존재하지 않거나, 또는 메틸렌을 나타내고;
p는 0이고;
r는 0이며;
V는 O또는 S이고;
q는 1이며;
W는 카르복실산기에 대하여 오르토 위치에 결합된 단일 결합인 경우,
s는 0을 나타내지 않아야 하고;
단 (2) R1이 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
m은 1이고;
T는 N(R6)C(O)이며, 여기서 R6은 비분지형 C2-7알킬기를 나타내고;
n은 1이며;
U는 O이고;
p는 0이며;
r은 0 또는 1이고;
r이 1일 때, R2는 3번 위치에 결합되며, OCH3이고;
V는 단일 결합이며;
q는 2이고;
W는 카르복실산기에 대하여 오르토 위치에 결합된 O 또는 S인경우,
s는 0을 나타내지 않아야 한다.
C1-6알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, t-부틸, 및 직쇄형 및 분지쇄형 펜틸 및 헥실 뿐만 아니라 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필 및 tert-부틸이다.
달리 특별하게 언급하거나 나타내지 않는 한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소를 의미한다.
달리 특별하게 언급하거나 나타내지 않는 한, 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환된 페닐 또는 나프틸과 같은 융합된 고리계를 의미한다.
달리 특별하게 언급하거나 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로시클릭기"는 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되며, 달리 구체적으로 지시하지 않는 한 탄소 또는 질소 결합되는 4개 내지 12개의 원자를 함유하는 포화, 일부 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리상 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릭기"의 예 및 적합한 유용예로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 2-옥사졸리노닐, 5-이소옥사졸로닐, 벤즈-3-아제피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 3-피라졸린-5-오닐, 테트라히드로피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이소옥사졸릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 디히드로이소퀴놀-2(1H)-일, 2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온이 있다. "헤테로시클릭기" 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-옥사졸리노닐, 5-이소옥사졸로닐, 벤즈-3-아제피닐, 히단토이닐, 1,4-벤조디옥사닐, 티오모르폴리노, 3-피라졸린-5-오닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온인 것이 바람직하다.
화학식(I)의 화합물에서 R1, T, U, V, W, R2, R3, m, n, p, q, r 및 s의 추가 유용예는 다음과 같다. 이러한 유용예는 전술하거나 후술하여 한정하고 있는 정의, 특허청구범위 또는 실시양태 중 어느 것에든지 이용할 수 있다.
제1 양태에서, R1은 다음과 같은 기들, 즉 할로, 히드록시, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기, 벤질옥시, C1-4알킬설포닐옥시기, 페닐 또는 헤테로아릴기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내거나, 또는 R1은 다음과 같은 기들, 즉 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기 또는 페닐 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 페닐은 다음과 같은 기들, 즉 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다. 특히, R1은 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 티아졸릴을 나타내고, 이들 각각은 다음과 같은 기들, 즉 할로(특히 플루오로), C1-4알킬기, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시기, 메탄설포닐옥시, 히드록시, 벤질옥시, 이미다졸릴 또는 페닐 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다.
제2 실시양태에서, 기 -(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-는 화학식 I에서 번호에 의해 지시된 바와 같이 페닐 고리내 4번 위치에, 즉 기 V에 대하여 파라 위치에 결합되어 있다.
제3 양태에서, 기 -V-(CH2)q-W-는 다음과 같은 기들, 즉 OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2S 또는 CH2CH2O 중 하나 이상으로부터 선택된 기를 나타낸다.
제4 실시양태에서, 기 -V-(CH2)q-W-는 기 OCH2를 나타낸다.
제5 실시양태에서, 기 -V-(CH2)q-W-는 카르복실산기에 대하여 오르토 위치에 결합되어 있다.
제6 양태에서, R2는 할로, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기이며, r은 0 또는 1이다.
제7 양태에서, s는 0이다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 화학식 I의 특정 화합물은 광학 활성 중심을 함유할 수 있으므로, 후술하는 바와 같이 분리할 수 있는 거울상이성질체로서 존재할 수 있다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 예상되는 바와 같이, 전부는 아닐지라도, 화학식 I 화합물의 대분분의 활성은 하나의 거울상이성질체: S 또는 R 거울상이성질체 또는 (+) 또는 (-) 거울상이성질체에 있다. 후술하는 분석(assay)에서 보다 활성인 거울상이성질체가 본 발명의 바람직한 형태이다. 본 발명은 그러한 활성 거울상이성질체와 다른 거울상이성질체의 모든 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
활성 거울상이상질체는 예를 들면 분별 결정, 분할 또는 키랄성 컬럼(예를 들면, ChiralpakTMAD 250 ×50 컬럼) 상의 HPLC에 의한 라세메이트의 분리로 단리할 수 있다. 대안으로, 활성 거울상이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 발생시키기 않은 조건 하에 키랄성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 또는 키랄 시약을 사용하는 유도화에 의해 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 본 발명의 일부를 형성한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "프로드러그(prodrug)"로는 포유동물, 특히 사람 내에서 카르복실산기 또는 이것의 염 또는 결합체(conjugate)로 전환되는 카르복실산기의 유도체를 포함한다. 이론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니지만, 프로드러그와 관련된 대부분의 활성은 그 프로드러그가 전환되는 화학식 I의 화합물의 활성으로부터 발생하는 것으로 생각된다는 점을 이해해야 한다. 프로드러그는 해당 기술 분야의 당업자의 능력 내에 속하는 일반적인 방법론에 의해 제조할 수 있다. 카르복시의 다양한 프로드러그가 해당 기술 분야에 공지되어 있다. 그러한 프로드러그의 예들에 대해서는 다음과 같은 참고 문헌들을 참조할 수 있다.
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology. 42: 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992);
(d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988), 및
(e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bul1, 32: 692(1984).
상기 문헌 (a) 내지 (e)은 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
생체내 분해가능한 에스테르는 바로 모체 분자의 프로드러그의 한 유형이다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 활성을 갖는다. 특히, 화학식 I의 화합물은 PPARα또는 PPARγ의 선택적 아고니스트, 특히 PPARα의 선택적 아고니스트, 또는PPARα및 PPARγ의 선택적 아고니스트이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 아고니스트는 부분적인 아고니스트를 포함한다.
본 발명은
3-{[(3-{[(1,1'-바이페닐-4-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]메틸}벤조산,
2-{[4-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}벤조산,
2-[(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산,
2-{[3-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}벤조산,
2-[(4-{3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸](메틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)-메틸]벤조산,
2-[(4-{2-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)아미노]-에틸}페녹시)메틸]벤조산,
2-({4-[2-({[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페녹시}메틸)벤조산,
2-[(4-{2-[(2-메틸-5-페닐-3-푸로일)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조산,
2-[(4-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조산,
2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페녹시)메틸]벤조산,
2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-메톡시페녹시)메틸]벤조산,
2-({4-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페녹시}메틸)벤조산,
2-[(4-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시]에틸}-페녹시메틸]벤조산,
2-{[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조산,
2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조산,
2-{[3-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조산,
2-({3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페녹시}메틸)벤조산,
2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]프로필}페녹시)메틸]벤조산,
2-{[4-(3-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}프로필)페녹시]메틸}벤조산,
2-({4-[3-(4-히드록시페녹시)프로필]페녹시}메틸)벤조산,
2-{[4-(3-{[2-(2-에톡시페닐)에틸]아미노}-3-옥소프로필)페녹시]메틸}벤조산,
2-[(4-{3-[에틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산,
2-{[2-(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산,
2-{[4-(2-{헵틸[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)페녹시]메틸}벤조산,
2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산,
2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}-페녹시)메틸]벤조산,
2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페녹시)메틸]벤조산,
2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조산,
2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조산,
2-{2-[4-(2-{이소부틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}-벤조산, 및
2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조산 중에서 선택된 하나 이상의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로서 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 그러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 있다. 본 발명의 화합물은 그러한 모든 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 요약 서술된 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 국한되는 것이 아니며, 또한 본 발명의 화합물은 종래 기술 분야에서 구조적으로 관련된 화합물에 대하여 설명되어 있는 바와 같이 제조할 수도 있다. 반응은 표준 절차에 따라 실시하거나, 또는 실험 부분에서 설명한 바와 같이 실시할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물과 탈보호제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 II
상기 식 중, R1, T, U, V, W, R2, R3, m, n, p, q, r 및 s는 앞에서 정의한 바와 같고, PG는 표준적인 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis", 2ndEdition (1991) by Greene and Wuts)에서 설명한 바와 같이 카르복실 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다. 또한, 상기 보호기는 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지일 수 있다. 보호기는 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 기법에 따라 제거할 수 있다. 하나의 그러한 보호기는 COPG가 에스테르를 나타내도록 C1-6알콕시 또는 아릴알콕시기(예를 들면, 벤질옥시)를 나타내는 경우이다. 그러한 에스테르는 0-200℃ 범위의 온도에 의해 또는 마이크로파 방사선에 의해 용매, 예를 들면 THF와 물의 혼합물의 존재 하에 가수분해제, 예를 들면 수산화리튬, 또는 C1-3알콜, 예를 들면 메탄올의 존재 하에 가수분해제, 수산화칼륨과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 경로 1 내지 경로 5 중 하나에 따라 제조할 수 있다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 경로 1 내지 경로 5에 주어진 것들과 유사한 방법은 식 중 R1이 헤테로시클릭기인 화학식 I의 화합물에 대한 중간체를 제조하는데 사용할 수 있는 것으로 이해할 수 있을 것이다. 또한, 경로 1 내지 경로 5와 유사한 경로는 연결 사슬내 산소 원자가 S 또는 NR에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 이용할 수 있다.
출발물질 아민은 문헌(Ralph N Salvatore et al, Tetrahedron, 57, 7785-7811,2001)에서 설명되어 있는 바와 같이 제조하거나, 또는 하기 주어진 방법에 의해 제조할 수 있다.
1. 아미드 형성 후 환원
2. 환원성 아미노화
3. N-알킬화
화학식 II의 화합물은 신규한 것으로 간주되며, 화학식 I의 화합물의 제조에서 유용한 중간체로서 본 명세서에 특허청구되어 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 기법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 대안에서 및 일부 경우에서 본 발명의 화합물을 얻기 위해서, 본 명세서에 언급되어 있는 개별 공정 단계들은 보다 용이한 방식에 의해 상이한 순서로 수행할 수 있거나, 또는 개별 반응은 전체 경로 중 상이한 단계에서 수행할 수 있다(즉, 화학 변환은 구체적인 반응과 관련된 전술한 상이한중간체에 대하여 수행할 수 있다)는 것을 이해할 수 있을 것이다.
전술한 제조 방법 중 어느 것이든, 필요한 경우에는 히드록시, 아미노 또는 기타 반응성 기는 표준적인 문헌("Protective groups in Organic Synthesis", 2ndEdition (1991) by Greene and Wuts)에 설명되어 있는 바와 같이 보호기, Rp를 사용하여 보호할 수 있다. 또한, 보호기는 수지, 예컨대 왕 수지 및 2-클로로트리틸 클로라이드 수지일 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 반응 단계 중 임의의 단계 이전 또는 이후에 실시할 수 있다. 보호기는 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 기법에 따라 제거할 수 있다.
표현 "불활성 용매"는 소정의 생성물의 수율에 유해한 영향을 미치지 않는 방식으로 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.
약학 제제
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유리 산으로서 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태, 즉 약학적으로 허용가능한 제형(dosage form)으로, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 기타 주사가능한 경로, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비강 경로 및/또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 치료하고자 하는 장애 및 환자 및 투여 경로에 좌우되긴 하지만, 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
사람의 요법 치료에서 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 약 0.0001-100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001-10 mg/kg(체중)이다.
경구용 제제는 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제제화되어 0.5 mg 내지 500 mg 범위, 예를 들면 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg으로 활성 화합물의 투여량을 제공할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 본 발명의 화합물 중 임의의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
약리학적 특성
본 발명의 화학식 I의 화합물은 인슐린에 대한 고유하거나 유발되는 감소된 감도(인슐린 내성)과 관련되고 대사 장애(또는 대사 증후군이라고 명칭되기도 함)와 관련된 임상 증상의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이들 임상 증상은 전신 비만, 비정상 비만, 동맥 고혈압, 과인슐린혈증, 과혈당증, 타입 2 당뇨병 및 인슐린 내성을 특징으로 나타내는 이상지방혈증을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 이상지방혈증은 또한 아테롬형성(atherogenic) 리포프로테인 프로필로서 공지되어 있기도 한 것으로, 적당히 상승된 비에스테르화 지방산, 상승된 VLDL 트리글리세라이드 농후 입자, 높은 Apo B 수준, 낮은 apoAI 입자 수준과 관련된 낮은 HPL 수준, 및 소밀한 LDL 입자, 표현형 B의 존재 하에서의 높은 Apo B 수준을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군의 기타 증상의 유무와 함께 조합되거나 혼성된 과지질혈증 또는 다양한 정도의 과트리글리세라이드혈증 및 식후 이상지방혈증을 지닌 환자의 치료시 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물에 의한 치료는 항이상지방혈증 뿐만 아니라 항염증성 특성으로 기인하여 아테롬성경화증과 관련된 심혈관 이환율 및 치사율을 저하시킬 것으로 기대된다. 이 심혈관 질환 증상은 심근 경색, 울혈성 심장 장애, 심혈관 질환 및 하지의 말초 동맥 기능부전을 발생시키는 다양한 내부 기관의 대혈관장애(macro-angiopathies)를 포함한다. 인슐린 감작화 효과 때문에, 화학식 I의 화합물은 또한 대사 증후군로부터 유래한 타입 2 당뇨병 및 임신상 당뇨병의 발달을 예방 또는 지연시킬 것으로 기대된다. 그러므로, 신장 질환, 망막 손상 및 하지의 말초 혈관 질환을 발생시키는 소혈관장애(micro-angiopathies)와 같이 진성 당뇨병에서 만성 과글리세라이드혈증과 관련된 장기간 합병증의 발달은 지연될 것으로 기대된다. 더구나, 본 발명의 화합물은 가벼운 인지 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 같은 신경변성을 비롯한 염증성 질환 상태, 암, 비만 및 다낭성 난소 증후군과 같이, 인슐린 내성과 관련 유무 하에 심혈관계 외부의 다양한 증상의 치료에서 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 타입 2 당뇨병으로부터 고통을 받고 있는 환자의 당 수준의 조절시 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 이상지방혈증, 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사 장애(상기 정의한 바와 같음)의 치료가 필요한 포유동물(특히, 사람)에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 그러한 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 타입 2 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물(특히, 사람)에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 그러한 질환을 치료 또는 예방하는방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 약제로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 인슐린 내성 및/또는 대사 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 고혈압, 고지질혈증, 이상지방혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 아테롬성경화증의 발달 및 진행과 관련된 장애의 치료에서 유용한 또다른 요치료제와 조합할 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비율을 감소시키는 치료제 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 수준의 감소를 발생시키는 제제와 조합할 수 있다. 진성 당뇨병을 지닌 환자에서 본 발명의 화합물은 또한 소혈관장애와 관련된 합병증을 치료하는 데 사용된 치료제와 조합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군 또는 타입 2 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료를 위한 기타 치료제와 함께 사용할 수 있으며, 그러한 치료제는 바이구아니드 약물, 예를 들면 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구용 항과혈당제(이것은 식사 당 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 분류됨)를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제의 예로는 아카르보스 또는 볼글리보스 또는 미글리톨이 있다. 식사 당 조절제의 예로는 레파글리니드 또는 네이트글리니드가 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 또다른 PPAR 조절제와 함께 투여할 수 있다. PPAR 조절제는 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 아고니스트, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 아고니스트, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이들은 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, 문헌(J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634)(특히, 페이지 634에 열거된 특허 출원에 기술된 화합물) 및 문헌(J Med Chem, 2000, 43,527)에 기술된 화합물을 포함하며, 이들 특허 및 문헌은 모두 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 아고니스트는 BMS 298585, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 겜피브로질 및 시프로피브레이트; GW 9578, 피오글리타존, 로지글리타존, 리보글리타존, 발라글리타존, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW7845, GW 0207, L-796449, L-165041 및 GW 2433을 의미한다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 아고니스트는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시-페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
또한, 본 발명의 조합은 설포닐우레아, 예를 들면 글리메피리드, 글리벤클라마이드(글리부리드), 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨실라미드 및 톨라자미드와 함께 사용할 수 있다. 설포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클라미드(글리부리드)인 것이 바람직하다. 설포닐우레아는 글리메피리드인 것이 보다 바람직하다. 그러므로, 본 발명은 본 단락에서 설명되어 있는 하나, 둘 또는 그 이상의 현행 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 타입 2 당뇨병 및 이것의 관련된 합병증의 치료를 위한 기타 치료제의 투여량은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 규제 기구, 예를 들면 FDA에 의해 그 용도가 승인되어 있으며, FDA가 발행한 Orange Book에서 발견할 수 있다. 대안으로는 조합으로부터 유도된 이익의 결과로서 보다 적은 양의 투여량을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 콜레스테롤 저하제와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 출원에서 의미하는 그러한 콜레스테롤 저하제는 HMG-CoA 환원효소(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소)의 억제제를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 달바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 군 중에서 선택된 스타틴, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염(특히, 나트륨염 또는 칼슘염) 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물인 것이 바람직하다. 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 보다 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 그러나, 특히 바람직한 스타틴은 화학명이 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산[또한, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N-(메틸설포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산으로서 공지되기도 함]인 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물이다. 그 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸-(메틸설포닐)-아미노]
-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 이것의 칼슘염 및 나트륨염은 유럽 특허 출원 공개 번호 EP-A-0521471, 및 문헌(Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444)에 개시되어 있다. 이러한 후자의 스타틴은 현재 일반명 로수바스타틴으로서 공지되어 있다.
본 출원에서, 용어 "콜레스테롤-저하제"는 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 화학적 변형물, 예컨대 에스테르, 프로드러그 및 대사산물을 활성 또는 비활성으로서 포함한다.
또한, 본 발명은 담즙산 격리제(sequestering agent), 예컨대 클레스티폴 또는 콜레스티르아민 또는 콜레스타겔과 조합하여 본 발명의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제(IBAT 억제제)와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함한다.
IBAT 억제 활성을 보유하고 있는 적합한 화합물들로는 예를 들면 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, W0 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 869 121, EP 864 582, 및 EP1 070 703에 기술된 화합물들이 있으며, 이들 특허 출원의 내용, 특히 제1항에 기술된 화합물들, 및 이들 화합물에 관한 실시예는 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 IBTA 억제제의 구체적인 부류는 벤조티아제핀이며, WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 특허청구범위, 특히 제1항에 기술된 화합물은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. IBAT 억제제의 기타 적합한 부류로는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이 있다. IBAT 억제제의 추가 적합한 부류로는 1,2,5-벤조티아디아제핀이 있다.
IBAT 억제 활성을 보유하고 있는 한가지 구체적 적합한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노사이드우론산(EP 864 582)이다. 기타 적합한 IBAT 억제제는
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바오일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포필-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포필]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{[(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-l-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀,
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀, 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 용매화물의 염 또는 프로드러그를 포함한다.
본 발명의 부가적인 추가 양태에 따르면, 본 발명은 조합 치료가 필요한 사람과 같은 온혈동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여하고, 이와 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식으로 다음과 같은 제제들, 즉
CETP(콜레스테릴 에스테르 전이 프로테인) 억제제, 예를 들면 본 명세서에 참고 인용되어 있는 WO 00/38725(페이지 7, 라인 22 - 페이지 10, 라인 17)에 참고 기술되어 있는 것들,
콜레스테롤 흡수 안타고니스트, 예를 들면 아제티딘온, 예컨대 SCH 58235 및 본 명세서에 참고 인용되어 있는 US 5,767,115에 기술된 것들,
MTP(마이크로좀 전이 프로테인) 억제제, 예를 들면 본 명세서에 참고 인용되어 있는 문헌(Science, 282, 751-54, 1998)에 기술되어 있는 것들,
서방성 조합 생성물을 비롯한 니코틴산 유도체들, 예를 들면 니코틴산(니아신), 아시피목스 및 니세리트롤,
피토스테롤 화합물, 예를 들면 스탄올,
프로부콜,
오메가-3 지방산, 예를 들면 OmacorTM,
항비만 화합물, 예를 들면 올리스타트(EP 129,748) 및 시부트라민(GB 2,184,122 및 US 4,929,629),
항고혈압성 화합물, 예를 들면 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오테신 II 수용체 안타고니스트, 안드레날린성 블록커, 알파 안드레날린성 블록커, 베타 안드레날린성 블록커, 예를 들면 메토프롤롤, 혼성 알파/베타 안드레날린성 블록커, 안드레날린성 자극물질, 칼슘 채널 블록커, AT-1 블록커, 염분배설제(saluretic), 이뇨제(diuretic) 또는 혈관확장제,
CB 1 안타코니스트 또는 인버스 아고니스트, 예를 들면 WO 01/70700 및 EP 65635에 기술된 것들,
아스피린,
MCH(melanin concentrating hormone) 안타고니스트,
PDK 억제제, 또는
핵 수용체의 조절물질, 예를 들면 LXR, FXR, RXR 및 ROR 알파
중에서 선택된 하나 이상의 제제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는 그러한 요법적 치료를 제공한다.
화학식 I의 화합물과의 조합으로 사용할 수 있는, 활성 대사산물을 비롯한 구체적인 ACE 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 다음과 같은 화합물, 즉 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 벤아제프릴, 벤아제프릴 히드로클로라이드, 벤아제프릴라트, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-디산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피캅토프필, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리시우민 A, 리시우민 B, 믹사프릴, 모엑시프릴, 모옥시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페리인도프릴, 페리인도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로타이드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 유티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴, 및 조포네프릴라트를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트이다. 본 발명에 사용하기에 보다 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다.
화학식 I의 화합물과의 조합으로 사용하기에 바람직한 안지오텐신 II 안타고니스트, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 다음과 같은 화합물, 즉 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄을 포함하긴 하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 안지오텐신 II 안타고니스트 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 타입 2 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 투여하고, 이와 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식으로 이러한 조합 관련 영역에서 언급한 기타 화합물들 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프러드러그의 유효량을 함께 투여하는 것을 포함하여 상기 동물에 있어 그러한 타입 2 당뇨병 및 이와 관련된 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에서, 본 발명은 과지질혈증 증상의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 투여하고, 이와 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식으로 이러한 조합 관련 영역에서 언급한 기타 화합물들 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염,용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프러드러그를 함께 투여하는 것을 포함하여 상기 동물에 있어 그러한 과지질혈증 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 이러한 조합 관련 영역에서 기술한 기타 화합물 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 이러한 조합 관련 영역에서 기술한 기타 화합물 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 제1 단위 제형(unit dosage form);
(b) 이러한 조합 관련 영역에서 기술한 기타 화합물 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 제2 단위 제형; 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제1 단위 제형;
(b) 이러한 조합 관련 영역에서 기술한 기타 화합물 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 제2 단위 제형; 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에 있어 대사 증후군 또는 타입 2 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 이러한 조합 관련 영역에서 기술한 기타 화합물 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈동물에 있어 과지질혈증 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 이러한 조합 관련 영역에서 기술한 기타 화합물 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 조합 치료가 필요한 사람과 같은 온혈동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여하고, 이와 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식으로 이러한 조합 관련 영역에서 기술한 기타 화합물 중 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는 그러한 조합 치료를 제공한다.
조작 실시예
1H NMR 및13C NMR 측정은 300, 400, 500 및 600 MHz의1H 진동수에서 각각 작동하고, 75, 100, 125 및 150 MHz의13C 진동수에서 각각 작동하는 Varian Mercury 300 또는 Varian UNITY plus 400, 500 또는 600 분광계 상에서 수행하였다. 측정은 델타 척도(δ) 상에서 이루어졌다.
달리 특별하게 언급하지 않는 한, 화학 이동치는 내부 표준물질로서 용매를 사용하여 ppm으로 기재하였다.
약어
IRS: 인슐린 내성 증후군
TLC: 박층 크로마토그래피
HOBt x H20: 1-히드록시벤조트리아졸-수화물
DIBAH: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
]MeCN: 아세토니트릴
TFA: 트리플루오로아세트산
Pd/C: 활성탄 상의 팔라듐
HATU: 0-(7-아자벤조트리아졸릴-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DCM: 디클로로메탄
NH4OAc: 아세트산암모늄
MeOH: 메탄올
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
트리스아민: 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
TBTU: 0-(벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
NH4OAc: 아세트산암모늄
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
ISOLUTE(등록상표) FLASH SI: 크로마토그래피에 적합한 실리카 컬럼
중합체 지지체 상의 보로히드라이드: Amberlite IRA-400(Aldrich로부터 구입 가능함) 상의 보로히드라이드
t: 삼중 피이크
s: 단일 피이크
d: 이중 피이크
q: 사중 피이크
qvint: 오중 피이크
m: 다중 피이크
br: 넓은
bs: 넓은 단일 피이크
dm: 다중 피이크의 이중 피이크
bt: 넓은 삼중 피이크
dd: 이중 피이크의 이중 피이크
실시예 1
a) tert-부틸 3-{[(1,1'-바이페닐-4-일카르보닐)아미노]메틸}페닐카르바메이트
바이페닐-4-카르복실산(981 mg, 4.949 mmol) 및 3-(아미노메틸)-1-N-boc-아닐린(1.0 g, 4.499 mmol)을 DMF(10 ml) 중에 혼합하였다. 교반 하에, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.343 g, 4.504 mmol)을 첨가한 후, N,N'-디이소프로필에틸아민(1.164 g, 9.007 mmmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 물, 탄산수소나트륨(포화) 및 물(×2)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜서 생성물 1.44 g을 얻었다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물에 DCM을 첨가하였다. 여과하여 고체 생성물 0.12 g을 더 생성시켰다. 소정의 생성물을 총 1.56 g(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.61(s, 9H), 4.66(s, 2H), 6.43(s, br, 1H), 6.50(s, 1H), 7.07-7.09(m, 2H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.38-7.50(m, 4H), 7.61-7.64(m, 2H), 7.67(d, 2H) 및 7.88(2H).
b) N-(3-아미노벤질)-1,1'-바이페닐-4-카르복사미드
tert-부틸 3-{[(1,1'-바이페닐-4-일카르보닐)아미노]메틸}페닐카르바메이트
(250 mg, 0.6 mmol)를 DCM(10 ml) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.2 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. HPLC에 나타난 바에 따르면, 출발 물질의 50% 이상이 반응하지 않았다. 트리플루오로아세트산(0.3 ml)을 더 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하였다. 상들이 투명하지 않았다. DCM을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 얻어진 유기상을 물(×3)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 고체 생성물 185 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 4.64(s, 2H), 7.27(d, 1H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.45-7.53(m, 4H), 7.66(d, 2H), 7.74(d, 2H) 및 7.95(d, 2H).
c) 3-{[(3-{[(1,1'-바이페닐-4-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]메틸}벤조산
N-(3-아미노벤질)-1,1'-바이페닐-4-카르복사미드(20 mg, 0.07 mmol)를 아세트산(0.5 ml) 중에 용해시켰다. 3-카르복시벤즈알데히드(14 mg, 0.09 mmol)를 첨가한 후, 수소화붕소나트륨(11 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물에 DCM을 첨가하였다. 이 혼합물을 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 500 mg/3 ml) 상에 적재하였다. 이를 DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5), 이어서 MeOH/DCM(1:99)으로 용출시켰다. 생성물 분획을 조합하고, 용매를 제거하며, 잔류물은 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5), 이어서 MeOH/DCM(1:99)을 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 1 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피로 재처리하여 소정의 생성물 9 mg(수율 31%)을 생성시켰다.
1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 4.37(s, 2H), 4.46(d, 2H), 6.53(d, 1H), 6.59-6.61(m, 2H), 7.04(t, 1H), 7.30-7.38(m, 2H), 7.46(t, 2H), 7.55(d, 1H), 7.65-7.70(m, 4H), 7.83(t, 3H), 8.02(s, 1H) 및 8.80(br, 1H).
실시예 2
a) 메틸 2-{[4-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}-벤조에이트
(4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산(50 mg, 0.167 mmol)을 DCM(2 ml) 중에 용해시키고, 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(35 mg, 0.2 mmol)을 첨가한 후, EDC(38 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(24.4 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1% 염산(1 ml) 및 물(1 ml)을 첨가하였다. 2가지 상은 와트먼 필터 튜브를 사용하여 분리하였다. 얻어진 유기 용액을 진공 하에 증발시켜서 고체 생성물(72 mg, 수율 95%)을 잔류시켰다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 3.63(s, 2H), 3.93(s, 3H), 4.50(d, 2H), 5.53(s, 2H), 5.79(br, 1H), 7.02(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.32(d, 2H), 7.42(t, 1H), 7.57-7.61(m, 3H), 7.77(d, 1H) 및 8.07(d, 1H).
b) 2-{[4-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}벤조산
THF(1.5 ml) 중의 메틸 2-{[4-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}-벤조에이트(71 mg, 0.155 mmol)를 빙조에서 냉각시켰다. 수(1.5 ml) 중의 수산화리튬(7.5 mg, 0.310 mmol)을 적하하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. HPLC에 의해 나타난 바에 의하면, 반응은 완결되지 않았다. 수산화리튬(0.2M, 0.5 ml)을 더 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4일 동안 더 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 증발시켜서 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여 pH = 3-4로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5, 이어서 1:99, 이어서 2:98)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 백색 고체 생성물 39 mg(수율 57%)을 생성시켰다.
1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 3.50(s, 2H), 4.42(d, 2H), 5.47(s, 2H), 6.94(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.37-7.40(m, 3H), 7.53-7.58(m, 3H), 7.69(d, 1H) 및 8.01(d, 1H).
실시예 3
a) (3-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산
3-히드록시페닐아세트산(760 mg, 5 mmol)을 에탄올(99.5%, 20 ml) 중에 용해시켰다. 수산화칼륨(560 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르(1.144 g, 5 mmol)를 적하하였다. 형성된 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시킨 후, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상은 10% 염산을 사용하여 pH ~5로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/25 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 213 mg(수율 14%)을 생성시켰다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 3.65(s, 2H), 3.91(s, 3H), 5.51(s, 2H), 6.90-6.96(m, 3H), 7.27(t, 1H), 7.39(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.77(d, 1H) 및 8.04(d, 1H).
b) 메틸 2-[(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트
(3-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산(60 mg, 0.2 mmol)을 DCM(2 ml) 중에 용해시키고, N-헥실벤질아민(46 mg, 0.24 mmol)을 첨가한 후, EDC(46 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(29.3 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1% 염산(1 ml) 및 수(1 ml)을 첨가하였다. 2가지 상은 와트먼 필터 튜브를 사용하여 분리하였다. 얻어지는 유기 부분을 진공 하에 증발시켜서 미정제 오일 생성물 59 mg을 잔류시켰다. 이어서, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
c) 2-[(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산
THF(1 ml) 중의 메틸 2-[(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(59 mg, 0.125 mmol)를 빙조에서 냉각시켰다. 수(1 ml) 중의 수산화리튬(6 mg, 0.249 mmol)을 적하하였다. 냉각조를 제거한 후, 혼합물을 13일 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 증발시켜서 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여 pH ~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM 및 MeOH/DCM(0.5:99.5, 이어서 1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, l g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 7 mg(수율 8%(2 단계))을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ 0.85-0.90(m, 3H), 1.20-1.30(m, 6H), 1.45-1.57(m, 2H), 3.20, 3.40(t, t, 2H), 3.70, 3.80(s, s, 2H), 4.51, 4.65(s, s, 2H), 5.51, 5.52(s, s, 2H), 6.83-7.00(m, 3H), 7.14-7.43(m, 7H), 7.59(t, 1H), 7.78(d, 1H) 및 8.13(d, 1H).
실시예 4
a) 메틸 2-{[3-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}벤조에이트
(3-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산(60 mg, 0.2 mmol)을 DCM(2 ml) 중에 용해시키고, 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(42 mg, 0.24 mmol)을 첨가한 후, EDC(46 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(29.3 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1% 염산(1 ml) 및 물(1ml)을 첨가하였다. 2가지 상은 와트먼 필터 튜브를 사용하여 분리하였다. 얻어진 유기 부분을 진공 하에 증발시켜서 고체 생성물 82 mg을 잔류시켰다. 이어서, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
b) 2-{[3-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}벤조산
THF(2 ml) 중의 메틸 2-{[3-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}벤조에이트(82 mg, 0.18 mmol)를 빙조에서 냉각시켰다. 수(1 ml) 중의 수산화리튬(8.6 mg, 0.36 mmol)을 적하하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 7일 동안 교반한 후, 진공 하에 증발시켜서 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여, pH ~3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시켰다. 및 잔류물은 용출제로서 DCM 및 MeOH/DCM(1:99, 이어서 2:98)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 20 mg, 수율 22.5%(2 단계))을 생성시켰다.
1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 3.55(s, 2H), 4.43(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.90(t, 2H), 6.98(s, 1H), 7.23(t, 1H), 7.38-7.42(m, 3H), 7.53-7.59(m, 3H), 7.70(d, 1H) 및 8.03(d, 1H).
실시예 5
a) N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-(4-히드록시페닐)-N-메틸프로판아미드
3-(4-히드록시페닐)프로피온산(166.2 mg, 1 mmol)을 DMF(4 ml) 중에 용해시키고. 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-메틸에틸아민(211 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. TBTU(337 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.37 ml, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액(포화)을 첨가한 후, 2가지 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/15 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 333 mg(수율 97%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ 2.35, 2.59(t, t, 2H), 2.71-2.80, 2.90(m, t, 4H), 2.84, 2.97(s, s, 3H), 3.45, 3.58(t, t, 2H), 3.84-3.86(m, 6H), 6.61-6.83(m, 4H), 6.95(d, 1H), 7.05(d, 1H) 및 7.50, 7.56(s, s, 1H).
b) 메틸 2-[(4-3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸](메틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-(4-히드록시페닐)-N-메틸프로판아미드(198 mg, 0.577 mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(139 mg, 0.605 mmol) 및 무수 탄산칼륨(120 mg, 0.864 mmol)을 아세토니트릴(15 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 밤새 가열하여 환류시킨 후, 증발 건조시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2가지 상을 분리하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 헵탄/DCM(50:50), 이어서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(0.5:99.5)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 172 mg(수율 61%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ 2.34, 2.58(t, t, 2H), 2.70-2.97(m, 7H), 3.44, 3.53(t, t, 2H), 3.84-3.92(m, 9H), 5.49(s, br, 2H), 6.61-6.82(m, 3H), 6.92(t, 2H), 7.05(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.74-7.77(m, 1H) 및 8.03(d, 1H).
c) 2-[(4-{3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸](메틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)-메틸]벤조산
THF(2 ml) 중에 용해된 메틸 2-[(4-{3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸](메틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트(120 mg, 0.244 mmol)에 수(1 ml) 중의 수산화리튬(12 mg, 0.488 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 오븐(Smith Synthesizer) 내에서 7 분 동안 150℃에서 방사선 처리한 후, 증발시켜서 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여, pH ~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 소정의 생성물 102 mg(수율 87.5%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ 2.40, 2.64(t, t, 2H), 2.73-3.01(m, 7H), 3.47, 3.63(t, t, 2H), 3.85-3.88(m, 6H), 5.56, 5.57(s, s, 2H), 6.63-6.83(m, 3H), 6.93-6.97(m, 2H), 7.07(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.57-7.61(m, 1H), 7.81(t, 1H) 및 8.18(d, 1H).
실시예 6
a) 메틸 2-[(4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트
tert-부틸 2-(4-히드록시페닐)에틸카르바메이트(3.534 g, 14.9 mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(3.582 g, 15.6 mmol) 및 무수 탄산칼륨(3.087 g, 22.3 mmol)을 아세토니트릴(50 ml) 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 밤새 가열하여 환류시킨 후, 증발 건조시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2가지 상을 분리하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 20 g/70 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 5.427 g(수율 94.5%)을 생성시켰다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 1.44(s, 9H), 2.72(t, 2H), 3.30-3.35(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.87(s, br, 1H), 5.46(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.33(t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.74(d, 1H) 및 8.00(d, 1H).
b) 메틸 2-{[4-(2-아미노에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 히드로클로라이드
메틸 2-[(4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트
(5.1 g, 13.2 mmol)를 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 용해시키고, 이것을 빙조에서 냉각시켰다. 염산(디옥산 중의 4M, 30 ml, 120 mmol)을 첨가하였다. 30분 후 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 3 시간 동안 더 교반하였는데, 그 동안 백색 첨전물이 침전되었다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하였다. 이어서, 이것을 여과시켰다. 백색 고체 생성물(3.785 g. 수율 89%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 3.06(t, 2H), 3.23(t, 2H), 3.90(s, 3H), 5.45(s, 2H), 6.93(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.37(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.73(d, 1H), 8.02(d, 1H) 및 8.35(s, br, 2H).
c) 메틸 2-[(4-{2-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트
4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산(50 mg, 0.174 mmol) 및 메틸 2-{[4-(2-아미노에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 히드로클로라이드(59 mg, 0.183 mmol)를 DMF(4 ml) 중에서 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. TBTU(59 mg, 0.183 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(47.2 mg, 0.36 6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액(포화)을 첨가하였다. 2가지 상을 분리하였다. 유기상을물로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(0.5:99.5)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 59 mg(수율 61%)을 백색 고체로서 생성시켰다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.62(s, 3H), 2.87(t, 2H), 3.67(dt, 2H), 3.89(s, 3H), 5.49(s, 2H), 5.86(t, 1H), 6.97(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.36(t, 1H), 7.54(t, 1H), 7.67(d, 2H), 7.74(d, 2H) 및 7.99-8.03(m, 3H).
d) 2-[(4-{2-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조산
THF(2 ml) 중에 용해된 메틸 2-[(4-{2-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)아미노]에틸}-페녹시)메틸]벤조에이트(46 mg, 0.083 mmol)에 수(1 ml) 중의 수산화리튬(4 mg, 0.166 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 오븐(Smith Synthesizer) 내에서 7 분 동안 150℃에서 방사선 처리한 후, 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여, pH ~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(x 2)로 처리하였다. 유기 추출물을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(1:99)을 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 38 mg(수율 85%)을 생성시켰다.
1H NMR(400 MHz, THF-d8): δ 2.65(s, 3H), 2.85(t, 2H), 3.54 (dt, 2H),5.52(s, 2H), 6.94(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.36(t, 1H), 7.41(t, 1H), 7.53(t, 1H), 7.75-7.79(m, 3H), 8.06(d, 1H) 및 8.14(d, 2H).
실시예 7
a) 메틸 2-({4-[2-({[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페녹시}-메틸) 벤조에이트
2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트(26.5 mg, 0.171 mmol) 및 메틸 2-{[4-(2-아미노에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 히드로클로라이드(55 mg, 0.171 mmol)를 DCM(4 ml) 중에서 혼합하였다. PS-DEA(3.66 mmol/g, 140 mg, 0.512 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 백색 침전물이 침전되었다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물(DCM을 첨가하여 희석시킨 것임, 현탁액)을 (ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에 적재하고, DCM , 이어서 MeOH/DCM(1:99)으로 용출시켰다 이로써, 백색 고체 생성물 51 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65(t, 2H), 3.26-3.31(m, 2H), 3.79(s, 3H), 5.36(s, 2H), 6.49(t, 1H), 6.88-6.97(m, 3H), 7.12-7.22(m, 3H), 7.44(t, 1H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.88(d, 1H), 8.01-8.07(m, 1H) 및 8.23(s, br, 1H).
b) 2-({4-[2-({[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페녹시}메틸)벤조산
수(1 ml) 중의 수산화리튬(3.7 mg, 0.154 mmol)을 THF(2 ml) 중에 용해된 메틸 2-({4-[2-({[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페녹시}메틸)벤조에이트(34 mg, 0.077 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 마이크로오븐(Smith Synthesizer) 내에서 7 분 동안 150℃에서 방사선 처리한 후, 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여, pH ~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 MeOH/DCM(1:99, 2:98, 4:96, 이어서 1O:90)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 1 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 l8 mg(수율 55%)을 생성시켰다.
1H NMR(400 MHz, THF-d8): δ 2.76(t, 2H), 3.39-3.44(m, 2H), 5.51(s, 2H), 6.40(t, 1H), 6.79-6.94(m, 4H), 7.16(d, 2H), 7.35(t, 1H), 7.53(t, 1H), 7.76(d, 1H), 7.93(s, br, 1H), 8.06(d, 1H) 및 8.29-8.35(m, 1H).
실시예 8
a) 메틸 2-[(4-{2-[(2-메틸-5-페닐-3-푸로일)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르보닐 클로라이드(36.4 mg, 0.165 mmol) 및 메틸 2-{[4-(2-아미노에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 히드로클로라이드(53 mg, 0.165 mmol)을 DCM(4 ml) 중에 용해시켰다. PS-DIEA(3.66 mmol/g, 135 mg, 0.494 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. LC-MS에 나타난 바에 의하면, 단지 미량의 소정 생성물과 큰 피이크의 2-메틸-5-페닐-3-푸로익산(furoic acid)이 존재하였다. TBTU(55 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 진탕시키고여과하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 34 mg(수율 44%)을 생성시켰다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 2.61(s, 3H), 2.85(t, 2H), 3.60-3.66(m, 2H), 3.89(s, 3H), 5.49(s, 2H), 5.82(t, 1H), 6.55(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.25(t, 1H), 7.36(t, 3H), 7.52-7.63(m, 3H), 7.75(d, 1H) 및 8.02(d, 1H).
b) 2-[(4-{2-[(2-메틸-5-페닐-3-푸로일)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조산
수(1 ml) 중의 수산화리튬(3.3 mg, 0.136 mmol)을 THF(2 ml) 중에 용해된 메틸 2-[(4-{2-[(2-메틸-5-페닐-3-푸로일)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(32 mg, 0.068 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 오븐(Smith Synthesizer)에서 7 분 동안 150℃에서 방사선 처리한 후, 증발시켜서 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여 pH ~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(1:99 및 2:98)을 사용하는 컬럼(ISOLATE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 22 mg(수율 71 %)을 생성시켰다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.60(s, 3H), 2.84(t, 2H), 3.60-3.65(m, 2H), 5.51(s, 2H), 5.90(t, 1H), 6.56(s, 1H), 6.94(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.23(t, 1H),7.32-7.40(m, 3H), 7.55-7.60(m, 3H), 7.77(d, 1H) 및 8.13(d, 1H).
실시예 9
a) 메틸 2-[(4-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트
알파-톨루엔설포닐 클로라이드(38 mg, 0.199 mmol) 및 메틸 2-{[4-(2-아미노에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 히드로클로라이드(64 mg, 0.199 mmol)를 DCM(3 ml) 중에 혼합하였다. PS-DIEA(3.66 mmol/g, 272 mg, 0.997 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1주일에 걸쳐 진탕시켰다. 이어서, 이것을 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 1 g/6 ml) 상에서 적재하고, DCM으로 용출시켰다. 생성물 분획을 조합하고, 증발시켰다. 이로써, 오일 생성물(17 mg, 19%)을 얻어졌다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 2.74(t, 2H), 3.19-3.23(m, 2H), 3.92(s, 3H), 4.12(t, 1H), 4.21(s, 2H), 5.50(s, 2H), 6.94(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.32-7.42(m, 6H), 7.57(t, 1H), 7.75(d, 1H) 및 8.05(d, 1H).
b) 2-[(4-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조산
수(0.5 ml) 중의 수산화리튬(2 mg, 0.077 mmol)을 THF(1 ml) 중에 용해된 메틸 2-[(4-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(17 mg, 0.038 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 마이크로파 오븐(Smith Synthesizer) 내에서 7 분 동안 150℃에서 방사선 처리한 후, 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여, pH ~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, MgS04로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(0.5:99.5)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 500 mg/3 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 10 mg(수율 61%)을 생성시켰다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.70(t, 2H), 3.16-3.21(m, 2H), 4.18(s, 2H), 4.29(t, 1H), 5.48(s, 2H), 6.91(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.29-7.35(m, 5H), 7.41(t, 1H), 7.59(t, 1H), 7.76(d, 1H) 및 8.14(d, 1H).
실시예 10
a) N-벤질-2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N-헥실아세트아미드
DMF(3 ml) 중에 용해된 3-플루오로-4-히드록시페닐아세트산(170 mg, 0.999 mmol)을 빙조에서 냉각시켰다. N-헥실벤질아민(201 mg, 1.049 mmol)을 첨가한 후, TBTU(337 mg, 1.049 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(407 mg, 3.147 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액(포화)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물과 염수로 세척하고 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/15 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 265 mg(수율 77%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.89(m, 3H), 1.22-1.29(m,6H), 1.48-1.58(m, 2H), 3.21, 3.40(t, t, 2H), 3.58, 3.68(s, s, 2H), 4.54, 4.63(s, s, 2H), 6.72-6.97(m, 3H), 7.15(d, 1H), 7.21-7.32(m, 3H) 및 7.35-7.39(m, 1H).
b) 메틸 2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페녹시)메틸]벤조에이트
N-벤질-2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N-헥실아세트아미드(142 mg, 0.414 mmol), 2-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르(99.4 mg, 0.434 mmol) 및 무수 탄산칼륨(86 mg, 0.620 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml) 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 밤새 가열하여 환류시킨 후, 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 2가지 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5)를 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 144 mg(수율 71 %)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.89(m, 3H), 1.20-1.29(m, 6H), 1.45-1.58(m, 2H), 3.18, 3.37(t, t, 2H), 3.58, 3.69(s, s, 2H), 3.90(s, 3H), 4.50, 4.60(s, s, 2H), 5.53, 5.55(s, s, 2H), 6.82-7.39(m, 9H), 7.56(t, 1H), 7.78-7.82(m, 1H) 및 8.02(d, 1H).
c) 2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페녹시)메틸]벤조산
메틸 2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페녹시)메틸]벤조에이트(109 mg, 0.222 mmol)를 THF(2 ml) 중에 용해시켰다. 수(1 ml) 중의 수산화리튬(10.6 mg, 0.444 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 오븐(Smith Synthesizer) 내에 넣고 7 분 동안 150℃에서 처리하였다. 이어서, 이것은 1% 염산을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 DCM, 이어서 MeOH/DCM(0.5:99.5, 이어서 1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 89 mg(수율 84%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 300 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.92(m, 3H), 1.26(s, br, 6H), 1.48-1.60(m, 2H), 3.21, 3.41(t, t, 2H), 3.65, 3.75(s, s, 2H), 4.55, 4.66(s, s, 2H), 5.60(s, 2H), 6.84-7.43(m, 9H), 7.62(t, 1H), 7.85(d, 1H) 및 8.16
실시예 11
a) N-벤질-N-헥실-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드
DMF(3 ml) 중에 용해된 호모바닐산(182 mg, 0.999 mmol)을 빙조에서 냉각시켰다. N-헥실벤질아민(201 mg, 1.049 mmol)을 첨가한 후, TBTU(337 mg, 1.049 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(407 mg, 3.147 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액(포화)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/15 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 264 mg(수율 74%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.89(m, 3H), 1.20-1.29(m, 6H), 1.44-1.56(m, 2H), 3.18, 3.37(t, t, 2H), 3.60, 3.71(s, s, 2H), 3.81(s, br, 3H), 4.50, 4.61(s, s, 2H), 5.98(s, br, 1H), 6.62-6.85(m, 3H) 및 7.11-7.36(m, 5H).
b) 메틸 2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-메톡시페녹시)메틸]벤조에이트
N-벤질-N-헥실-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드(84 mg, 0.236 mmol), 2-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르(57 mg, 0.248 mmol) 및 무수 탄산칼륨(49 mg, 0.355 mmol)을 아세토니트릴(5 ml) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 밤새 가열하여 환류시킨 후, 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 2가지 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래 처리하여 소정의 생성물 102 mg(수율 86%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.88(m, 3H), 1.18-1.28(m, 6H), 1.43-1.55(m, 2H), 3.17, 3.35(t, t, 2H), 3.61, 3.71(s, s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.48, 4.60(s, s, 2H), 5.55, 5.56(s, s, 2H), 6.61-7.35(m, 9H), 7.52(t, 1H), 7.78(d, 1H) 및 8.01(d, 1H).
c) 2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-메톡시페녹시)메틸]벤조산
메틸 2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-메톡시페녹시)메틸]벤조에이트(98 mg, 0.195 mmol)를 THF(2 ml) 중에 용해시켰다. 수(1 ml) 중에 용해된 수산화리튬(9.3 mg, 0.389 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 오븐(Smith Synthesizer) 내에 넣고, 150℃에서 7 분 동안 처리하였다. 이어서, 이것은 1% 염산을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(0.5:99.5, 이어서 1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTEX SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 43 mg(수율 45%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.88(m, 3H), 1.18-1.28(m, 6H), 1.44-1.57(m, 2H), 3.18, 3.37(t, t, 2H), 3.64, 3.74(s, s, 2H), 3.86(s, 3H), 4.50, 4.62(s, s, 2H), 5.57, 5.58(s, s, 2H), 6.63-7.39(m, 9H), 7.56(t, 1H), 7.80(d, 1H) 및 8.12(d, 1H).
실시예 12
a) 4-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페놀
DMF(3 ml) 중의 3-(4-히드록시페닐)프로피온산(202 mg, 1.216 mmol)을 빙조에서 냉각시켰다. 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(170 mg, 1.276 mmol)을 첨가한 후, TBTU(410 mg, 1.276 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(330 mg, 2.553 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액(포화)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, 이어서 MeOH/DCM(1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 303 mg(수율 89%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ 2.72-2.77(m, 2H), 2.83-2.90(m, 2H), 2.95-3.01(m, 2H), 3.63, 3.88(t, t, 2H), 4.57, 4.79(s, s, 2H), 6.85-6.90(m, 2H) 및 7.07-7.26(m, 6H).
b) 메틸 2-({4-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페녹시}메틸)-벤조에이트
4-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페놀(155 mg, 0.551 mmol)을 아세토니트릴(10 ml) 중에 용해시켰다. 2-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르(126 mg, 0.551 mmol)를 첨가하고, 이어서 무수 탄산칼륨(114 mg, 0.826 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 가열하여 환류시킨 후, 증발 건조시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2가지 상을 분리하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 에틸 아세테이트/헵탄(40:60)을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 135 mg(수율 57%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ 2.69-2.74(m, 2H), 2.82-2.87(m, 2H), 2.95-3.01(m, 2H), 3.62,3.85(t, t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.52, 4.73(s, s, 2H), 5.48, 5.50(s, s, 2H), 6.91-6.95(m, 2H), 7.03-7.24(m, 6H), 7.39(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.77(d, 1H) 및 8.05(d, 1H).
c) 2-({4-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페녹시}메틸)벤조산
수(1 ml) 중의 수산화리튬(14.4 mg, 0.6 mmol)을 THF(2 ml) 중의 70377 메틸 2-({4-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페녹시}메틸)벤조에이트(129 mg, 0.3 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물 마이크로파 오븐(Smith Synthesizer) 내에 넣고, 150℃에서 7 분 동안 방사선 처리한 후, 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물은 1% 염산을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 건조(황산마그네슘)시키며, 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 DCM, MeOH/DCM(1:99)을 사용하는 컬럼(ISOLUTE(등록상표), SI, 2 g/6 ml) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 111 mg(수율 89%)을 생성시켰다.
1H NMR(회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ 2.70-2.73(m, 2H), 2.79-2.83(m, 2H), 2.92-3.00(m, 2H), 3.58, 3.84(t, t, 2H), 4.50, 4.76(s, s, 2H), 5.50, 5.53(s, s, 2H), 6.87-6.93(m, 2H), 6.99-7.22(m, 6H), 7.39(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.78(d, 1H) 및 8.16(d, 1H).
실시예 13
a) 4-(2-히드록시에틸)페놀(2 g, 14.48 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(3.48 g, 15.20 mmol)를 아세토니트릴(20 ml) 중에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨(4.0 g, 28.95 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 60℃에서 교반한 후, PS-트리스아민을 첨가(0.2 eq)하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. PS-트리스아민을 여과하고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기층을 3 부분의 수(3 X 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgS04)시키고, 증발에 의해 용매를 제거하여 메틸 2-{[4-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 3.732 g(수율 90%)을 생성시켰다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.37(bs, 1H), 2.8(t, 2H), 3.8(bm, 2H), 3.9(s, 3H), 5.5(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.25(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.75(d, 1H), 8.05(d, 1H).
b) 메틸 2-{[4-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트(1.2 g, 4.19 mmol)를 디클로로메탄(20 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.64 g, 6.29 mmol)을 적가한 후, 메틸설포닐 클로라이드(0.53 g, 4.61 mmol)를 적가하였다. 빙조를 제거하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(5 ml)를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 미정제물은 정제용 HPLC(아세토니트릴/버퍼 60/40로 개시한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시킴, 상기 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90와 아세트산암모늄의 혼합물이었음)(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)을 첨가하고, 유기상을 2 부분의 염수로 세척하며, 건조(MgS04)시켰다. 이로써, 메틸 2-[(4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}페녹시)-메틸]벤조에이트 0.703 g(수율 46%)을 생성시켰다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ2.8(s, 3H), 2.95(t, 2H), 3.85(s, 3H), 4.35(t, 2H), 5.45(s, 2H), 6.9(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.35(t, 1H), 7.5(t, 1H), 7.7(d, 1H), 7.98(d, 1H).
c) 메틸 2-[(4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(0.2 g, 0.55 mmol) 및 4-(1H-이미다졸-1-일)페놀(0.11 g, 0.66 mmol)을 아세토니트릴(10 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨(0.09 g, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하고, EtOAc(10 ml)로희석시키며, 유기상을 염수로 3회 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 증발시켰다. 이로써, 메틸 2-[(4-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 0.268 g(수율 90%)을 생성시켰다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ3.05(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.05-4.2(bm, 2H), 5.55(s, 2H), 6.9-7.0(bm, 7H), 7.52(t, 2H), 7.75(m, 2H), 7.98(d, 1H).
d) 메틸 2-[(4-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(0.12 g, 0.28 mmol)을 THF/물(7/1, 5 ml)과 LiOH(0.03 g, 1.13 mmol)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응은 단일 노드 마이크로파 오븐(7분, 150℃)에서 수행하였다. HCl(1 ml, 1M)을 첨가하여 후처리하고, EtOAc(2 ×5 ml)을 첨가하여 생성물을 추출하였다. 수집한 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 미정제물은 정제용 HPLC(아세토니트릴/버퍼 60/40로 개시한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시킴, 상기 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90와 아세트산암모늄의 혼합물이었음)(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)을 첨가하고, 유기상을 2 부분의 염수로 세척하며, 건조(MgS04)시켰다. 증발 처리하여 메틸 2-[(4-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시]에틸}-페녹시메틸]벤조산 6 mg(수율 4.7%)을 생성시켰다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ3.05(t, 2H), 4.18(t, 2H), 5.55(s, 2H),6.95(d, 2H), 7.05-7.05(m, 3H), 7.25(d, 2H), 7.35-7.45(bm, 4H), 7.55(t, 1H), 7.78(d, 1H), 7.85(s, 1H), 8.07(d, 1H).
실시예 14
a) 4-(2-히드록시에틸)페놀(2 g, 14.48 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(3.48 g, 15.20 mmol)를 아세토니트릴(20 ml) 중에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨(4.0 g, 28.95 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 60℃에서 교반한 후, PS-트리스아민을 첨가(0.2 eq)하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. PS-트리스아민을 여과하고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)를 첨가하고, 유기층을 3 부분의 수(3 X 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgS04)시키고, 증발에 의해 용매를 제거하여 메틸 2-{[4-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 3.732 g(수율 90%)을 생성시켰다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.37(bs, 1H), 2.8(t, 2H), 3.8(bm, 2H), 3.9(s, 3H), 5.5(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.25(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.75(d, 1H), 8.05(d, 1H).
b) 메틸 2-{[4-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트(1 g, 3.49 mmol), 4-(벤질옥시)페놀(0.7 g, 3.49 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.01 g, 3.84 mmol)을 격막이 고정된 무수 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. N2로 5 분 동안 플라스크 전반을 플러쉬 처리하고, 무수 톨루엔(30 ml)과 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.78 g, 3.84 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다.증발에 의해 용매를 제거하고, 미정제 물질은 정제용 HPLC(아세토니트릴/버퍼 60/40로 개시한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시킴, 상기 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90와 아세트산암모늄의 혼합물이었음)(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)을 첨가하고, 유기상을 2 부분의 염수로 세척하며, 건조(MgS04)시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 메틸 2-[(4-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 0.7 g(수율 42.8%)을 단리하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ3.05(t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.07(t, 2H), 5.05(s, 2H), 5.55(s, 2H), 6.85(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.3-7.5(bm, 6H), 7.6(t, 1H), 7.8(d, 1H), 8.07(d, 1H).
c) 메틸 2-[(4-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트(0.80 g, 1.71 mmol), 브로모트리플루오라이드 에테레이트(2.42 g, 17.09 mmol) 및 디메틸 설파이드(1.27 g, 20.51 mmol)을 디클로로메탄(25 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. EtOAc(20 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 물(×3)로 희석시키며, 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 증발에 의해 용매를 제거하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ3.0(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.1(t, 2H), 5.5(s, 2H), 5.55(s, 2H), 6.8(bm, 4H), 7.0(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.55(t, 1H), 7.8(d,1H), 8.05(d, 1H).
d) 메틸 2-({4-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페녹시}메틸)벤조에이트(0.545 g, 1.45 mmol)을 디클로로메탄(10 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.22 g, 2.17 mmol)을 적가하고, 이어서 메틸설포닐 클로라이드(0.18 g, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르(5 ml)를 첨가하여 과량의 트리에틸아민을 제거하고, 침전물을 여과하였다. 유기상을 3 부분의 염수(10 ml)로 세척하고, 건조(MgS04)시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 미정제물은 정제용 HPLC(아세토니트릴/버퍼 60/40로 개시한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시킴, 상기 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90와 아세트산암모늄의 혼합물이었음)(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)을 첨가하고, 유기상을 2 부분의 염수로 세척하며, 건조(MgS04)시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 메틸 2-{[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조에이트(수율 48%)을 생성시켰다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 3.07(t, 2H), 3.15(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.17(t, 2H), 5.55(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.0(d,2H), 7.23(m, 4H), 7.42(t, 1H), 7.6(t, 1H), 7.8(d, 1H), 8.08(d, 1H).
e) 메틸 2-{[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조에이트(0.18 g, 0.38 mmol)를 테트라히드로푸란:물(7:1)의 혼합물(5 ml) 중에 용해시켰다. 이 반응은 단일 노드 마이크로파 오븐(150℃, 7 분 동안) 내에서 수행하였다. 혼합물을 HCl( 2 ml, 1 M)로 희석시키고, 유기상을 단리하였다. 미정제물은 정제용 HPLC(아세토니트릴/버퍼 60/40로 개시한 후, 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시킴, 상기 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90와 아세트산암모늄의 혼합물이었음)(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ml/분)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 증발에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc(10 ml)을 첨가하고, 유기상을 2 부분의 염수로 세척하며, 건조(MgS04)시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 2-{[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]-메틸}벤조산 13 mg(수율 7.7%)을 생성시켰다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.07(t, 2H), 3.15(s, 3H), 4.17(t, 2H), 5.6(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.0(d, 2H), 7.23(m, 4H), 7.42(t, 1H), 7.65(t, 1H), 7.82(d, 1H), 8.2(d, 1H).
실시예 15
a) 3-(2-히드록시에틸)페놀 (1.0 g, 7.24 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.74 g, 7.6 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨 (2.0 g, 14.48 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 60℃에서 교반한 후에, PS-트리스아민 (0.3 당량)을 첨가하고 밤새 교반하였다. PS-트리스아민을 여과하고 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기층을 3 부분의 물(3 X 10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[3-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 1.99 g을 얻었다(수율 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ2.95 (t, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.9-4.0 (bm, 5H), 5.58 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
b) 메틸 2-{[3-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.5 g, 1.75 mmol), 4-(벤질옥시)페놀 (0.35 g, 1.75 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.5 g, 1.92 mmol)을 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 격막을 달았다. 무수 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고 5분 동안 혼합물을 통해 N2로 플러쉬(flush) 처리하였다. 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트(0.39 g, 1.92 mmol)를 적하하고 실온에서 용액을 교반하였다. 3 시간 후에, 추가 당량의 시약을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후에, 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척한 다음 건조하였다(MgSO4). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 0.319 g을 얻었다(수율 39%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.2 (t, 2H),5.07 (s, 2H), 5.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (bm, 7H), 7.3-7.55 (bm, 7H), 7.6 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
c) 메틸 2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 (20 ㎎, 0.043 mmol)를 THF/H2O (7/1, 3 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, LiOH (4.1 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응을 단일 노드 마이크로파 오븐에서 실시하였다(7분, 150℃). 혼합물을 산성화하고(HCl, 1 ㎖, 1M), 수상을 3 부분의 EtOAc (3 X 5 ㎖)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후에, 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척한 다음 건조하였다(MgSO4). 용매를 증발 제거하여 2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조산 19 ㎎을 생성시켰다(수율 98 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.1 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.8-7.0 (bm, 7H), 7.2-7.5 (bm, 7H), 7.6 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (d, 1H)
실시예 16
a) 3-(2-히드록시에틸)페놀 (1.0 g, 7.24 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.74 g, 7.6 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨 (2.0 g, 14.48 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 60℃에서 교반한 후에 PS-트리스아민 (0.3 당량)을 첨가하고 밤새 교반하였다. PS-트리스아민을 여과하고, 아세토니트릴을 증발 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기층을 3 부분의 물 (3 X 10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[3-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 1.99 g을 얻었다(수율 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ2.95 (t, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.9-4.0 (bm, 5H), 5.58 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
b) 메틸 2-{[3-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.5 g, 1.75 mmol), 4-(벤질옥시)페놀 (0.35 g, 1.75 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.5 g, 1.92 mmol)을 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 격막을 달았다. 무수 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고 5분간 혼합물을 통해 N2로 플러쉬 처리하였다. 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.39 g, 1.92 mmol)를 적하하고 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에 추가 당량의 시약을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후에, 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 0.319 g을 얻었다(수율 39%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (bm, 7H), 7.3-7.55 (bm, 7H), 7.6 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
c) 메틸 2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 (0.275 g, 0.59 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 디메틸설파이드 (0.44 g, 7.0 mmol) 및 트리플루오르화붕소 에테레이트 (0.83 g, 5.87 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 물로 세척하고(3 X 10 ㎖), 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하고, 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거한 후에 메틸 2-({3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]-페녹시}메틸)벤조에이트 0.096 g을 얻었다(수율 43.2%). 이 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
d) 메틸 2-({3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페녹시}메틸)벤조에이트 (0.096g, 0.25 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고 -20℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.039 g, 0.38 mmol)을 적하하고, 메탄설포닐 클로라이드 (0.032 g, 0.28 mmol)를 적하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 디에틸 에테르 (5 ㎖)를 첨가하고 침전물을 여과하였다. 유기상을 2 부분의 염수(5 ㎖)로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[3-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}-에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 0.109 g을 얻었다(수율 94.1 %).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ3.15 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.95 (s, 4H), 7.0 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).
e) 메틸 2-{[3-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.109 g, 0.24 mmol)를 THF/물 (7/1, 2.5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 (23 ㎎, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7분, 150℃). 혼합물을 산성화하고(HCl, 1 ㎖, 1M), 2 부분의 EtOAc (2 X 5 ㎖)로 수상을 추출하였다. 유기상을 합하고 건조(MgS04)하고, 용매를 증발시켜 제거하여 2-{[3-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조산 17 ㎎을 얻었다(수율 16%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ3.15 (m, 5H), 4.2 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.95 (s, 4H), 7.0 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.6 (t,1H), 7.8 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).
실시예 17
a) 3-(2-히드록시에틸)페놀 (1.0 g, 7.24 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.74 g, 7.6 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖)에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨 (2.0 g, 14.48 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, PS-트리아민 (0.3 당량)을 첨가하고 밤새 교반하였다. PS-트리아민을 여과하고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 3부분의 물(3 X 10 ㎖)로 유기층을 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[3-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 1.99 g을 얻었다 (수율 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ2.95 (t, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.9-4.0 (bm, 5H), 5.58 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
b) 메틸 2-{[3-(2-히드록시에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.5 g, 1.75 mmol), 4-(벤질옥시)페놀 (0.35 g, 1.75 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.5 g, 1.92 mmol)을 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 격막을 달았다. 무수 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고 5 분간 혼합물을 통해 N2로 플러쉬 처리하였다. 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.39 g, 1.92 mmol)를 적하하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후에 추가 당량의 시약을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후에 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 0.319 g을 얻었다(수율 39%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (bm, 7H), 7.3-7.55 (bm, 7H), 7.6 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
c) 메틸 2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 (0.275 g, 0.59 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸 설파이드 (0.44 g, 7.0 mmol) 및 트리플루오르화붕소 에테레이트 (0.83 g, 5.87 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 물 (3 X 10 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거한 후에 메틸 2-({3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]-페녹시}메틸)벤조에이트 0.096 g을 얻었다(수율 43.2%). 이 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
d) 메틸 2-({3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페녹시}메틸)벤조에이트 (0.096 g, 0.25 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고 -20℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.039 g, 0.38 mmol)을 적하하고 메탄설포닐 클로라이드 (0.032 g, 0.28 mmol)를 적하하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 디에틸에테르 (5 ㎖)를 첨가하고 침전물을 여과하고, 2 부분의 염수 (5 ㎖)로 유기상을 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[3-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 0.109 g을 얻었다(수율 94.1%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ3.15 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.95 (s, 4H), 7.0 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.8(d, 1H), 8.1 (d, 1H).
f) 메틸 2-{[3-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.109 g, 0.24 mmol)를 THF/물 (7/1, 2.5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 (23 ㎎, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7분, 150℃). 혼합물을 산성화하고(HCl, 1 ㎖, 1 M), 2부분의 EtOAc로 수상을 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 2-({3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페녹시}메틸)벤조산 16 ㎎을 얻었다(수율 18%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.0 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.7 (m, 4H), 6.8-6.95 (bm, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).
실시예 18
a) 4-(3-히드록시프로필)페놀 (1.0 g, 6.57 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.66 g, 7.23 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.82 g, 13.14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 중합체 지지형 트리스아민 (0.3 당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 용액을 교반하였다. PS-트리스아민을 여과하고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 3부분의 물(3 X 10 ㎖)로 유기층을 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[4-(3-히드록시프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 1.66 g을 얻었다(수율 84.2%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.9 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
b) 메틸 2-{[4-(3-히드록시프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.50 g, 1.66 mmol) 및 4-(벤질옥시)페놀 (0.33 g, 1.66 mmol)을 격막이 달린 건조된 둥근 바닥플라스크에 첨가하였다. 무수 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고 5분간 혼합물을 통해 N2로 플러쉬 처리하였다. (트리부틸포스포로아닐리덴)아세토니트릴 (0.80 g, 3.33 mmol)을 적하하고 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후에 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]-프로필}페녹시)메틸]벤조에이트 0.515 g을 얻었다(수율 64.1%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.15 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 4.0 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 5.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (bm, 6H), 7.22 (d, 2H), 7.35-7.55 (bm, 6H), 7.62 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
c) 메틸 2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]프로필}페녹시)메틸]벤조에이트 (0.047 g, 0.097 mmol)를 THF/물 (7/1,2 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 수산화리튬(9.3 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7분, 150℃). 반응 혼합물을 산성화하고(HCl, 1 M, 1 ㎖) 수상을 2 부분의 EtOAc (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]프로필}페녹시)메틸]-벤조산 2 ㎎을 얻었다(수율 4.4%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.05 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.6 (s, 2H), 6.8-7.0 (bm, 6H), 7.15 (d, 2H), 7.35-7.55 (bm, 6H), 7.55 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
실시예 19
a) 4-(3-히드록시프로필)페놀 (1.0 g, 6.57 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.66 g, 7.23 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.82 g, 13.14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다.
중합체 지지된 트리스아민 (0.3 당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 용액을 교반하였다. PS-트리스아민을 여과하고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 3 부분의 물(3 X 10 ㎖)로 유기층을 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[4-(3-히드록시프로필)페녹시]-메틸}벤조에이트 1.66 g을 얻었다(수율 84.2%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.9 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
b) 메틸 2-{[4-(3-히드록시프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.50 g, 1.66 mmol) 및 4-(벤질옥시)페놀 (0.33 g, 1.66 mmol)을 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 격막을 달았다. 무수 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고 5분간 혼합물을 통해 N2로 플러쉬 처리하였다. (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴 (0.80 g, 3.33 mmol)을 적하하고 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후에 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]-프로필}페녹시)메틸]벤조에이트 0.515 g을 얻었다(수율 64.1%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.15 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 4.0 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 5.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (bm, 6H), 7.22 (d, 2H), 7.35-7.55 (bm, 6H), 7.62 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
c) 메틸 2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]프로필}페녹시)메틸]벤조에이트 (0.70 g, 1.45 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 디메틸설파이드 (1.08 g, 17.4 mmol) 및 트리플루오르화붕소 에테레에트 (2.06 g, 14.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 물 (3 X 10 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거한 후에 메틸 2-({4-[3-(4-히드록시페녹시)프로필]-페녹시}메틸)벤조에이트 0.328 g을 얻었다(수율 57.6%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.05 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.9 (m, 5H), 5.5 (s, 2H), 6.65-6.8(bm, 4H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
d) 메틸 2-({4-[3-(4-히드록시페녹시)프로필]페녹시}메틸)벤조에이트 (0.32 g, 0.81 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고 -20℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.123 g, 1.22 mmol)을 적하하고 메탄설포닐 클로라이드 (0.10 g, 0.89 mmol)를 적하하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 디에틸 에테르 (5 ㎖)를 첨가하고 침전물을 여과하였다. 유기상을 2 부분의 염수 (5 ㎖)로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[4-(3-{4-[(메틸설포닐)옥시]-페녹시}프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 0.37 g을 얻었다(수율 97.3%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.1 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.9 (m, 5H), 5.5 (s, 2H), 6.9-7.0 (bm, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
e) 메틸 2-{[4-(3-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.38 g, 0.81 mmol)를 THF/물 (7/1, 4 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 수산화리튬 (9.3 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7 분, 150℃). 반응 혼합물을 산성화하고(HCl, 1 M, 1 ㎖) 수상을 2 부분의 EtOAc(2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-{[4-(3-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}프로필)페녹시]-메틸}벤조산 88 ㎎을 얻었다(수율 23.7%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.1 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.9-7.05 (bm, 4H), 7.15-7.25 (bm, 4H), 7.45 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.2 (d, 1H).
실시예 20
a) 4-(3-히드록시프로필)페놀 (1.0 g, 6.57 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.66 g, 7.23 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.82 g, 13.14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 중합체 지지된 트리스아민 (0.3 당량)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. PS-트리스아민을 여과하고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기층을 3 부분의 물 (3 X 10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[4-(3-히드록시프로필)페녹시]-메틸}벤조에이트 1.66 g을 얻었다(수율 84.2%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.9 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
b) 메틸 2-{[4-(3-히드록시프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.50 g, 1.66 mmol) 및 4-(벤질옥시)페놀 (0.33 g, 1.66 mmol)을 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 격막을 달았다. 무수 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고 5분간 혼합물을 통해 N2로 플러쉬 처리하였다. (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴 (0.80 g, 3.33 mmol)을 적하하고, 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후에, 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]-프로필}페녹시)메틸]벤조에이트 0.515 g을 얻었다(수율 64.1%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.15 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 4.0 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 5.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (bm, 6H), 7.22 (d, 2H), 7.35-7.55 (bm, 6H), 7.62 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
c) 메틸 2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]프로필}페녹시)메틸]벤조에이트 (0.70 g, 1.45 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 디메틸설파이드 (1.08 g, 17.4 mmol) 및 트리플루오르화붕소 에테레이트(2.06 g, 14.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 물 (3 X 10 ㎖)로 세척하고, 건조한 다음(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거한 후에 메틸 2-({4-[3-(4-히드록시페녹시)프로필]-페녹시}메틸)벤조에이트 0.328 g을 얻었다(수율 57.6%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.05 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.9 (m, 5H), 5.5 (s, 2H), 6.65-6.8(bm, 4H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
d) 메틸 2-({4-[3-(4-히드록시페녹시)프로필]페녹시}메틸)벤조에이트 (0.32 g, 0.81 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.123g, 1.22 mmol)을 적하하고 메탄설포닐 클로라이드(0.10 g, 0.89 mmol)를 적하하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 디에틸 에테르(5 ㎖)를 첨가하고 침전물을 여과하였다. 유기상을 2 부분의 염수 (5 ㎖)로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[4-(3-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 0.37 g을 얻었다(수율 97.3%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.1 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.9 (m, 5H), 5.5 (s, 2H), 6.9-7.0 (bm, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
e) 메틸 2-{[4-(3-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.38 g, 0.81 mmol)를 THF/물 (7/1, 4 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 수산화리튬 (9.3 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7 분, 150℃). 반응 혼합물을 산성화하고(HCl, 1 M, 1 ㎖) 수상을 2 부분의 EtOAc (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 건조(MgS04)하고, 용매를 증발시켜 제거하고, 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-({4-[3-(4-히드록시페녹시)프로필]페녹시}메틸)벤조산 63 ㎎을 얻었다(수율 20.5%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.05 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.65-6.8(bm, 4H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.2 (d, 1H).
실시예 21
a) 2-(2-에톡시페닐)에탄아민 (0.55 g, 3.33 mmol) 및 3-(4-히드록시페닐)프로판산 (0.50 g, 3.00 mmol)을 디메틸 포름아미드 (5 ㎖) 중에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (1.18 g, 3.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.90 g, 7.0 mmol)을 첨가하고 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. EtOAc (15 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 탄산수소나트륨(수성 10 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04), EtOAc를 증발시켜 제거하여 N-[2-(2-에톡시페닐)에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드 0.98 g을 얻었다(수율 93.9%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ1.42 (t, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.8-2.92 (m, 4H), 3.55 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 6.08 (m, 1H), 6.82-6.93 (m, 4H), 6.96-7.1 (m, 3H), 7.22 (t, 1H).
b) N-[2-(2-에톡시페닐)에틸]-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드 (0.35 g, 1.12 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (0.28 g, 1.23 mmol)를 아세토니트릴 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (324 ㎎, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 중합체 지지된 트리스아민 (0.3 당량)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 중합체를 여과하고, 용매를 증발시켜 제거하고, EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고, 3 부분의 물로 유기상을 세척하였다. 미정제물을 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거한 후에, 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[4-(3-{[2-(2-에톡시페닐)에틸]아미노}-3-옥소프로필)페녹시]메틸}벤조에이트 26 ㎎를 얻었다(수율 50.4%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ1.38 (t, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (q, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.78-6.9 (m, 4H), 6.96-7.03 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.0 (d, 1H).
c) 메틸 2-{[4-(3-{[2-(2-에톡시페닐)에틸]아미노}-3-옥소프로필)페녹시]메틸}-벤조에이트 (0.26 g, 0.56 mmol)를 THE/물 (7/1, 5 ㎖)의 혼합물 중에 용해시키고 수산화리튬(54 ㎎, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7 분, 150℃). 반응 혼합물을 산성화하고(HCl, 1 M, 1 ㎖) 수상을 2부분의 EtOAc(2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-{[4-(3-{[2-(2-에톡시페닐)에틸]아미노}-3-옥소프로필)페녹시]메틸}벤조산 136 ㎎을 얻었다(수율 53.9%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ1.42 (t, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.99 (q, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.81-6.95 (m, 4H), 7.05-7.17 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)
실시예 22
a) N-에틸-N-(2-피리딘-2-일에틸)아민 (0.5 g, 3.32 mmol) 및 3-(4-히드록시페닐)-프로판산 (0.50 g, 3.00 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃에서 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (1.18 g, 3.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.90 g, 7.0 mmol)을 첨가하고 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. EtOAc (15 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 탄산수소나트륨(수성 10 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04), EtOAc를 증발 제거하여 N-에틸-3-(4-히드록시페닐)-N-(2-피리딘-2-일에틸)프로판아미드 0.913 g을 얻었다(수율 91.9%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ0.97, 1.05 (t, t, 3H), 2.41, 2.52 (t, t, 2H), 2.75-3.0 (m, 4H), 3.09, 3.33 (q, q, 2H), 3.54, 3.61 (t, t, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 6.93-7.2 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
b) N-에틸-3-(4-히드록시페닐)-N-(2-피리딘-2-일에틸)프로판아미드 (0.35 g,1.17 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (0.30 g, 1.29 mmol)를 아세토니트릴 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (324 ㎎, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 중합체 지지된 트리스아민(0.3 당량)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 중합체를 여과하고, 용매를 증발시켜 제거하고, EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 3 부분의 물로 세척하였다. 유기층을 건조한(MgS04) 후에, 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{3-[에틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조에이트 135 ㎎을 얻었다(수율 25.8%).
1H NMR (회전이성질체, 600 MHz, CDCl3): δ0.97, 1.05 (t, t, 3H), 2.41, 2.52 (t, t, 2H), 2.75-3.0 (m, 4H), 3.09, 3.33 (q, q, 2H), 3.54, 3.61 (t, t, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.93-7.2 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 5.42 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.48 (m, 1H).
c) 메틸 2-[(4-{3-[에틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]-벤조에이트 (0.135 g, 0.30 mmol)를 THF/물 (7/1, 5 ㎖)의 혼합물 중에 용해시키고 수산화리륨 (29 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서반응을 실시하였다(7분, 150℃). 반응 혼합물을 산성화하고(HCl, 1 M, 1 ㎖) 수상을 2 부분의 EtOAc (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제 생성물을 정제하였다(아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-[(4-{3-[에틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산 27 ㎎을 얻었다(수율 20.6%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ1.02, 1.12 (t, t, 3H), 2.48, 2.59 (t, t, 2H), 2.85-3.43 (m, 6H), 3.58, 3.66 (t, t, 2H), 5.51, 5.53 (s, s, 2H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.06-7.33 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 5.56 (t, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.64 (m, 1H)
실시예 23
a) 1-(2-브로모에틸)-3-t-부톡시벤젠
DCM (7 ㎖) 중 3-(2-브로모에틸)페놀 (1.349 g, 6.709 mmol)을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각하였다. 교반 하에, 이소부텐이 5 ㎖ 이상 첨가될 때까지 이소부텐을 버블링하였다. 트리플루오로메탄설폰산 (50 ㎕)을 적하하였다. 혼합물을 4.5 시간 동안 -78℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 트리에틸아민 (120 ㎕)을 첨가하였다.반응 혼합물을 실온으로 한 다음 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 석유 에테르 (25 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 이를 여과 및 증발시켰다. 얻은 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 증발시켰다. 잔류물을 CDCl3에 용해시킨 다음 증발시켰다. 소정의 생성물 1.223 g이 남았다(수율 71%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.42 (s, 9H), 3.17 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 6.92-6.98 (m, 3H) 및 7.25 (t, 1H).
b) 메틸 2-{[2-(3-t-부톡시페닐)에틸]티오}벤조에이트
1-(2-브로모에틸)-3-t-부톡시벤젠 (320 ㎎, 1.244 mmol)을 아세토니트릴 (15 ㎖)에 용해시켰다. 메틸 티오살리실레이트 (209 ㎎, 1.244 mmol)를 첨가한 다음 무수 탄산칼륨 (258 ㎎, 1.866 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류한 다음 진공 하에 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥탄(5:95)을 용출제로서 사용한 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 5 g/25 ㎖) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 421 ㎎을 얻었다(수율 98%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.39 (s, 9H), 3.00 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (t, 1H) 및 8.00 (d, 1H).
c) 메틸 2-{[2-(3-히드록시페닐)에틸]티오}벤조에이트
메틸 2-{[2-(3-t-부톡시페닐)에틸]티오}벤조에이트 (402 ㎎, 1.167 mmol)를 DCM (3 ㎖) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥탄(차례로 2.5:97.5, 5:95, 10:90 및 25:75)을 용출제로서 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ㎖) 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 260 ㎎을 얻었다(수율 77%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.94 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.77-6.83 (m, 3H), 7.18 (t, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (t, 1H) 및 7.99 (d, 1H).
d) N-벤질-2-브로모-N-헥실아세트아미드
N-헥실벤질아민 (4.2 g, 21.953 mmol) 및 트리에틸아민 (3.98 ㎖, 28.539 mmol)을 DCM (20 ㎖) 중에서 혼합하고 빙조에서 냉각시켰다. DCM (5 ㎖) 중의 브로모아세틸 클로라이드 (3.455 ㎎, 21.953 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1주일간 교반하고, 온도를 실온으로 하였다. 1% 염산(수상 pH ~4-5) 및 염수와 혼합된 물로 혼합물을 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥탄(차례로 10:90, 및 20:80)을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 4.0 g을 얻었다(수율 58%)
1H NMR (회전이성질체, 300 MHz, CDCl3): δ0.85-0.92 (m, 3H), 1.28 (s, br, 6H), 1.53-1.62 (m, 2H), 3.25, 3.39 (t, t, 2H), 4.05, 4.16 (s, s, 2H),4.61, 4.63 (s, s, 2H) 및 7.19-7.42 (m, 5H).
e) 메틸 2-{[[2-(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조에이트
메틸 2-{[2-(3-히드록시페닐)에틸]티오}벤조에이트 (129 ㎎, 0.447 mmol), N-벤질-2-브로모-N-헥실아세트아미드 (154 ㎎, 0.492 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (93 ㎎, 0.671 mmol)을 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 밤새 가열 환류시키고 증발 건조시켰다. 잔류물 내에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥탄(차례로 10:90 및 25:75)을 용출제로서 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ㎖) 상에서 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 소정의 생성물 208 ㎎을 얻었다(수율 89.5%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ0.86-0.91 (m, 3H), 1.24-1.32 (m, 6H), 1.53-1.64 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.29, 3.41 (t, t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.64, 4.65 (s, s, 2H), 4.71, 4.81 (s, s, 2H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 8H), 7.46 (t, 1H) 및 7.99 (d, 1H).
13C NMR (회전이성질체, 125 MHz, CDCl3): δ13.85, 13.86, 22.39, 26.38, 27.03, 28.27, 31.31, 31.37, 33.28, 34.51, 34.57, 46.34, 48.13, 50.33, 51.94,67.13, 67.38, 112.33, 112.39, 114.84, 114.96, 121.48, 121.56, 123.79, 125.49, 126.40, 127.24, 127.54, 127.64, 127.89, 128.42, 128.74, 129.48, 129.57, 131.17, 132.22, 136.51, 137.03, 141.30, 141.74, 141.87, 158.06, 158.15, 166.75, 167.74 및 167.88.
f) 2-{[2-(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산
테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중 메틸 2-{[2-(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조에이트 (80 ㎎, 0.154 mmol)를 빙조에서 냉각시켰다. 물 (3 ㎖)중 수산화리튬 (7.4 ㎎, 0.308 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거한 다음, 혼합물을 12일 동안 교반하고 나서, 진공에서 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 1% 염산 pH = 3을 사용하여 잔류물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 유기상을 건조하고 증발시켰다. DCM, MeOH/DCM (차례로 1:99 및 2:98)을 용출제로서 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 2 g/6 ㎖) 상에서 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 생성물의 혼합물 27 ㎎을 얻었다. DCM과 MeOH/AcOH/DCM (0.25:0.25:99.5)을 용출제로서 사용하여 컬럼(ISOLUTE(등록상표) SI, 1 g/6 ㎖) 상에서 혼합물을 크로마토그래피 재처리하여 소정의 생성물 17 ㎎을 얻었다(수율 22%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ0.85-0.90 (m, 3H), 1.23-1.31 (m, 6H), 1.53-1.63 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.29, 3.41 (t, t, 2H), 4.65, 4.66 (s, s, 2H), 4.74, 4.83 (s, s, 2H), 6.72-6.93 (m, 3H),7.20-7.32 (m, 6H), 7.37 (t, 2H), 7.47 (t, 1H) 및 8.09 (d, 1H).
13C NMR (회전이성질체, 125 MHz, CDCl3): δ13.98, 22.51, 26.51, 27.11, 28.36, 31.42, 31.49, 34.16, 34.60, 34.66, 46.52, 48.35, 50.52, 67.20, 67.47, 112.60, 115.15, 115.29, 121.66, 121.75, 124.46, 126.54, 126.80, 127.42, 127.70, 128.04, 128.56, 128.89, 129.59, 129.67, 132.13, 132.79, 136.46, 136.98, 141.16, 141.75, 141.89, 158.08, 158.17, 168.25, 168.37 및 169.60.
실시예 24
AR-H072686
a) 헵탄-1-아민 (1 g, 8.679 mmol)을 DMP (10 ㎖) 중에 용해시키고, (2-메톡시페닐)아세트산 (1.587 g, 9.547 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (3.065 g, 9.547 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (2.356 g, 18.226 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 2 부분의 NaHC03(2 X 20 ㎖, 수성)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매(isocratic) 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04) 용매를 증발시켜 제거하여 N-헵틸-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 2.00 g을 얻었다(수율 87.5%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.75 (t, 3H), 1.10 (m, 8H), 1.28 (m, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 6.2 (bs, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.08 (m, 2H).
b) N-헵틸-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 (2.00 g, 7.594 mmol)를 THF (10 ㎖) 중에 용해시키고, 아르곤 대기 하에서 0℃로 냉각하였다. 보란과의 (메틸티오)메탄 혼합물 (1:1) (1.442 g, 18.984 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 5 ㎖ HCl (10%)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 K2CO3(2M, 2 X 20 ㎖)로 세척하였다. 미정제물을 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 헵탄/EtOAc 50/50으로부터 출발한 후 EtOAc 농도를 100%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고, EtOAc를 증발 제거하여 N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]헵탄-1-아민 1.037 g을 얻었다(수율 54.8%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.83 (t, 3H), 1.07 (s, 1H), 1.13 (m, 8H), 1.43 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.80 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.8 (bm, 2H), 7.08 (m, 2H).
c) N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]헵탄-1-아민 (0.091 g, 0.366 mmol)을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시키고, (4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산 (0.100 g, 0.333 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.118g, 0.366 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.090 g, 0.699 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 물 (2 X 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{[4-(2-{헵틸[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 0.094 g을 얻었다(수율 53.1%).
1H NMR (회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.13 (m, 8H), 1.43 (m, 2H), 2.7-3.75 (m, 8H), 3.77-3.95 (bm, 6H), 5.5 (m, 2H), 6.8-7.45 (bm, 9H), 7.55 (q, 1H), 7.73 (q, 1H), 8.03 (3H).
d) 메틸 2-{[4-(2-{헵틸[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)페녹시]메틸}벤조에이트 (0.094 g, 0.177 mmol)를 EtOH (5 ㎖, 95%) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (0.015 g, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7분, 150℃), 용매를 증발하고 HCl (2 ㎖, 1 M)을 첨가하여 워크업하였다. 수상을 2 부분의 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고, 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-{[4-(2-{헵틸[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)페녹시]메틸}벤조산 0.011 g을 얻었다(수율 12%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.13 (m, 8H), 1.43 (m, 2H), 2.7-3.75 (m, 8H), 3.77-3.95 (bm, 3H), 5.5 (m, 2H), 6.8-7.45 (bm, 9H), 7.55 (q, 1H), 7.73 (q, 1H), 8.03 (3H).
실시예 25
AR-H072687
a) 헵탄-1-아민 (1 g, 8.679 mmol)을 N2하에서 무수 THF 중에 용해시키고, 중합체 지지된 N-벤질-N,N-디이소프로필아민 (4.955 g, 26.038 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 0℃로 냉각한 다음 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (1.969 g, 10.415 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드는, NH2카트리지를 통해 혼합물을 여과함으로써 제거하였다. 용매는 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 2-(4-클로로페닐)-N-헵틸아세트아미드 1.045 g을 얻었다(수율 45.0%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.2 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 6.35 (bs, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.23 (d, 2H).
b) 2-(4-클로로페닐)-N-헵틸아세트아미드 (0.886 g, 3.797 mmol)를 THF (10 ㎖) 중에 용해시키고 아르곤 대기 하에서 0℃로 냉각하였다. 보란과의 (메틸티오)메탄 혼합물 (1:1) (0.741 g, 9.755 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 5 ㎖ HCl (10%)을 서서히 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 K2CO3(2M, 2 X 20 ㎖)로 세척하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 헵탄/EtOAc 50/50으로부터 출발한 후 EtOAc 농도를 100%로 증가시킴,(실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고, EtOAc를 증발시켜 제거하여 N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-헵틸아민 0.609 g을 얻었다(수율 61.5%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.22 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.45-2.6 (t, 2H), 2.6-2.82 (m, 4H), 7.0-7.2 (bm, 2H).
c) N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-헵틸아민 (0.093 g, 0.366 mmol)을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. (4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산 (0.100 g, 0.333 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.118 g, 0.366 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.090 g, 0.699 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 물 (2 X 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 0.112 g을 얻었다(수율 62.7%).
1H NMR (회전이성질체, 300 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.22 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 2.62-3.7 (bm, 8H), 3.9 (m, 3H), 5.45-5.55 (m, 2H), 6.89-7.43 (bm, 9H), 7.52 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.02 (t, 1H).
d) 메틸 2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 (0.112 g, 0.209 mmol)를 EtOH (5 ㎖, 95%) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (0.018 g, 0.313 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7분, 150℃). 용매를 증발 제거하고 HCl (2 ㎖, 1 M)를 첨가하여 워크업하였다. 수상을 2 부분의 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고, 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산 0.006 g을 얻었다(수율 5.5%).
1H NMR (회전이성질체, 300 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.22 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 2.62-3.7 (bm, 8H), 5.45-5.55 (m, 2H), 6.89-7.43 (bm, 9H), 7.52(m, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.13 (t, 1H).
실시예 26
AR-H072688
a) 헵탄-1-아민 (1 g, 8.679 mmol)을 N2하에서 무수 THF 중에 용해시키고, 중합체 지지된 N-벤질-N,N-디이소프로필아민 (4.955 g, 26.038 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 0℃로 냉각하고 페닐아세틸 클로라이드 (1.610 g, 10.415 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 페닐아세틸 클로라이드는, NH2카트리지를 통해 혼합물을 여과함으로써 제거하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 N-헵틸-2-페닐아세트아미드 0.886 g을 얻었다(수율 43.7 %).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.22 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 6.45 (bs, 1H), 7.18-7.3 (bm, 5H).
b) N-헵틸-2-페닐아세트아미드 (0.886 g, 3.797 mmol)를 THP (10 ㎖) 중에용해시키고, 아르곤 대기 하에서 0℃로 냉각하였다. 보란과의 (메틸티오)메탄 혼합물 (1:1) (0.721 g, 9.492 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에 5 ㎖의 HCl(10%)을 서서히 첨가하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고 유기상을 K2C03(2M, 2 X 20 ㎖)로 세척하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 헵탄/EtOAc 50/50으로부터 출발한 후 EtOAc 농도를 100%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고 EtOAc를 증발시켜 제거하여 N-(2-페닐에틸)헵탄-1-아민 0.584 g을 얻었다(수율 70.1%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.25 (m, 8H), 1.43 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7-2.95 (bm, 4H), 7.1-7.35 (bm, 5H).
c) N-(2-페닐에틸)헵탄-1-아민 (0.080 g, 0.366 mmol)을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시키고, (4-{[2-(메톡시카르보닐)벤질]옥시}페닐)아세트산 (0.100 g, 0.333 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.118 g, 0.366 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.090 g, 0.699 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 2 부분의 물 (2 X 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]-벤조에이트 0.146 g을 얻었다(수율 87.4%).
1H NMR (회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.1-1.35 (bm, 8H), 1.4-1.6 (bm, 2H), 2.65-65 (m, 8H), 3.9 (m, 3H), 5.43-5.56 (m, 2H), 6.85-7.4 (bm, 10H), 7.52 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.02 (t, 1H).
d) 메틸 2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조에이트 (0.146 g, 0.291 mmol)를 EtOH (5 ㎖, 95%) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (0.025 g, 0.437 mmol)을 첨가하였다. 반응은 단일 노드 마이크로파 오븐에서 실시하였다(7분, 150℃), 용매를 증발시켜 제거하고 HCl(2 ㎖, 1 M)을 첨가하여 워크업하였다. 수상을 2 부분의 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고, 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}-페녹시)메틸]벤조산 0.043 g을 얻었다(수율 30.3%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.1-1.35 (bm, 8H), 1.4-1.6 (bm, 2H), 2.65-65 (m, 8H), 5.43-5.56 (m, 2H), 6.9-7.45 (bm, 10H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.17 (t, 1H).
실시예 27
AR-H075101
a) N-(2-플루오로벤질)에탄아민 (0.248 g, 0.993 mmol)을 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고, (4-히드록시페녹시)아세트산 (0.150 g, 0.903 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.319 g, 0.993 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.245 g, 1.896 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 Na2C03(2 X 20 ㎖, 수성)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-2-(4-히드록시페녹시)아세트아미드 0.177 g을 얻었다(수율 64.6%).
1H NMR (회전이성질체, 300 MHz, CDCl3): δ1.02-1.25 (m, 3H), 3.4 (q, 2H), 4.68 (m, 4H), 6.65-6.85 (bm, 4H), 6.95-7.4 (m, 4H).
b) N-에틸-N-(2-플루오로벤질)-2-(4-히드록시페녹시)아세트아미드 (0.177 g, 0.586 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸 2-(브로모메틸) 벤조에이트 (0.147 g, 0.642 mmol) 및 탄산이칼륨 (0.161 g, 1.167 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 2 부분의 염수 (2 X 20 ㎖, 수성)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페녹시)메틸]벤조에이트 0.242 g을 얻었다(수율 91.9%).
1H NMR (회전이성질체, 300 MHz, CDCl3): δ1.02-1.28 (m, 3H), 3.39 (m,2H), 3.89 (s, 3H) 4.6-4.75 (m, 4H), 5.42 (d, 2H), 6.75-7.42 (bm, 9H), 7.55 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.0 (d, 1H).
c) 메틸 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페녹시)메틸-벤조에이트 (0.242 g, 0.536 mmol)를 EtOH (5 ㎖, 95%) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (0.060 g, 1.072 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7 분, 150℃). 용매를 증발시켜 제거하고 HCl(2 ㎖, 1 M)을 첨가하여 워크업하였다. 수상을 2 부분의 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 DCM 100%로부터 출발한 후 MeOH 농도를 0.5%에서 20%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고 EtOAc를 증발시켜 제거하여 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페녹시)메틸]벤조산 0.160 g을 얻었다(수율 68.2%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ1.07-1.28 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.62-4.78 (m, 4H), 5.48 (d, 2H), 6.78-7.37 (bm, 8H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.18 (d, 1H).
실시예 28
AR-H075104
a) N-(2-플루오로벤질)에탄아민 (0.077 g, 0.500 mmol)을 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고, (4-{[2-(메톡시카르보닐)페녹시]메틸}페닐)아세트산 (0.150 g, 0.500mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.176 g, 0.549 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.136 g, 1.049 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 Na2C03(2 X 20 ㎖, 수성)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조에이트 0.146 g을 얻었다(수율 67.1%).
1H NMR (회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ1.02-1.15 (m, 3H), 3.25-3.5 (m, 2H), 3.65-3.8(m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.5-4.7 (bm, 2H), 5.17 (m, 2H), 6.92-7.5 (bm, 11H), 7.8 (m, 2H).
b) 메틸 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조에이트 (0.242 g, 0.555 mmol)를 EtOH (5 ㎖, 95%) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (0.062 g, 1.111 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7 분, 150℃). 용매를 증발시켜 제거하고 HCl (2 ㎖, 1 M)을 첨가하여 워크업하였다. 수상을 2 부분의 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 DCM 100%로부터 출발한 후 MeOH 농도를 0.5%에서 20%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고 EtOAc를 증발시켜 제거하여 2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조산 0.013 g을 얻었다(수율 5.6%).
1H NMR (회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ1.1 (t, 3H), 3.3-3.5 (bm, 2H), 3.7-3.82 (m, 2H), 4.55-4.7 (bm, 2H), 5.23 (d, 2H), 6.95-7.45 (bm, 11H), 7.55 (t, 3H), 8.22 (d, 1H).
실시예 29
AR-H075106
a) 헵탄-1-아민 (1 g, 8.679 mmol)을 N2하에서 무수 THF 중에 용해시키고, 중합체 지지된 N-벤질-N,N-디이소프로필아민 (4.955 g, 26.038 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 0℃로 냉각하고 페닐아세틸 클로라이드 (1.610 g, 10.415 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 페닐아세틸 클로라이드는 NH2카트리지를 통해 혼합물을 여과함으로써 제거하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 N-헵틸-2-페닐아세트아미드 0.886 g을 얻었다(수율 43.7 %).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.22 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 6.45 (bs, 1H), 7.18-7.3 (bm, 5H).
b) N-헵틸-2-페닐아세트아미드 (0.886 g, 3.797 mmol)를 THF (10 ㎖) 중에 용해시키고 아르곤 대기 하에서 0℃로 냉각하였다. 보란과의 (메틸티오)메탄 혼합물 (1:1) (0.721 g, 9.492 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 5 ㎖ HCl (10%)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고 유기상을 K2CO3(2M, 2 X 20 ㎖)로 세척하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 헵탄/EtOAc 50/50으로부터 출발한 후 EtOAc 농도를 100%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고 EtOAc를 증발시켜 제거하여 N-(2-페닐에틸)헵탄-1-아민 0.584 g을 얻었다(수율 70.1 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.85 (t, 3H), 1.25 (m, 8H), 1.43 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7-2.95 (bm, 4H), 7.1-7.35 (bm, 5H).
c) N-(2-페닐에틸)헵탄-1-아민 (0.110 g, 0.500 mmol)을 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고, (4-{[2-(메톡시카르보닐)페녹시]메틸}페닐)아세트산 (0.150 g, 0.500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.176 g, 0.549 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.136 g, 1.049 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 Na2C03(2 X 20 ㎖, 수성)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조에이트 0.229 g을 얻었다(수율 91.4%).
1H NMR (회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ0.85 (m, 3H), 1.25 (m, 8H), 1.40-1.6 (m, 2H), 2.75-3.7 (bm, 8H), 3.9 (m, 3H), 5.17 (d, 2H), 6.96-7.5 (bm, 12H), 7.8 (t, 1H).
d) 메틸 2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조에이트 (0.229 g, 0.457 mmol)를 EtOH (5 ㎖, 95%) 중에 용해시키고, 수산화칼륨(0.051 g, 0.913 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7 분, 150℃). 용매를 증발시켜 제거하고 HCl (2 ㎖, 1 M)을 첨가하여 워크업하였다. 수상을 2 부분의 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고, 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 DCM 100%로부터 출발한 후 MeOH 농도를 0.5%에서 20%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고 EtOAc를 증발시켜 제거하였다. 생성물은 순수하지 않았으며, 따라서 정제용 HPLC로 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조산 0.025 g을 얻었다(수율 11.2%).
1H NMR (회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ0.85 (m, 3H), 1.25 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 2H), 2.75-3.7 (bm, 8H), 5.23 (d, 2H), 7.05-7.6 (bm, 12H), 8.2 (t, 1H).
실시예 30
AR-H075107
a) 헵탄-1-아민 (1 g, 8.679 mmol)을 N2하에서 무수 THF 중에 용해시키고, 중합체 지지된 N-벤질-N,N-디이소프로필아민 (4.955 g, 26.038 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 0℃로 냉각하고, (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (1.969 g, 10.415 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드는, NH2카트리지를 통해 혼합물을 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 2-(4-클로로페닐)-N-헵틸아세트아미드 1.045 g을 얻었다(수율 45.0%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.22 (m, 8H), 1.35 (m, 2H), 3.12 (q, 2H), 3.40 (s, 2H), 6.35 (bs, 1H), 7.1-7.3 (bm, 4H).
b) 2-(4-클로로페닐)-N-헵틸아세트아미드 (1.045 g, 3.902 mmol)를 THF (10 ㎖) 중에 용해시키고, 아르곤 대기 하에서 0℃로 냉각하였다. 보란과의 (메틸티오)메탄 혼합물(1:1) (0.741 g, 9.756 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 5 ㎖ HCl (10%)을 서서히 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 K2CO3(2M, 2 X 20 ㎖)로 세척하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 헵탄/EtOAc 50/50으로부터 출발한 후 EtOAc 농도를 100%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고 EtOAc를 증발시켜 제거하여 N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-헵틸아민 0.609 g을 얻었다(수율 61.5%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.22 (m, 8H), 1.38 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.6-2.85 (bm, 4H), 7.0-7.3 (bm, 4H).
c) N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-헵틸아민 (0.127 g, 0.500 mmol)을 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고, (4-{[2-(메톡시카르보닐)페녹시]메틸}페닐)아세트산 (0.150 g, 0.500 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.176 g, 0.549 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.136 g, 1.049 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 2 부분의 Na2C03(2 X 20 ㎖, 수성)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 메틸 2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)-아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조에이트 0.224 g을 얻었다(수율 83.7%).
1H NMR (회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ0.85 (m, 3H), 1.25 (m, 8H), 1.40-1.6 (m, 2H), 2.7-3.75 (bm, 8H), 3.9 (m, 3H), 5.17 (d, 2H), 6.96-7.5 (bm, 11H), 7.8 (t, 1H).
d) 메틸 2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]-벤조에이트 (0.224 g, 0.418 mmol)를 EtOH (5 ㎖, 95%) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (0.047 g, 0.836 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(7 분, 150℃). 용매를 제거하고, HCl (2 ㎖, 1 M)을 첨가하여 워크업하였다. 수상을 2 부분의 EtOAc (20 ㎖)로 추출하고 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 DCM 100%로부터 출발한 후 MeOH 농도를 0.5%에서 20%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고 EtOAc를 증발시켜 제거하였다. 생성물은 순수하지 않았으며, 따라서 정제용 HPLC로 미정제물을 정제하였다(등용매 아세토니트릴/버퍼 60/40에서 출발하여 아세토니트릴 농도를 100%로 증가시켰고, 버퍼는 아세토니트릴/물 10/90과 아세트산암모늄의 혼합물이었다(0.1 M, 컬럼 KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 유속 40 ㎖/분)). 생성물 함유 분획을 모으고, 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고 유기상을 2 부분의 염수로 세척하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시켜 제거하여 2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]-벤조산 0.154 g을 얻었다(수율 76.8%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ0.85 (m, 3H), 1.25 (m, 11H), 1.40-1.62 (m, 2H), 2.7-3.7 (bm, 10H), 4.5 (d, 2H), 7-7.4 (bm, 8H).
실시예 31
AR-H075135
a) N-이소부틸-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아민 (0.172 g, 0.746 mmol)을 N2하에 무수 아세토니트릴 중에 용해시키고, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.371 g, 2.867 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 메틸 2-{2-[4-(2-클로로-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}벤조에이트 (0.200 g, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(등용매 헵탄/EtOAc 50/50으로부터 출발한 후 EtOAc 농도를 100%로 증가시킴, (실리카 겔 60 0.004-0.063 mm)). 생성물 함유 분획을 모으고 EtOAc를 증발시켜 제거하여 메틸 2-{2-[4-(2-{이소부틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}벤조에이트 0.242 g을 얻었다(수율 77.6%).
1H NMR (회전이성질체, 500 MHz, CDCl3): δ0.82-0.97 (bm, 6H), 2.0 (m, 1H), 3.02-3.24 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.62-4.8(m, 4H), 6.78-7.0(m, 4H), 7.1-7.32 (m, 4H), 7.35-7.62 (m, 3H), 7.78 (d, 1H).
b) 메틸 2-{2-[4-(2-{이소부틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]-에톡시}벤조에이트 (0.242 g, 0.455 mmol)를 (새로 증류된) THF/물 (2/1, 3 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 (0.218 g, 0.909 mmol)을 첨가하였다. 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반응을 실시하였다(5분, 150℃). THF는 증발시켜 제거하였다. 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 염기성 수상을 디에틸 에테르 (2 X 10 ㎖)로 세척하였다. HCl (2 ㎖, 1 M, pH 1)을 첨가하였다. 수상을 2 부분의 DCM (20 ㎖)으로 추출하고, 유기상을 건조하고(MgS04), 용매를 증발시켜 제거하여 2-{2-[4-(2-{이소부틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}벤조산 0.135 g을 얻었다(수율 57.3%).
1H NMR (회전이성질체, 400 MHz, CDCl3): δ0.82-0.97 (bm, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.06-3.24 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 4.62-4.8(m, 4H), 6.8 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.03-7.22 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.1 (d, 1H).
생물학적 활성
제제
화합물을 DSMO 중에 용해시켜 16 mM 모액을 얻었다. 분석 전에, 모액을 DMSO 및 배양 배지 중에서 추가 희석하였다.
일반적인 화학물질 및 시약
루시퍼라제 분석 시약은 미국 팩커드에서 구입하였다. 제한 효소는 뵈링거로부터 입수하였고, Vent 폴리머라제는 뉴잉글랜드 바이오랩으로부터 입수하였다.
세포주 및 세포 배양 조건
U2-OS (인간의 골육종)는 미국 ATCC로부터 입수하였다. 세포를 6회 계대배양하여 회분식으로 증식 및 재냉동시켰다. 25 mM 글루코스, 2 mM 글루타민 또는 4 mM L-알라닐-L-글루타민, 10% 태아 송아지 혈청을 포함하는 듈베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 5%의 CO2하에 세포를 배양하였다. 칼슘 또는 마그네슘을 첨가하지 않은 인산염 완충 염수 (PBS)를 사용하였다. 모든 세포 배양 시약을 기브코(미국)에서 입수하였으며, 96웰 세포 배양 플레이트는 월락에서 입수하였다.
이종성 발현을 위한 플라스미드 작제물
표준 재조합 DNA 방법을 Ausubel의 문헌(7)에 개시된 바와 같이 실시하였다. 루시퍼라제 리포터 벡터인 pGL5UAS (클론은 GAL4 DNA 결합 서열, 즉 5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3'의 5개 카피로 구성됨)를 pGL3-프로모터 (프로메가)의 SacI/XhoI 부위로 클로닝하였다. UAS 부위를 보유하는 SacI/XhoI 단편은 어닐링된 중복 올리고뉴클레오티드를 사용하여 작제하였다.
사용된 발현 벡터는 pSG5 (스트라타젠)계이다. 모든 벡터는 GAL4(데이타베이스 수탁 번호 P04386의 아미노산 위치 1∼145를 암호화함)의 DNA 결합 도메인을 암호화하는 EcoRI/NheI 단편과 폴리오마 바이러스의 T 항원으로부터 유래한 핵 배치 서열을 암호화하는 단편에 대한 프레임내 융합체를 포함한다. 핵 배치 서열은NheI/KpnI 점착 말단 (5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3')을 형성하는 어닐링된 중복 올리고뉴클레오티드를 사용하여 작제하였다. 인간 및 마우스 PPARα와 인간 및 마우스 PPARγ로부터 유래한 리간드 결합 도메인은 KpnI/BamHI 단편으로서 PCR 증폭시키고, GAL4 DNA 결합 도메인과 핵 배치 서열에 프레임내 클로닝시켰다. 사용된 모든 플라스미드 작제물의 서열은 서열 결정으로 확인하였다.
일시적 형질감염에 하기의 발현 벡터를 사용하였다.
벡터 암호화된 PPAR 서브타입 서열 참조번호1
pSGGALhPPa 인간 PPARα S74349, 뉴클레오티드 625-1530
pSGGALmPPa 쥐(murine) PPARα X57638, 뉴클레오티드 668-1573
pSGGALhPPg 인간 PPARγ U63415, 뉴클레오티드 613-1518
pSGGALmPPg 쥐 PPARγ U09138, 뉴클레오티드 652-1577
1은 리간드 결합 도메인을 발현하는 데 사용되는 데이타베이스 기록의 뉴클레오티드 위치를 의미한다.
일시적 형질감염
6회 계대배양으로부터 얻은 세포의 냉동 원료를 해동하고, 8회 계대배양으로 증식시킨 다음 형질감염시켰다. 융합 세포를 트립신 처리하고, 세척하고, 2 시간 동안 270 x g에서 원심분리하여 펠렛화하였다. 세포 펠렛을 저온 PBS 중에 약 18 x 106세포/㎖의 세포 농도로 현탁시켰다. DNA를 첨가한 후에, 세포 현탁액을 얼음 위에서 약 5 분간 항온처리한 다음 0.5 ㎖ 배취(batch)로 바이오라드의 Gene PulserTM중에서 230 V, 960 μF로 전기영동하였다. 2.5 ㎍ 발현 벡터, 25 ㎍ 리포터 벡터 및 22.5 ㎍ 비특이적 DNA(p블루스크립트, 스트라타젠)를 포함하는 총 50 ㎍ DNA를,0.5 ㎖의 각 세포 배취에 첨가하였다.
전기 영동 후에, 페놀 레드 없이 DMEM에서 320,000 세포/㎖의 농도로 세포를 희석하고, 약 25,000 세포/웰을 96웰 플레이트에 접종하였다. 세포를 회수하기 위해서, 접종된 플레이트를 3∼4 시간 동안 37℃에서 항온처리한 다음 테스트 화합물을 첨가하였다. PPARα에 대한 분석에 있어서, 세포 배지를 수지-활성탄 스트립핑된 태아 송아지 혈청(FCS)으로 보충하여 FCS의 지방산 성분에 의한 배경 활성화를 피하였다. 수지-활성탄 스트립핑된 FCS는 다음과 같이 제조하였다: 열 불활성화된 FCS 500 ㎖, 활성탄 10 g 및 바이오라드 분석 등급의 이온 교환 수지 200-400 메쉬 25 g을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 자기 교반기에서 유지하였다. 다음 날, FCS를 원심분리하고 스트립핑 절차를 4∼6 시간 동안 반복하였다. 제2 처리 후에, FCS를 원심분리하고, 필터 멸균하여 잔여 활성탄 및 수지를 제거하였다.
분석 절차
DMSO 중 모액을 마스터 플레이트에서 적절한 농도 범위로 희석하였다. 마스터 플레이트로부터 화합물을 배양 배지에서 희석하여 최종 투여량의 테스트 화합물 용액을 얻었다.
각 웰에서 세포 배지의 양을 75 ㎕로 조정한 후에, 50 ㎕ 테스트 화합물 용액을 첨가하였다. 일시적으로 형질감염된 세포를 약 24 시간 동안 화합물에 노출시킨 다음 루시퍼라제 검출 분석을 실시하였다. 루시퍼라제 분석의 경우, 분석 시약 100 ㎕를 수동으로 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 약 20분 동안 방치하여 세포를 용해시켰다. 세포용해 후에, 루시퍼라제 활성을 월락에서 입수한 1420 멀티웰 계수기 빅터에서 측정하였다.
기준 화합물
인간 및 쥐 RRARγ의 활성화를 위한 기준 물질로서 TZD 피오글리타존을 사용하였다. 5,8,11,14-에이코사테트라욘산(ETYA)을 인간 PPARα에 대한 기준 물질로서 사용하였다.
계산 및 분석
EC50값의 계산을 위해서, 농도 효과 곡선을 확정하였다. 사용된 값은 2 또는 3개의 독립적인 측정값의 평균으로부터 (배경 평균값을 공제한 후에) 유도하였으며, 기준 물질에 의해 얻은 최대 활성화의 비율로서 나타내었다. 값을 테스트 화합물 농도의 로그값에 대해 플롯하였다. EC50값은 데이타점들 사이에서 선형 삽입(linear intercalation)하고 기준 화합물에 의해 얻은 최대 활성의 50%를 실현하는 데 필요한 농도를 계산하여 추정하였다.
화학식 I의 화합물은 PPARα및/또는 PPARγ에 대한 EC50이 50 μmol/ℓ미만이다. 바람직한 화합물은 PPARα또는 PPARγ에 대한 EC50이 5 μmol/ℓ미만이다. 예를 들어, 실시예 2에서는 인간 PPAR 알파에 대한 EC50이 2.96 μmol/ℓ이고, 마우스 PPAR 감마에 대한 EC50이 3.05 μmol/ℓ이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식 중,
    R1은 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릭기는 다음과 같은 기들, 즉
    C1-6알킬기,
    C1-6아실기,
    아릴C1-6알킬(여기서, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 기는 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환됨),
    할로겐,
    -CN 및 NO2,
    -NRcCOORa,
    -NRcCORa,
    -NRcRa,
    -NRCSO2Rd,
    -NRcCONRkRc,
    -NRcCSNRaRk,
    -ORa,
    -OSO2Rd,
    -S02Rd,
    -SORd,
    -SRc,
    -SO2NRaRf,
    -SO2ORa,
    -CONRcRa,
    -OCONRfRa(여기서, Ra는 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬 기를 나타내고, 알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬 기는 하나 이상의 Rb에 의해 임의로 치환되며, Rb는 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬기, 시아노, -NRcRd, =O, 할로, -OH, -SH, -OC1-4알킬, -O아릴, -OC1-4알킬아릴, -CORc, -SRd, -SORd또는 -SO2Rd를 나타내고, Rc는 H, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬을 나타내며, Rd는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬을 나타내고, Rf는 수소, C1-4알킬, C1-4아실, 아릴, 아릴C1-4알킬을 나타내며, Ra는 상기 정의되어 있는 바와 같고, Rk는 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬을 나타냄)
    중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며;
    기 -(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-는 화학식 I에서 번호에 의해 나타낸 바와 같이 페닐 고리내 3번 또는 4번 위치에 결합되어 있고, 다음과 같은 기들, 즉 O(CH2)2, O(CH2)3, NC(O)NR4(CH2)2, CH2S(O2)NR5(CH2)2, CH2N(R6)C(O)CH2, (CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2, C(O)NR7CH2, C(O)NR7(CH2)2, 및 CH2N(R6)C(O)CH20 중 하나 이상으로부터 선택된 기를 포함하고;
    V는 O, S, NR8또는 단일 결합을 나타내며;
    q는 1, 2 또는 3을 나타내고;
    W는 0, S, N(R9)C(O), NR10또는 단일 결합을 나타내며;
    R2는 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기, C1-4아실기, 아릴, 아릴C1-4알킬기, CN 또는 NO2를 나타내고;
    r은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
    R3은 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기, C1-4아실기, 아릴, 아릴C1-4알킬기 또는 CN을 나타내고;
    s는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 H, C1-10알킬기, 아릴기 또는 아릴C1-4알킬기를 나타내거나, 또는 m이 0이고 T가 기 N(R6)C(O) 또는 기 (R5)NS(O2)를 나타낼 때 R1과 R6또는 R1과 R5는 함께 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로아릴기를 나타내고;
    단 (1) R1이 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    m은 1이고;
    T는 N(R6)C(O)이며, 여기서 R6은 산소가 임의로 개재되는 C2-8알킬기를 나타내고;
    n은 1이며;
    U는 존재하지 않거나, 또는 메틸렌을 나타내고;
    p는 0이고;
    r는 0이며;
    V는 O 또는 S이고;
    q는 1이며;
    W는 카르복실산기에 대하여 오르토 위치에 결합된 단일 결합인 경우,
    s는 0을 나타내지 않아야 하고;
    단 (2) R1이 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    m은 1이고;
    T는 N(R6)C(O)이며, 여기서 R6은 비분지형 C2-7알킬기를 나타내고;
    n은 1이며;
    U는 O이고;
    p는 0이며;
    r은 0 또는 1이고;
    r이 1일 때, R2는 3번 위치에 결합되며, OCH3이고;
    V는 단일 결합이며;
    q는 2이고;
    W는 카르복실산기에 대하여 오르토 위치에 결합된 O 또는 S인 경우,
    s는 O을 나타내지 않아야 한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 다음과 같은 기들, 즉 할로, 히드록시, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기, 벤질옥시, C1-4알킬설포닐옥시기, 페닐 또는 헤테로아릴기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내거나, 또는 R1은 다음과 같은 기들, 즉 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기 또는 페닐 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 페닐은 다음과 같은 기들, 즉 할로, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬기, 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 C1-4알콕시기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기 -(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-는 화학식 I에서 번호에 의해 지시되는 바와 같이 페닐 고리내 4번 위치에, 즉 기 V에 대하여 파라 위치에 결합되는 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기 -V-(CH2)q-W-는 OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2S 또는 CH2CH2O로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기 -V-(CH2)q-W-는 기 OCH2를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기 -V-(CH2)q-W-는 카르복실산기에 대하여 오르토 위치에 결합되는 것인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 할로, C1-4알킬기 또는 알콕시기이며, r은 0 또는 1인 것인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, s는 0인 것인 화학식 I의 화합물.
  9. 3-{[(3-{[(1,1'-바이페닐-4-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]메틸}벤조산,
    2-{[4-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}벤조산,
    2-[(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산,
    2-{[3-(2-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}에틸)페녹시]메틸}벤조산,
    2-[(4-{3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸](메틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)-메틸]벤조산,
    2-[(4-{2-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)아미노]-에틸}페녹시)메틸]벤조산,
    2-({4-[2-({[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페녹시}메틸)벤조산,
    2-[(4-{2-[(2-메틸-5-페닐-3-푸로일)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조산,
    2-[(4-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}페녹시)메틸]벤조산,
    2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페녹시)메틸]벤조산,
    2-[(4-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에틸}-2-메톡시페녹시)메틸]벤조산,
    2-({4-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페녹시}메틸)벤조산,
    2-[(4-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시]에틸}-페녹시메틸]벤조산,
    2-{[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조산,
    2-[(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페녹시)메틸]벤조산,
    2-{[3-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페녹시]메틸}벤조산,
    2-({3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페녹시}메틸)벤조산,
    2-[(4-{3-[4-(벤질옥시)페녹시]프로필}페녹시)메틸]벤조산,
    2-{[4-(3-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}프로필)페녹시]메틸}벤조산,
    2-({4-[3-(4-히드록시페녹시)프로필]페녹시}메틸)벤조산,
    2-{[4-(3-{[2-(2-에톡시페닐)에틸]아미노}-3-옥소프로필)페녹시]메틸}벤조산,
    2-[(4-{3-[에틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]-3-옥소프로필}페녹시)메틸]벤조산,
    2-{[2-(3-{2-[벤질(헥실)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)에틸]티오}벤조산,
    2-{[4-(2-{헵틸[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)페녹시]메틸}벤조산,
    2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)메틸]벤조산,
    2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}-페녹시)메틸]벤조산,
    2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에톡시}페녹시)메틸]벤조산,
    2-[(4-{2-[에틸(2-플루오로벤질)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조산,
    2-[(4-{2-[헵틸(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조산,
    2-{2-[4-(2-{이소부틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-2-옥소에톡시)페닐]에톡시}-벤조산, 및
    2-[(4-{2-[[2-(4-클로로페닐)에틸](헵틸)아미노]-2-옥소에틸}벤질)옥시]벤조산
    중에서 선택된 하나 이상의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제.
  11. 인슐린 내성의 치료가 필요한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여 그러한 인슐린 내성을 치료 또는예방하는 방법.
  12. 인슐린 내성을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호제와 반응시키는 것을 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    상기 식 중, R1, T, U, V, W, R2, R3, m, n, p, q, r 및 s는 앞에서 정의한 바와 같고, PG는 카르복실 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다.
  14. 제13항에 기재된 화학식 II의 화합물.
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