MXPA04012694A - DERIVADOS DE áCIDO BENZOICO COMO MODULARES DE RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADOR DE PEROXIZOMA ( Y (. - Google Patents

DERIVADOS DE áCIDO BENZOICO COMO MODULARES DE RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADOR DE PEROXIZOMA ( Y (.

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Abstract

Se proporciona un compuesto de formula (I) en donde R1 representa un arilo opcionalmente sustituido por un grupo heterociclico o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido por arilo, en donde cada grupo arilo o heterociclico esta opcionalmente sustituido; el grupo -(CH2)m-T-( -(CH2)m-U-(CH2)p- esta unido ya sea en la posicion 3 o 4 en el anillo fenilo como se indica por los numeros en la formula (I) y representa un grupo que se selecciona de uno o mas de los siguientes: o (CH2)2, O(CH2)3, NC(O)NR4(CH2)2, CH2S(O2)NR5(CH2)2, CH2N(R6)C(O)CH2, (CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2, C(O)NR7CH2, C(O)NR7(CH2)2 Y CH2N(R6) C(O) CH20; V representa O, S, NR8 o un enlace sencillo, q representa 1, 2 o 3; W representa O, S, N(R9)C(O), NR10 o un enlace sencillo; R2 representa halo, un grupo alquilo de 1 a 4 atomos de carbono el cual esta opcionalmente sustituido por uno o mas de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono el cual esta opcionalmente sustituido por uno o mas de fluoro, un grupo acilo de 1 a 4 atomos de carbono, arilo, un grupo arilalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, CN o NO2 ; r representa 0, 1, 2, o 3; R3 representa halo, un grupo alquilo de 1 a 4 atomos de carbono el cual esta opcionalmente sustituido por uno o mas fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono el cual esta opcionalmente sustituido por uno o mas de fluoro, un grupo acilo de 1 a 4 atomos de carbono, arilo, un grupo arilalquilo de 1 a 4 atomos de carbono o CN; s representa 0, 1, 2 o 3; y R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 representa independientemente H, un grupo alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, arilo o un grupo arilalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, o cuando m es 0 y T representa un grupo N(R6)C(O) o un grupo (R5)NS(O2) , entonces R1 y R6 o R1 y R5 junto con el atomo de nitrogeno el cual estan unidos representan un grupo heteroarilo; con las condiciones y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, procedimientos para preparar tales compuestos, su utilidad en el tratamiento de condiciones clinicas relacionadas con resistencia a insulina, metodos para su uso terapeutico y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

- - DERIVADOS DE ÁCIDO BENZOICO COMO MODULARES DE RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADOR DE PEROXIZOMA ot Y y CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con ciertos derivados novedosos de -ácido benzoico, con procedimientos para preparar tales compuestos, con su utilidad para tratar condiciones clínicas relacionadas con resistencia a insulina, con métodos para su uso terapéutico y con composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El. síndrome de resistencia a insulina (IRS) incluye a diabetes mellitus tipo 2, el cual se presenta como un grupo de manifestaciones que incluyen resistencia a insulina con hiperinsulinemia acompañante, posible diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, obesidad central (visceral) dislipidemia observada como concentraciones trastornadas de lipoproteínas caracterizadas típicamente por concentraciones elevadas de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) , partículas LDL densas pequeñas y concentraciones reducidas de HDL (lipoproteína de alta densidad), así como fibrinólisis reducida.
La investigación epidemiológica reciente ha documentado que los individuos con resistencia a insulina se encuentran en un riesgo aumentado de morbilidad cardiovascular y mortalidad, notablemente quienes padecen de infarto al miocardio y apoplejía. La diabetes mellitus tipo 2, las condiciones relacionadas con aterosclerosis provocan hasta 80% de todas las muertes. En medicina clínica existe la preocupación de la necesidad de incrementar la sensibilidad a insulina en pacientes que padecen de IRS y por lo tanto para corregir la dislipidemia, la cual se considera que provoca el progreso acelerado de aterosclerosis. No obstante, actualmente no existe una enfermedad bien definida universalmente . Los compuestos los cuales son moduladores de los receptores activados por proliferador de peroxizoma (PPA , para una revisión de los PPAR véase T. M. illson et al . J Med Chem 2000, Vol 43, 526) son eficaces para tratar condiciones relacionadas con resistencia a insulina. De manera sorprendente ahora se ha encontrado una serie de compuestos los cuales son moduladores de la actividad de PPARa o PPARy, o ambos .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 representa arilo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un arilo en donde cada arilo o grupo heterociclico está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos : un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, arilo o alquilarilo está opcionalmente sustituido por uno o más de Rb; halógeno, -CN y N02; -WRcCOORa; -NRcC0Ra; -WRcRa; -NRcS02Rd; -NRcCONRkRc; -NRcCSNRaRk; -0Ra; -OS02Rd; -S02Rd; -SORd; -SRC; -S02NRaRf -S02ORa; -CONRcRa; -OCNR£Ra; en donde Ra representa H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido una o más veces por Rb, en donde Rb representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, -NRcRd,=0, halo, -OH, -SH, -0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0-arilo, -0-alquilarilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C0Rc, -SRd; -S0Rd, o -S02Rd, en donde Rc representa H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R representa . alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde Rf representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ra es como se define en lo anterior; y Rk representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el grupo - (CH2) p,-T- (CH2) n-U~ (CH2) p- está unido ya sea en la posición 3 ó 4 en el anillo fenilo, como se indica por los números en la fórmula I y representa un grupo que se selecciona de 1 o más de los siguientes : 0(CH2)2, 0(CH2)3, NC(0)NR4(C¾)2, CH2S (02) NR5 (CH2) 2, CH2N(R6)C(0)CH2, (CH2)2(R6)C(0) (CH2)2, C(0)NR7CH2, C(0)NR7(CH2)2 y C¾N (Rs) C (0) CH20; V representa O, S, NR8, o un enlace sencillo; q representa 1, 2 ó 3 ; representa 0, S, N(R9)C(0), NR10, o un enlace sencillo; R2 representa halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, un grupo arialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN o N02; r representa 0, 1, 2 ó 3 ; R3 representa halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de "fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, un grupo arialquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CN; s representa 0, 1, 2 ó 3; y R4 , R5, R6, R7, R8, R9 y R10 representan independientemente H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o un grupo arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cuando m es 0 y T representa un grupo N(R6)C(0) o un grupo (R5)NS(02), entonces R1 y Rs o R1 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representa un grupo heteroarilo ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; con las condiciones de que : 1) cuando R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro; m es 1; T es M(R6)C(0) en donde R6 representa un grupo alquilo de 2 a 8 átomos de carbono el cual está opcionalmente interrumpido por oxigeno; n es 1 ; U está ausente o representa metileno; p es 0 ; es 0 ; V es 0 o S; g es 1 ; y W es un enlace sencillo unido a la posición ortho al grupo de ácido carboxílico ; entonces s no representa 0 ; 2) cuando R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halo, un grupo halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro; m es 1; T es N(R6)C(0) en donde R6 representa un grupo alquilo de 2 a 7 átomos de carbono no ramificado; n s 1; U está 0; p es 0 ; r es 0 ó 1; y cuando r es 1, R2 está unido en la posición 3 y es 0CH3; W es un enlace sencillo,- q es " 2 ; y es 0 o S unido en la posición ortho al grupo de ácido carboxílico; entonces s no representa 0. Los ejemplos de alquilo de 1 a 6 tomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada así como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y terbutilo. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "halógeno" significará flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "arilo" indica un fenilo sustituido o no sustituido o un sistema de anillo fusionado tal como naftilo. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "un grupo heterocíclico" es un anillo monociclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4 a 12 átomos del cual por lo menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual, a menos que se especifique de otra manera, puede estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2-opcionalmente puede estar sustituido por un -C(0)- y un átomo de azufre en el anillo opcionalmente puede estar oxidado para formar uno o varios S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "grupo heterociclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, 1 , 3 -benzodioxolilo, 1, 3-dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, tet-razolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, benz-3-azepinilo, 1 , -benzodioxanilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, 3-pirazolin-5-onilo, tetrahidropiranilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, imidazo [1 , 2 -a] piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, dihidroisoquinol-2 (1H) -il , 2 , 3-dihidro-l , 5-benzotiazepin-4(5H)-ona. Preferiblemente un "grupo heterocicliclo" es piridilo, imidazolilo, tiazolilo, quinolilo, tienilo, 1,3 -benzodioxolilo, 1 , 3 -dioxolanilo, isotiazolidinilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, tetrazolilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, benz-3-azepinilo, hidantoinilo, 1 , 4-benzodioxanilo, tiomorfolino , 3-pirazolin-5-onilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, imidazo [1 , 2-a] piridilo, pirimidilo, pirazinilo y 2 , 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona. Los valores adicionales de R1, T, U, V, W, R2, R3, m, n, p, q, r y s en los compuestos de fórmula I siguen a continuación. Se comprenderá que tales valores se pueden utilizar con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en -lo anterior o en. lo siguiente. En un primer aspecto, R1 representa fenilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halo, hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, benciloxi, un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o un grupo heteroarilo, o R1 representa un grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes : halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, R1 representa fenilo, furilo, piridilo o tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halo (particularmente fluoro) , un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, metansulfoniloxi , hidroxi, benciloxi, imidazolilo o fenilo. En un segundo aspecto, el grupo - (CH2) m-T- (CH2) n- U-(CH2)P- está unido en la posición 4 en el anillo fenilo como se indica por los números en la fórmula I, esto es, en 0 posición para respecto al grupo V. En un tercer aspecto, el grupo -V- (C¾) g-"W-" representa un grupo que se selecciona de uno o más de los siguientes: OCH2, SC¾, NHCH2í CH2CH2S o CH2CH20. En un cuarto aspecto, el grupo -V- (CH2) g-W-5 representa el grupo OCH2. En un quinto aspecto, el grupo -V-(CH2)q-W- está unido en la posición ortho con respecto al grupo de ácido carboxílico. En un sexto aspecto, R2 es halo, un grupo alquilo 0 de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y r es 0 ó 1. En un séptimo aspecto, s es 0. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula I pueden contener un 5 centro ópticamente activo y por lo tanto pueden existir como enantiómeros los cuales se pueden separar como se describe posteriormente. Se espera que como máximo, si no toda, la actividad de los compuestos de fórmula I resida en un enantiómero: ya sea el enantiómero S o R, o el enantiómero (+) o (-) . Los enantiómeros los cuales son más activos en los ensayos los cuales se describen posteriormente son las formas preferidas de la presente invención. Se comprenderá que la presente invención incluye todas las mezclas de este enantiómero activo con el otro enantiómero, por ejemplo la mezcla racémica. Los enantiómeros activos se pueden aislar por separación de racemato, por ejemplo, por cristalización fraccionada, separación o resolución en CLAR o en una columna quiral (por ejemplo una columna ChiralpakMR AD 250x50) . De manera alternativa, los enantiómeros activos se puede elaborar por síntesis quiral a partir de material iniciales quirales bajo condiciones las cuales no provocaran racemización o epimerización o por derivatización (formación de derivados) con un reactivo quiral. Los precursores de los compuestos de fórmula I también forman parte de la presente invención. El término "precursor" (profármaco o promedicamento) como se utiliza en esta especificación, incluye derivados del grupo de ácido carboxílico los cuales se convierten en un mamífero, particularmente en un humano, en el grupo de ácido carboxílico o una sal o conjugado del mismo. Debe entenderse que, aunque no se desea unirse a. teoría alguna, se considera que la mayor parte de la actividad asociada con los precursores surge de la actividad del compuesto de fórmula I en el cual se convierten los precursores. Los precursores se pueden preparar por metodología sistemática que se encuentra dentro de la capacidad de las personas expertas en la técnica. Se conocen en la técnica diversos precursores de carboxi . Para ejemplos de tales derivados de precursores véase: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology. 42: 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Farmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N. Kakeya, et al., Chem Farm Bull, 32:692 (1984) . Los documentos anteriores a a e se incorporan en la presente como referencia. Los esteres separables In vivo son justo de un tipo de precursor de la molécula original. Los compuestos de fórmula I tienen actividad como medicamentos. En particular, los compuestos de fórmula I son agonistas selectivos ya sea de PPARa o PPARy, particularmente de PPARa o son agonistas de PPARa y PPARy. El término agonista, como se utiliza en la presente, incluye agonistas parciales . La presente invención proporciona uno o más compuestos que se seleccionan de: ácido 3- { [ (3- { [(1,1' -bifenil-4-ilcarbonil) amino] -metil} fenil) amino] metil}benzoico; ácido 2- { [4- (2-OXO-2- { [4- (trifluorometil) -bencil] amino} -etil) fenoxi] metil }benzoico; ácido 2- [ (3- {2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil} -fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- { [3- (2-???-2- { [4- (trifluorometil) bencil] -amino}etil) fenoxi] metil}benzoico; ácido 2- [ (4-{3- [ [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] - (metil) mino] -3 -oxopropil} fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) -fenil] -1, 3-tiazol-5-il}carbonil) amino] etil} fenoxi) metil] -benzoico ; ácido 2- ({4- [2- ({ [ (2, 4-difluorofenil) amino] carbonil }amino) etil] fenoxiJmetil) benzoico; ácido 2- [ (4-{2- [ (2-metil-5-fenil-3-furoil) amino] etil } fenoxi) metil] benzoico; 2- [ (4- {2- [ (bencilsulfonil) amino] etiljfenoxi) metil] benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil} -2 fluorofenoxi) metil] benzoico ; ácido 2- [ (4- {2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil } -2 metoxifenoxi) metil] benzoico; ácido 2- ( {4- [3- (3 , 4-dihidroisoguinolin-2 (1H) -il) 3-oxopropil] fenoxi}metil) benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [4- (IH-imidazol-l-il) fenoxi] etil} fenoximetil] benzoico; ácido 2- { (4- (2- {4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi) etil) fenoxi] metil }benzoico ; ácido 2- [ (3-{2- [4- (benciloxi) fenoxi] etil}fenoxi) ¦ metil] -benzoico; ácido 2-{ [3 - (2 {4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi} etil) fenoxi] metil Jbenzoico; ácido 2- ( {3- [2- (4-hidroxifenoxi) etil] fenoxi} metil) benzoico; ácido 2- [ (4- {3- [4- (benciloxi) fenoxi] ropil } fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- { [4- (3- {4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi} propil) fenoxi] metil}benzoico; ácido 2- ({4- [3- (4-hidroxifenoxi) ropil] fenoxi} metil ) benzoico; ácido 2-{[4-(3-{[2- (2-etoxifenil) etil] amino} -3 oxopropil) fenoxi] metil}benzoico; ácido 2- [ (4- {3- [etil (2-piridin-2-iletil) amino] -3 oxopropil } fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- { [2- (3- {2- [bencil (hexil) amino] -2 oxoetoxi}fenil) etil] tio}benzoico; ácido 2-{ [4- (2- {heptil [2- (2-metoxifenil) etil] amino} -2-oxoetil) fenoxi] metil}benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [ [2- (4-clorofenil) etil] (heptil) amino] -2 -oxoetil } fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [heptil (2-feniletil) amino] -2 oxoetil } fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [etil (2-fluorobencil) amino] -2 oxoetoxi } fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [etil (2-fluorobencil) amino] -2 oxoetil} encil) oxi] benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [heptil (2-feniletil) amino] -2 oxoetil }bencil) oxi] benzoico; ácido 2- {2- [4- (2- {isobutil [4- (trifluorometil) bencil] amino} -2-oxoetoxi) fenil] etoxi} -benzoico; y ácido 2- [ (4-{2- [ [2- (4-clorofenil) etil] (heptil) amino] -2 -oxoetil }bencil) oxi] benzoico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mxsmos . También se comprenderá que ciertos compuestos la presente invención pueden existir en formas solvatada así como no solvatada. Debe entenderse que la presente invención abarca la totalidad de tales formas solvatadas . Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros . Debe entenderse que la presente invención abarca la totalidad de dichos tautómeros.
Métodos de preparación Los compuestos de la invención se pueden preparar como se indica en lo siguiente. No obstante, la invención no se limita a estos métodos, los compuestos también se pueden preparar como se describe para compuestos relacionados estructuralmente en la técnica anterior. Las reacciones se pueden llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar o como se describe en la sección experimental . Los compuestos de fórmula I se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula II II en la cual R1, T, U, V, W, R2, R3, m, n, p, q, r y s son como se definen previamente y PG representa un grupo protector para un grupo hidroxicarboxílico, como se describe en el texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edición (1991) por Greene and Wuts, con un agente desprotector. El grupo protector también puede ser una resina, tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. Los grupos protectores se pueden separar de acuerdo con técnicas las cuales son bien conocidas por los expertos en la técnica. Uno de tales grupos protectores es cuando PG representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilalcoxi, por ejemplo benciloxi, tal como COPG representa un éster. Tales ásteres se pueden hacer reaccionar con un agente hidrolizante, por ejemplo hidróxido de litio, en presencia de un solvente, por ejemplo una mezcla de THF y agua o hidróxido de potasio en un alcohol de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo metanol, a una temperatura en el intervalo de 0-200°C o por radiación de microondas para proporcionar compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar de acuerdo con una de las siguientes rutas 1 a 5. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que se pueden utilizar métodos análogos a los que se proporcionan en las rutas 1 a 5, para preparar intermediarios para compuestos de fórmula I en los cuales R1 es un grupo heterocíclico . Además se pueden utilizar rutas análogas- a las rutas 1 a 5 para preparar compuestos de fórmula I en los cuales el átomo de oxígeno en las cadenas enlazantes está sustituido por S o NR.
RUTA 1 describe en Ralph N Salvatore et al Tetrahedron, 57, 7785-7811,2001- 0 por los métodos que se proporcionan en lo siguiente . 1. Elaboración de la amida y después reducción. aminación reductiva NaCNBH3 3. N-alquilación R4" fíZ ejemplo E 3 X principalmente como Br, Cl piridina Los compuestos de fórmula I se considera que son novedosos y se reclaman en la presente como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I. Los compuestos de la invención se pueden aislar de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con el fin de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones más conveniente, las etapas de procedimientos individuales mencionadas en- lo anterior se pueden llevar a cabo en un orden diferente, o las reacciones individuales se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta total (es decir, las transformaciones químicas se pueden realizar sobre intermediarios diferentes a los asociados en lo anterior con una reacción particular) . En cualquiera de los métodos de preparación precedentes, cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos pueden estar protegidos utilizando un grupo protector, Rc, como se describe en el texto estándar "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd Edición (1991) por Greene and Wuts. El grupo protector también puede ser una resina, tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2 -clorotritilo . La protección y desprotección de grupos funcionales se puede llevar a cabo antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas en lo anterior. Los grupos protectores se pueden separar de acuerdo con técnicas las cuales son bien conocidas por los expertos en el arte. La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente el cual no reacciona con los materiales iniciales, reactivos, intermediarios o productos de una manera la cual perjudique el rendimiento del producto deseado.
Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por vía oral,' parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o por otras vías inyectables, por vía bucal, rectal, vaginal, transdérmica o vía nasal o bien por inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden al ingrediente activo ya sea como un ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del desorden y el paciente que va a ser tratado, así como la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables. La dosis diaria adecuada de los compuestos de la invención en tratamiento terapéutico de humanos es de aproximadamente 0.0001-100 mg/kg de peso corporal, de manera preferible 0.001-10 mg/kg de peso corporal. Las formulaciones orales y las tabletas o cápsulas preferidas particularmente se pueden formular por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0.5 mg a 500 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, y 250 mg. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, de esta manera se proporciona una formulación farmacéutica que incluye a cualquiera de los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en mezcla con adyuvante, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Propiedades farmacológicas Los presentes compuestos de fórmula (I) son útiles para la profilaxis o tratamiento de condiciones clínicas relacionadas con sensibilidad reducida, inherente o inducida, a insulina (resistencia a insulina) y desórdenes metabolióos asociados (también conocido como síndrome metabólico) . Estas condiciones clínicas incluirán, pero no se limitarán a obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia, diabetes tipo 2 y dislipidemia que aparece de manera característica con resistencia a insulina. Esta dislipidemia, también conocida como perfil lipoproteínico aterogénico está caracterizado por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, partículas ricas en triglicéridos de lipoproteína de muy baja densidad elevadas (VLDL) , niveles altos de Apo B, niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL) con niveles bajos de partículas apoAI , y niveles altos de ??? B en presencia de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) , densas y pequeñas, fenotipo B. Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar pacientes con hiperlipidemias combinadas o mixtas o con diversos grados de hipertrigliceridemias y dislipidemia postprandial con o sin otras manifestaciones del síndrome metabólico. El tratamiento con los presentes compuestos se espera que disminuya la morbilidad y mortalidad cardiovasculares relacionadas con aterosclerosis debido a sus propiedades antidislipidémicas así como antiinflamatorias. las condiciones de enfermedad cardiovasculares incluyen macroangiopatías de diversos órganos internos que provocan infarto al miocardio, fallo cardíaco congestivo, enfermedades cerebrovasculares e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizador a insulina, los compuestos de fórmula I también se espera que eviten o que retrasen el desarrollo de diabetes tipo 2 del síndrome metabólico y la diabetes del embarazo. Por lo tanto, el desarrollo de las complicaciones a largo plazo relacionadas con hiperglucemia crónica en diabetes mellitus tales como las microangiopatías que provocan renopatías, daño retinal y enfermedad vascular periférica en las extremidades inferiores se espera que se retrasen. Además, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de diversas condiciones además del sistema cardiovascular, estén o no relacionadas con resistencia a insulina, como síndrome de ovario poliquístico, obesidad, cáncer y estado de enfermedades " inflamatorias que incluyen desórdenes neurodegenerativos tales como daño cognoscitivo moderado, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple. Los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles para controlar las concentraciones de glucosa en pacientes que padecen de diabetes tipo 2. La presente invención proporciona un método para tratar o evitar dislipidemias , el síndrome de resistencia a insulina o los desórdenes metabólicos (como se define en lo anterior) , que comprende la administración de un compuesto de fórmula I a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar o evitar diabetes tipo 2 que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como un medicamento . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de resistencia a insulina o desórdenes metabólicos.
Politerapia Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de desórdenes relacionados con el desarrollo y avance de aterosclerosis tales como hipertensión, hiperlipidemias , dislipidemias, diabetes y obesidad. Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico para disminuir a proporción de LDL:HDL o un agente que provoca una disminución en las concentraciones circulantes de LDL-colesterol . En pacientes con diabetes mellitus, los compuestos de la invención también se pueden combinar con agentes terapéuticos utilizados para tratar complicaciones relacionadas con microangiopatías . Los compuestos de la invención se pueden utilizar junto con otras terapias para el tratamiento del síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, estas incluyen medicamentos de biguanida, por ejemplo metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos sintéticos de insulina, amilina) y otros antihiperglucémicos orales (estos se dividen en reguladores de glucosa prandial e inhibidores de a-glucosidasa) . Un ejemplo de un inhibidor de a-glucosidasa es acarbosa o voglibosa o miglitol . Un ejemplo de un regulador de glucosa prandial es repaglinide o nateglinide. En otro aspecto de a invención, el compuesto de fórmula I, o' una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de dicha sal o un precursor del mismo se puede administrar asociado con otro agente modulador de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen, pero no se limitan a PPAR o¡ o y, o un agonista d, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables del mismo. Los agonistas adecuados PPAR a o ?, las sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos que se describen en los documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J ed Chem, 1996,39,665, Expert Opinión on Terapeutic Patents, 10(5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patentes que se incluyen en la página 634) y en J Med Chem, 2000, 43, 527, la totalidad de las cuales se incorpora en la presente como referencia. De manera particular, un agonista de PPAR o ? se refiere a BMS 298585, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil o ciprofibrato; GW 9578, pioglitazona , rosiglitazona, rivoglitazona, balaglitazona, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. Particularmente un agonista de PPAR OÍ o Y se refiere al ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (2- {4-metansulfoniloxifeniljetoxi) fenil] ropanóico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, la combinación de la invención se puede utilizar junto con una sulfonilurea, por ejemplo: glimepiride, glibenclamide, (gliburide) , gliclazide, glpizide, gliquidone, cloropropamide, tolbutamide, acetohexamide , glicopiramide, carbutamide, glibonuride, glisoxepid, glibutiazole, glibuzole, glihexamide, glimidine, glipinamide, fenbutamide, tolcilamide y tolazamide. Preferiblemente la sulfonilurea es glimepiride o glibenclamide (gliburide) . De manera más preferible la sulfonilurea es glimepiride. Por lo tanto, la presente invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención junto con uno o más tratamientos adicionales existentes descritos en este párrafo. Las dosis de los otros tratamientos existentes para tratar la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán aquellos conocidos en la técnica y aprobados para uso por cuerpos reguladores, por ejemplo la FDA se pueden encontrar en el Orange Book publicado por la FDA. De manera alternativa, se pueden utilizar dosis menores como resultado de los beneficios derivados de la combinación. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención combinado con un agente que disminuye el colesterol . Los agentes que disminuyen el colesterol a los que se hace referencia en esta solicitud incluyen, pero no se limitan a inhibidores de HMG-CoA reductasa (3 -hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) . De manera adecuada, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina que se selecciona del grupo que consiste de atorvastatina, bervastatina, cerivastatina, dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio o calcio, o un solvato de la misma, o un solvato de dicha sal. Una estatina particular es estatina particular es atorvastatina, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina particular adicional es la sal de calcio de atorvastatina. No obstante, una estatina preferida particularmente es un compuesto con el nombre químico ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil-metilsulfonil) -amino] -pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enóico, [también conocido como ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [.W-metil-AT- (metilsulfonil) -amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enóico] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal. El compuesto ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- isopropil-2- [metil- (metilsulfonil) -amino] -pirimidin-5-il] - (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enóico, y sus sales de calcio y de sodio se describen en la Solicitud de Patente Europea, Publicación No. EP-A-0521471 y en Bioorganic and Medicinal 5 Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina se conoce ahora con el nombre genérico de rosuvastatina. En la presente solicitud, el término "agente que disminuye el colesterol" también incluye modificaciones químicas de inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como 0 ésteres, precursores y metabolitos, activos o inactivos. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención combinado con un agente secuestrante de ácido biliar, por ejemplo colestipol o colestiramina o colestagel. 5 La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención combinado con un --"· inhibidor del sistema de transporte de ácido biliar ileal (inhibidor ????) . Los compuestos adecuados que poseen actividad 0 inhibidora IBAT se han descrito, véanse, por ejemplo, los compuestos que se describen en los documentos O 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749, WO 98738182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, 5 WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, , WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, O 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251315, EP 417725, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624 595, EP 869 121, EP 864 582, y EP 1070703, y los contenidos de estas solicitudes de patentes, particularmente los compuestos descritos en la reivindicación 1 y en los ejemplos mencionados, los cuales se incorporan en la presente como referencia. Las clases particulares de inhidibores de IBAT adecuadas para uso en la presente invención son benzotiepinas y los compuestos descritos en las reivindicaciones, particularmente la reivindicación 1 de WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882 que se incorporan en la presente como referencia. Otras clases adecuadas de inhibidores de IBAT son las 1 , 2 -benzotiazepinas , 1 , 4-benzotiazepinas y 1 , 5-benzotiazepinas . Una clase adecuada adicional de inhibidores IBAT son las 1,2,5-benzotiadiazepinas . Un compuesto adecuado particular que posee actividad inhibidora de IBAT es el ácido (3R, 5 ) -3 -butil-3 -etil-1, l-dioxido-5-fenil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepin-8-i^-D-glucopiranosidurónico (EP 864582) .
Otros inhibidores de IBAT adecuados incluyen uno de: 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -11 -fenil-1 ' - [?' - (carboximetil) carbamoil] metil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [?'- (carboximetil) carbamoil] -4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -11 -fenil-1 ' - [?' - (2-sulfoetil) carbamoil] metil } -carbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3-butil-3 -etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -11 -fenil-1 ' - [ ' - (2-sulfoetil) carbamoil] metil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [ ' - (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3 -butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [?' - (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , S-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -OÍ- [?' - (2-carboxietil) carbamoil] bencil} -carbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [ ' - (2-carboxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3, , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -OÍ- [ ' - (2-carboxipentil) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N1 - (2-carboxietil) carbamoil] bencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dib til-5-fenil-7-metiltio-8- (N- {ct-[ 1 - (2-sulfoetil) carbamoil] -2-fluorobencil} -carbamoilmetoxi) -2,3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -OÍ- [?' - (R) - (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil] bencil) -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a; - [N- (R) - (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- {N- [ (R) -a- (?' -{ (R) -1- [N" - (R) - (2-hidroxi-l-carboxietil) -carbamoil] -2-hidroxietil) carbamoil) bencil] -carbamoilmetoxi} -2 , 3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N {a- [N- (carboximetil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 -butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N {a- [?' - ( (etoxi) (metil) fosforilmetil) carbamoil] bencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4 , 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiítio-8- {N [ (R) -a- (N'-{2-[ (hidroxi) (metil) fosforil] etil } carbamoil) -bencil] carbamoilmetoxi} -2 , 3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiaze ina ; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- (2 -metiltio-l-carboxietil) carbamoil] bencil} -carbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- {N- [ (R) -a- (?' {2- [ (metil) (etil) fosforil] etil}carbamoil) -4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi } -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- {N- [ (R) -a- (?' - {2- [ (metil) (hidroxi) -fosforil] etil } carbamoil) -4 hidroxibencil] carbamoilmetoxi } -2 ,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [ (R) -N ' - (2-metilsulfinil-l-carboxietil) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzo iazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8- [N- { (R) a- [ ' - (2-sulfoetil) carbamoil] -4 -hidroxibencil } -carbamoilmetoxi] -2 , 3", 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- ( (R) -l-carboxi-2-metiltio-etil) carbamoil] -4-hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio~8~ (N-{ (R) -a- [N- ( (S) -l-carboxi^2- (R) -hidroxipropil ) carbamoil] -4 hidroxibencil} carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina;» 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -OÍ- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi) -2,3,4,5 -tetrahidro-1, 2,5-benzotiadiazepina ; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - - [N- ( (S) -1-carboxibutil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina ; 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -OÍ- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina ; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina ; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- ( (S) -l-carboxi-2 - (R) -hidroxipropil) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -OÍ- [N- (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil } -carbamoilmetóxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N- ( (R) -l-carboxi-2 -metiltioetil) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dib til-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N-{ (S) -1- [N- ( (S) -2-hidroxi-l-carboxietil) -carbamoil] propil } carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] bencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - - [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil }carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N-{ (R) -a-{?- [1- (R) -2- (S) -1-hidroxi-l- (3 , 4-dihidroxifenil) -prop-2 -il] carbamoil } -4-hidroxibencil) carbamoilmetoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N- (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5,6-pentahidroxihexil ) carbamoil] - -hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; y 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N- (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) carbamoil] bencil} carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de. dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes que se seleccionan de : un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de colesteriléster) , por ejemplo a aquellas a las que se hace referencia y que se describen en WO 00/38725, página 7, linea 22- página 10, línea 17, los cuales se incorporan en la presente como referencia; i · un antagonista de absorción de colesterol, por 5 ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y las descritas en el documento de E.U.A. 5,767,115, las cuales se incorporan en .la presente como referencia; un inhibidor de MTP (proteina de transferancia microsómica) por ejemplo los descritos en Science, 282, 10 715-54, 1998 la cual se incorpora en la presente como referencia; un derivado de ácido nicotínico, que incluye productos de liberación lenta y de combinación, por ejemplo ácido nicotínico (niacina) , acipimox y niceritrol ; 3_5 un compuesto de fitosterol, por ejemplo estañóles; probucol ; un ácido graso O-3, por ejemplo Omacor1®; un compuesto contra la obesidad, por ejemplo 20 orlistat (EP 129,748) y sibutramina (GB 2,184,122 y US 4,929,629) ; un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor, de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , un antagonista de receptor de angiotensina II, un 25 bloqueador adrenérgico, un bloqueador adrenérgico a, un bloqueador adrenérgico ß, por ejemplo metoprolol, un bloqueador adrenérgico a-ß mixto, un estimulante adrenérgico, un bloqueador ' de canal de calcio, un bloqueador AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador; un antagonista de CB1 o un agonista inverso, por ejemplo como se describe en WO 01/70700 y EP 65635; aspirina; un antagonista de la hormona concentradora de me1aniña (MCH) ; un inhibidor de PDK; o moduladores de los receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR y RORa; o una sal, solvato, sol ato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente . aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para un animal homeotérmico tal como un hombre, en necesidad de dicho tratamiento terapéutico . Los inhibidores de ACE particulares o las sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen metabolitos activos los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de fórmula I e incluyen, pero no se limitan a los siguientes compuestos: alacepril, alatriopril, altiopril de calcio, ancovenina, benazepril, clorhidrato de benazepril, benazeprilat , benzoilcaptopril , cáptopril, captopril-cisteína, captopril-glutation, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat , delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril , foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril de sodio, fosinopril, fosinopril de sodio, fosinoprilat , ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat , libenzapril, lisinopril, lici mina A, liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilat , moveltipril , muraceina A, m raceina B, muraceina C, pentopril, perindopril, perindoprilat , pivalopril, pivopril , quinapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, clorhidrato de espirapril, espiraprilat , espiropril, clohidrato de espiropril. temocrapil, clorhidrato de temocrapil , teprotide, trandolapril , trandolaprilat , tibapril, zabicipril, zabiciprilat , zofenopril y zofenorpilat . Los inhibidores de ACE preferidos para uso en la presente invención son ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos para usos en la presente invención son ramipril y ramiprilat . Los antagonistas de angiotensina II preferidos, sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en combinación con un compuesto de fórmula I que incluyen, pero no se limitan a los compuestos: candesartan, candesartan cilexietil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan. Los antagonistas de angiotensina II preferidos particularmente o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en la presente invención son candesartan, candesartan cilexetil. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en animales homeotérmicos , tales como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de uno u otro de los compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo . Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de uno u otro de los compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato. de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farm céuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de recipiente para contener la primera y segunda forma de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente o envase para contener la primera y segunda forma de dosificación. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal homeotérmico, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para uso en .el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico, tal como el hombre . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento terapéutico .
EJEMPLOS DE TRABAJO Las mediciones de RM ¾ y RMN 13C se realizaron en espectrómetros Varian Mercury 300 o Varían UNITY plus 400, 500 ó 600, que operan a frecuencias de ¾ de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias de 13C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respecti amente. Las mediciones se realizaron en la escala delta (d) . A menos que se indique de otra manera, los desplazamientos físicos se proporcionan en ppm con los solventes como estándar interno .
Abreviaturas IRS síndrome de resistencia a insulina TLC cromatogra ía en capa delgada HOBtx¾0 hidrato de l-hidroxibenzotriazol DIBAH hidruro de diisobutilaluminio D SO sulfóxido de dimetilo EtOAc acetato de etilo DMF N, N-dimeti1formamida THF tetrahidrofurano CLAR cromatografía liquida de alta resolución MeCN acetonitrilo TFA ácido trifluoroacético Pd/C paladio sobre carbón activado HATU hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazolil-l-il) - ?,?,?' ,?' -tetrametxluronio DCM diclorometano NH40Ac acetato de amonio MeOH metanol DIPEA N, N-diiso ropi1eti1amina DMAP 4-dimetilaminopiridina Trisamine Tris (hidroximetil) aminometano TBTU tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il-?,?,? ' ,?' - tetrametiluronio EDC clorhidrato de l-etil-3- (dimetilaminopropi1 ) carbodiimida NH4OAc acetato de amonio CL-EM cromatografía liquida- espectrometría de masas ISOLUTEMR FLASH es una columna de sílice adecuada para cromatografía Borohidruro sobre soporte de polímero es borohidruro en Amberlite I A-400 disponible de Aldrich t triplete s singulete d . doblete c cuartete qvint quíntete m multiplete br amplio bs singulete amplio dm doblete de multiplete bt triplete amplio dd doblete de doblete EJEMPLO 1 a) ' 3- { [)!,!' -bifenil-4-ilcarbonil) amino] metil} -fenilcarbamato de terbutilo Se mezclan en 10 mi de DMF ácido bifenil-4-carboxílico (981 mg, 4.949 mmoles) y 3- (aminometil) -1-N-boc-anilina (1.0 g, 4.499 mmoles) . Bajo agitación, se agrega hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (2.343 g, 4.504 mmoles) y después se agrega N, N-diisopropiletilamina (1.164 g, 9.007 mmoles) . La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, carbonato ácido de sodio saturado y agua (x2) , y se seca con sulfato de magnesio. Se separa el solvente. Se agrega al residuo dietiléter. El producto sólido se filtra, se lava con un poco de dietiléter y se seca, se obtienen 1.44 g de producto. El filtrado se evapora a sequedad. Se agrega DCM al residuo. La filtración proporciona 0.12 g adicionales de producto sólido. En total se obtienen 1.56 g del producto deseado, rendimiento, 86%. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) : d 3.61 (s, 9H) , 4.66 (d, 2H) , 6.43 (s amplio, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 7.06-7.09 (m, 1H) , 7.27-7.30 (m, 2H) , 7.38-7.50 (m, 4H) , 7.61-7.64 (m, 2H) , 7.67 (d, 2H) y 7.88 (sH) . b) N- (3-aminobencil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxamida Se disuelve 3- { [ ( 1 , 1 ' -bifenil-4- ilcarbonil) amino]metil}fenilcarbamato de terbutilo (250 mg, 0.6 mmoles) en 10 mi de DCM. Se agregan 0.2 mi de ácido trifluoroacético . La mezcla se agita durante la noche. La CLAR muestra más de 50% del material inicial no ha reaccionado. Se agregan 0.3 mi adicionales de ácido trifluoroacético . La mezcla se agita durante la noche nuevamente. Se agrega agua a la mezcla. Las fases no son claras. Se evapora al vacio el DCM. Se agrega al residuo acetato de etilo. La fase orgánica que se obtiene se lava con agua (x3) y se seca con sulfato de magnesio. El solvente después se evapora. Se obtienen 185 mg del producto sólido, rendimiento, 99%. RMN 1H (500 MHz, CD30D) : d 4.64 (s, 2H) , 7.27 (d, 1H) , 7.37-7.40 (m, 2H) , 7.45-7.53 (m, 4H) , 7.66 (d, 2H) , 7.74 (d, 2H) y 7.95 (d, 2H) . c) ácido 3-{[(3-{[(l,l' -bifenil-4-ilcarbonil) amino] metil } -fenil) amino] metil jbenzoico Se disuelve N- (3 -aminobencil) -1, 11 -bifenil-4-carboxamida (20 mg, 0.07 mmoles) en 0.5 mi de ácido acético. Se agrega 3 -carboxibenzaldehido (14 mg, 0.09 mmoles) y después se agrega borohidruro de sodio (11 mg, 0.28 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora a sequedad. Se agrega DCM en el residuo. La mezcla se carga en una columna (ISOLUTEMR SI, 500 mg/3 mi) . Se eluye con DCM, MeOH/DCM (0.5:99.5) y después MeOH/DCM (1:99) . Las fracciones de producto se combinan y el solvente se separa, la cromatografía Re del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 1 g/6 mi) utilizando DCM, MeOH/DCM (0.5:99.5) y después MeOH/DCM (1:99) como eluyente proporciona 9 mg del producto deseado, rendimiento, 31%. RMN XH (500 MHz, CD3OD) : d 4.37 (s, 2H) , 4.46 (d, 2H) , 6.53 (d, 1H) , , 6.59-6.61 (m, 2H) , 7.04 (t, 1H) , 7.30-7.38 (m, 2H) , 7.46 (t, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.65-7.70 (m, 4H) , 7.83 (t, 3H) , 8.02 (s, lH)y 8.80 (amplio, 1H) .
EJEMPLO 2 a) 2- { [4- (2-03C0-2- { [4- (trifluorometil) bencil) aminojetil) -fenoxi] -metil ) -benzoato de metilo Se ' disuelve ácido (4- { [2- (metoxicarbonil) -bencil] oxi } fenil) acético (50 mg, 0.167 mmoles) en 2 mi de DCM, se agrega 4- (trifluorometil) bencilamina (35 mg, 0.2 mmoles) y EDC (38 mg, 0.2 mmoles) y después se agrega DMAP (24.4 mg, 0.2 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan a la mezcla 1 mi de ácido clorhídrico 1% y un 1 mi de agua. Las dos fases se separan utilizando un tubo de filtro Whatman. La solución orgánica que se obtiene se evapora al vacío y el producto sólido (72 mg) se deja en reposo, rendimiento 95%. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) : d 0.3.63 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 4.50 (d, 2H) , 5.53 (s, 2H) , 5.79 (amplio, 1H) , 7.02 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.32 (d, 2H) , 7.42 (t, 1H) , 7.57-7.61(m, 3H) , 7.77 (d, 1H) y 8.07 (d, 1H) . • · b) ácido 2- ( [4- (2-oxo-2- { [4- (trifluorometil ) bencil] amino} - 5 etil) fenoxi] metil }benzoico Se enfría en un baño con hielo { [4- (2-oxo-2-{ [4- (trifluorometil) bencil] aminojetil) fenoxi] metil } -benzoato de metilo (71 mg, 0.155 mmoles) en 1.5 mi de THF. Se agrega a gotas hidróxido de litio (7.5 mg, 0.310 mmoles) en 1.5 mi 10 de agua. El baño de enfriamiento después se separa y la mezcla se agita durante la noche . La CLAR muestra que la reacción no ha finalizado. Se agrega más hidróxido de litio (0.2M, 0.5 mi) . La mezcla de reacción se agita durante 4 días más. Después se evapora al vacío para separar THF. 15 El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH = 3-4, y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6 mi) utilizando DC , MeOH/DCM (0.5:99.5, después 1:99, 20 y después 2:98) como eluyente proporciona 39 mg del producto sólido blanco, rendimiento 57%. RMN ¾ (500 MHz, CD30D) : d 3.50 (s, 2H) , 4.42 (d, 2H) , 5.47 (s, 2H) , 6.94 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.37-7.40 (m, 3H) , 7.53-7.58 (m,'3H), 7.69 (d, 1H) y 8.01 (d, 1H) . 25 EJEMPLO 3 a) ácido (3-{ [2- (metoxicarbonil) bencil] oxi}fenil) acético Se disuelve ácido 3-hidroxifenilacético (760 mg, 5 5 inmoles) en etanol (99.5%, 20 mi) . Se agrega hidróxido de potasio (560 mg, 10 mmoles) . La mezcla se agita durante 30 minutos, después se agrega a gotas éster metílico del ácido 2-bromometilbenzoico (1.144 g, 5 mmoles) . La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 hors y después 10 se evapora al vacío hasta sequedad. Se agregan al residuo agua y acetato de etilo y las fases se separan. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 10%, pH~5 , y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora al vacío hasta 15 sequedad. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 5g/25ml) utilizando DCM, MeOH/DCM (1:99) como x'~ eluyente proporciona 213 mg del producto deseado, rendimiento 14%. RMN XH (500 MHz, CDC13) : d 83.65 (s, 2H) , 3.91 (s, 20 3H) , 5.51 (s, 2H) , 6.90-6.96 (m, 3H) , 7.27 (t, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.77 (d, 1H) y 8.04 (d, 1H) . b) 2- [ (3-{2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil }fenoxi) metil] - benzoato de metilo 25 Se disuelve ácido (3-{[2- (metoxicarbonil) bencil] oxi } fenil) acético (60 mg, 0.2 mmoles) en 2 mi de DCM, se agrega N-hexilbencilamina (46 mg, 0.24 mmoles), y después se agrega EDC (46 mg, 0.24 mmoles) y después se agrega DMAP (29.3 mg, 0.24 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan a la mezcla 1 mi de ácido clorhídrico 1% y 1 mi de agua. Las dos fases se separan utilizando un tubo filtro hatman. La porción orgánica que se obtiene se evapora al vacío y se dejan 50 mg de producto oleoso crudo. Después se utiliza directamente en la siguiente etapa. c) ácido 2- [ (3-{2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil j fenoxi) -metil] benzoico Se enfría 2- [ (3- {2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil } fenoxi) metil] benzoato de metilo (59 mg, 0.125 mmoles) en 1 mi de THF en un baño de hielo. Se agrega a gotas hidróxido de litio (6 mg, 0.249 mmoles) en 1 mi de agua. El baño de enfriamiento después se separa y la mezcla se agita durante 13 días y después se evapora al vacío para separar THF. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH~4, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, lg/6ml) utilizando DCM y MeOH/DCM (0.5:99.5, después 1:99) como eluyente proporciona 7 mg del producto deseado, rendimiento 8% "(dos etapas). RMN ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDC13) : d 0.85-0.90 (m, 3H) , 1.20-1.30 (m, 6H) , 1.45-1.57 (m, 2H) , 3.20, 3.40 (t, t, 2H) , 3.70,3.80 (s, s, 2H) , 4.51, 4.65 (s, s, 2H) , 5.51, 5.52 (s, s, 2H) , 6.83-7.00 (m, 3H) , 7.14-7.43 (m, 7H)_, 7.59 (t, 1H) , 7.78 (d, 1H) y 8.13 (d, 1H) .
EJEMPLO 4 a) 2-( [3- (2-???-2 - { [4- (trifluorometil) bencil] amino}etil) -fenoxi] metilbenzoato de metilo Se disuelve ácido (3-{[2- (metoxicarbonil) bencil] oxi} -fenil) acético (60 mg, 0.2 mmoles) en 2 mi de DCM. Se agrega 4- (trifluorometil)bencilamina (42 mg, 0.24 mmoles) y después se agrega EDC (46 mg, 0.24 mmoles) y posteriormente se agrega DMAP (29.3 mg, 0.24 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan a la mezcla 1 mi de ácido clorhídrico 1% y 1 mi de agua. -Las dos fases se separan utilizando un tubo de filtro Whatman. La porción orgánica que se obtiene se evapora al vacío y se dejan 82 mg de producto sólido. Después se utiliza directamente en la siguiente etapa. b) ácido 2- { [3- (2-oxo-2- { [4- (trifluorometil) -bencil] aminojetil) fenoxi] metil jbenzoico Se enfria en un baño con hielo 2- { [3- (2-oxo-2-{ [4- (trifluorometil) bencil] amino}etil) fenoxi] metil } -benzoato de metilo (82 mg, 0.18 mmoles) en 2 mi de THF. Se agrega a gotas hidróxido de litio (8.6 mg, 0.36 mmoles) en 1 mi de agua. El baño de enfriamiento después se retira y la mezcla se agita durante 7 días y después se evapora al vacío para separar THF. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH~3 , y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (IS0LUTEMR SI, 2g/6 mi) utilizando DCM y MeOH/DCM (1:99 y después 2:98) como eluyente proporciona 20 mg del producto deseado, rendimiento 22.5% (dos etapas) . RM ¾ (500 MHz, CD30D) : d 3.55 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 5.47 (s, 2H) , 6.90 (t, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.38-7.42 (m, 3H) , 7.53-7.59 (m, 3H) , 7.70 (d, 1H) y 8.03 (d, 1H) .
EJEMPLO 5 a) N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -3- (4-hidroxifenil) -N-metiIpropanamida Se disuelve ácido 3- (4-hidroxifenil) propiónico - (166.2 mg, 1 mmoles) e 4 mi de DMF . Se agrega la 2- (3,4-dimetoxifenil) -N-metiletilamina (211 mg, 1.05 mmoles) . La mezcla se enfría en un baño con hielo. Se agrega TBTU (337 mg, 1.05 mmoles) seguido por DIPEA (0.37 mi, 2.1 mmoles . La mezcla sé agita durante la noche y se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. Se agregan acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y después las dos fases se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan (sulfato de megnesio) y se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE^ SI, 5g/l5 mi) utilizando DCM y después MeOH/DCM (1 -.99) como eluyente proporciona 333 mg del producto deseado, rendimiento 97%. RMN ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDC13) : d 2.35,2.59 (t, t, 2H) , 2.71-2.80, 2.90 (m, t, 4H) , 2.84, 2.97 (s, s, 3H) , 3.45, 3.58 (t, t, 2H) , 3.84-3.86 (m, 6H) , 6.61-6.83 (m, 4H) , 6.95 (d, 1H) , 7.05 (d, lH)y 7.50, 7.56 (s, s, 1H) . b) 2- [ (4- {3- [ [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] (metil ) amino] -3-oxopropil} fenoxi) metil] benzoato de metilo Se mezclan en 15 mi de acetonitrilo N-[2-(3,4-dimetoxifenil) etil] -3- (4-hidroxifenilj -N-metilpropanamida (198 mg, 0.577 mmoles),. éster metílico del ácido 2-bromometilbenzoico (139 mg, 0.605 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (120 mg, 0.864 mmoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante la noche y después se evapora a sequedad. Sé agregan agua y acetato de etilo y las dos fases se separan. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE"11 SI, 2g/Sml) utilizando heptano/DCM (50:50), después DCM y posteriormente eOH/DCM (0.5:99.5) como eluyente proporciona 172 mg del producto deseado, rendimiento 61%. M ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDC13) d 2.34, 2.58 (t, t, 2H) , 2.70-2.97 (m, 7H) , 3.44, 3.53 (t, t, 2H) , 3.84-3.92 (m, 9H) , 5.49 (s amplio, 2H) , 6.61-6.82 (m, 3H) , 6.92 (t, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.38 (1, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.74-7.77 (m, 1H) y 8.03 (d, 1H) . c) ácido 2- [ (4- (3- [ [2- (3 , -dimetoxifenil) etil] (metil) -amino] -3-oxopropil} fenoxi) -metil] benzoico Se agrega hidróxido de litio (12 mg, 0.488 mmoles) en 1 mi de agua a 2- [ (4- {3- [ [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] (metil) amino] -3-oxopropil}fenoxi) metil] -benzoato de metilo (120 mg, 0.244 mmoles) disuelto en 2 mi de THF. La mezcla después se irradia en un horno de microondas (Smith Synthesizer) a 150 °C durante 7 minutos y después se evapora para separar el THF. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pE-4, y se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera y .se secan con sulfato de magnesio y después se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM, después MeOH/DCM (1:99) como eluyente proporciona 102 mg del producto deseado, rendimiento 87.5%. M ¾ (rotámeros, 500 MHz, -CDC13): d 2.40, 2.64 (t, t, 2H) , 2.73-3.01 (m, 7H) , 3,47, 3.63 (t, t, 2H) , 3.85-3.88 (m, 6H) , 5.56, 5.57 (s, s, 2H) , 6.63-6.83 (ra, 3H) , 6.93-6.97 (m, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.57-7.61 (m, 1H) , 7.81 (t, 1H) y 8.18 (d, 1H) .
EJEMPLO 6 a) 2- [(4- (2- [ (terbuxicarbonil) amino] etil } fenoxi) -metil] -benzoato de metilo Se mezclan en 50 mi de acetonitrilo 2- (4-hidroxifenil) etilcarbamato de terbutilo (3.534 g, 14.9 mmoles) , éster metílico del ácido 2 -bromometilbenzoico (3.582 g, 15.6 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (3.087 g, 22.3 mmoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante la noche y después se evapora a sequedad. Se agregan agua y acetato de etilo y las dos fases se separan. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una. columna (ISOLUTE SI, 20 g/70ml) utilizando DCM y después MeOH/DCM (1:99) como eluyente proporciona 5.427 g del producto deseado, rendimiento 94.5% . RMN 1H (500 MHz, CDC13) : d 1.44 (s, 9H) , 2.72 (t, 2H) , 3.30-3.35 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.87 (s amplio, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 6.9"2 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 7.33 (t, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 7.74 (d, 1H) y 8.00.(d, 1H) . b) clorhidrato de 2- { [4- (2-aminoetil) fenoxi] metil jbenzoato de metilo Se disuelve 2- [ (4- {2- [ (terbutoxicarbonil) -amino] etil} fenoxi) metil] benzoato de metilo (5.1 g, 13.2 mmoles) en 50 mi de acetato de etilo y se enfría en un baño con hielo. Se agrega ácido clorhídrico (4M en dioxano, 30 mi, 120 mmoles) . Después de 30 minutos se retira el baño de enfriamiento. Se agita la mezcla durante 3 horas adicionales y durante este período se separa el precipitado blanco. La mezcla de reacción se evapora a sequedad. Se agregan 20 mi de acetato de etilo al residuo. Después se filtra, se obtienen 3,785 g de un producto sólido blanco, rendimiento 89%. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) : d 3.06 (t, 2H) , 3.23 (t, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 5.45 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.37 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) y 8.35 (s amplio, 2H) . c) 2- [ (4- {2- [ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenill-1, 3-tiazol-5-il }carbonil ) amino] etiljfenoxi) metil] benzoato de metilo Se mezclan en 4 mi de DMF el ácido 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-tiazol-5-carboxílico (50 mg, 0.174 mmoles) y clorhidrato de 2-{[4-(2-aminoetil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (59 mg, 0.183 mmoles) y la mezcla después se enfria en un baño con hielo. Se agrega TBTU (59 mg, 0.183 mmoles) y seguido por DIPEA (47.2 mg, 0.366 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan acetato de etilo y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. Las dos fases se separan, la fase orgánica se lava con agua y se seca (sulfato de magnesio) y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (IS0LUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM y después MeOH/DCM (0.5:99.5) como eluyente proporciona 59 mg del producto deseado, un sólido blanco, rendimiento 61 %. RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 2.62 (s, 3H) , 2.87 (t, 2H) , 3.67 (dt, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 5.49 (s, 2H) , 5.86 (t, 1H) , 6.97 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.36 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.74 (d, 2H) y 7.99-8.03 (m, 3H) . d) ácido 2- [ (4- {2- [ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - 1, 3-tiazol-5-il}carbonil) amino] etil] fenoxi) metil)benzoico Se agrega hidróxido de litio (4 mg, 0.166 mmoles) en 1 mi de agua, a 2- [ (4- (2- [ ( {4-metil-2~ [4-(trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}carbonil) amino] -etil} -fenoxi) metil] benzoato de metilo (46 mg, 0.083 mmoles) disuelto en 2 mi de THF. La mezcla después se irradia en un horno de microondas (Smith Synthesizer) a 150 °C durante 7 minutos y después se evapora para separar el THF. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH-4, y se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos orgánicos se combinan y se seca con sulfato de magnesio y después se evaporan. La cromatografía del residuo sobre una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM, y después MeOH/DC (1:99) como eluyente proporciona 38 mg del producto deseado, rendimiento ¦ 85% . MN ¾ (400 MHz, THF-d8 ) : d 2.65 (s, 3H) , 2.85 (t, 2H) , 3.54 (dt, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 6.94 (d, 2H) , 7.17 (d, 2H) , 7.36 (t, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.53 (t, . lH), 7.75-7.79 (m, 3H) , 8.06 (d, 1H) y 8.14 (d, 2H) .
EJEMPLO 7 a) 2-({4-[2-({ [ (2 , 4-difluorofenil) amino] carbonil } amino) -etil] fenoxi} -metil) benzoato de metilo Se mezclan en 4 mi de DCM isocianato de 2,4-difluorofenilo (26.5 mg, 0.171 mmoles) y clorhidrato de 2- { [4- (2-arainoetil) fenoxi] metil}benzoato de metilo (55 mg, 0.171 mmoles) . Se agrega PS-DIEA (3.66 mmoles/g, 140 mg, 0.512 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se separa un precipitado blanco. La mezcla se evapora hasta sequedad. Se carga el residuo (con adición de DCM, una suspensión) en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) y se eluye con DCM y después con MeOH/DCM (1:99) . Se obtiene 51 mg de un producto sólido blanco, rendimiento 68%. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.65 (t, 2H) , 3.26-3.31 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 5.36 (s, 2H) , 6.49 (t, 1H) , 6.88-6.97 (m, 3H, 7.12-7.22 (m, 3H) , 7.44 (t, 1H) , 7.58-7.65 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 8.01-8.07 (m, 1H) y 8.23 (s amplio, 1H) . b) ácido 2- ( {4- [2- ( { [ (2 , 4-difluorofenil) amino] carbonil} -amino) etil] fenoxjmetil) benzoico Se agrega hidróxido de litio (3.7 mg, 0.154 mmoles) en 1 mi de agua a 2- ( {4- [2- ({[ (2 , 4-difluorofenil) -amino] carbonil }amino) etil] fenoxi}metil) benzoato de metilo (34 mg, 0.077 mmoles) disuelto en 2 mi de THF . La mezcla después se irradia en un horno de microondas (Smith Synthesizer) a 150°C durante 7 minutos y después se evapora para remover el THF. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH~4 y se extrae con acetato de etilo (x2) .
Los extractos orgánicos se combinan y se secan con sulfato de magnesio y después se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, lg/6ml) utilizando MeOH/DCM (1:99, 2:98, 4:96 y después 10: 90) como eluyente proporcionan 18 mg del producto deseado, rendimiento 55%. RM ¾ (400 MHz , THF-d8) : d 2.76 (t, 2H) , 3.39-3,44 (m, 2H) , 5.51 (s, 2H) , 6.40 (t, 1H)., 6.79-6.94 (m, 4H) , 7.16 (d, 2H) , 7.35 (t, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.93 (s amplio, 1H) , 8.06 (d, 1H) y 8.29-8.35 (m, 1H) .
EJEMPLO 8 a) 2- [ (4-{2- [ (2-metil-5-fenil-3-furoil) amino] etiljfenoxi) -metil] benzoato de metilo Se mezclan en 4 mi de DCM cloruro de 2-metil-5-fenilfuran-3 -carbonilo (36.4 mg, 0.165 mmoles) y clorhidrato de 2- { [4- (2-aminoetil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (53 mg, 0.165 mmoles). Se agrega PS-DIEA (3.66 mmoles/g, 135 mg, 0.494 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La CL-EM muestra que existe únicamente una cantidad en traza del producto deseado y un pico grande de ácido 2-metil-5-fenil-3-furoico. Se agrega TBTU (55 mg, 0.17 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM y después MeOH/DCM (0.5:99.5) como eluyente proporciona 34 mg del producto deseado, rendimiento 44%. RMN XH (500 MHz, CDC13) : d 2.61 (s, 3H) , 2.85 (t, 2H) , 3.60-3.66 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 5.49 (s, 2H) , 5.82 (t, 1H) , 6.55 (s, 1H), 6.96 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.36 (t, 3H) , 7.52-7.63 (m, 3H) , 7.75 (d, 1H) y 8.02 (d, 1H) . b) ácido 2- [ (4-{2- [ (2 -metil-5-fenil-3-furoil) amino] etil}-fenoxi) metil] enzoico Se agrega hidróxido de litio (3.3 mg, 0.136 mmoles) en 1 mi de agua en 2- [ (4- {2- [ (2-metil-5-fenil-3-furoil) amino] etil} fenoxi) metil] benzoato de metilo (32 mg, 0.068 mmoles) disuelto en 2 mi de THF. La mezcla después se irradia en un horno de microondas (Smith Synthesizer) a 150°C durante 7 minutos y después se evapora para separar el THF. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH~4, y se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera y se seca con sulfato de magnesio y después se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM, después MeOH/DCM (1:99 y 2:98) como el eluyente proporciona 22 mg del producto deseado, rendimiento 71 %. RMN ¾ (400 MHz , CDC13) : d 2.60 (s, 3H) , 2.84 (t, 2H) , 3.60-3.65 (m, 2?) , 5.51 (s, 2?) , 5.90 (t, 1?) , 6.56 (s, 1H) , 6.94 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 7.32- 7.40 (m, 3H) , 7.55-7.60 (m, 3H) , 7.77 (d, 1H) y 8.13 (d, 1H) . 5 EJEMPLO 9 a) 2- [ (4- {2- [ (bencilsulfonil) amino] etil } fenoxi) metil] - benzoato de metilo 0 Se mezclan en 3 mi de DCM cloruro de OÍ- toluensulfonilo (38 mg, 0.199 mmoles) y 2- {[4- (2- aminoetil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (64 mg, 0.199 mmoles) . Se agrega PS-DIEA (3.66 mmoles/g, 272 mg, 0.997 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 el fin de semana. Después se carga en una columna (ISOLUTE"* SI, lg/6ml) y se eluye con DCM. Las fracciones de producto se combinan y evaporan. Se obtienen 17 mg del producto oleoso, rendimiento 19%. RM ¾ (500 MHz, CDCl3) : d 2.74 (t, 2H) , 3.19-3.23 0 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.12 (t, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 5.50 (s, 2H) , 6.94 (d, 2H) , 7.07 (d, 2H) , 7.32-7.42 (m, 6H) , 7.57 L"'; (t, 1H) , 7.75 (d, 1H) y 8.05 (d, 1H) . b) ácido 2- [ (4- (2 - [ (bencilsulfonil) amino] etil} fenoxi) - 5 metil] benzoico Se agrega hidróxido de litio (2 mg, 0.077 mmoles) en 0.5 mi de agua a 2-[(4-{2- [ (bencilsulfonil) amino] etiljfenoxi) metil] benzoato de metilo (17 mg, 0.038 mmoles) disuelto en 1 mi de THF. La mezcla después se irradia en un horno de microondas (Smith Synthesizer) a 150 °C durante 7 minutos y después se evapora para separar THF. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH~4 , y se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos orgánicos se combinan y se secan con MgS04 y después se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 500 mg/3 mi) utilizando DCM, después MeOH/DC (0.5 : 99.5) como eluyente proporciona 10 mg del producto deseado, rendimiento 61 %. RM XH (400 MHz, CDCl3) : d 2.70 (t, 2H) , 3.16-3.21 (m, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 4.29 (t, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 6.91 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.29-7.35 (m, 5H) , 7.41 (t, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.76 (d, 1H) y 8.14 (d, 1H) .
EJEMPLO 10 a) .N-bencil-2- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -N-hexilacetamida Se enfría en un baño con hielo ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilacético (170 mg, 0.999 mmoles) disuelto en 3 mi de DMF. Se agrega N-hexilbencilamina (201 mg, 1.049 mmoles) y después TBTU (337 mg, 1.049 mmoles) seguido por DIPEA (407 mg, 3.147 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se evapora. Se agrega en el residuo una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. La mezcla después se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos se combinan y se lavan con agua y salmuera y se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (IS0LUTEMR SI, 5g/15 mi) utilizando DCM y después MeOH/DCM (1:99) como eluyente proporciona 265 mg del producto deseado, rendimiento 77%. RMN ¾ (rotámeros, 400 MHz, CDC13) : d 0.83-0.89 (m, 3H) , 1.22-1.29 (m, 6H) , 1.48-1.58 (m, 2H) , 3.21, 3,40 (t, t, 2H) , 3.58, 3.68 (s, s, 2H) , 4.54, 4.63 (s, s, 2H) , 6.72-6.97 (m, 3H) , 7.15 (d, 1H) , 7.21-7.32 (m, 3H) y 7.35-7.39 (m, 1H) . b) 2- [ (4- (2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil} -2-fluorofenoxi) metil] benzoato de metilo Se mezclan en 5 mi de acetonitrilo N-bencil-2 - (3 -fluoro-4-hidroxifenil) -N-hexilacetamida (142 mg, 0.414 mmoles) , éster metílico del ácido 2-bromometilbenzoico (99.4 mg, 0.434 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (86 mg, 0.620 mmoles) . La mezcla s calienta a reflujo durante la noche y después se evapora a sequedad. Se agregan acetato de etilo y agua, y las dos fases se separan. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6 mi) utilizando DCM, y después MeOH/DCM (0.5:99.5) como eluyente proporciona 144 mg del producto deseado, rendimiento 71 %. RM ¾ (rotámeros, 400 MHz, CDC13) : d 0.83-0.89 (m, 3H) , 1.20-1.29 (m, ,6H), 1.45-1.58 (m, 2H) , 3.18,3.37 (t, t, 2H) , 3.58, 3.69 (s, s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.50, 4.60 (s, s, 2H) , 5.53, 5.55 (s, s, 2H) , 6.82-7.39 (m, 9H) , 7.56 (t, 1H) , 7.78-7.82 (m, 1H) y 8.02 (d, 1H) . c) ácido 2 - [ (4- (2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil}-2-fluorofenoxi) metil] benzoico Se disuelve 2- [ (4- {2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoethil} -2-fluorofenoxi)metil] benzoato de metilo (109 mg, 0.222 mmoles) en 2 mi de THF. Se agrega hidróxido de litio (10.6 mg, 0.444 mmoles) disuelto en 1 mi de agua. La mezcla se coloca en un horno de microondas (Smith Synthesizer) a 150°C durante 7 minutos. Después se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH~3 , y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM y después MeOH/DCM (0.5:99.5, después 1:99) como eluyente proporciona 89 mg del producto deseado, rendimiento 84%.
- RMN ¾ (rotámeros, 300 MHz, CDC13) : d 0.84-0.92 (m, 3H) , 1.26 (s amplio, 6H) , 1.48-1.60 (m, 2?) , 3.21, 3.41 (t, t, 2H) , 3.65, 3.75 (s, s, 2H) , 4.55, 4.66 (s, s, 2H) , 5.60 (s, 2H) , 6.84-7.43 (m, 9H) , 7.62 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) y 8.16 EJEMPLO 11 a) JV-jencil-jW-hexil-2- (4-hidroxi-3 -metoxifenil) acetamida Se enfría en un baño con hielo ácido homovaníllico (182 mg, 0.999 mmoles) disuelto en 3 mi de DMF. Se agrega N-hexilbencilamina (201 mg, 1.049 mmoles) y después TBTU (337 mg, 1.049 mmoles) seguido por DIPEA (407 mg, 3.147 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se evapora. Se agrega al residuo una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla después se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos se combinan y se lavan con agua y salmuera y se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE™ SI, 5g/l5 mi) utilizando DCM y después MeOH/DCM (1:99) como eluyente proporciona 264 mg del producto deseado, 1 rendimiento 74%. RMN ¾ (rotámeros, 400 MHz, CDC13) : d 0.83-0.89 (m, 3H) , 1.20-1.29 (m, 6H) , 1.44-1.56 (m, 2H) , 3.18, 3.37 (t, t, 2H) , 3.60, 3.71 (s, s, 2H) , 3.81 (s amplio, 3H) , 4.50, 4.61 (s, s, 2H) , 5.98 (s amplio, 1H) , 6.62-6.85 (m, 3H) y 7.11-7'.36 (m, 5H) . b) 2- [ (4- (2- [bencil ( exil) amino] -2-oxoetil ) -2 -metoxifenoxi) metil] benzoato de metilo Se mezclan en 5 mi de acetonitrilo N-bencil-N-hexil-2- (4-hidroxi~3-metoxifenil) acetamida (84 mg, 0.236 mmoles) , éster metílico del ácido 2-bromometilbenzoico (57 mg, 0.248 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (49 mg, 0.355 mmoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante la noche y después se evapora a sequedad. El acetato de etilo y el agua se agregan y las dos fases se separan. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM, y después MeOH/DCM (0.5:99.5) como eluyente proporciona 102 mg del producto deseado, rendimiento 86%. R N 1H (rotámeros, 400 MHz, CDC13) : d 0.82-0.88 (m, 3H) , 1.18-1.28 (ra, 6H) , 1.43-1.55 (m, 2H) , 3.17, 3.35 (t, t, 2H) , 3.61,3.71 (s, s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 4.48,4.60 (s, s, 2H) , 5.55, 5.56 (s, S, 2H) , 6.61-7.35 (m, 9H) , 7.52 (t, 1H) , 7.78 (d, 1H) y 8.01 (d, 1H) . c) ácido 2- [ (4- (2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil) -2-metoxifenoxi) metil] benzoico Se disuelve en 2 mi de THF 2-[(4-{2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil} -2-metaxifenoxi) metil] benzoato de metilo (98 mg, 0.195 mmoles) . Se agrega hidróxido de litio (9.3 mg, 0.389 mmoles) en 1 mi de agua. La mezcla se coloca en un horno de microondas (Smith Synthesizer) a 150 °C durante 7 minutos.
Después se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH-3, y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM y después MeOH/DCM (0.5:99.5, después 1:99) como eluyente proporciona 43 mg del producto deseado, rendimiento 45%. RM XH (rotámeros, 400 MHz, CDC13) : d 0.82-0.88 (m, 3H) , 1.18-1.28 (m, 6H) , 1.44-1.57 (m, 2H) , 3.18, 3.37 (t, t, 2H) , 3.64, 3.74 (s, s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.50, 4.62 ís, s, 2H) , 5.57, 5.58 (s, s, 2H) , 6.63-7.39 (m, 9H) , 7.56 (t, 1H) , 7.80 (d, 1H) y 8.12 (d, 1H) .
EJEMPLO 12 a) 4- [3- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-oxopropil] fenol Se enfría ácido 3- (4-hidroxifenil) propiónico (202 mg, 1.216 mmoles) en 3 mi de D F en un baño con hielo, se agrega 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina (170 mg, 1.276 mmoles) y después TBTU (410 mg, 1.276 mmoles) seguido por DIPEA (330 mg, 2.553 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ¦ ambiente durante la noche . Se agrega una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos se combinan y se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM y después MeOH/DCM (1:99) como eluyente proporciona 303 mg del producto deseado, rendimiento 89%. RM ¾ (rotámeros, 400 MHz , CDC13) : d 2.72-2.77 (m, 2H) , 2.83-2.90 (m, 2H) , 2.95-3.01 (m, 2H) , 3.63, 3.88 (t, t, 2H) , 4.57, 4.79 (s, s, 2H) , 6.85-S.90 (m, 2H) .y 7.07-7.26 (ra, 6H) . b) 2- ( {4- [3- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-oxopropil) -fenoxijmetil) -benzoato de metilo Se disuelve 4- [3- (3 , 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-oxopropil] fenol (155 mg, 0.551 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo . Se agrega el éster metílico del ácido 2-bromometilbenzoico (126 mg, 0.551 mmoles) seguido por carbonato de potasio anhidro (114 mg, 0.826 mmoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante la noche y después se evapora a sequedad. Se agregan agua y acetato de etilo y las dos fases se separan. La fase orgánica se seca- con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (40:60) como eluyente proporciona 135 mg del producto deseado, rendimiento 57%. RMN ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDCl3) : d 2.69-2.74 (m, 2H) , 2.82-2.87 (m, 2H) , 2.95-3.01 (m, 2H) , 3.62, 3.85 • (t, t, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 4.52,4.73 (s, s, 2H) , 5.48, 5.50 (s, s, 2H) , 6.91-6.95 (m, 2H) , 7.03-7.24 (m, 6H) , 7.39 (t, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.77 (d, 1H) y 8.05 [d, 1H) . c) ácido 2- ( {4- [3- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- oxopropil] fenoxi Jmetil) benzoico Se disuelve hidróxido de litio (14.4 mg, 0.6 mmoles) en 1 mi de agua y se agrega a 2- ( {4- [3- (3 , 4- dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- oxopropil] fenoxi Jmetil ) benzoato de metilo 70777 (129 mg, 0.3 mmoles) en 2 mi de THF. La mezcla se coloca en un horno de microondas (Smith Synthesizer) y se irradia a 150°C durante 7 minutos y después se evapora para separar THF. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1%, pH~5, y se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos se combinan y se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. La cromatografía del residuo en una columna (IS0LUTEMR SI, 2g/6ml) utilizando DCM, y después MeOH/DCM (1:99) como eluyente proporciona 111 del producto deseado, rendimiento 89%. RMN .1H (rot'ámeros, 400 MHz, CDCl3) : d 2.70-2.73 (m, 2H) , 2.79-2.83 (m, 2H) , 2.92-3.00 (m, 2H) , 3.58, 3.84 (t, t, 2H) , 4.50, 4.76 (s, s, 2H) , 5.50, 5.53 (s, s, 2H) , 6.87-6.93 (m, 2H) , 6.99-7.22 (m, 6H) , 7.39 (t, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.78 (d, 1H) y 8.16 (d, 1H) .
EJEMPLO 13 a) Se disuelven en 20 mi de acetonitrilo 4- (2-hidroxietil) fenol (2 g, 14.48 mmoles) y 2 - (bromometil) benzoato de metilo (3.48 g, 15.20 mmoles). Se agrega carbonato de potasio anhidro (4.0 g, 28.95 mmoles) . Después de agitar a 60°C durante 3 horas, se agregan 0.2 equivalentes de PS-trisamina y la mezcla se agita durante la noche. Se separa por filtración la PS-trisamina y se separa el acetonitrilo por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la capa orgánica se lava con 3 porciones de agua (3 X 10 mi) . La fase orgánica se seca con MgS0 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 3.732 g de 2- { [4- (2-hidroxietil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (rendimiento 90%), . RMN ¾ (300 MHz, CDC13) : d 2.37 (amplio, 1H) , 2.8 (t, 2H) , 3.8 (m amplio, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 5.5. (s, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) b) Se disuelve 2-{[4-(2-hidroxietil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (1.2 g, 4.19 mmoles) en 20 mi de diclorometano y el tolueno se enfría a -20°C. Se agrega a gotas trietilamina (0.64 g, 6.29 mmoles) y después se agrega a gotas cloruro de metansulfonilo (0.53 g, 4.61 mmoles) . El baño con hielo se separa y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregan 5 mi de dietileter y el precipitado se separa por filtración. La fase orgánica se lava con 2 porciones de salmuera, se seca con MgS0 y el solvente se separa por evaporación. El producto se purifica por CLAR preparativa (iniciando con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración del acetonitrilo hasta 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna -100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Se acumulan las fracciones que contienen producto y se separa el acetonitrilo por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y se lava la fase orgánica con 2 porciones de salmuera y se seca con MgS04. Esto proporciona 0.703 g de 2- [ (4- {2 - [ (metilsulfonil) oxi] etil} fenoxi) -metil] benzoato de metilo (rendimiento, 46%) . RMN ¾ (300 MHz , CDCl3) : d 2.8 (s, 3H) , 2.95 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.35 (t, 2H) , 5.45 (s, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.35 (t, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) c) Se disuelve 2-[(4-{2-[ (metilsulfonil) oxi] etil }fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.2 g, 0.55 mmoles) y 4- (IH-imidazol-l-il) fenol (0.11 g, 0.66 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo y se agrega carbonato de potasio (0.09 g, 0.66 mmoles) . La mezcla se agita durante la noche a 75°C. Se separa el acetonitrilo por evaporación, se diluye con 10 mi de EtOAc y se lava la fase orgánica con salmuera tres veces, se seca con MgS04 y se evapora. Esto proporciona 0.268 g de 2- [ (4-{2- [4- (1H-imidazol-l-il) fenoxi] etiljfenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento 90%) . MN ¾ (300 MHz, CDC13) ': d 3.05 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.05-4.2 (m amplio, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.9-7.0 (m amplio, 4H) , 7.1-7.4 (m amplio, 7H) , 7.52 (t, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 7.98 (d, 1H) d) Se disuelve 2- [ (4- {2- [4- (1H-imidazol-l-il) fenoxi] etil} fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.12 g, 0.28 mmoles) en una mezcla de THF/agua (7/1, 5 mi) y se agrega LiOH (0.03 g, 1.13 mmoles). La reacción se lleva a cabo en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150 °C) . El tratamiento por adición de HC1 (1 mi, 1M) , el extracto del producto al agregar dos porciones de EtOAc (5 mi) . Las fases orgánicas acumuladas se secan con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (iniciando con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después la concentración' del acetonitrilo se incrementa a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 "y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el acetonitrilo por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La evaporación proporciona 6 mg de ácido 2- [ (4- {2- [4- (lH-imidazol-l-il) fenoxi] etil} -fenoximetil] benzoico (rendimiento 4.7%). RMN ¾ (500 MHz, CDC13) : d 3.05 (t, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.05 (m, 3H) , 7.25 (d, 2H) , 7.3-7.45 (m amplio, 4H) , 7.55 (t, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) .
EJEMPLO 14 a) Se disuelven 4- (2-hidroxietil) fenol (2 g, 14.48 mmoles) y 2 - (bromometil) benzoato de metilo (3.48 g, 15.20 mmoles) en 20 mi de acetonitrilo. Se agrega carbonato de potasio anhidro (4.0 g, 28.95 mmoles). Después de agitar a 60°C durante tres horas se agregan 0.2 equivalentes de PS-trisamina y se agita durante la noche. La PS-trisamina se separa por filtración y' el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la capa orgánica se lava con tres porciones de ' agua (3 X 10 mi) . La fase orgánica se seca con MgS0 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 3.732 g de 2-{[4-(2-hidroxietil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (rendimiento, 90%) . RMN ¾ [300 Hz, CDC13) : d 2.37 (amplio, 1H) , 2.8 (t, 2H) , 3.8 (a amplio, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 5.5 (s, 2H) ; 6.95 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) b) Se agregan 2-{[4-(2-hidroxietil) fenoxi] metiljbenzoato de metilo (1 g, 3.49 mmoles) , 4- (benciloxi) fenol (0.7 g, 3.49 mmoles) y trifenilfosfina (1.01 g, 3.84 mmoles) a un matraz de fondo redondo al que se le acopla un septo. Se purga N2 a través del matraz durante 5 minutos seguido por la adición de 30 mi de tolueno seco y diisopropilazodicarboxilato (0.78 g, 3.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 55°C durante la noche. El solvente se separa por evaporación y el material crudo se purifica por CLAR preparativa (comenzando con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo hasta 100%. El amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS0 . Después de separar el solvente por evaporación se aislan 0.7 g de 2- [ (4- (2- [4- (benciloxi ) fenoxi] etil }fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento 42.8%) . RMN ¾ (300 MHz , CDCl3) : d 3.05 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.07 (t, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 7.3-7.5 (m amplio, 6H) , 7.6 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) . c) Se disuelven en 25 mi de diclorometano 2-[(4-(2- [4- (benciloxi) fenoxi] etiljfenoxi) metil] benzoato de metilo (0.80 g 1.71 mmoles) , eterato de fluoruro de boro (2.42 g, 17.09 mmoles) y sulfuro de dimetilo (1.27 g, 20.51 mmoles) en 25 mi de diclorometano. La mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agrega 20 mi de EtOAc y la- mezcla se lava con tres porciones de agua, la capa orgánica se secan con MgS0 y el solvente se separa por evaporación. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) : d 3*.0 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.1 (t, 2) , 5.5 (s, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.8 (m amplio, 4H) , 7.0 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.4 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.05 (d, d) Se disuelve 2- ({4- [2- (4-hidroxifenoxi) etil] fenoxi}metil) benzoato de metilo (0.547 g, 1.45 mmoles) en 10 mi de diclorometano y la solución se enfria a -20°C. Se agrega a gotas trietilamina (0.22 g, 2.17 mmoles) seguido por la adición a gotas de cloruro de metilsulfonilo (0.18 g, 1.59 mmoles). El baño con hielo se separa y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa el exceso de trietilamina por adición de 5 mi 'de dietiléter y se separa por filtración el precipitado. La fase orgánica se lava con tres porciones de 10 mi de salmuera y se seca con gS0 . El solvente se separa por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 ratn, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y secan con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 0.317 g de 2-{[4-(2-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi}etil) fenoxi] metiljbenzoato de metilo (rendimiento 48%) . RMN aH (500 MHz, CDC13) : d 3.07 (t, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.17 (t, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.0 (d, 2?) , 7.23 (m, 4?) , 7.42 (t, 1?) , 7.6 (t , 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8:08 (d, 1H) . e) Se disuelve 2-{[4-(2-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi }etil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.18 g, 0.38 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua 7:1 (5 mi) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (150 °C en 7 minutos) . La mezcla se diluye con HC1 (2 mi, 1M) y la fase orgánica se aisla. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) . Las fracciones que contienen productos se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación, se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 10 mg de ácido 2-{[4-(2-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi }etil) fenoxi] -metil }benzoico (rendimiento, 7.7%). RM ¾ (300 MHz, CDC13) : d 3.07 (t, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 4.17 (t, 2H) 5.6 (s, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.0 (d, 2H) , 7.23 (m, 4H) , 7.42 (1, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) .
EJEMPLO 15 a) Se disuelven 3- (2-hidroxietil) fenol (1.0 g, 7.24 mmoles) y 2- (bromometil) benzoato de metilo (1.74 g, 7.6 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo . Se agrega carbonato de potasio anhidro (2.0 g, 14.48 mmoles). Depués de agitar a 60°C durante tres horas, se agregan 0.3 equivalentes de PS-trisamina y se agita durante la noche. Se separa por filtración la PS-trisamina y se separa el acetonitrilo por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la capa orgánica se lava con 3 porciones de agua (3 X 10 mi) . La fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 1.99 g de 2-{[3-(2~ hidroxietil) fenoxi] metil Jbenzoato de metilo (rendimiento 90%) . R N ¾ (300 Hz, CDCl3) : d 2.95 (t, 2H) , 3.45 (s, 1H) , 3.9-4.0 (m amplio, 5H) , 5.58 (s, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 7.3 (t, 1H) , 7.45 (t, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . b) Se agregan 2-{ [3- (2-hidroxietil) -fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.5 g, 1.75 mmoles), 4- (benciloxi) fenol (0.35 g, 1.75 mmoles) y trifenilfosfina (0.5 g, 1.92 mmoles) a un matraz seco de fondo redondo al que se le coloca un septo. Se agregan 10 mi de tolueno seco y se purga N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se agrega a gotas (E) -diazen-1 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (0.39 g, 1.92 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente . Después de tres horas se agrega otro equivalente de reactivos y se agita durante 1 hora. Después de separar el solvente por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después la concentración del acetonitrilo se incrementa a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo' se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con gS04. Separar el solvente por evaporación proporciona 0.319 g de 2-[(3-{2-[4- (benciloxi) fenoxi] etil} fenoxi ) metil] benzoato de metilo (rendimiento, 39%) . RMN ¾ (300 MHz, CDC13) : d 3.15 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 5.6 (s, 2H) , 6.9-7.1 (m amplio, 7H) , 7.3-7.55 (m amplio, 7H) , 7.6 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . c) Se disuelve 2-[(3-{2-[4- (benciloxi) fenoxi] etil }fenoxi) metil] benzoato de metilo (20 mg, 0.043 mmoles) en una mezcla de THF/H20 (7/1, 3 mi) y se agrega LiOH (4.1 mg, 0.17 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . La mezcla se acidifica (HC1, 1 mi, 1M) y la fase acuosa se lava con dos porciones de EtOAc (3 X 5) . Después de separar el solvente por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen productos se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 19 mg de ácido 2- [ (3-{2- [4-benciloxi) fenoxi] etil } fenoxi) metil] benzoico (rendimiento, 98%) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) : d 3.1 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 5.57 (s, 2H) , 6.8-7.0 (m amplio, 7H) , 7.2-7.5 (m amplio, 7H) , 7.6 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) .
EJEMPLO 16 a) Se disuelven 3- (2-hidroxietil) fenol (1.0 g, 7.24 mmoles) y 2- (bromometil) benzoato de metilo (1.74 g, 7.6 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo . Se agrega carbonato de potasio anhidro (2.0 g, 14.48 mmoles). Después de agitar a 60 °C durante 3 horas, se agregan 0.3 equivalentes de PS-trisamina y se agita durante la noche. La PS-trisamina se separa por filtración y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la capa orgánica se lava con 3 porciones de agua (3 X 10 mi) . La fase orgánica se seca con MgS0 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 1.99 g de 2-{[3-(2-hidroxietil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (rendimiento 90%) . N ¾ (300 MHz , CDC13) : d 2.95 (t, 2H) , '3.45 (s, 1H) , 3.9-4.0 (m amplio, 5H) , 5.58 (s, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 7.3 (t, 1H) , 7.45 (t, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) b) Se agrega 2- { [3- (2-hidroxietil) -fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.5 g, 1.75 mmoles), 4- (benciloxi) fenol (0.35 g, 1.75 mmoles) y trifenilfosfina (0.5 g, 1.92 mmoles) a un matraz de fondo redondo, seco, al que se le coloca un septo. Se agregan 10 mi de tolueno seco y se purga N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se agrega a gotas (E) -diazen-1 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (0.39 g, 1.92 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente . Después de 3 horas se agrega otro equivalente de reactivos y se agita durante 1 hora. Después de separar el solvente por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después la concentración del acetonitrilo se incrementa a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 , columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 0.319 g de 2-[(3-{2-[4- (benciloxi) fenoxi] etil } fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento, 39%) . R N XH (300 MHz, CDC13) : d 3.15 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 5.6 (s, 2H) , 6.9-7.1 (m amplio, 7H) , 7.3-7.55 (m amplio, 7H) , 7.6 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . c) Se disuelve 2-[(3-{2-[4- (benciloxi) fenoxi] etil } fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.275 g, 0.59 mmoles) en 10 mi de diclorometano . Se agrega sulfuro de dimetilo (0.44 g, 7.0 mmoles) y eterato de trifluoruro de boro (0.83 g, 5.87 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con agua (3 X 10 mi) , se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación y el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y secan con MgS04. Después de separar el solvente, por evaporación, se obtienen 0.096 gramos de 2- ( (3- [2- (4-hidroxifenoxi) etil] -fenoxi}metil) benzoato de metilo (rendimiento 43.2%). Este producto se utiliza directamente en la siguiente etapa. d) Se disuelve 2- ({3- [2- (4-hidroxifenoxi) etil] fenoxi}metil) benzoato de metilo (0.096 g, 0.25 mmoles) en 10 mi de diclorometano y se enfría a -20°C. Se agrega a gotas trietilamina (0.039 g, 0.38 mmoles) y se agrega a gotas cloruro de metansulfonilo (0.032 g, 0.28 mmoles). Se retira el baño con hielo y la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente . Se agregan 5 mi de dietiléter y se separa por filtración el precipitado. La fase orgánica se lava con 2 porciones de 5 mi de salmuera y se seca con MgS04. La separación. El solvente se separa por evaporación lo que proporciona 0.109 gramos de 2- { [3- (2- {4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi} -etil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (rendimiento 94.1%) . RMN XH (500. MHz, CDCl3) : d 3.15 (m, 5H) , 3.95 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.95 (s, 4H) , 7.0 (s, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 7.3 (t, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) . e) Se disuelve 2-{[3-(2-{4- t (metilsulfonil) oxi] fenoxi}etil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.109 g, 0.24 mmoles) en una mezcla de THF/agua (7/1, 2.5 mi) . Se agrega hidróxido de litio (23 mg, 0.96 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . La mezcla se acidifica (HCl, 1 mi, 1 M) y la fase acuosa se extrae con dos porciones de EtOAc (2 5 mi) . Las fases orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y el solvente se separa por evaporación y proporciona 17 mg de ácido 2-{[3-(2-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi} etil) fenoxi] metil }benzoico (rendimiento 16%) . RMN XE (500 MHz, CDCl3) : d 3.15 (m, 5H) , 4.2 (t, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.95 (s, 4H) , 7.0 (s, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 7.3 (t, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) .
EJEMPLO 17 a) Se disuelven 3- (2-hidroxietil) fenol (1.0 g, 7.24 mmoles) y 2- (bromometil) benzoato de metilo (1.74 g, 7.6 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo . Se agrega carbonato de potasio anhidro (2.0 g, 14.48 mmoles) . Después de agitar a 60 °C durante tres horas se agregan 0.3 equivalentes de PS-trisamina y se agita durante la noche. La PS-trisamina se separa por filtración y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la capa orgánica se lava con tres porciones de agua (3 X 10 mi) . La fase orgánica se seca con gS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 1.99 g de 2-{[3-(2-hidroxietil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (rendimiento, 90%) . RM aH (300 Hz, CDCl3) : d 2.95 (t, 2H) , 3.45 (s, 1H) , 3.9-4.0 (m amplio, 5H) , 5.58 (s, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 7.3 (t, 1H) , 7.45 (t, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . b) Se agregan 2- { [3- (2-hidroxietil) -fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.5 g, 1.75 mmoles), 4- (benciloxi) fenol (0.35 g, 1.75 mmoles) y trifenilfosfina (0.5 g, 1.92 mmoles) a un matraz de fondo redondo, seco, al que se le coloca un septo. Se agregan 10 mi de tolueno seco y se purga N2 a través de la mezcla durante 5 minutos . Se agrega a gotas (E) -diazen-1 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (0.39 g, 1.92 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente. Después de tres horas se agrega otro equivalente de reactivos y se agita durante 1 hora. Después de separar el solvente por evaporación, el producto crudo se purifica por CLA preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es 5 una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de 0 salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 0.319 g de 2-[(3-{2-[4- (benciloxi) fenoxi] etil}fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento, 39%) . RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 3.15 (t, 2H) , 3.95 (s, 15 3H) , 4.2 (t, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 5.6 (s, 2H) , 6.9-7.1 (m amplio, 7H) , 7.3-7.55 (m amplio, 7H) , 7.6 (t, 1H) , 7.85 (d, ~ '¿ 1H) , 8.05 (d, 1H) . c) Se disuelve 2- [ (3- {2- [4- (benciloxi) - fenoxi] etil } fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.275 g, 0.59 20 mmoles) en 10 mi de diclorometano, se agrega sulfuro de dimetilo (0.44 g, 7.0 mmoles) y eterato de trifluoruro de boro (0.83 g, 5.87 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con agua (3 X 10 mi) , se 25 seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación y el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y se incrementa la concentración de acetonitriló a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 ram X 250 mm, flujo de 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitriló se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y secan con MgS04. Después de separar el solvente por evaporación, se obtienen 0.096 gramos de 2- ({3- [2- (4-hidroxifenoxi) etil] -fenoxijmetil) benzoato de metilo (rendimiento 43.2%). Este producto se utiliza directamente en la siguiente etapa. d) Se disuelve 2- ({3- [2- (4-hidroxifenoxi) etil] fenoxijmetil) benzoato de metilo (0.096 g, 0.25 mmoles) en 10 mi de diclorometano y se enfria a -20°C. Se agrega a gotas trietilamina (0.039 g, 0.38 mmoles) y se agrega a gotas cloruro de metansulfonilo (0.032 g, 0.28 mmoles) . Se retira el baño de hielo y la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente. Se agregan 5 mi de dietiléter y se filtra el precipitado, se lava la fase orgánica con 2 divisiones de 5 mi de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 0.109 gramos de 2-{[3-(2-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi} -etil) fenoxi] metil Jbenzoato de metilo (rendimiento 94.1%). RMN •1H (500 MHz, CDCl3) : d 3.15 (m, 5H) , 3.95 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.95 (s, 4H) , 7.0 (s, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 7.3 (t, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) . f) Se disuelve 2-{[3-(2-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxijetil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.109 g, 0.24 mmoles) en una mezcla de THF/agua (7/1, 2.5 mi). Se agrega hidróxido de litio (23 mg, 0.96 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . La mezcla se acidifica (HCl, 1 mi, 1 M) y la fase acuosa se extrae con dos porciones de EtOAc . Las fases orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y el solvente se separa por evaporación y proporciona 16 mg de ácido 2- ( (3- [2- (4-hidroxifenoxi) etil] fenoxi} -metil) benzoico (rendimiento 18%). RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 3.0 (t, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.7 (m, 4H) , 6.8-6.95 (m amplio, 3H) , 7.4 (m, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H) .
EJEMPLO 18 a) Se disuelve 4- (3-hidroxipropil) fenol (1.0 g, 6.57 mmoles) y 2-bromometil) benzoato de metilo (1.66 g, 7.23 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo . Se agrega carbonato de potasio (1.82 g, 13.14 mmoles) y la mezcla se agita a 60°C durante tres horas. Se agregan 0.3 equivalentes de trisamina soportada en polímero y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se separa por filtración la PS-trisamina y se separa el acetonitrilo por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la capa orgánica se lava con tres porciones de agua (3 X 10 mi) . La fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 1.66 gramos de 2-{[4-(3-hidroxipropil) fenoxi] -metil}benzoato de metilo (rendimiento 84.2%) . R ¾ (500 MHz, CDCl3) : d 1.9 (m, 2H) , 2.65 (t,' 2H), 3.25 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 5.45 (s, 2H) , 6.95 (d7 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.35 (t, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . b) Se agregan 2 -{ [4 - (3 -hidroxipropil) -fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.50 g, 1.66 mmoles) y 4- (benciloxi) fenol 4- (benciloxi) fenol (0.33 g, 1.66 mmoles) a un matraz seco de fondo redondo al que se le coloca un septo. Se agregan 10 mi de tolueno seco y se purga N2 a través de la mezcla durante 5 minutos . Se agrega tributilfosforoanilidenacetonltrilo (0.80 g, 3.33 mmoles) a gotas, y la reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único. Después de separar el solvente por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después la concentración del acetonitrilo se incrementa a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 0.515 gramos de 2-[(4-{3-[4- (benciloxi) fenoxi] -propil} fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento, 64.1%). MN ½ (500 MHz, CDC13) : d 2.15 (m, 2H) , 2.85 (t, 2H) ; 4.0 (m, 5H) , 5.1 (s, 2H) , 5.6 (s, 2H) , 6.9-7.1 (m amplio, 6H) , 7.22 (d, 2H) , 7.35-7.55 (m amplio, 6H) , 7.62 (t, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) . c) Se disuelve 2- [ (4- {3- [4- (benciloxi) -fenoxi] ropil } fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.047 g, 0.97 mmoles) en una mezcla de THF/agua (7/1, 2 mi) y se agrega hidróxido de litio (9.3 mg, 0.39 mmoles). La reacción se lleva a cabo en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . La mezcla de reacción se acidifica (HCl, 1 M, 1 mi) y la fase acuosa se lava con dos porciones de EtOAc (2 X 5 mi) . Las fases orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 rara X 250 mm, flujo de 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen productos se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con gS04 - La separación del solvente por evaporación proporciona 2 mg del ácido 2- [ (4-{3- [4-benciloxi) fenoxi] propil } fenoxi) metil] benzoico (rendimiento, 4.4%). R N ¾ (500 MHz , CDCl3) : d 2.05 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 4.0 (t, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 5.6 (s, 2H) , 6.8-7.0 (m amplio, 6H) , 7.15 (d, 2H) , 7.35-7.55 (m amplio, 6H) , 7.8 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) .
EJEMPLO 19 a) Se disuelve 4- (3-hidroxipropil) fenol (1.0 g, 6.57 mmoles) y 2- (bromometil) benzoato de metilo (1.66 g, 7.23 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo. Se agrega carbonato de potasio (1.82 g, 13.14 mmoles) y la mezcla se agita a 60°C durante 3 horas. Se agregan 0.3 equivalentes de trisamina soportada en polímero y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se separa por filtración la PS-trisamina y se separa el acetonitrilo por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la capa orgánica se lava con tres porciones de agua (3 X 10 mi) . La fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 1.66 gramos de 2-{[4-(3-hidroxipropil) fenoxi] -metil }benzoato de metilo (rendimiento 84.2%) . RM 2H (500 MHz , CDCl3) : d 1.9 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 5.45 (s, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.35 (t, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . b) Se agrega 2- { [4- (3 -hidroxipropil) -fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.50 g, 1.66 mmoles) y 4- (benciloxi) fenol (0.33 g, 1.66 mmoles) a un matraz seco de fondo redondo al que se le coloca un septo. Se agregan 10 mi de tolueno seco y se purga N2 a través de la mezcla durante 5 minutos . Se agrega a gotas tributilfosforoanilidenacetonitrilo (0.80 g, .3.33 mmoles), y la reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único. Después de separar el solvente por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (saturado con acetonitrilo/agua 60/40 y después la concentración del acetonitrilo se incrementa a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8 , 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 0.515 gramos de 2-[(4-{3-[4- (benciloxi) fenoxi] -propil} fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento, 64.1%) . RM ¾ (500 Hz, CDC13) : d 2.15 (m, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 4.0 (m, 5H) , 5.1 (s, 2H) , · 5.6 (s, 2H) , 6.9-7.1 (m amplio, 7H) , 7.22 (d, 2H) , 7.35-7.55 (m amplio, 6H) , 7.62 (t, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) . c) Se disuelve 2- [ (4- {3- [4- (benciloxi] -fenoxi] propil } fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.70 g, 1.45 mmoles) en 10 mi de diclorometano . Se agregan sulfuro de dimetilo (1.08 g, 17.4 mmoles) y eterato de trifluoruro de boro (2.06 g, 14.5 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante seis horas. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con agua (3 X 10 mi) , se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una. mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40" ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y secan con MgS0. Después de separar el solvente por evaporación se obtienen 0.328 g de 2- ( {4- [3- (4-hidroxifenoxi) ropil] -fenoxi }metil) benzoato de metilo (rendimiento 57.6%). RMN ¾ (500 Hz, CDCl3) : d 2.05 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.9 (m, 5H) , 5.5 (s, 2H) , 6.65-6.8 (m amplio, 4H) , 6.95 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.4 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . d) Se disuelve 2- ( {4- [3 - (4-hidroxifenoxi) -propil] fenoxi}metil) benzoato de metilo (0.32 g, 0.81 mmoles) en 10 mi de diclorometano y se enfría a -20°C. Se agregan a gotas' trietilamina (0.123 g, 1.22 mmoles) y se agrega a gotas cloruro de metansulfonilo (0.10 g, 0.89 mmoles) . Se separa el baño de hielo y la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente. Se agregan 5 mi de dietiléter y el precipitado se separa por filtración. La fase orgánica se lava con 2 porciones de salmuera de 5 mi y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 0.37 gramos de 2-{[4-(3-{4- [ (metilsulfonil) oxi] -fenoxi}propil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (rendimiento, 97.3%). RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) : d 2.1 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.15 (s, 3?) , 3.9 (m, 5?) , 5.5 (s, 2?) , 6.9-7.0 (m amplio, 4H) , 7.15 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.4 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . e) Se disuelve 2 - { [4- (3- {4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi }propil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.38 g, 0.81 mmoles) en una mezcla de THF/agua (7/1, 4 mi) Y se agrega idróxido de litio (9.3 mg, 0.39 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . La mezcla de reacción se acidifica (HC1, 1 M, 1 mi) y la fase acuosa se lava con dos porciones de EtOAc (2 X 5 mi) . Las fases orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto se purifica por CLAR preparativa (comenzando con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen el producto se acumulan y se' separa el acetonitrilo por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y se lava la fase orgánica con 2 porciones de salmuera y se seca con MgS0 . La separación del solvente por evaporación proporciona 88 mg del ácido 2-{ [4- (3- {4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi}-propil) fenoxi] -metil] benzoato de- metilo (rendimiento, 23.7%) .
RM XH (500 MHz, CDC13) : d 2.1 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.95 (t, 2H) , 5.58 (s, 2H) , 6.9-7.05 (m amplio, 4H) , 7.15-7.25' (m amplio, 4H) , 7.45 (t, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) .
EJEMPLO 20 a) Se disuelven 4- (3-hidroxipropil) fenol (1.0 g, 6.57 murales) y 2 bromometil benzoato de metilo (1.66 g, 7.23 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo . Se agrega carbonato de potasio (1.82 g, 13.14 mmoles) y la mezcla se agita a 60°C durante tres horas. Se agregan 0.3 equivalentes de trisamina soportada en polímero y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche.. Se separa por filtración la PS-trisamina y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la capa orgánica se lava con 3 porciones de agua (3 X 10 mi) . La fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 1.66 gramos de 2-{[4-(3-hidroxipropil) fenoxi] -metil}benzoato de metilo (rendimiento 84.2%) . RMN ½ (500 MHz, CDC13) :5 1.9 (m, 2H) ,2.65 (t, 2H),3.25 (s, 1H) , 3.65 (t, 2H) , 3.85(s, 3H) , 5.45 (s, 2H) ., 6.95 (d, 2H) , 7.15 (d 2H) , 7.35 (t, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . b) Se agregan 2-{[4-(3-hidroxipropil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.50g, 1.S6 mmoles) y 4- (benciloxi) fenol (0.33 g, 1.66 mmoles) a un matraz de fondo redondo, seco, y se ajusta con un septo. Se agregan 10 mi de tolueno seco y se purga N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se agrega a gotas (tributilfosforoaniliden) acetronitrilo (0.80g, 3.33 mmoles) y la reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único. Después de separar el solvente por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetronitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 , columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 0.515 gramos de 2- [ (4- {3- [4- (benciloxi) fenoxi] -propil} fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento, 6 .1%) . RMN XH (500 MHz , CDCl3):5 2.15 (m, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 4.0 (m, 5H) , 5.1 (s, 2H) , 5.6 (s, 2H) , 6.9-7.1 (m amplio, 6H) , 7.22 (d, 2H) , 7.35-7.55 (m amplio 6H) , 7.62 (t, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) . c) Se disuelve 2-[(4-{3-[4- (benciloxi) fenoxi] propil }fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.70 g, 1.45 mmoles) en 10 mi de diclorometano . Se agregan sulfuro de dimetilo (1.08 g, 17.4 mmoles) y eterato de trifluoruro de boro (2.06 g, 14.5 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas . Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con agua (3 X 10 mi) , se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 , columna KR-100-7-C8, 50mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo.se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. Después de separar el solvente por evaporación se - obtienen 0.328 g de 2- ({4- [3- (4-hidroxifenoxi) propil] -fenoxi }metil) benzoato de metilo (rendimiento 57.6%). RMN XH (500 MHz, CDCl3):5 2.05 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.9 (m, 5H) , 5.5 (s, 2H) , 6.65-6.8 (m amplio, 4H) , 6.95 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.4 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) . d) Se disuelve 2- ( {4- [3 - (4-hidroxifenoxi) propil] - fenoxi }metil) benzoato de metilo (0.32 g, 0.81 mmoles) en 10 5 mi de diclorometano y se enfria a -20°C. Se agrega a gotas trietilamina (0.123 g, 1.22 mmoles) y se agrega a gotas cloruro de metansulfonilo (0.10.g, 0.89 mmoles). El baño con hielo se separa y la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente . Se agregan 5 mi de dietiléter y el .0 precipitado se separa por filtración. La fase orgánica se lava con dos porciones de 5 mi de salmuera y se seca con MgS0 . La separación del solvente por evaporación proporciona 0.37 g de 2-{[4-(3-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi }propil) fenoxi] metil {benzoato de 5 metilo (rendimiento, 97.3%). - RMN ¾ (500 MHz, CDC13):6 2.1 (m, 2H) , 2.75 (t, L "' 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.9 (m, 5H) , 5.5 (s, 2H) , 6.9-7.0 (m amplio, 4H) , 7.15 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.4 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . 0 e) Se disuelve 2-{[4-(3-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi}propil) fenoxi] metil {benzoato de metilo (0.38 g, 0.81 mmoles) en una mezcla de THF/agua (7/1, 4 mi) y se agrega hidróxido de litio (9.3 mg, 0.39 mmoles) . La reacción se lleva a cabo en un horno de 5 microondas de nodo único (7 min, 150°C) . La mezcla de - - reacción se acidifica (HCl, 1 M, 1 mi) y la fase acuosa se lava con dos porciones de EtOAc (2 5 mi) . Las fases orgánicas se combinan, se secan con gS04 y el solvente se separa por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (saturada con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna R-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS0 . La separación del solvente por evaporación proporciona 63 mg de ácido 2- ({4- [3- (4-hidroxifenoxi) propil] fenoxi }metil) benzoico (rendimiento 20.5%) . RMN 1H (500 MHz, CDCl3):5 2.05 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.9 (t, 2H) , 5.58 (s, 2H) , 6.65-6.8 (m amplio, 4H) , 6.95 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.4 (t, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.2 (d, 1H) .
EJEMPLO 21 a) Se disuelve 2- (2-etoxifenil) etanamina (0.55 g, 3.33 mmoles) y ácido 3- (4-hidroxifenil) propanoico (0.50 g, 3.00 mraoles) en 5 mi de dimetil formamida y se enfría a 0°C. Se agregan tetrafluoroborato de N- [ (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-iloxi) (diraetilaraino) metilen] -N~ metilmetanaminio (1.18 g, 3.66 mmoles) y diisopropiletilamina (0.90 g, 7.0 mraoles) y la solución se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agregan 15 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de carbonato ácido de sodio (acuoso, 10 mi) . La fase orgánica se seca con MgS04 y se separa EtOAc por evaporación para proporcionar 0.98 g de N- [2 (2 {etoxifenil) etil] -3- (4-hidroxifenil ) propanamida (rendimiento 93.9%). RMN ¾ (rotámeros, 500 Hz-, CDC13):5 1.42 (t, 3H) , 2.42 (t, 2H) , 2.8-2.92 (m, 4H) , 3.55 (c, 2H) , 4.05 (c, 2H) , 6.08 (m, 1H) , 6.82-6.93 (m, 4H) , 6.96-7.1 (m, 3H) , 7.22 (t, 1H) . b) Se disuelven N- [2 (2 {etoxifenil) etil] -3 - (4-hidroxifenil ) ropanamida (0.35 g, 1.12 mmoles) y 2- (bromometil) benzoato de metilo (0.28 g, 1.23 mmoles) en 5 mi de acetonitrilo y se agrega carbonato de potasio (324 mg, 2.34 mmoles) . La mezcla se agita a 60°C durante tres horas. Se agregan 0.3 equivalentes de trisamina soportada en polímero y se agita durante la noche. Se separa por filtración el polímero, se separa el solvente por evaporación, la adición de 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con tres porciones de agua. Después de secar el producto crudo con MgS0¾ y el solvente se separa por evaporación, el producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS0 . La separación del solvente por evaporación proporciona 26 mg de 2- { [4- (3- { [2- (2-etoxifenil) etil] amino] -3-oxopropil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (rendimiento 50.4%). RMN ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDC13):5 1.38 (t, 3H) , 2.35 (t, 2H) , 2.76 (t, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 3.45 (c, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.99 (c, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 5.84 (m, 1H) , 6.78-6.9 (m, 4H) , 6.96-7.03 (m, 3H) 7.15 (t, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.5 (t, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.0 (d, 1H) . c) Se disuelve 2 - { [4- (3 - { [2- (2-etoxifenil) etil] amino] -3-oxopropil) fenoxi] metil}benzoato de metilo (0.26 g, 0.56 mmoles) en una mezcla de THF/agua (7/1, 5 mi) y se agrega hidroxido de litio (54 mg, 2.25 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°) . La mezcla de reacción se acidifica (HCl, 1 M, 1 mi) y la fase acuosa se lava con dos porciones de EtOAc (2 X 5 mi) . La fases orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (iniciando con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 136 mg de ácido 2- { [4- (3- { [2- (2-etoxifenil) etil] amino} -3 -oxopropil) fenoxi] metil }benzoico (rendimiento 53.9%) .
RMN 1H (rotámeros, 500 Hz, CDC13) :5 1.42 (t, 3H) , 2.38 (t, 2H) , 2.8 (t, 2H) , 2.9 (t, 2H) , 3.42 (c, 2H) , 3.99 (c, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 6.81-6.95 (m, 4H) , 7.05-7.17 (m, 4H) , 7.38 (t, 1H) , 7.55 (m, 1H) 7.81 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) EJEMPLO 22 a) Se disuelven N-etil-N- (2-piridin-2-iletil) amina (0.5 g, 3.32 mmoles) y ácido 3-(4-hidroxifenil) propanoico (0.50 g, 3.00 mmoles) en 5 mi de dimetilformamida y se enfría a 0°C. Se agregan tetrafluoroborato de N- [ (1H-1, 2, 3 -benzotriazol-1-iloxi) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (1.18 g, 3.66 mmoles) y diisopropiletilamina (0.90 g, 7.0 mmoles) y la solución se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agregan 15 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de carbonato ácido de sodio (acuoso, 10 mi) . La fase orgánica se seca con gS04 y se separa EtOAc por evaporación para proporcionar 0.913 gramos de. N-etil-3- (4-hidroxifenil) -N- (2-piridin-2-iletil) propanamida (rendimiento 91.9%). MN 1H (rotámeros, 500 MHz, CDC13):5 0.97, 1.05 (t,t, 3H) , 2.41, 2.52 (t,t, 2H) , 2.75-3.0 ( , 4H) , 3.09, 3.33 (c,c, 2H) , 3.54, 3.61 (t,t, 2H) , 6.74-6.82 (m, 2H) , 6.93-7.2 (m, 4H) , 7.58 (m, 1H) , 8.48 (m, 1H) . b) Se disuelven N-etil-3~ (4-hidroxifenil) -N- (2-piridin-2iletil) ropanamida (0.35 g, 1.17 mmoles) y 2- (bromometil) benzoato de metilo (0.30 g, 1.29 mmoles) en 5 mi de acetonitrilo y se agrega carbonato de potasio (324 mg, 2.34 mmoles) . La mezcla se agita a 60°C durante tres horas. Se agregan 0.3 equivalentes de trisamina soportada en polímero y se agita durante la noche. El polímero se separa por filtración, el solvente se separa por evaporación, se agregan 10 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con tres porciones de agua. Después de secar la capa orgánica . con MgS04. El solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una . mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 135 mg de 2- [ (4- {3- [etil (2-piridin-2-iletil) amino] -3-oxopropil } fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento 25.8%) . RM ¾ (rotámeros, 600 MHz, CDC13):5 0.97, 1.05 (t,t, 3H) , 2.41, 2.52 (t,t, 2H) , 2.75-3.0 (m, 4H) , 3.09, 3.33 (c,c, 2H) , 3.54, 3.61 (t,t, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 5.43 (s, 2H) , 6.75-6.85 (m, 2H) , 6.93-7.2 (m, 4H) , 7.3 (t, 1H) , 5.42 (m, 2H) 7.7 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.48 (m, 1H) . c) Se disuelve 2- [ (4- {3- [etil (2-piridin-2-iletil) amino] -3 -oxopropil }fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.135 g, 0.30 mmoles) en una mezcla de THF/agua (7/1, 5 mi) y se agrega hidroxido de litio (29 mg, 1.2 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7" min, 150°C) . La mezcla de reacción se acidifica (HCl, 1 M, 1 mi) y la fase acuosa se lava con dos porciones de EtOAc (2 X 5 mi) . La fases orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLA preparativa (iniciando con acetonitrilo/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 , columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04. La separación del solvente por evaporación proporciona 27 mg del ácido 2-[4-{3- [etil (2-piridin-2-iletil) amino] -3-oxopropil}fenoxi)metil] benzoico (rendimiento 20.6%).
RM ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDC13) :d 1.02, 1.12 (t,t, 3H) , 2.48, 2.59 (t,t, 2H) , 2.85-3.43 (m, 6H) , 3.58, 3.66 (t,t, 2H) , 5.51, 5.53 (s,s, 2H) , 6.86-6.96 (m, 2H) , 7.06-7.33 (m, 4H) , 7.4 (t, 1H) , 5.56 (t, 1H) , 7.64-7.75 (m, 2H) , 8.14 (m, 1H) 8.64 (m, 1H) EJEMPLO 23 a) 1- (2-bromoetil) -3 - erbutoxibenceno Se enfría 3- (2-bromoetil) fenol (1.349 g, 6.709 mmoles) en 7 mi de DCM bajo argón, a -78°C. bajo agitación, se- burbujea sobuteno dentro de la mezcla hasta " que se agregan más de 5 mi. Se agrega a gotas 50 µ? de ácido trifluorometansulfónico . La mezcla se agita bajo argón a -78°C durante 4.5 horas. Se agregan 120 µ? de trietilamina . Se permite que la mezcla de reacción se incremente hasta la temperatura ambiente y después se filtra. El filtrado se evapora a sequedad y se agregan al residuo 27 mi de éter de petróleo. Después se filtra y evapora. El aceite que se obtienen se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora. El residuo se disuelve en CDCI3 y después se evapora. Se obtienen 1.223 g del producto deseado, rendimiento 71%. RM ¾ (500 MHz, CDCl3) :5 1.42 (s, 9H) , 3.17 (t, 2H) , 3.59 (t, 2H) , 6.92-6.98 (m, 3H) y 7.25 (t, 1H) . b) 2- { [2- (3-terbutoxifenil) etil] tiojbenzoato de metilo Se disuelven 1- (2-bromoetil) -3 -terbutoxibenceno (320 mg, 1.244 mmoles) en 15 mi de acetonitrilo . Se agrega tiosalicilato de metilo (209 mg, 1.244 mmoles) y después se agrega carbonato de potasio anhidro (258 mg, 1.866 mmoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y después se evapora bajo vacío hasta sequedad. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMRSI , 5 g/25 mi) utilizando acetato de etilo/heptano (5:95) como eluyente proporciona 421 mg dél producto deseado, rendimiento 98%. RM 1H (500 MHz , CDC13):5 1.39 (s, 9H) , 3.00 (t, 2H) , 3.21 (t, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 6.90-6.93 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H) , 7.19-7.26 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.48 (t, 1H) y 8.00 (d, 1H) . c) 2- { [2 - (3 -hidroxifenil) etil] tiojbenzoato de metilo Se disuelve 2- {[2- (3-terbutoxifenil) etil] tiojbenzoato de metilo (402 mg, 1.167 mmoles) en 3 mi de DC . Se agregan 3 mi de ácido trifluoroacetico . La mezcla se agita durante la noche y después se evapora a sequedad, la cromatografía del residuo sobre una columna ISOLUTEMRSI, 2 g/6 mi) utilizando acetato de etilo/heptano (2.5:97.5, después 5:95, después 10:90 y finalmente 25:75) como eluyente proporciona 260 mg del producto deseado, rendimiento 77%. RMN ¾ (500 MHz , CDCl3):5 2.94 (t, 2H) , 3.17 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 6.18 (s, 1H) , 6.77-6.83 (m, 3H) , 7.18 (t, 2H) , 7.34 (d, 1H) , 7.44 (t, 1H) y 7.99 (d, 1H) . d) N-bencil-2 -bromo-N-hexilacetamida se mezclan N-hexilbencilamina (4.2 g, 21.953 mmoles) y trietilamina (3.9S ml, 28.539 ' mmoles) en 20 ml de DCM y se enfría en un baño con hielo. Se agrega cloruro de bromoacetilo (3.455 mg, 21.953 mmoles) en 5 ml de DCM. La mezcla se agita durante el fin de semana y se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se lava con agua, se mezcla con ácido clorhídrico 1% (fase acuosa, pH~4-5) y salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (10:90, y después 20:80) como eluyente proporciona 4.0 g del producto deseado, rendimiento 58%. RMN ¾ (rotámeros, 300 MHz, CDCl3):5 0.85-0.92 (m, 3H) , 1.28 (s, r amplio, 6H) , 1.53-1.62 (m, 2H) , 3.25, 3.39 (t,t, 2H) , 4.05, 4.16 (s,s, 2H) , 4.61, 4.63 (s,s, 2H) y 7.19-7.42 (m, 5H) . e) 2- { [2- (3- { 2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetoxi}fenil) etil] -tiojbenzoato de metilo Se mezclan en 10 ml de acetonitrilo 2-{[2-(3-hidroxifenil) etil] tiojbenzoato de metilo (129 mg, 0.447 mmoles), N-bencil-2 -bromo-N-hexilacetamida (154 mg, 0.492 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (93 mg, 0.671' mmoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante la noche y - - después se evapora a sequedad. Se agregan agua y acetato de etilo en el residuo. Las dos fases se separan. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca con sulfato de magnesio y después se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMRSI , 2 g/6ml) utilizando acetato de etilo/heptano (10:90, después 25:75) como eluyente proporciona 208 mg del producto deseado, rendimiento 89.5%.
RMN aH (rotámeros, 500 MHz, CDC13):5 0.86-0.91 (m, 3H) , 1.24-1.32 (m, 6H) , 1.53-1.64 (m, 2H) , 2.94-3.03 (m, 2H) , 3.13-3.20 (m, 2H) , 3.29, 3.41 (t,t, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 4.64, 4.65 (S,s, 2H) , 4.71, 4.81 (s,s, 2H) , 6.75-6.77 (m, 1H) , 6.85-6.93 (m, 2H) 7.17-7.39 (m, 8H) , 7.46 8t, 1H) y 7.99 (d, 1H) . RMN 13C (rotámeros, 125 MHz, CDC13) : d 13.85, 13.86, 22.39, 26.38, 27.03, 28.27, 31.31, 31.37, 33.28, 34.51, 34.57, 46.34, 48.13, 50.33, 51.94, 67.13, 67.38, 112.33, 112.39, 114.84, 114.96, 121.48, 121.56, 123.79, 125.49, 126.40, 127.24, 127.54, 127.64, 127.89, 128.42, 128.74, 129.48, 129.57, 131.17, 132.22, 136.51, 137.03, 141.30, 141.74, 141.87, 158.06, 158.15, 166.75, 167.74 y 167.88. f) Acido2- { [2- (3- {2- [bencil (hexil) amino] -2 -oxoetoxi } fenil) - etil] tiojbenzoico Se enfría en un baño con hielo 2-{[2-(3-{2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetoxi}fenil) etil] -tio}benzoato de metilo (80 mg, 0.154 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano . se agrega hidróxido de litio (7.4 mg, 0.308 mmoles) en 3 mi de agua. El baño de enfriamiento después se separa y la mezcla se agita durante 12 días y después se evapora al vacío para separar el tetrahidrofurano . El residuo se acidifica con ácido clorhídrico 1% pH=3 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTEMRSI , 2g/6 mi) utilizando DCM y después MeOH/DCM (1:99 y después 2:98) como eluyente proporciona 27 mg de la mezcla de producto. La re-cromatografí de la mezcla en una columna (ISOLUTEMRSI , lg/6 mi) utilizando DCM y después MeOh/AcOH/DCM (0.25:0.25:99.5) como eluyente proporciona 17 mg del producto deseado, rendimiento 22%.
RMN ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDCl3):5 0.85-0.90 (m, 3H) , 1.23-1.31 (m, 6H) , 1.53-1.63 (m, 2H) , 2.91-3.00 (m, 2H) , 3.11-3.20 (m, 2H) , 3.29, 3.41 (t,t, 2H) , 4.65, 4.66 (s,s, 2H) , 4.74, 4.83 (s,s, 2H) , 6.72-6.93 (m, 3H) , 7.20-7.32 (m, 6H) , 7.37 (t, 2H) 7.47 (t, 1H) , y 8.09 (d, 1H) . RMN 13C (rotámeros, 125 MHz, CDC13) : d 13.98, 22.51, 26.51, 27.11, 28.36, 31.42, 31.49, 34.16, 34.60, 34.66, 46.52, 48.35, 50.52, 67.20, 67.47, 112.60, 115.15, 115.29, 121.66, 121.75, 124.46, 126.54, 126.80, 127.42, 127.70, 128.04, 128.56, 128.89, 129.59, 129.67, 132.13, 132.79, 136.46, 136.98, 141.16, 141.75, 141.89, 158.08, 158.17, 168.25 168.37 y 169.60.
EJEMPLO 24 AR-H072686 a) Se disuelve heptan-1-amina (1 g, 8.679 mmoles) en 10 mi de DMF, se agrega ácido (2-metoxifenil) acético (1.587 g, 9.547 mmoles) y la mezcla se enfria a 0°C. se agregan N- [ (1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-1-iloxi) (dimetilamino) metilen] -N-tetrafluoroborato de metilmetanaminio (3.065 , 9.547 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (2.356 g, 18.226 mmoles). La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de NaHC03 (2 X 20 mi, acuoso) . La capa orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa .la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 2.00 g de N-heptil-2- (2-metoxifenil) acetamida (rendimiento 87.5%). RM ¾ (500 MHz, CDC13):5 0.75 (t, 3H) , 1.10 (m, 8H) , .1.28 (m, 2H) , 3.02 (c, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 6.2 (s amplio, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) . b) Se disuelve N-heptil-2 - (2-metoxifenil) acetamida (2.00 g, 7.594 mmoles) en 10 mi de THF y se enfría a cero grados bajo una atmósfera de argón. Se agrega compuesto de (metiltio) metano con borano (1:1) (1.442 g, 18.984 mmoles) y la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas. Después la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente se agregan suavemente 5 mi de HC1 (10%) y la mezcla se agita durante la noche. El solvente se separa por evaporación, se agregan 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con K2C03 (2M, 2 X 20 mi) . El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (comenzando con heptano isocrático/EtOAc 50/50 y después se incrementa la concentración de EtOAc a 100% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el EtOAc por evaporación para proporcionar 1.037 g de N- [2- (2-metoxifenil) etil] heptan-1-amina (rendimiento 54.8%).
RMN ¾ (300 MHz, CDC13):5 0.83 (t, 3H) , 1.07 (s, 1H) , 1.13 (m, 8H) , 1.43 (m, 2H) , 2.57 (m, 2H) , 2.80 (s, 4H) , 3.72 (s, 3H) , 6.8 (m amplio, 2H) , 7.08 (m, 2H) . c) Se disuelve N- [2- (2-metoxifenil) etil] heptan-1-amina (0.091 g, 0.366 mmoles) en 5 mi de DMF, se agrega ácido (4- { [2- (metoxicarbonil) bencil] oxi}fenil) acético (0.100 g, 0.333 mmoles) y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega tetrafluoroburato de N- [ (1H-1, 2 , 3 -benzotriazol-1-iloxi) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (0.118 g, 0.366 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0.090 g, 0.699 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de agua (2 X 20 mi) . La capa orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se comienza con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50mm X 250 m, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.094 g de 2-{[4-(2-{heptil [2- (2 -metoxifenil) etil] amino} -2-oxoetil) fenoxi] -metil}benzoato. de metilo (rendimiento 53.1%). R N ¾ (rotámeros, 400 MHz , CDC13):5 0.85 (t, 3H) , 1.13 (m, 8H) , 1.43 (m, 2H) , 2.7-3.75 (m, 8H) , 3.77-3.95 (m amplio, 6H) , 5.5 (m, 2H) , 6.8-7.45 (m amplio, 9H) , 7.55 (c, 1H) , 7.73 (c, 1H) , 8.03 (3H) . d) Se disuelve 2- { [4- (2- {heptil [2- (2-metoxifenil) etil] amino} -2-oxoetil) fenoxi] metil }benzoato de metilo (0.094 g, 0.177 mmoles) en EtOH (5 mi, 95%) y se agrega hidróxido de potasio (0.015 g, 0.265 mmoles). La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°) . El tratamiento al separar el solvente por evaporación y adición de HCl (2 mi, 1M) . La fase acuosa se extrae con dos- porciones de 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLA preparativa (comenzando con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8 , 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS0 . El solvente se separa por evaporación park proporcionar 0.011 g de ácido 2-{[4-(2-{heptil [2- (2-métoxifenil) etil] amino} -2-oxoetil) fenoxi] -metil }benzoico (rendimiento 12%) . M ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDC13) :5 0.85 (t, 3H) , 1.13 (m, 8H) , 1.43 (m, 2H) , 2.7-3.75 (m, 8H) , 3.77-3.95 (m amplio, 3H) , 5.5 (m, 2H) , 6.8-7.45 (m amplio, 9H) , 7.55 (c, 1H) , 7.73 (c, 1H) , 8.03 (3H) .
EJEMPLO 25 AR-H072687 a) Se disuelve heptan-l-amina (1 g, 8.679 mmoles) en THF seco bajo N2 y se agrega N~bencil-N,N-diisopro ilamina soportado en polímero (4.955 g, 26.038 mmoles) . La mezcla se agita durante 30 min y se enfría a 0o y se agrega cloruro de (4-clorofenil) cetilo (1.969 g, 10.415 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa el exceso de cloruro (4-fenil) acetilo por filtración de la mezcla a través de un cartucho de N¾ y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 1.045 g de 2- (4-clorofenil) -N-heptilacetamida (rendimiento 45-0%). R N ¾ (500 MHz , CDC13):5 0.82 (t, 3H) , 1.2 (m, 8H) , 1.39 (m, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 6.35 (s amplio, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) b) Se disuelve 2- (4clorofenil) -N-heptilacetamida (0.886 g, 3.797 mmoles) en 10 mi de THF y se enfria a cero grados bajo una atmósfera de argón. Se agrega compuesto de (metiltio) metano con borano (1:1) (0.741 g, 9.755 mmoles) y la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas. Después la mezcla se enfria a la temperatura ambiente, se agregan suavemente 5 mi de HC1 (10%) y la mezcla se agita durante la noche. El solvente se separa por evaporación. Se agregan 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con K2C03 (2M, 2 X 20 mi) . El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (que se inicia con heptano isocrático/EtOAc 50/50 y después se incrementa la concentración de EtOAc a 100% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el EtOAc por evaporación para proporcionar 0.609 g de N-[2-(4-clorifenil) etil] -N-heptilamina (rendimiento 61.5%). RMN ½ (300 Hz, CDC13):5 0.85 (t, 3H) , 1.22 (m, 8H) , 1.39 (m, 2H) , 2.52 (t, 2H) , 2.45-2.6 (t, 2H) , 2.6-2.82 (m, 4H) , 7.0-7.2 (m amplio, 2H) . c) Se disuelve N-[2-(4-clorofenil) etil] heptilamina (0.093 g, 0.366 mmoles) en 5 mi de DMF, se agrega ácido - (4-{[2- (metoxicarbonil) bencil] oxi} fenil) acético (0.100 g, 0.333 mmoles) y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega tetrafluoroburato de N- [ (1H-1, 2 , 3 -benzotriazol-1-iloxi) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (0.118 g, 0.366 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0.090 g, 0.699 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de agua (2 X 20 mi) . La capa orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con gS04 el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.112 g de 2- [4- {2- [ [2- (4-clorofenil) etil] (heptil) amino-2-oxoetil }fenoxi) metil] -benzoato de metilo (rendimiento 62.7%). R N XH (rotámeros, 300 MHz, CDC13):5 0.85 (t, 3H) , 1.22 (m, 8H) , 1.39 (m, 2H) , 2.62-3.7 (m amplio, 8H) , 3.9 (m, 3H) , 5.45-5.55 (m, 2H) , 6.89-7.43 (ra amplio, 9H) , 7.52 (ra, 1H) , 7.75 (t, lH), 8.02 (t, 1H) . d) Se disuelve 2- [4- {2- [ [2- (4-clorofenil) etil] (heptil) amino-2-oxoetil}fenoxi)metil] -benzoato de metilo (0.112 g, 0.209 mmoles) en EtOH (5 mi, 95%) se agrega hidróxido de potasio (0.018 g, 0.313 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°) . El tratamiento se realiza al separar el solvente por evaporación y agregar de HC1 (2 mi, 1M) . La fase acuosa se extrae con dos porciones de 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se seca con gS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 , columna K -100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS0 . El solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.006 g de ácido 2-[(4-{2- [ [2- (4-clorofenil) etil] (heptil) amino] -2-oxoetil} fenoxi) -metil] benzoico (rendimiento 5.5%). RMN XR (rotámeros, 300 MHz, CDCl3):5 0.85 (t, 3H) , 1.22 (m, 8H) , 1.39 (m, 2H) , 2.62-3.7 (m amplio, 8H) , 5.45-5.55 (m, 2H) , 6.89-7.43 (m amplio, 9H) , 7.52 (m, 1H) , 7.78 (t, 1H) , 8.13 (t, 1H) .
EJEMPLO 26 A -H072688 a) Se disuelve heptan-1-amina (1 g, 8.679 mmoles) en THF seco bajo N2 y se agrega N-bencil-N,N-diisopro ilamina soportado en polímero (4.955 g, 26.038 mmoles) . La mezcla se agita durante 30 min y se enfría a 0o y se agrega cloruro de fenilacetilo (1.610 g, 10.415 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa el exceso de cloruro de fenilacetilo por filtración de la mezcla a través de un cartucho de NH2 ¦ El solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 rara, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 y el solvente- se separa por evaporación para proporcionar 0.886 g de N-heptil-2-fenilacetamida (rendimiento 43.7.0%). RM XH (500 MHz, CDC13):5 0.82 (t, 3H) , 1.22 (m, 8H) , 1.39 (m, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 6.45 (s amplio, 1H) , 7.18-7.3 (m amplio, 5H) b) Se disuelve N-heptil-2-fenilacetamida (0.886 g, 3.797 mmoles) en 10 mi de THF y se enfría a cero grados bajo una atmósfera de argón. Se agrega compuesto de (metiltio) metano con borano (1:1) (0.721 g, 9.492 mmoles) y la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas. Después la mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se agregan con suavidad 5 mi de HC1 (10%) y la mezcla se agita durante la noche. El solvente se separa por evaporación. Se agregan 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con K2C03 (2M, 2 X 20 mi). El producto .crudo se purifica por cromatografía instantánea (comenzando con heptano isocrático/EtOAc 50/50 y después se incrementa la concentración de EtOAc a 100% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el EtOAc por evaporación para proporcionar 0.584 g de N- (2-feniletil) heptan-1-amina (rendimiento 70.1%). · RMN ¾ (300 MHz , CDCl3):5 0.85 (t, 3H) , 1.25 (m, -8H) , 1.43 (m, 2H) , 2.6 (t, 2H) , 2.7-2.95 (m amplio, 4H) , 7.1-7.35 (m amplio, 5H) . c) Se disuelve N- (2-feniletil) heptan-1-amina (0.080 g, 0.366 mmoles) en 5 mi de DMF, se agregan ácido (4- { [2- (metoxicarbonil) bencil] oxi}fenil) acético (0.100 g, 0.333 mmoles) y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega tetrafluoroborato de N- [ (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-iloxi) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (0.118 g, 0.366 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0.090 g, 0.699 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de agua (2 X 20 mi) . La capa orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50mm X 250 mm, flujo 40 ml/min)). Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con gS0 el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.146 g de 2-[(4-{2- [heptil (2-feniletil) amino] -2 -oxoetil } fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento 87.4%) . EM ¾ (rotámeros, 400 Hz, CDC13):6 0.85 (t, 3H) , 1.1-1.35 (m amplio, 8H) , 1.4-1.6 (m amplio, 2H) , 2.65-65 (m, 8H) , 3.9 (m, 3H) , 5.43-5.56 (m, 2H) , 6.85-7.4 (m amplio, 10H) , 7.52 (m, 1H) , 7.73 (t, 1H) , 8.02 (t, 1H) . d) Se disuelve 2- [ (4- {2- [ eptil (2-feniletil) amino] -2-oxoetil} fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.146 g, 0.291 mmoles) en EtOH (5 mi, 95%) y se agrega hidróxido de potasio (0.025 g, 0.437 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . El tratamiento se realiza al separar el solvente por evaporación y adición de HCl (2 mi, 1M) . La fase acuosa se extrae con dos porciones de 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CIAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS0 . El solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.043 g de ácido 2-[(4-{2- [heptil (2-feniletil) amino] -2-oxoetil } fenoxi) metil] benzoico (rendimiento 30.3%). RM ¾ (rotámeros, 500 MHz, CDC13):5 0.85 (t, 3H) , 1.1-1.35 (m amplio, 8H) , 1.4-1.6 (m amplio, 2H) , 2.65-65 (m, 8H) , 5.43-5.56 (m, 2H) , 6.9-7.45 (m amplio, 10H) , 7.57 (m, 1H) , 7.78 (t, 1H) , 8.17 (t, 1H) .
EJEMPLO 27 AR-H075101 a) Se disuelve M- (2 -fluorobencil) etanamina (0.248 g, 8.993 ) en 10 ml de DMF, se agrega ácido (4-hidroxifenoxi) acético (0.150 g, 0.903 mmoles) y la mezcla se enfría a 0°C. Se agregan tetrafluorato de N- [ (1H-1,2 , 3-benzotriazol-l-iloxi) (dimetilamino) metilen] -M-metilmetanaminio (0.319 g, 0.993 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0.245 g, 1.896 mmoles). La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de Na2C03 (2 X 20 ml, acuoso) . La capa orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.177 g de N-etil-N- (2-fluorobencil) -2- (4-hidroxifenoxi) acetamida (rendimiento 64.6%). R N 1H (rotámeros, 300 MHz, CDC13):5 1.02 (m, 3H) , 3.4 (c, 2H) , 4.68 (m, 4H) , 6.65-6.85 (m amplio, 4H) , 6.95-7.4 (m, 4H) b) Se disuelve N-etil-N- (2-fluorobencil) -2- (4-hidroxifenoxi) acetamida (0.177 g, 0.586 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo, se agregan 2- (bromometil) benzoato de metilo (0.147 g, 0.642 mmoles) y carbonato dipotásico (0.161 g, 1.167 mmoles) .La solución se agita durante 2 horas a 60°C. Se agregan 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera (2 X 20 mi, acuoso) .· La capa orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 ram, flujo de 40 •ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el .acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.242 g de 2- [ (4- {2- [etil (2-fluorobencil) amino] -2-oxoetoxi} fenoxi) metil] benzoato de metilo (rendimiento 91.9%). RMN ¾ (rotámeros, 300 MHz , CDC13):5 1.02-1.28 (m, 3H) , 3.39 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.6-4.75 (m, 4H) , 5.42 (d, 2H) , 6.75-7.42 (m amplio, 9H) , 7.55 t, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 8.0 (d, 1H) . c) Se disuelve 2- [ (4- {2- [etil (2-fluorobencil) amino] -2-oxoetoxi}fenoxi) metil] benzoato de metilo (0.242 g, 0.536 mmoles) en EtOH (5 mi, 95%) y se agrega hidróxido de potasio (0.060 g, 1.072 mmoles) .La reacción se lleva a cabo en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . El tratamiento se realiza al separar el solvente por evaporación y adición de HCl (2mi, 1M) . La fase acuosa se extrae con dos porciones de 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se seca con MgS0 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (que se inicia con DC isocrático 100% y después se incrementa la concentración de eOH de 0.5% a 20% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa EtOAc por evaporación para proporcionar 0.160 g de ácido 2- [ (4- (2- [etil (2-fluorobencil) mino] -2-oxoetil}fenoxi) metil] -benzoico (rendimiento 68.2%). RMN ¾ (rotámeros, 500 MHz , CBC13):5 1.07-1.28 (m, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 4.62-4.78 (m, 4H) , 5.48 (d, 2H) , 6.78-7.37 (m amplio, 8H) , 7.40 (m, 1H) , 7.60 (c, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 8.18 (d, 1H) .
EJEMPLO 28 AR-H075104 a) Se disuelve N- (2-fluorobencil) etanamina (0.077 g, 0.500 mmoles) en 10 mi de DMF, se agrega ácido (4-{[2- (metoxicarbonil) fenoxi] metil }fenil) acético (0.150 g, 0.500 mmoles) y la mezcla se enfría a 0°C. Se agregan tetrafluorato de N- [ (1H-1, 2 , 3 -benzotriazol-1-iloxi) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (0.176 g, 0.549 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0.136 g, 1.049 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 2Ó mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de Na2C03 (2 X 20 mi, acuoso) . La capa orgánica se ' seca con MgS0 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 rara X 250 ram, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.146 g de 2- [ (4- {2- {etil (2-fluorobencil ) amino] 2-oxoetil}bencil) oxi] benzoato de metilo (rendimiento 67.1%) . RM ¾ (rotámeros, 400 MHz, CDC13):5 1.02-1.15 (m, 3H) , 3.25-3.5 (m, 2H) , 3.65-3.8 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.5- 4.7 (m amplio, 2H) , 5.17 (m, 2H) , 6.92-7.5 (m amplio, 11H) , 7.8 (m, 2H) . b) Se disuelve 2- [ (4- {2- {etil (2-fluorobencil) amino] 2-oxoetil}benzil) oxi] benzoato de metilo (0.242 g, 0.555 mmoles) en EtOH (5 mi, 95%) y se agrega hidróxido de potasio (0.062 g, 1.111 mmoles) .La reacción se lleva a cabo en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . El tratamiento se realiza por separación del solvente mediante evaporación y adición de HC1 (2ml, 1M) . La fase acuosa se extrae con dos porciones de 20 mi de "EtOAc y la fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (que se inicia con DCM isocrático 100% y después se incrementa la concentración de eOH de 0.5% a 20% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el EtOAc por evaporación para proporcionar 0.013 g de ácido 2- [ (4-{2- [etil (2-fluorobencil) amino] -2-oxoetil}bencil) oxi] benzoico (rendimiento 5.6%) . RM ¾ (rotámeros, 400 MHz, CDC13) :5 1.1 (t, 3H) , 3.3-3.5 (m amplio, 2H) , 3.7-3.82 (m( 2H) , 4.55-4.7 (m amplio, 2H) , 5.23 (d, 2H) , 6.95-7.45 (m amplio, 11H) , 7.55 (t, 3H) , 8.22 (d, 1H) .
EJEMPLO 29 AR-H075106 a) Se disuelve heptan-1-amina (1 g, 8.679 mmoles) en THF seco bajo N2 y se agrega N-bencil-N,N-diisopropilamina soportada en polímero (4.955 g, 26.038 mmoles) . La mezcla se agita durante 30 min y se enfría a 0°C y se agrega cloruro de clorofenilacetilo (1.610 g, 10.415 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa el exceso de cloruro de fenilacetilo por filtración de la mezcla a través de un cartucho de H2. El solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.886 g de N-heptil-2 -fenilacetamida (rendimiento 43.7%). RMN 1H (500 MHz , CDC13) : d 0.82 (t, 3H) , 1.22 (m, 8H) , 1.39 (m, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 6.45 (s amplio, 1H) , 7.18-7.3 (m amplio, 5H) b) Se disuelve N-heptil-2 -fenilacetamida (0.886 g, 3.797 mmoles) en 10 mi de THF y se enfría a cero grados bajo una atmósfera de argón. Se agrega compuesto de (metiltio) metano con borano (1:1) (0.721 g, 9.492 mmoles) y la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas. Después la mezcla se enfria a la temperatura ambiente, se agregan suavemente 5 mi de HCl (10%) y la mezcla se agita durante la noche. El solvente se separa por evaporación. Se agregan 20 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con K2C03 (2M, 2 X 20 ml) . El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (iniciando con heptano isocrático/EtOAc 50/50 y después se incrementa la concentración de EtOAc a 100% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el EtOAc por evaporación para proporcionar 0.584 g de N- (2-feniletil) heptan-l-amina (rendimiento 70.1%). RMN ¾ (300 MHz , CDCl3):6 0.85 (t, 3H) , 1.25 (m, 8H) , 1.43 (m, 2H) , 2.6 (t, 2H) , 2.7-2.95 (m amplio, 4H) , 7.1-7.35 (m amplio, 5H) . c) Se disuelve N- (2feniletil) eptan-l-amina (0.110 g, 0.500 mmoles) en 10 ml de DMF, se agrega ácido (4- { [2- (metoxicarbonil) bencil] oxi}fenil) acético (0.150 g, 0.500 mmoles) y la mezcla se enfria a 0°C. Se agrega tetrafluoroburato de N- [ (1H-1,2, 3-benzotriazol-l-iloxi) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (0.176 g, 0.549 mmoles) y N-etil-N,N-diisopropilamina (0.136 g, 1.049 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de Na2C03 (2 X 20 ml , acuoso) . La capa orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que ' se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración 'de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.229 g de 2- [4- {2- [heptil (2-feniletil) amino] ~2-oxoetil}bencil) oxi] benzoato de metilo (rendimiento 91.4%) . RMN XH (rotámeros, 400 MHz , CDC13):5 0.85 (m, 3H) , 1.25 (m, 8?) , 1.40-1.6 (m, 2H) , 2.75-3.7 (m amplio, 8H) , 3.9 (m, 3H) , 5.17 (d, 2H) , 6.96-7.5 (m amplio, 12H) , 7.8 (t, 1H) . d) Se disuelve 2- [4- {2- [heptil (2-feniletil) amino] -2-oxoetil}bencil) oxi] benzoato de metilo (0.229 g, 0.457 mmoles) en EtOH (5 mi, 95%)y se agrega hidróxido de potasio (0.051 g, 0.913 mmoles). La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . El tratamiento se realiza al separar el solvente por evaporación y agregar de HC1 (2 mi, 1M) . La fase acuosa se extrae con dos porciones de 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se separa por cromatografía instantánea ( que se inicia con DCM isocrático 100% y después se incrementa la concentración de MeOH de 0.5% a 20% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contiene producto y se separa el EtOAc por evaporación. El producto no es puro y por lo tanto se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones · que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS0 . El solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.025 g de ácido 2-[(4-{2- [heptil (2 -feniletil) amino] -2 -oxoetiljbencil) oxi] benzoico (rendimiento 11.2%) . RMN XH (rotámeros, 400 MHz, CDC13):5 0.85 (m, 3H) , 1.25 (m, 8H) , 1.40-1.62 (m, 2H) , 2.75-3.7 (m amplio, 8H) , 5.23 (d, 2H) , 7.05-7.6 (ra amplio, 12H) , 8.2 (t, 1H) .
EJEMPLO 30 AR-H075107 a) Se disuelve heptan-1-amina (1 g, 8.679 mmoles) en THF seco bajo N2 y se agrega N-bencil-N,N-diisopropilamina soportado en polímero (4.955 g, 26.038 mmoles) . La mezcla se agita durante 30 min y se enfría a 0°C y se agrega cloruro de (4-clorofenil) acetilo (1.969 g, 10.415 mmoles). La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. El- exceso de cloruro (4-fenil) acetilo se separa por filtración de la mezcla a través de un cartucho de NH2. El solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetoni " ~epara por evaporación. Se agregan 10 mi ¿_ ....-.-_·_- y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 1.045 g de 2- (4clorofenil ) -N-heptilacetamida (rendimiento 45.0%). R N ¾ (500 MHz, CDCl3):5 0.82 (t, 3H) , 1.22 (m, 8H) , 1.35 (m, 2H) , 3.12 (c, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 6.35 (s amplio, 1H) , 7.1-7.3 (m amplio, 4H) b) Se disuelve 2- (4clorofen.il) -N-heptilacetamida (1.045 g, 3.902 mmoles) en 10 ml de THF y se enfría a 0o bajo una atmósfera de argón. Se agrega compuesto de (metiltio) metano con borano (1:1) (0.741 g, 9.756 mmoles) y la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas. Después la mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se agregan suavemente 5 ml de HC1 (10%) y la mezcla se agita durante la noche. El solvente se separa por evaporación. Se agregan 20 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con K2C03 (2M, 2 X 20 ml) . El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (que se inicia con heptano isocrático/EtOAc 50/50 y después se incrementa la concentración de EtOAc a 100% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el EtOAc por evaporación para proporcionar 0.609 g de N- [2- (4-clorifenil) etil] -N-heptilamina (rendimiento 61.5%). RMN ¾ (300 MHz , CDC13):5 0.82 (t, 3H) , 1.22 (m, 8H) , 1.38 (m, 2H) , 2.52 (t, 2H) , 2.6-2.85 (m amplio, 4H) , 7.0-7.3 (m amplio, 4H) . c) Se disuelve N- [2- (4-clorofenil) etil] heptilamina (0.127 g, 0.500 mmoles) en 10 ml de D F, se agrega ácido (4-{[2- (metoxicarbonil) fenoxi] metiljfenil) acético (0.150 g, 0.500 mmoles) y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega tet afluoroburato de N- [ (1H-1, 2 , 3-benzotriazol-1-iloxi) (dimetilamino) metilen] -N-metilmetanaminio (0.176 g, 0.549 mmoles) y N-etil~N,N-diisopropilamina (0.136 g, 1.049 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 20 mi de EtOA.c y la fase orgánica se lava con dos porciones de Na2C03 (2 X 20 mi, acuoso) . La capa acuosa se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocrático/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50mm X 250 ram, flujo 40 ml/min) ) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgS04 el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.224 g de 2- [ (4- {2- [ [2- (4-clorofenil) etil] (heptil) amino] -2-oxoetil}bencil) oxi] -benzoato de metilo (rendimiento 83.7%). RM ¾ (rotámeros, 400 MHz, CDC13):5 0.85 (t, 3H) , 1.25 (m, 8H) , 1.40-1.6 (m, 2H) , 2.7-3.75 (m amplio, 8H) , 3.9 (m, 3H) , 5.17 (d, 2H) , 6.96-7.5 (m amplio, 11H) , 7.8 (t, 1H) . d) Se disuelve 2- [4- {2- [ [2- (4- clorofenil) etil] (heptil) amino] -2-oxoetil jbencil) oxi] -benzoato de metilo (0.224 g, 0.418 mmoles) en EtOH (5 mi, 95%) y se agrega hidróxido de potasio (0.047 g, 0.836 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (7 min, 150°C) . El tratamiento se realiza al separar el solvente por evaporación y adición de HCl (2 mi, 1M) . La fase acuosa se extrae con dos porciones de 20 mi de EtOAc y la fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (que se inicia con DCM isocrático 100% y después se incrementa la concentración de MeOH de 0.5% a 20% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el EtOAc por evaporación. El producto no es puro y por lo tanto se purifica por CLAR preparativa (que se inicia con acetonitrilo isocr tico/amortiguador 60/40 y después se incrementa la concentración de acetonitrilo a 100%, el amortiguador es una mezcla de acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0.1 M, columna KR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, flujo de 40 ml/min) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y el acetonitrilo se separa por evaporación. Se agregan 10 mi de EtOAc y la fase orgánica se lava con dos porciones de salmuera y se seca con MgSO . El solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.154 g de ácido 2- [ (4- {2- [ [2- (4-clorofenil ) etil] (heptil) amino] -2-oxoetil }bencil) oxi] -benzoico (rendimiento 76.8). R ^H (rotámeros, 500 MHz, CDC13):5 0.85 (m, 3H) , 1.25 (m, 11H) , 1.40-1.62 (m, 2H) , 2.7-3.7 (m amplio, 10H) , 4.5 (d, 2H) , 7-7.4 (m amplio, 8H) .
EJEMPLO 31 AR-H075135 a) Se disuelve N-isobutil-N- [4- (trifluorometil) encil] amina (0.172 g, 0.746 mmoles) en acetonitrilo seco bajo N2 y se agrega N-etil-N,N-diisopropilamina (0.371 g, 2.867 mmoles) La mezcla se agita durante 30 min y se agrega 2- {2- [4- (2-cloro~2-oxoetoxi) fenil] etoxi }benzoato de metilo (0.200 g, 0.573-mmoles) .La solución se agita durante la noche a una temperatura ambiente . El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (que se inicia con heptano isocrático/EtOAc 50/50 · y después se incrementa la concentración de EtOAc a 100% (gel de sílice 60 0.004-0.063 mm) . Las fracciones que contienen producto se acumulan y se separa el EtOAc por evaporación para proporcionar 0.242 g de 2- {2 - [4- (2- (isobutil [4- (trifluorometil) bencil] amino} -2-oxoetoxi) fenil] benzoato de metilo (rendimiento 77.6%).
RMN ½ (rotámeros, 500 MHz , CDCl3) :d 0.82-0.97 (m amplio, SH) , 2.0 (m, 1H) , 3.02-3.24 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 4.18 (m, 2H) , 4.62-4.8 (m, 4H) , 6.78-7.0 (m, 4H) , ' 7.1-7.32 (m, 4H) , 7.35-7.62 (m, 3H) , 7.78 (d, 1H) . b) Se disuelve 2- {2- [4- (2- {isobutil [4- (trifluorometil) bencil] amino} -2-oxoetoxi) fenil] benzoato de metilo (0.242 g, 0.455 mmoles) en una mezcla de THF (recién destilada) /agua (2/1, 3 mi) y se agrega hidroxido de litio (0.218 g, 0.909 mmoles) . La reacción se realiza en un horno de microondas de nodo único (5 min, 150°) . Se separa THF por evaporación, se agrega 10 mi de agua y la fase acuosa básica se lava con dietiléter (2 X 10 mi) . Se agrega HC1 (2 mi, 1M, pH 1) . La fase acuosa se extrae con dos porciones de 20 mi de DCM, la fase orgánica se seca con MgS04 y el solvente se separa por evaporación para proporcionar 0.135 g de ácido 2- {2- [4- (2 {isobutil [4- (trifluorometil) bencil] amino} -2-oxoetoxi) fenil] etoxi }benzoico (rendimiento 57.3%). RMN ¾ (rotámeros, 400 MHz, CDC13):5 0.82-0.97 (m amplio, 6H) , 1.98 (m, 1H) , 3.06-3.24 (m, 4H) , 4.4 (m, 2H) , 4.62-4.8 (m, 4H) , 6.8 (d, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.03-7.22 (m, 3H) , 7.27 (m, 2H) , 7.5 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) .
ACTIVIDAD BIOLÓGICA FORMULACIONES Se disuelven los compuestos en DIVISO para obtener soluciones concentradas 16 mM. Antes de los ensayos, las soluciones concentradas se diluyen en DMSO y medio de cultivo.
SUSTANCIAS QUÍMICAS Y REACTIVOS GENERALES El reactivo de ensayo de luciferasas se adquiere de Packard E.U. La enzimas de restricción se obtienen de Boehringer y la politnerasa Vent de New England Biolabs.
LÍNEAS CELULARES Y CONDICIONES DE CULTIVO CELULAR Se adquiere u2-0S (sarco-' -^'-^naéni-o, humane, de ATCC, E.U. Las células se e: \ _J.¿n y se 1 lotes del pasaje número seis. 1?^ cé"!1"" ^ se cultivan en medio de Eagle modificado por ^^ecco (DMEM) con glucosa 25 mM, glutamina 2 mM o L-alanil-L-glutamina 4 mM, suero bovino fetal 10% y C02 5%. Se utiliza solución salina amortiguada con fosfato (PBS) sin la adición de calcio o magnesio. Todos los reactivos de cultivo celular son de Gibco (E.U.) y las placas de cultivo celular de 96 pozos se adquieren de Wallach.
CONSTRUCTOS PLÁSMIDICOS PARA EXPRESIÓN HETEROLOGA Se llevan a cabo técnicas de ADN recombinates estándar como se describe por Ausubel (7) . El vector indicador de luciferasa pGL5UAS (clon que consiste de cinco copias de la ' secuencia de unión de ADN GAL4 , 5 ' CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-31 , que se clona en los sitios Sacl/Xhol del promotor pGL3 (Promega) . Se construye el fragmento Sacl/Xhol que presentan los sitios UAS, utilizando oligonucleotido de super posición reasociados. los vectores de expresión utilizados se basan en pSG5 (Stratagene) . Todos los vectores que contienen un fragmento EcoRI/Nhel codifican para el dominio de unión de ADN de GAL4 (que codifica para las posiciones de aminoácidos 1-145 de la base de datos de número de acceso P04386) seguido por una fusión en marco a un fragmento que codifica para la secuencia de localización nuclear del antigéno T del virus del polioma. La secuencia de localización nuclear se construye utilizando oligonucleótidos de super posición reasociados lo que generan extremos pegajosos Nhel/Kpnl (51 - CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3 ' ) . Los dominios de unión de ligando a partir de PPARy humano y de ratón de PPAR humano y de ratón se amplifican por PCR como fragmentos Kpnl/BamHI y se clonan en marco al dominio de unión de ADN GAL4 y la secuencia de localización nuclear. La secuencia de todos los constructos plásmidicos utilizados se confirman por secuenciado. Se utilizan los siguientes vectores de expresión para las transfecciones transitorias: 1 se refiere a las posiciones de nucleótido de la entrada de la base de datos utilizada para expresar el dominio de unión de ligando.
TRANSFECCIONES TRANSITORIAS Concentrados congelados de células del pasaje número seis se entibian y se expanden a pasaje número ocho antes de las transfecciones . Las células confluentes se someten a tripsinización, se lavan y se sedimentan por centrifugación a 270 x g durante 2 minutos. El sedimento celular se resuspenden en PBS frío hasta una concentración celular de aproximadamente 18 x 10s células/ml' Después de la adición de ADN, la suspensión celular se incuba en hielo durante aproximadamente 5 minutos antes de la electroporación a 230 V, 960 pF en un equipo Gene Pulser de Biorad, en lotes de 0.5 mi. Se agrega un total de 50 µg de ADN a cada lote de 0.5 mi de células, que incluye 2.5 µg de vector de expresión, 25 g de vector indicador y 22.5 µg de ADN no específico (pBluescript , Stratagene) . Después de la electroporación, las células se diluyen a una concentración de 320,000 células/ml en DMEM sin rojo de fenol, y se siembran aproximadamente 25,000 células/pozo en placas de 96 pozos. Con el fin de permitir que se recuperen las células, se incuban placas sembradas a 37°C durante 3-4 horas antes de la adición de los compuestos de prueba. En ensayos para PPA OÍ, el medio celular se suplementa con suero bovino fetal (FCS) purificado con resina-carbón activado con el fin de evitar la activación de fondo por componentes de ácido graso del FCS. El FCS depurado con resina-carbón activado se produce como sigue: para 500 mi de FCS inactivado por calor, se agregan 10 g de carbón activado y 25 g de resina de intercambio iónico grado analítico bio-rad de malla 200-400 y la solución se mantiene en un agitador magnético a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente se centrifuga FCS y se repite el procedimiento de depuración durante 4-6 horas. Después del segundo tratamiento, se centrifuga el FCS y se esteriliza por filtración con el fin de eliminar remanentes de carbón activado y resina.
PROCEDIMIENTO DE ENSAYO Las soluciones concentradas de los compuestos DMSO se diluyen en intervalos de concentración apropiados en placas maestras. A partir de las placas maestras, los compuestos se diluyen en medio de cultivo para obtener soluciones del compuesto de prueba para dosis finales. Después de ajuste de la cantidad de medio celular a 75 µ? en cada pozo, se agregan 50 µ? de solución de compuesto de prueba. Las células transfectadas de manera transitoria se exponen a compuestos durante aproximadamente 24 horas antes de que se realice el ensayo de detección por luciferasa. Para los ensayos de luciferasa se agregan manualmente a cada pozo 100 µ? de reactivo de ensayo y las placas se dejan durante aproximadamente 20 minutos con el fin de permitir la lisis de las células. Después de la lisis, se mide la actividad de luciferasa en un contador se 1420 Mu tiwell, Víctor, de allach.
Compuestos de referencia Se utiliza pioglitazona TZD como sustancias de referencia para activación de PPARy tanto humano como murino. Se utiliza ácido 5 , 8 , 11 , 14-Eicosatetraiónico (ETYA) como sustancia de referencia para PPARa humano.
Cálculos y análisis Para el cálculo de los valores de EC50, se establece una curva de concentración de sus efectos . Los valores utilizados se derivan del promedio de 2 o 3 mediciones independientes (después de restar el valor promedio de fondo) y se expresa como el porcentaje de la activación máxima que se obtiene por el compuesto de referencia. Los valores se grafican contra el logaritmo de la concentración del compuesto de prueba. Se calculan los valores CE50 por intercalado lineal entre los puntos de datos se calcula la concentración requerida para . obtener 50% de la activación máxima que se obtiene por el compuesto de referencia. El compuesto de la fórmula I tiene una CE50 de menos de 50 µp???/? para PPARa o PPARy. Los compuestos preferidos tienen una CE50 de menos de 5 mol/l ya sea para PPARa o PPARy. Por ejemplo, el ejemplo 2 tiene una CE5o de 2.96 µ????/? para PPARa humano y una EC50 de 3.05 µ?t???/? para PPARy de ratón.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I I 0 donde R1 representa arilo opcionalment sustituido por un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por arilo en donde cada arilo o grupo heterocíclico está opcionalmente 5 sustituido por uno o más de los siguientes grupos: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, arilo o alquilarilo está opcionalmente sustituido por uno o más de Rb; halógeno, -CN 0 y N02; -NRcCOORa; -NRcC0Ra; -NRcRa; -NRcS02Rd; -NRcC0NRkRc; -NRcCSNRaRk; -0Ra; -0S02Rd; -S02Rd; -S0Rd; -SRC; -S02NRaRf; ¡ -S02ORa; -C0NRcRa; -OCNR£Ra; en donde R representa H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o un grupo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo 25 alquilo, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido una o más veces por Rb, en donde Rb representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, -NRcRd,=0, halo, -OH, -SH, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-arílo, -O-alquilarilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CORc, -SRd; -SORd, o -S02Rd, en donde Rc representa H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde Rf representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ra es como se define en lo anterior; y Rk representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo y arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el grupo - (CH2) m-T- (CH2) n-U- (CH2) p- está unido ya sea en la posición 3 ó 4 en el anillo fenilo, como se indica por los números en la fórmula I y representa un grupo que se selecciona de uno o más de los siguientes: 0(CH2)2, 0(CH2)3, NC(0)NR4(C¾)2, C¾S (02) NR5 (CH2) 2 , CH2N(R6)C(0)CH2, (C¾) 2 (R6) C (0) (C¾) 2, C(0)NR7C¾, C (0)NR7 (C¾) 2 y CH2N(R6)C(0)C¾0; V representa 0, S, NR8, o un enlace sencillo; q representa 1, 2 ó 3; representa 0, S, N(R9)C(0), NR10, o un enlace sencillo; R2 representa halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro o un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente 'sustituido por uno o más de flúoro, un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, un grupo arialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN o N02; r representa 0, 1, 2 ó 3; R3 representa halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, un grupo arialquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CN; s representa 0, 1, 2 ó 3; y R4, R5, Rs, R7, R8, R9 y R10 representan independientemente H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o un grupo arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cuando m es 0 y T representa un grupo N(R6)C(0) 0 un grupo (R5)NS(02), entonces R1 y Rs o R1 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representa un grupo heteroarilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con las condiciones de que: 1) cuando R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro; m es 1; T es N(R6)C(0) en donde R6 representa un grupo alquilo de 2 a 8 átomos de carbono el cual está opcionalmente interrumpido por oxígeno; n es 1; U está ausente o representa metileno; p es 0; r es 0; V es O o S ; q es 1; y W es un enlace sencillo unido a la posición ortho respecto al grupo de ácido carboxxlico; entonces s no representa 0; y 2) cuando R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro; m es 1; T es N(Rs)C(0) en donde Re representa un grupo alquilo de 2 a 7 átomos de carbono no ramificado; n es 1; U está O; p es 0; r es 0 ó 1; y cuando r es 1, R2 está unido en la posición 3 y es OC¾; V es un enlace sencillo; q es 2 ; y es O o S unido en la posición ortho al grupo de ácido carboxxlico; entonces s ... ta 0.
2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el cual R1 representa fenilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halo, hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, benciloxi, un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o un grupo heteroarilo, o R1 representa heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro.
3. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el grupo - (CH2) m-T- (CH2) n-U- (CH2) P- está unido en la posición 4 en el anillo fenilo, como se indica por los números en la fórmula I, que está para respecto al grupo V.
4. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el grupo -V-(C¾)q-W- representa un grupo que se selecciona de: 0C¾, SC¾, NHC¾, CH2CH2S o CH2CH20.
5. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el grupo -V- (CH2) q-W- representa representa un grupo OCH2.
6. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el grupo -V-(CH2)q-W- está unido en la posición ort o con respecto al grupo de ácido carboxílico.
7. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el R2 es halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi de' 1 a 4 átomos de carbono y r es 0 ó 1.
8. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual s es 0.
9. Un compuesto que se selecciona de uno o más de los siguientes: ácido 3 - { [ (3- { [ (1 , 11 -bifenil-4-ilcarbonil) amino] -metil }fenil) amino] metil }benzoico; ácido 2- { [4- (2-???-2- { [4- (trifluorometil) -bencil] amino} -etil) fenoxi] metil }benzoico ; ácido 2- [ (3-{2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil }-fenoxi) metil] benzoico ; ácido 2- { [3- (2-???-2- { [4- (trifluorometil) bencil] -amino}etil) fenoxi] metil }benzoico; ácido 2- [ (4- {3- [ [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] - (metil) amino] -3-oxopropil }fenoxi) metil] benzoico ; ácido 2- [ (4-{2- [ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) -fenil] -1, 3-tiazol-5-il}carbonil) amino] etil }fenoxi) metil] -benzoico ; ácido 2- ( {4- [2- ( { [ (2 , -difluorofenil ) mino] -carbonil}amino) etil] fenoxi}metil) benzoico; ácido 2- [ (4-{2- [ (2-metil-5-fenil-3-furoiÍ) amino] -etil } fenoxi) metil] benzoico; 2- [ (4-{2- [ (bencilsulfonil) amino] etil}fenoxi) -metil] benzoico; ácido 2- [ (4-{2- [bencil (hexil) amino] ~2-oxoetil}~2-fluorofenoxi) metil] benzoico; ácido 2- [ (4~{2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetil} -2-métoxifenoxi) metil] benzoico; ácido 2- ( {4- [3- (3 , 4~dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-oxopropíl] fenoxi }metil) benzoico; ácido 2- [ (4-{2- [4- (lH-imidazol-l-il) fenoxi] etil} -fenoximetil] benzoico ; ácido 2-{ (4- (2-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi} etil) fenoxi] metil ' ---·--. ácido 2- i i_>-{2- [4- , '·>?¦ - r *^ i) metil] -benzoico; ácido l L3-(2-{4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi} etil) fenoxi] metil }benzoico; ácido 2- ( {3- [2- (4-hidroxifenoxi) etil] fenoxi} metil ) benzoico; ácido 2- [ (4- {3- [4- (benciloxi) fenoxi] propil} fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- { [4- (3- {4- [ (metilsulfonil) oxi] fenoxi} propil) fenoxi] metil} benzoico; ácido 2- ( {4 - [3- (4-hidroxifenoxi) ropil] fenoxi} -metil) benzoico; ácido 2- { [4- (3- { [2- (2-etoxifenil) etil] amino} -3-oxopropil) fenoxi] metil }benzoico; ácido 2- [ (4- (3- [etil (2-piridin-2-iletil) amino] -3-oxopropil }feno i) metil] benzoico ; ácido 2- { [2- (3- {2- [bencil (hexil) amino] -2-oxoetoxi}fenil) etil] tio}benzoico; ácido 2- { [4- (2- { eptil [2- (2-metoxifenil) -etil] amino} -2-oxoetil) fenoxi] metil }benzoico ; ácido 2- [ (4- {2- [ [2- (4-clorofenil) etil] (heptil) -amino] -2-oxoetil }fenoxi) metil] benzoico ; ácido 2- [ (4- {2- [heptil (2-feniletil) amino] -2-oxoetil }fenoxi) metil] benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [etil (2-fluorobencil) amino] -2-oxoetoxi}fenoxi) metil] benzoico; ácido 2 - [ (4- {2- [etil (2-fluorobencil) amino] -2-oxoetil }bencil) oxi] benzoico; ácido 2- [ (4- {2- [heptil (2-feniletil) amino] -2-oxoetil}bencil) oxi] benzoico; ácido 2- {2- [4- (2- {isobutil [4- (trifluorometil) -bencil] amino} -2-oxoetoxi) fenil] etoxi} -benzoico; y ácido 2- [ (4-{2- [ [2- (4-clorofenil) etil] (heptil) - amino] -2-oxoetil }bencil) oxi] benzoico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en mezcla con adyuvantes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
11. Un método para tratar o evitar la resistencia a insulina, que comprende la administración de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 a un mamífero en necesidad del mismo.
12. El uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de resistencia a insulina . Un procedimiento para preparar compuestos fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II. —(CH2) m—T (CH2) n—U- (CH2) II en la cual s son como se definen previamente y PG representa un grupo protector para un grupo hidroxicarboxilico, con un agente desprotector . 14. Los compuestos de fórmula II, como se describe en la reivindicación
13. RESUMEN Se proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa un arilo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por arilo, en donde cada grupo arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido; el grupo - (CH2) m-T- (CH2) n-U- (CH2) p- está unido ya sea en la posición 3 ó 4 en el anillo fenilo como se indica por los números en la fórmula (I) y representa un grupo que se selecciona de uno o más de los siguientes: 0(CH2)2, 0(CH2)3, NC(0)NR4(CH2)2, CH2S(02)NR5(C¾)2, C¾N (R6) C (0) CH2, (C¾)2N(Rs)C(0) (C¾)2, C(0)NRC¾, C (O) R7 (CH2) 2 y CH2N(R6)C(0)CH20; V representa 0, S, MR8 o un enlace, sencillo; q representa 1, 2 ó 3; W representa 0, S, N(R9)C(0), NR10 o un enlace sencillo; R2 representa halo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, un grupo arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN o N02; r representa 0, 1, 2 ó 3; R3 representa halo, un grupo alquilo de - 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro, un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, un grupo arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CM s representa 0, 1, 2 ó 3; y R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 representan independientemente H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o un grupo arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cuando m es 0 y T representa un grupo N(Rs)C(0) o un grupo (R5)NS(02), entonces R1 y R6 o R1 y R5 junto con el átomo de nitrógeno el cual están unidos representan un grupo heteroarilo; con las condiciones y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimientos para preparar tales compuestos, su utilidad en el tratamiento de condiciones clínicas relacionadas con resistencia a insulina, métodos para su uso terapéutico y composiciones farmacéuticas que los contienen.
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