JP2006182782A - インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体 - Google Patents

インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】アテローム硬化症，高血圧症などのインスリン抵抗性に関連する障害に有効な化合物を提供する。
【解決手段】式Ｉの化合物［式中：ｎは０、１または２であり、Ｒ１はハロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基を表わし、Ｒ２は酸素により中断されていてもよいC2-8アルキル基を表わし；Ｙは存在しないか、またはメチレンを表わし；ＸはＯまたはＳである］ならびにその医薬的に許容できる塩類およびプロドラッグ。
Figure 2006182782

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、特定の新規な安息香酸誘導体、それらの化合物の製造方法、インスリン抵抗性に関連する臨床症状の処置におけるそれらの使用、それらを療法に使用する方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
発明の背景
インスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）（高インスリン血症を伴うインスリン抵抗性を含めた一群の症状発現を表わす）−ＩＩ型糖尿病、推定ＩＩ型糖尿病、動脈性高血圧症、中心性（内臓性）肥満症、異脂血症（リポタンパク質濃度の撹乱として見られる）を含む−は、一般にＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）濃度上昇、高密度のＬＤＬ小粒子、およびＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度低下、ならびに線維素溶解減少を特徴とする。
最近の疫学的研究は、インスリン抵抗性をもつ個体が心血管系の罹患率および死亡率のリスクが著しく高くなり、心筋梗塞および卒中の発生が顕著であることを立証した。ＩＩ型糖尿病では、アテローム硬化症関連の症状が全死亡のうち最高８０％の原因となっている。
臨床医療においては、ＩＲＳ罹患患者のインスリン感受性を高めることにより、アテローム硬化症の進行を促進する原因と考えられる異脂血症を補正する必要性が認識されている。しかし、現在では全般的に十分に解明された疾患はない。
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ；ＰＰＡＲの概説についてはT. M. Willson et al , J Med Chem 2000, Vol 43, 527を参照）の調節は、インスリン抵抗性関連の症状を処置する際に有効である。
US 5,750,783には、シクロアルキル置換基をもつ特定のベンジルオキシ置換フェニルグリシノールアミドが抗アテローム硬化症薬であることが開示されている。この文献には本発明化合物は開示または示唆されていない。
意外にも、選択的ＰＰＡＲα調節薬である一連の化合物が今回見いだされた。
発明の記述
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2006182782
［式中：
ｎは０、１または２であり、Ｒ１はハロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1-4アルキル基、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を表わし、ｎが２である場合、置換基Ｒ１は同一でも異なってもよく；
Ｒ２は酸素により中断されていてもよいC2-8アルキル基を表わし；
Ｙは存在しないか、またはメチレンを表わし；
ＸはＯまたはＳである］
ならびにその医薬的に許容できる塩類およびプロドラッグを提供する。
化合物Ｉ中のＲ１、Ｒ２、ＹおよびＸの意味をさらに下記に示す。それらの意味が適切ならば前記および後記に定めるいずれかの定義、特許請求の範囲または態様について使用できることは理解されるであろう。
１態様において、ＸはＯである。
第２態様において、ＸはＳである。
第３態様において、Ｙはメチレンである。
第４態様において、Ｙは存在しない。
第５態様において、Ｒ１はハロ、C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基であり、ｎは０、１または２である。特に、ｎが１または２である場合、Ｒ１はフルオロ、メトキシまたはイソプロピルである。特にｎは０である
第６態様において、Ｒ２はC5-7アルキル基を表わす。
用語C2-8アルキルは、２〜８個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を表わす。そのようなアルキルの例には、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ならびに直鎖および分枝鎖ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる。
前記で用いた中断されたという用語は、酸素原子がアルキル鎖内にあって末端原子ではないことを意味するのは、当業者には理解されるであろう。本明細書中で用いる用語”プロドラッグ”には、カルボキン酸基の誘導体であって、哺乳動物、特にヒトにおいてカルボン酸基またはその塩もしくは抱合体に変換されるものが含まれる。理論に拘束されるわけではないが、プロドラッグに関連する大部分の活性はプロドラッグから変換した式Ｉの化合物の活性により生じると考えられることは理解されるはずである。プロドラッグは、当業者が容易になしうる常法により製造できる。そのようなプロドラッグの例としては、下記を参照されたい：
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology. 42：309-396, K. Widder, et al.編(Academic Press, 1985)；
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen, H. Bundgaard編, 5章 ”プロドラッグの設計と適用”, H. Bundgaard ,p.113-191 (1991)；
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8：1-38 (1992)；
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77：285 (1988)；ならびに
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32：692 (1984)。
これらの文献ａ〜ｅを本明細書に援用する。インビボ開裂性エステルは、親分子のプロドラッグの一例にすぎない。
式Ｉの化合物は医薬としての活性をもち、特に式Ｉの化合物はＰＰＡＲαの選択的アゴニストである。すなわちＰＰＡＲαに対するそれらのＥＣ５０は、ＰＰＡＲγに対するそれらのＥＣ５０より少なくとも３倍低く、好ましくは少なくとも４倍低く、より好ましくは１０〜５０倍低い。ＥＣ５０は、本明細書において後にアッセイ法に記載するように測定および計算される。式Ｉの化合物は効果的かつ選択的である。
具体的な本発明化合物は下記のうちのいずれかである：
2-[(4-{3-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-{[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
2-[(4-{2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
2-[(4-{3-[ブチル(2,3-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[(2,3-ジメトキシベンジル)(ヘプチル)-アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[(3-エトキシプロピル)(4-イソプロピルベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]-安息香酸；
2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{2-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-({[4-(2-{エチル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]チオ}-メチル)安息香酸；
2-{[(3-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；および
2-{[(4-{2-[(4-クロロベンジル)(エチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
第２群の具体的な本発明化合物には、下記のものから選択される化合物が含まれる：
2-{[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
2-({[4-(2-{エチル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]チオ}-メチル)安息香酸；
2-{[(3-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；および
2-{[(4-{2-[(4-クロロベンジル)(エチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
第３群の具体的な本発明化合物には、下記のものから選択される化合物が含まれる：
2-[(4-{3-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[ブチル(2,3-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[(2,3-ジメトキシベンジル)(ヘプチル)-アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[(3-エトキシプロピル)(4-イソプロピルベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]-安息香酸；
2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{2-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
2-[(4-{3-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
ある種の本発明化合物は互変異性体として存在する可能性がある。本発明がそのような互変異性体をすべて包含することを理解すべきである。
本明細書および特許請求の範囲の全体において、示された化学式または名称は、そのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、すべての立体異性体および光学異性体、ならびにそのラセミ体、ならびに個別の鏡像異性体の種々の割合の混合物、ならびにその医薬的に許容できる塩類を包含する。異性体は、常法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離できる。鏡像異性体は、ラセミ体をたとえば分別結晶化、分割またはＨＰＬＣにより分離することによって単離できる。ジアステレオマーは、異性体混合物をたとえば分別結晶化、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより分離することによって単離できる。あるいは立体異性体は、キラル出発物質からラセミ化もしくはエピマー化を起こさない条件下でキラル合成することにより、またはキラル試薬を用いる誘導体化により製造できる。立体異性体はすべて本発明の範囲に含まれる。
製造方法
本発明化合物は、下記に概説するように製造することができる。ただし本発明はこれらの方法に限定されない。本発明化合物は、先行技術において構造関連化合物について記載されたように製造することもできる。この反応は、標準法に従って、または実験のセクションに記載するように実施することができる。
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：
Figure 2006182782
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記に定めたものであり、ＰＧは標準参考文献”Protective Groups in Organic Synthesis”,第２版(1991), Greene and Wutsに記載されるカルボキシル性ヒドロキシ基の保護基である）を脱保護剤と反応させることにより製造できる。保護基は、樹脂、たとえばWang樹脂または2-クロロトリチルクロリド樹脂であってもよい。保護基は当業者に周知の方法に従って除去できる。そのような保護基の１つは、ＰＧがC1-6アルコキシ基、またはアリールアルコキシ基、たとえばベンジルを表わし、したがってＣＯＰＧがエステルを表わす場合である。そのようなエステルと、加水分解剤、たとえば溶媒（たとえばＴＨＦと水の混合物）の存在下における水酸化リチウム、またはC1-3アルコール（たとえばメタノール）中の水酸化カリウムを、０〜２００℃の範囲の温度で、または高周波照射により反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2006182782
またはその塩、たとえば塩酸塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記に定めたものである）と式ＩＶの化合物：
Figure 2006182782
またはその酸塩化物（式中、Ｘ、ＹおよびＰＧは前記に定めたものである）を、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中で、所望により結合剤、たとえば4-ジメチルアミノピリジンまたは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下に、−２５〜１５０℃の温度において反応させることにより製造できる。
式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物：
Figure 2006182782
（式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ＸおよびＹは前記に定めたものである）と式ＶＩの化合物：
Figure 2006182782
（式中、ＰＧは前記に定めたものであり、Ｌは脱離基、たとえばハロ、たとえばブロモを表わす）を、所望により溶媒、たとえばアセトニトリルの存在下で、所望により塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に、０〜１５０℃の温度において反応させることによっても製造できる。
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物は、実施例に記載の方法、または当業者に既知の同様な方法により製造できる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体である。これらの化合物のうちあるものは、新規であると考えられる。新規な式ＩＩ、または式ＩＩＩ、または式ＩＶ、またはＶの化合物を本発明の他の態様として特許請求する。
本発明化合物は、常法によりそれらの反応混合物から単離できる。
本発明化合物を他の方法で、場合によりさらに好都合な方法で得るために、前記の各工程を異なる順序で実施し、および／または全経路の異なる段階で実施することができるのは、当業者に自明であろう（すなわち、前記において特定の反応に付随するものと異なる中間体に対して化学的変換を行うことができる）。
前記のいずれの製造方法においても、必要ならばヒドロキシ、アミノその他の反応性基を、標準参考文献”Protective Groups in Organic Synthesis”,第２版(1991), Greene and Wutsに記載されるように保護基Ｒｐにより保護することができる。保護基は、樹脂、たとえばWang樹脂または2-クロロトリチルクロリド樹脂であってもよい。官能基の保護および脱保護は、前記反応工程のいずれかの前または後に実施できる。保護基は当業者に周知の方法で除去できる。
”不活性溶媒”という表現は、目的生成物の収量に不利な影響を及ぼす様式で出発物質、試薬、中間体または生成物と反応することのない溶媒を表わす。
医薬製剤
本発明化合物は、普通は経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射法、口腔内、直腸、膣、経皮および／または鼻腔経路で、および／または吸入により、遊離酸または医薬的に許容できる塩としての有効成分を含む医薬的に許容できる剤形の医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される障害および患者ならびに投与経路に応じて、組成物を種々の用量で投与できる。
ヒトを療法処置する際の本発明化合物の適切な１日量は、約0.0001〜100 mg／kg体重、好ましくは0.001-10 mg／kg体重である。
経口配合物、特に錠剤またはカプセル剤が好ましく、これらは当業者に既知の方法により、0.5mg〜500mg、たとえば1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mgおよび250mgの量の有効化合物を供給するように配合できる。
したがって本発明の他の態様によれば、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤および／またはキャリヤーと混合した本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬配合物が提供される。
薬理学的特性
式（Ｉ）の本発明化合物は、遺伝的または誘発性のインスリン感受性低下（インスリン抵抗性）に関連する臨床症状および関連する代謝障害（代謝症候群としても知られる）の予防および／または治療に有用である。これらの臨床症状には、特徴的にインスリン抵抗性を伴って発症する全身肥満症、腹部肥満症、動脈性高血圧症、高インスリン血症、高血糖症、ＩＩ型糖尿病および異脂血症が含まれるが、これらに限定されない。この異脂血症（アテローム形成性リポタンパク質プロフィールとしても知られる）は、下記を特徴とする：中等度の非エステル化脂肪酸増加、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリドに富む粒子の増加、高いアポＢ濃度、低いアポＡＩ粒子濃度を伴う高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）濃度低下、および密な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）小粒子が存在する状態での高いアポＢ濃度、表現型Ｂ。
本発明化合物は、高脂血症または種々の程度の高トリグリセリド血症と食後異脂血症を併発または混合発症し、他の代謝症候群を発症した患者または発症していない患者の処置に有用であると期待される。
本発明化合物による処置は、それらの抗異脂血症特性および抗炎症特性のため、アテローム硬化症に関連する心血管系の罹患率および死亡率を低下させると期待される。心血管疾患症状には、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管疾患および下肢末梢動脈不全の原因となる、種々の臓器のマクロ血管障害が含まれる。式Ｉの化合物は、そのインスリン増感作用のため、代謝症候群に起因するＩＩ型糖尿病および妊娠糖尿病の発症を予防または遅延することも期待される。したがって、糖尿病における慢性高血糖症に関連する長期合併症、たとえば腎疾患、腎障害および下肢末梢血管疾患の原因となるミクロ血管障害の発症が遅延すると期待される。さらに本発明化合物は、インスリン抵抗性に関連してもしなくても、心血管系以外の種々の症状、たとえば多嚢胞卵巣症候群、肥満症、癌および炎症性疾患状態の処置に有用となりうる。これには、神経変性性障害、たとえば軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発硬化症が含まれる。
本発明化合物は、ＩＩ型糖尿病患者のグルコース濃度を制御するのに有用であると期待される。
本発明は、異脂血症、インスリン抵抗性症候群および／または代謝障害（前記に定めたもの）を治療または予防するための方法であって、その必要がある哺乳動物（特にヒト）に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、ＩＩ型糖尿病を治療または予防するための方法であって、その必要がある哺乳動物（特にヒト）に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、医薬としての式Ｉの化合物の使用を提供する。
他の態様において本発明は、インスリン抵抗性症候群および／または代謝障害を処置するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
併用療法
本発明化合物を、アテローム硬化症の発症および進行に関連する障害、たとえば高血圧症、高脂血症、異脂血症、糖尿病および肥満症の処置に有用な他の療法薬と併用できる。本発明化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬ比を低下させる他の療法薬、またはＬＤＬ−コレステロールの循環濃度を低下させる薬剤と併用できる。糖尿病患者において、本発明化合物は、ミクロ血管障害に関連する合併症の処置に用いられる療法薬とも併用できる。
本発明化合物は、代謝症候群またはＩＩ型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の療法と併用できる。これらには、ビグアニド系薬物、たとえばメトホルミン（metformin）、フェンホルミン（phenformin）およびブホルミン（buformin）、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン(amylin)）、ならびに経口抗高血糖症薬（これらは食事グルコース調節薬とα−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）が含まれる。α−グルコシダーゼ阻害薬の一例は、アカルボース（acarbose）またはボグリボース（voglibose）またはミグリトール（miglitol）である。食事グルコース調節薬の一例は、レパグリニド（repaglinide）またはナテグリニド（nateglinide）である。
本発明の他の態様においては、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグを、他のＰＰＡＲ調節薬と共に投与できる。ＰＰＡＲ調節薬には、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニスト、あるいはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。適切なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、その医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグは、当技術分野で周知である。これらには、WO 01／12187、WO 01／12612、WO 99／62870、WO 99／62872、WO 99／62871、WO 98／57941、WO 01／40170、J Med Chem, 1996, 39, 665、Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634（特にp.634に挙げられた特許出願に記載の化合物)およびJ Med Chem, 2000, 43, 527（これらをすべて本明細書に援用する）に記載の化合物が含まれる。ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストとは、特にBMS 298585、クロフィブラート（clofibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）、ベザフィブラート（bezafibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、シプロフィブラート（ciprofibrate）；GW 9578、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、リボグリタゾン（rivoglitazone）、バラグリタゾン（balaglitazone）、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041およびGW 2433を表わす。ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストとは、特に(S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{4-メタンスルホニルオキシ-フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸およびその医薬的に許容できる塩を表わす。
さらに本発明の組合わせは、スルホニル尿素、たとえばグリメピリド（glimepiride）、グリベンクラミド（glibenclamide）（グリブリド（glyburide)）、グリクラジド（gliclazide）、グリピジド（glipizide）、グリキドン（gliquidone）、クロロプロパミド（chloropropamide）、トルブタミド（tolbutamide）、アセトヘキサミド（acetohexamide）、グリコピラミド（glycopyramide）、カルブタミド（carbutamide）、グリボヌリド（glibonuride）、グリソキセピド（glisoxepid）、グリブチアゾール（glybuthiazole）、グリブゾール（glibuzole）、グリヘキサミド（glyhexamide）、グリミジン（glymidine）、グリピナミド（glypinamide）、フェンブタミド（phenbutamide）、トルシラミド（tolcylamide）、トラザミド（tolazamide）と併用できる。好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドである。したがって本発明は、本発明化合物をこの節に記載する１、２またはそれ以上の既存の療法薬と組み合わせて投与することを含む。ＩＩ型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他方の既存療法薬の用量は、当業者に既知の、かつ規制当局（たとえばＦＤＡ）が使用を承認し、ＦＤＡが発行するオレンジブック（Orange Book）中にみられるものである。あるいは、併用により得られる利点の結果、より少量を使用できる。本発明は、本発明化合物とコレステロール低下薬の併用をも含む。この用途において述べるコレステロール低下薬にはHMG-CoA レダクターゼ（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ）の阻害薬が含まれるが、これに限定されない。適切には、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬は下記よりなる群から選択されるスタチン類である：アトルバスタチン（atorvastatin）、ベルバスタチン（bervastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、ダルバスタチン（dalvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、イタバスタチン（itavastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、メバスタチン（mevastatin）、ニコスタチン（nicostatin）、ニバスタチン（nivastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、またはその医薬的に許容できる塩、特にナトリウム塩もしくはカルシウム塩、その溶媒和物、または塩の溶媒和物。格別なスタチンはアトルバスタチン、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグである。より格別なスタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。しかし特に好ましいスタチンは、化学名(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)-アミノ]-ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシヘプツ-6-エン酸［(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[N-メチル-N-(メチルスルホニル)-アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシヘプツ-6-エン酸としても知られる］、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または塩の溶媒和物である。(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)-アミノ]-ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシヘプツ-6-エン酸、ならびにそのカルシウム塩およびナトリウム塩は、欧州特許出願公開番号EP-A-0521471、およびBioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444に開示されている。
このスタチンは、現在その一般名ロスバスタチン（rosuvastatin）で知られている。
本発明において、用語”コレステロール低下薬”には、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬の化学修飾体、たとえばエステル、プロドラッグおよび代謝産物（活性または不活性のいずれも）が含まれる。
本発明には、胆汁酸封鎖薬、たとえばコレスチポール（colestipol）、コレスチラミン（cholestyramine）またはコレスタゲル（cholestagel）と組み合わせた本発明化合物も含まれる。
本発明には、回腸胆汁酸輸送系（ileal bile acid transport system）の阻害薬（IBAT阻害薬）と組み合わせた本発明化合物も含まれる。
IBAT阻害活性をもつ適切な化合物は記載されている。たとえば下記に記載の化合物を参照：WO 93／16055、WO 94／18183、WO 94／18184、WO 94／24087、WO 96／05188、WO 96／08484、WO 96／16051、WO 97／33882、WO98／07749、WO 98／38182、WO 98／40375、WO 98／56757、WO 99／32478、WO 99／35135、WO 99／64409、WO 99／64410、WO 00／01687、WO 00／20392、WO 00／20393、WO 00／20410、WO 00／20437、WO 01／34570、WO 00／35889、WO 00／47568、WO 00／61568、WO 01／68637、WO 01／68096、WO 02／08211、WO 00／38725、WO 00／38726、WO 00／38727、WO 00／38728、WO 00／38729、DE 19825804、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP 573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 869 121、EP 864 582およびEP 1 070 703；これらの特許出願の内容、特にクレーム１および具体例を本明細書に援用する。
本発明に使用するのに適した具体的なIBAT阻害薬クラスはベンゾチエピン類であり、WO 00／01687、WO 96／08484およびWO 97／33882のクレーム、特にクレーム１に記載の化合物を本明細書に援用する。他の適切なクラスのIBAT阻害薬は、1,2-ベンゾチアゼピン類、1,4-ベンゾチアゼピン類および1,5-ベンゾチアゼピン類である。他の適切なクラスのIBAT阻害薬は、1,2,5-ベンゾチアジアゼピン類である。
IBAT阻害活性をもつ特に適切な化合物は、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル β-D-グルコピラノシドウロン酸（EP 864 582）である。他の適切なIBAT阻害薬には、下記のいずれかが含まれる：
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{a-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-2-フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-a-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-2-ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{a-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{a-[N'-((エトキシ)(メチル)ホスホリル-メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-メチルチオ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[(R)-N'-(2-メチルスルフィニル-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メトキシ-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチルl-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R／S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロプ-2-イル]カルバモイル}-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ。
本発明の他の態様によれば、有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグと（所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）、同時、逐次または別個に、下記のものから選択される１種類以上、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグを（所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）、その療法処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに投与することを含む、併用処置が提供される：
CETP（コレステロールエステル輸送タンパク質）阻害薬、たとえばWO 00／38725、7頁22行〜10頁17行に記載のもの：これを本明細書に援用する；
コレステロール吸収アンタゴニスト、たとえばアゼチジノン類、たとえばSCH 58235 、およびUS 5,767,115に記載のもの：これを本明細書に援用する；
MTP（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害薬、たとえばScience, 282, 751-54, 1998に記載のもの：これを本明細書に援用する；
ニコチン酸誘導体：徐放性製剤および組合わせ製剤を含む：たとえばニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス（acipimox）およびニセリトール（niceritrol）；
フィトステロール化合物、たとえばスタノール類；
プロブコール（probucol）；
ω-3脂肪酸、たとえばオマコル（Omacor、商標）；
抗肥満症化合物、たとえばオルリスタット（orlistat）(EP 129,748)およびシブトラミン（sibutramine）(GB 2,184,122およびUS 4,929,629)；
抗高血圧症薬、たとえばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α-アドレナリン遮断薬、β-アドレナリン遮断薬、たとえばメトプロロール（metoprolol）、混合α／β-アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、AT-1遮断薬、塩排泄利尿薬、利尿薬または血管拡張薬；
CB1アンタゴニストまたは逆アゴニスト、たとえばWO01／70700およびEP 65635に記載のもの；
アスピリン；
メラニン凝集ホルモン(MCH)アンタゴニスト；
PDK阻害薬；または
核受容体の調節薬、たとえばLXR、FXR、RXRおよびRORα。
式Ｉの化合物と併用できる具体的なACE阻害薬、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ（有効代謝産物を含む）には下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない：アラセプリル（alacepril）、アラトリオプリル（alatriopril）、アルチオプリル（altiopril）カルシウム、アンコベニン（ancovenin）、ベナゼプリル（benazepril）、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート（benazeprilat）、ベンゾイルカプトプリル（benzoylcaptopril）、カプトプリル（captopril）、カプトプリル-システイン、カプトプリル-グルタチオン、セラナプリル（ceranapril）、セラノプリル（ceranopril）、セロナプリル（ceronapril）、シラザプリル（cilazapril）、シラザプリラート（cilazaprilat）、デラプリル（delapril）、デラプリルジ酸（delapril-diacid）、エナラプリル（enalapril）、エナラプリラート（enalaprilat）、エナプリル（enapril）、エピカプトプリル（epicaptopril）、フォロキシミチン（foroxymithine）、フォステノプリル（fosfenopril）、フォセノプリル（fosenopril）、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル（fosinopril）、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラート（fosinoprilat）、フォシノプリル酸（fosinoprilic acid）、グリコプリル（glycopril）、ヘモルフィン-4（hemorphin-4）、イドラプリル（idrapril）、イミダプリル（imidapril）、インドラプリル（indolapril）、インドラプリラート（indolaprilat）、リベンザプリル（libenzapril）、リシノプリル（lisinopril）、リシウミンA（lyciumin A）、リシウミンB、ミキサンプリル（mixanpril）、モエキシプリル（moexipril）、モエキシプリラート（moexiprilat）、モベルチプリル（moveltipril）、ムラセインA（muracein A）、ムラセインB、ムラセインC、ペントプリル（pentopril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドプリラート（perindoprilat）、ピバロプリル（pivalopril）、ピボプリル（pivopril）、キナプリル（quinapril）、塩酸キナプリル、キナプリラート（quinaprilat）、ラミプリル（ramipril）、ラミプリラート（ramiprilat）、スピラプリル（spirapril）、塩酸スピラプリル、スピラプリラート（spiraprilat）、スピロプリル（spiropril）、塩酸スピロプリル、テモカプリル（temocapril）、塩酸テモカプリル、テプロチド（teprotide）、トランドラプリル（trandolapril）、トランドラプリラート（trandolaprilat）、ウチバプリル（utibapril）、ザビシプリル（zabicipril）、ザビシプリラート（zabiciprilat）、ゾフェノプリル（zofenopril）およびゾフェノプリラート（zofenoprilat）。本発明に使用するための好ましいACE阻害薬は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラートである。本発明に使用するためのより好ましいACE阻害薬は、ラミプリルおよびラミプリラートである。
式Ｉの化合物と併用するための好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグには下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない：カンデサルタン（candesartan）、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）およびエプロサルタン（eprosartan）。本発明に使用するための特に好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニスト、またはその医薬的に許容できる誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
したがって、本発明の他の態様においては、それを必要とするヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病およびその関連合併症を処置する方法であって、動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグと、同時、逐次または別個に、有効量のこの併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
したがって、本発明の他の態様においては、それを必要とするヒトなどの温血動物において高脂血症症状を処置する方法であって、動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグと、同時、逐次または別個に、有効量のこの併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の態様によれば、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ、およびこの併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様によれば、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ、およびこの併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグを含む、キットが提供される。
本発明の他の態様によれば、
ａ）第１単位剤形の、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ；
ｂ）第２単位剤形の、この併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ；ならびに
ｃ）第１および第２単位剤形を収容するための容器
を含む、キットが提供される。
本発明の他の態様によれば、
ａ）第１単位剤形の、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤー；
ｂ）第２単位剤形の、この併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ；ならびに
ｃ）第１および第２単位剤形を収容するための容器
を含む、キットが提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において代謝症候群またはＩＩ型糖尿病およびその関連合併症を処置する際に用いるための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ、およびこの併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグの使用が提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において高脂血症症状を処置する際に用いるための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグ、およびこの併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグの使用が提供される。
本発明の他の態様によれば、有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグと（所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）、同時、逐次または別個に、この併用セクションに記載する他のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグを（所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）、その療法処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに投与することを含む、併用処置が提供される。
実施例
1H NMRおよび13C NMR測定は、Varian Mercury 300またはVarian UNITY plus 400、500または600分光計により実施された：それぞれ1H周波数300、400、500および600 MHz、ならびに13C周波数75、100、125および150 MHzで操作。測定をデルタ目盛(d)で行った。
別途記載しない限り、化学シフトは内標準としての溶媒に対するppmで示される。
略号
Figure 2006182782
Figure 2006182782
実施例１
a) N-ベンジル-N-ヘキシル-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド
N-ヘキシルベンジルアミン(0.6 g, 3.136 mmol)および3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(0.52 g 3.136 mmol)をDMF (10 ml)中で混合し、混合物を冷却した。HOBT (0.424 g, 3.136 mmol)およびTBTU (1 g, 3.136 mmol)試薬、続いてDIPEA (1.216 g, 9.409 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）の間で分配した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 5g／25 ml)上で、酢酸エチル／ヘプタン(10：90、次いで25：75)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、760 mgの目的生成物を得た。収率71%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, 3H), 1.16-1.27 (m, 6H), 1.41-1.51 (m, 2H), 2.55, 2.63 (t, t, 2H), 2.88, 2.94 (t, t, 2H), 3.09, 3.31(t, t, 2H), 4.40, 4.57 (s, s, 2H), 6.69, 6.73 (d, d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.05, 7.07 (d, d, 2H
), 7.14 (d, 1H)および7.21-7.31 (m, 5H)。
b) 2-[(4-{3-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル
N-ベンジル-N-ヘキシル-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(183mg, 0.54mmol)、2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(136mg, 0.59mmol)および炭酸カリウム(112mg, 0.81mmol)をアセトニトリル中で混合した。混合物を66℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を洗浄し(水x2, ブラインx1)、乾燥(Na2SO4)および蒸発させた。さらに調製用HPLC（溶離剤としてCH3CN／10%CH3CNの勾配を使用−水相が0.1MのNH4OAcを含有）により精製して、91mg (収率34%)の目的生成物を得た；
1HNMR (回転異性体, 400MHz, CDCl3,)：δ 0.84-0.88 (m, 3H), 1.19-1.29 (m, 6H), 1.42-1.53 (m, 2H), 2.57, 2.65 (t, t, 2H), 2.92, 2.99 (t, 2H), 3.10, 3.34 (t, t, 2H), 3.89, 3.90 (s, s, 3H), 4.42, 4.60 (s, s, 2H), 5.47, 5.48 (s, s, 2H), 6.86-6.93 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H)。
c) 2-[(4-{3-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸
2-[(4-{3-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル(61mg, 0.13mmol)および水酸化リチウム(7mg, 0.29mmol)を、THFと水の1：1混合物3mlに、高周波バイアル内で溶解した。得られた反応混合物を120℃の高周波オーブン内で40分間照射した。水を添加し、THFを減圧下で蒸発させた。残留物を1M塩酸で酸性にし、酢酸エチル(x3)で抽出した。有機相を合わせて、洗浄し(水、ブライン)、乾燥(Na2SO4)および蒸発させた。粗生成物をさらに調製用HPLC（溶離剤としてCH3CN／10%CH3CNの勾配を使用−水相が0.1MのNH4OAcを含有）により精製した。凍結乾燥の後、38mg (収率64%)の純粋な生成物を得た；
1HNMR (回転異性体, 400MHz, CDCl3)：δ 0.86 (t, 3H), 1.19-1.28 (m, 6H), 1.43-1.55 (m, 2H), 2.60, 2.69 (t, t, 2H), 2.92, 2.99 (t, t, 2H), 3.11, 3.36 (t, t, 2H), 4.43, 4.61 (s, s, 2H), 5.52, 5.53 (s, s, 2H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.14-7.33 (m, 5H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.77 (t, 1H)および8.12-8.15 (m, 1H)；
13CNMR (回転異性体, 100MHz, CDCl3)：δ 14.17, 14.23, 22.73, 22.79, 26.75, 26.88, 27.68, 27.72, 31.11, 31.26, 31.61, 31.82, 35.39, 35.68, 46.84, 47.48, 48.72, 51.35, 68.42, 115.16, 115.22, 126.39, 127.15, 127.42, 127.49, 127.72, 128.23, 128.70, 129.10, 129.72, 131.81, 133.45, 133.81, 133.84, 137.10, 137.82, 140.88, 157.33, 157.40, 171.20, 173.10, 173.39。
実施例２
a) N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヘプチルアミン
ヘプチルアミン(345.6 mg, 3 mmol)を、MeOH (3 ml)およびオルトギ酸トリメチル(2 ml)中の2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(440.5 mg, 3.1 mmol)に添加し、続いて酢酸(0.05 ml)を添加した。混合物を150℃の高周波オーブン(Smith Synthesizer)内に10分間おいた。次いでDCM (3 ml)、続いてポリマー支持−水素化ホウ素(1.2g, 約3 mmol)を添加した。混合物を一夜振とうし、さらにポリマー支持−水素化ホウ素(1.2g)を添加した。混合物を週末にわたって振とうし、次いで濾過し、蒸発させた。残留物をカラム((ISOLUTE（登録商標）PRS, 10g)に乗せ、MeCN、MeOH、次いでMeOH (NH3 飽和)で溶離した。536 mgの油生成物を得た。収率72%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 0.87 (t, 3H), 1.23-1.32 (m, 8H), 1.45-1.52 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H)および7.27-7.33 (m, 1H)。
b) (4-{[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]チオ}フェニル)酢酸
THF (15 ml)中の4-メルカプトフェニル酢酸(995 mg, 5.915 mmol)を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム(55-65%, 520 mg, 約13 mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでTHF (5 ml)中の2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル(1.49 g, 6.507 mmol)を添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、温度を室温にまで高めた。水を滴加し、混合物を約20分間撹拌した。次いでこれを蒸発させてTHFを除去した。残留物を1%塩酸で酸性にし（pH約3）、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 20g／70ml)上で、DCM、次いでMeOH／DCM (1：99)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、224 mgの目的生成物を得た。収率65%；
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 3.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.23-7.40 (m, 5H)および7.94 (d, 1H))。
c) 2-{[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸メチル
(4-{[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]チオ}フェニル)酢酸(581 mg, 1.836 mmol)およびN-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヘプチルアミン(465.3 mg, 1.968 mmol)をDMF中で混和し、混合物を氷浴で冷却した。HOBT (260.6 mg, 1.928 mmol)およびTBTU (619 mg, 1.928 mmol)、続いてDIPEA (747.7 mg 5.785mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）の間で分配した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 20g／70 ml)上で、酢酸エチル／ヘプタン(5：95、次いで10：90)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、767 mgの目的生成物を得た。収率77%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.88-0.93 (m, 3H), 1.23-1.34 (m, 8H), 1.48-1.57 (m, 2H), 3.19-3.24, 3.30-3.37 (m, m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.50, 4.63 (s, s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.78-6.89 (m, 2H), 7.00-7.40 (m, 8H)および7.95 (d, 2H)。
d) 2-{[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸
2-{[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸メチル(31 mg, 0.057 mmol)をTHF (1 ml)に溶解し、氷浴で冷却した。水(1 ml)中の水酸化リチウム(2 mg, 0.075 mmol)を添加した。添加後、冷却浴を取り除き、混合物を一夜撹拌した。LC-MSは生成物がbごく少量であることを示した。さらに水酸化リチウム(3 mg)を添加し、混合物をさらに6日間撹拌すると、約30%の生成物を示した。さらに水酸化リチウム(3 mg)を添加し、混合物をさらに13日間撹拌した。真空中で蒸発させてTHFを除去した。残留物を10%塩酸で酸性にし（pH約3）、酢酸エチル(x2)で抽出した。有機相を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 500g／3ml)上で、DCM、MeOH／DCM (0.5：99.5)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、17 mgの目的生成物を得た。収率56%；
H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.89-0.93 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 8H), 1.52-1.60 (m, 2H), 3.27, 3.37 (t, t, 2H), 3.71, 3.76 (s, s, 2H), 4.55, 4.65 (s, s, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.42-7.47 (m, 1H)
および7.95-7.98 (m, 1H)；
13C NMR (回転異性体, 125 MHz, CDCl3)：δ 14.01, 22.51, 26.78, 26.85, 27.28, 28.56, 28.85, 28.93, 31.65, 31.70, 38.22, 39.94, 40.25, 41.57, 41.60, 45.16, 46.48, 47.94, 103.53 (t), 104.26(t), 111.50(br), 111.71(br), 119.65(d), 120.37(d), 127.05, 128.95 (br), 129.61, 129.68, 131.15, 131.66(d), 131.76(d), 132.41, 132.80, 132.88, 133.85, 134.03, 140.43, 160.58 (dd), 160.91(dd), 162.21(dd), 162.53(dd),
170.46, 171.44および171.54。
実施例３
a) (4-{[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}フェニル)酢酸
4-ヒドロキシフェニル酢酸(760 mg, 4.995 mmol)をエタノール(99.5%, 20 ml)に溶解した。水酸化カリウム(560.5 mg, 9.99 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで2-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(1144.2 mg, 4.995 mmol)を滴加した。得られた混合物を2時間加熱還流し、次いで真空中で蒸発乾固した。水および酢酸エチルを残留物に添加し、相を分離した。水相を10%塩酸で酸性にし（pH約5）、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固した。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 5g／6ml)上で、DCM、MeOH／DCM (1：99)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、目的生成物(262 mg)を得た。収率17.5%；
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 3.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.76 (d, 1H)および8.04 (d, 1H)。
b) 2-[(4-{2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル
(4-{[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}フェニル)酢酸(50 mg, 0.166 mmol)をDCM (2 ml)に溶解し、N-ヘキシルベンジルアミン(38.2 mg, 0.2 mmol)を添加し、次いでEDC (38.3 mg, 0.2 mmol)を添加し、次いでDMAP (24.4 mg, 0.2 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。1% HCl (1 ml)および水(1 ml)を混合物に添加した。２相をワットマン（Whatman）フィルターチューブにより分離した。得られた有機溶液を真空中で蒸発させると油生成物(71 mg)が残った。次いでこれをそのまま次の工程に用いた；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.86-0.91 (m, 3H), 1.22-1.32 (m, 6H), 1.47-1.58(m, 2H), 3.21, 3.39 (t, t, 2H), 3.65, 3.75 (s, s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.53, 4.64 (s, s, 2H), 5.51, 5.52 (s, s, 2H), 6.96, 6.99 (d, d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.23-7.42 (m, 6H), 7.59 (t, 1H), 7.78 (d, 1H)および8.06 (d, 1H)。
c) 2-[(4-{2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸
THF (2 ml)中の2-[(4-{2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル(70 mg, 0.148 mmol)を氷浴で冷却した。水(1 ml)中の水酸化リチウム(7.08 mg, 0.296 mmol)を滴加した。次いで冷却浴を取り除き、混合物を一夜撹拌した。HPLCは反応が完了していないことを示した。さらに水酸化リチウム(0.2M, 0.5 ml)を滴加した。反応混合物をさらに4日間撹拌した。次いでこれを真空中で蒸発させてTHFを除去した。残留物を1%塩酸で酸性にし（pH=3-4）、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 2g／6 ml)上で、DCM、MeOH／DCM (1：99、次いで2：98)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、24 mgの目的生成物を得た。収率35%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.86-0.90 (m, 3H), 1.21-1.30 (m, 6H), 1.46-1.58(m, 2H), 3.21, 3.39 (t, t, 2H), 3.68, 3.77 (s, s, 2H), 4.53, 4.65 (s, s, 2H), 5.53, 5.54 (s, s, 2H), 6.95, 6.98 (d, d, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.80 (d, 1H)および8.16 (d, 1H)；
13C NMR (回転異性体, 125 MHz, CDCl3)：δ 13.94, 13.97, 22.49, 22.53, 26.47, 26.57, 27.29, 28.36, 31.40, 31.50, 39.82, 40.12, 46.50, 47.43, 48.28, 51.31, 68.21, 115.15, 126.25, 126.85, 127.20, 127.24, 127.36, 127.48, 127.54, 127.97, 128.49, 128.87, 129.76, 129.89, 131.52, 133.18, 136.80, 137.57, 140.40, 157.59, 170.60, 171.76および172.03。
実施例４
a) 2-[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヘプチルアミン(106 mg, 0.44 mmol)を、DCM (10 ml)中の(4-{[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}フェニル)酢酸(120 mg, 0.4 mmol)に添加し、続いてEDC (84.3 mg, 0.44 mmol)、次いでDMAP (54 mg, 0.44 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで1%塩酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 5g／15 ml)上で、DCMおよびMeOH／DCM (0.5：99.5)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、155 mgの目的生成物を得た。収率74%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.88-0.92 (m, 3H), 1.23-1.33 (m, 8H), 1.49-1.57 (m, 2H), 3.24, 3.34 (t, t, 2H), 3.66, 3.72 (s, s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53, 4.62 (s, s, 2H), 5.50, 5.51 (s, s, 2H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.95, 6.98 (d, d, 2H), 6.99-7.04, 7.29-7.33 (m, m, 1H), 7.17, 7.20 (d, d, 2H), 7.39(t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H)および8.05 (d, 1H)。
b) 2-[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸
水(1.5 ml)中の水酸化リチウム(13.3 mg, 0.554 mmol)を、THF (3 ml)に溶解した70335 2-[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル(145 mg, 0.277 mmol)に添加した。次いで混合物を150℃の高周波オーブン(Smith Synthesizer)内に7分間おき、次いで蒸発させてTHFを除去した。残留物を1%塩酸で酸性にし（pH約4）、次いで酢酸エチル(x2)で抽出した。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 2g／6ml)上で、DCM、次いでMeOH／DCM (0.5：99.5、次いで1：99)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、94 mgの目的生成物を得た。収率67%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.86-0.91 (m, 3H), 1.22-1.32 (m, 8H), 1.48-1.56 (m, 2H), 3.23, 3.34 (t, t, 2H), 3.68, 3.73 (s, s, 2H), 4.52, 4.63 (s, s,
2H), 5.53 (s, br, 2H), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.93- 6.97 (m, 2H), 6.99-7.04, 7.27-7.33 (m, m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.78 (d, 1H)および8.15(d, 1H)；
13C NMR (回転異性体, 125 MHz, CDCl3)：δ 14.00, 22.51, 26.75, 26.84, 27.26, 28.54, 28.86, 28.94, 31.64, 31.70, 39.75, 40.08, 41.39, 45.05, 46.30, 47.98, 68.21, 103.67 (t), 104.12 (t), 111.52 (d), 115.17, 119.80 (d), 120.52 (d), 126.97, 127.04, 127.21,128.81 (br), 129.78, 129.85, 131.52, 133.16, 140.33, 157.65, 160.48 (dd), 160.85 (dd), 162.13 (dd), 162.46 (dd), 171.01, 171.93および171.99。
実施例５
a) N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヘプチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(108 mg, 0.650 mmol)をDMFに溶解した。N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヘプチルアミン(164.7 mg, 0.682 mmol)を添加した。混合物を氷浴で冷却した。TBTU (219 mg, 0.682 mmol)、続いてDIPEA (0.238 ml, 1.365 mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌し、温度を室温にまで高めた。酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を添加し、次いで２相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 5g／15 ml)上で、DCM、次いでMeOH／DCM (1：99)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、223 mgの目的生成物を得た。収率88%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.86-0.90 (m, 3H), 1.21-1.31 (m, 8H), 1.47-1.53 (m, 2H), 2.60, 2.67 (t, t, 2H), 2.85-2.96 (m, 2H), 3.15, 3.32 (t, t, 2H), 4.41, 4.60 (s, s, 2H), 6.75-6.85 (m, 4H), 6.90-6.96, 7.12-7.18 (m, m, 1H)および7.00, 7.04 (d, d, 2H)。
b) 2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヘプチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(195 mg, 0.501 mmol)、2-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(120.4 mg, 0.526 mmol)および無水炭酸カリウム(103 mg, 0.751 mmol)をアセトニトリル(15 ml)中で混合した。混合物を一夜、加熱還流し、次いで蒸発乾固した。水および酢酸エチルを添加し、２相を分離した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 2g／6ml)上で、ヘプタン／DCM (50：50)、次いでDCM、次いでMeOH／DCM (0.5：99.5)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、187 mgの目的生成物を得た。収率69.5%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.87-0.91 (m, 3H), 1.21-1.31 (m, 8H), 1.44-1.56 (m, 2H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.14, 3.32 (t, t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.43, 4.59 (s, s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.75-6.97 (m, 4H), 7.08-7.28 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.76 (d, 1H)および8.04 (d, 1H)。
c) 2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸
水(1 ml)中の水酸化リチウム(13.3 mg, 0.554 mmol)を、THF (2 ml)に溶解した2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル(149 mg, 0.277 mmol)に添加した。次いで混合物を150℃の高周波オーブン(Smith Synthesizer)内に7分間おき、次いで蒸発させてTHFを除去した。残留物を1%塩酸で酸性にし（pH約4）、酢酸エチル(x2)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 2g／6ml)上で、DCM、次いでMeOH／DCM (1：99)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、121 mgの目的生成物を得た。収率83%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.89-0.93 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 8H), 1.49-1.58 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 3.17, 3.37 (t, t, 2H), 4.46, 4.65 (s, s, 2H), 5.58, 5.59 (s, s, 2H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.94-6.97 (m, 2H), 6.99-7.04, 7.27-7.31 (m, m, 1H), 7.14, 7.17 (d, d, 2H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H)および8.19-8.22 (d, 1H)；
13C NMR (回転異性体, 125 MHz, CDCl3)：δ 13.96, 22.46, 22.49, 26.67, 26.85, 27.38, 28.57, 28.80, 28.94, 30.69, 30.84, 31.58, 31.67, 35.01, 35.26, 41.63, 44.76, 44.78, 46.43, 47.78, 68.15, 103.60(t), 104.07(t), 111.41(dd), 111.49 (dd ), 114.91, 119.74 (d), 120.45 (d), 126.86, 127.12, 128.53 (br), 129.40, 131.49, 131.58, 133.15, 133.32, 140.54, 157.12, 160.33 (dd), 160.81 (dd), 162.07 (dd), 162.33 (dd), 171.07, 173.04および173.11。
実施例６
a) 3-(4-メルカプトフェニル)プロパン酸(2.0 g, 10.97 mmol)を乾燥THF (60 ml)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.64 g, 24.1 mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、乾燥THF (10 ml)に溶解した2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(2.77 g, 12.07 mmol)を滴加した。この溶液を室温にまで高め、一夜撹拌した。水(10 ml)の滴加により、残留する水素化ナトリウムを不活性化した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をpH 3の酸性にした(HCl 1%)。水相をEtOAc (3 X 10 ml)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥(MgSO4)および蒸発させた。粗生成物を調製用HPLCにより精製した（アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、2.26 gの3-(4-{[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]チオ}フェニル)プロパン酸を得た(収率62.3%)；
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 2.66 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.36 (t, 1H)および7.94 (d, 1H)。
b) 2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸メチル
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-ヘプチルアミン(0.64 g, 2.65 mmol)をDMF (10 ml)に溶解し、3-(4-{[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]チオ}フェニル)プロパン酸(0.80 g, 2.41 mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。N-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート(0.85 g, 2.65 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65 g, 5.05 mmol)を添加した。混合物を室温にまで高め、一夜撹拌した。EtOAc (15 ml)を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(水溶液, 10 ml)で2回洗浄した。EtOAcを蒸発により除去し、粗生成物を調製用HPLCにより精製した（アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、1.10 gの2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸メチルを得た(収率82.2%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.89 (t, 3H), 1.22-1.32 (m, 8H), 1.47-1.55 (m, 2H), 2.55, 2.66 (t, t, 2H), 2.95-3.01(m, 2H), 3.16, 3.33 (t, t, 2H), 3.89, 3.90 (s, s, 3H), 4.44, 4.60 (s, s, 2H), 4.50, 4.51 (s, s, 2H), 6.76-6.85 (m, 2H), 6.92-6.96, 7.20-7.25 (m, m, 4H), 7.07, 7.12 (d, d, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H)および7.91-7.92 (m, 1H)。
c) 2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸
2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸メチル(1.05 g, 1.89 mmol)をEtOH (95%, 5 ml)に溶解し、水酸化カリウム(0.21 g, 3.77 mmol)を添加した。単ノード高周波オーブン内で反応を実施した(7分, 150° C)。EtOAc (5 ml)の添加およびHCl (2 X 5 ml, 1M)洗浄により、仕上げ処理を行った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.96 gの2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸を得た(収率94.3%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.88-0.92 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 8H), 1.50-1.57 (m, 2H), 2.64, 2.69 (t, t, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.20, 3.34 (t, t, 2H), 4.48, 4.62 (s, s, 2H), 4.55, 4.56 (s, s, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.98-7.03, 7.27-7.30 (m, m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H)および8.03 (d, 1H)；
13C NMR (回転異性体, 125 MHz, CDCl3)：δ 14.01, 22.51, 22.54, 26.74, 26.90, 27.42, 28.63, 28.86, 28.98, 30.92, 31.18, 31.64, 31.72, 34.65, 38.23, 38.28, 41.58, 44.82, 46.44, 47.77, 103.46 (t), 104.14(t), 111.52(dd), 111.58(dd), 119.74(dd), 120.51(dd), 127.09, 128.55, 128.63, 129.03, 131.16, 131.49, 131.55, 131.78 (dd), 132.30, 132.50, 132.96, 140.04, 140.11, 140.59, 140.68, 160.47(dd), 160.88(dd), 162.16(dd), 162.44(dd), 170.88(br), 172.56および172.59。
実施例７
a) N-(2,3-ジメトキシベンジル)ブタン-1-アミン(0.59 g, 2.65 mmol)をDMF (10 ml)に溶解し、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(0.4 g, 2.41 mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。N-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート(0.85 g, 2.65 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65 g, 5.05 mmol)を添加した。混合物を室温にまで高め、一夜撹拌した。EtOAc (15 ml)を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(水溶液, 10 ml)で2回洗浄した。EtOAcを蒸発により除去し、粗生成物を調製用HPLCにより精製した（アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、1.08 gのN-ブチル-N-(2,3-ジメトキシベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミドを得た(収率82.3%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.85-0.89 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 2.60, 2.65 (t, t, 2H), 2.88, 2.94 (t, t, 2H), 3.13, 3.33 (t, t, 2H), 3.78, 3.80 3.83, 3.85 (s, s, s, s, 6H), 4.43, 4.68 (s, s, 2H), 6.57, 6.67 (d, d, 1H), 6.74-6.86 (m, 3H)および6.95-7.05 (m, 3H)。
b) N-ブチル-N-(2,3-ジメトキシベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(50 mg, 0.13 mmol)および2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.034 g, 0.15 mmol)をアセトニトリル(10 ml)に溶解し、炭酸カリウム(37 mg, 0.27 mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。ポリマー支持トリスアミン（trisamine）(0.3当量)を添加し、一夜撹拌した。ポリマーを濾去し、溶媒を蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相を水で3回洗浄した。粗生成物を乾燥させた(MgSO4)後、溶媒を蒸発により除去した。残留物を調製用HPLCにより精製した（アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、15 mgの2-[(4-{3-[ブチル(2,3-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチルを得た(21.4%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.89-0.95 (m, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 2H), 2.62, 2.69 (t, t, 2H), 2.95, 3.01 (t, t, 2H), 3.17, 3.36 (t, t, 2H), 3.83, 3.86, 3.89, 3.90, 3.93, 3.94 (s, s, s, s, s, s, 9H), 4.48, 4.71 (s, s, 2H), 5.50, 5.52 (s, s, 2H), 6.62, 6.75 (d, d, 1H), 6.84-6.97 (m, 3H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.11, 7.19 (d, d, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.78 (t, 1H)および8.04-8.07 (m, 1H)。
c) 2-[(4-{3-[ブチル(2,3-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル(15 mg, 0.029 mmol)をTHF／水(2／1, 2 ml)に溶解し、LiOH (1.4 mg, 0.058 mmol)を添加した。単ノード高周波オーブン内で反応を実施した(150°C, 7分)。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をHCl (2 X 5 ml, 1M)で2回洗浄することにより、仕上げ処理を行った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、13 mgの2-[(4-{3-[ブチル(2,3-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸を得た(収率89%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.89-0.95 (m, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 2H), 2.62, 2.69 (t, t, 2H), 2.95, 3.01 (t, t, 2H), 3.17, 3.36 (t, t, 2H), 3.83, 3.85, 3.88, 3.89 (s, s, s, s, 6H), 4.48, 4.71 (s, s, 2H), 5.50, 5.52 (s, s, 2H), 6.62, 6.75 (d, d, 1H), 6.84-6.97 (m, 3H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.11, 7.19 (d, d, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.78 (t, 1H)および8.04-8.07 (m, 1H)；
13C NMR (回転異性体, 125 MHz, CDCl3)：δ 13.76, 13.85, 20.02, 20.21, 29.55, 30.30, 30.69, 30.84, 30.96, 35.13, 35.34, 42.60, 46.17, 46.37, 47.20, 55.69, 55.75, 60.35, 61.74, 68.20, 111.23, 111.79, 114.88, 114.96, 118.79, 120.88, 124.15, 124.21, 126.81, 127.18, 127.26, 129.46, 130.51, 131.25, 131.52, 133.23, 133.65, 140.59, 146.50, 147.17, 152.48, 152.61, 157.02, 157.10, 170.79, 172.93および173.25。
実施例８
a) N-(2,3-ジメトキシベンジル)-N-ヘプチルアミン(0.70 g, 2.65 mmol)をDMF (10 ml)に溶解し、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(0.4 g, 2.41 mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。N-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート(0.85 g, 2.65 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65 g, 5.05 mmol)を添加した。混合物を室温にまで高め、一夜撹拌した。EtOAc (15 ml)を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(水溶液, 10 ml)で2回洗浄した。EtOAcを蒸発により除去し、粗生成物を調製用HPLCにより精製した（アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、0.98 gのN-(2,3-ジメトキシベンジル)-N-ヘプチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミドを得た(収率70%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.85-0.89 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 8H), 1.47-1.56 (m, 2H), 2.62, 2.67 (t, t, 2H), 2.89, 2.95 (t, t, 2H), 3.14, 3.33 (t, t, 2H), 3.79, 3.80, 3.84, 3.85 (s, s, s, s, 6H), 4.45, 4.69 (s, s, 2H), 6.58, 6.68
(d, d, 1H), 6.74-6.88 (m, 3H)および6.96-7.05 (m, 3H)。
b) N-(2,3-ジメトキシベンジル)-N-ヘプチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(0.196 g, 0.47 mmol)および2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.12 g, 0.52 mmol)をアセトニトリル(10 ml)に溶解し、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。ポリマー支持トリスアミン(0.3当量)を添加し、一夜撹拌した。ポリマーを濾去し、溶媒を蒸発により除去し、EtOAc (10 ml)を添加し、有機相を水で3回洗浄した。粗生成物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した後、粗生成物を調製用HPLCにより精製した（アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、39 mgの2-[(4-{3-[(2,3-ジメトキシベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチルを得た(収率14.6%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.86-0.89 (m, 3H), 1.19-1.30 (m, 8H), 1.46-1.55 (m, 2H), 2.60, 2.66 (t, t, 2H), 2.93, 2.98 (t, t, 2H), 3.14, 3.33 (t, t, 2H), 3.80, 3.83, 3.86, 3.87, 3.90, 3.91 (s, s, s, s, s, s, 9H), 4.45, 4.68 (s, s, 2H), 5.48, 5.49 (s, s, 2H), 6.59, 6.73 (d, d, 1H), 6.81-7.01 (m, 4H), 7.08, 7.16 (d, d, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.76 (t, 1H)および8.01-8.04 (m, 1H)。
c) 2-[(4-{3-[(2,3-ジメトキシベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェ
ノキシ)メチル]安息香酸メチル(39 mg, 0.069 mmol)をTHF／水(2／1, 2 ml)に溶解し、LiOH (3.3 mg, 0.14 mmol)を添加した。単ノード高周波オーブン内で反応を実施した(150°C, 7分)。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をHCl (2 X 5 ml, 1M)で2回洗浄することにより、仕上げ処理を行った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、30 mgの2-[(4-{3-[(2,3-ジメトキシベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸を得た(収率78.9)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 0.84-0.87 (m, 3H), 1.20-1.28 (m, 8H), 1.45-1.55 (m, 2H), 2.63, 2.69 (t, t, 2H), 2.93, 2.99 (t, t, 2H), 3.13, 3.33 (t, t, 2H), 3.79, 3.81, 3.84, 3.85 (s, s, s, s, 6H), 4.45, 4.69 (s, s, 2H), 5.52, 5.53 (s, s, 2H), 6.60, 6.72 (d, d, 1H), 6.79-7.01 (m, 4H), 7.08, 7.16 (d, d, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.79 (t, 1H)および8.13-8.16 (m, 1H)；
13 C NMR (回転異性体, 125 MHz, CDCl 3 )：δ 14.04, 22.52, 22.56, 26.77, 26.96, 27.45, 28.60, 28.92, 29.03, 30.83, 30.97, 31.66, 31.75, 35.16, 35.36, 42.61, 46.42, 46.46, 47.45, 55.69, 55.75, 60.35, 60.73, 68.19, 111.26, 111.83, 114.88, 114.95, 118.84, 120.91, 124.14, 124.20, 126.85, 127.15, 127.22, 129.46, 130.52, 131.26, 131.51, 133.19, 133.66, 140.61, 146.59, 147.19, 152.48, 152.60, 157.02, 157.11, 170.77, 172.92および173.23。
実施例９
a) N-(3-エトキシプロピル)-N-(4-イソプロピルベンジル)アミン
p-イソ-プロピルベンズアルデヒド(1.007 g, 6.798 mmol)をメタノール(5 ml)に溶解した。オルトギ酸トリメチル(5 ml)を添加した。次いで3-エトキシプロピルアミン(681 mg, 6.6 mmol)、続いて酢酸(0.2 ml)を添加した。室温に一夜放置した後、DCM (5 ml)、続いてポリマー支持−水素化ホウ素(5.28 g, 13.2 mmol)を添加した。混合物を室温で4日間振とうし、次いで濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルに溶解し、次いで2部分に分け、2つのカラム(ISOLUTE（登録商標）PRS, 10g／70 ml, アセトニトリルで湿潤)に装入した。これをアセトニトリル、次いでメタノール、次いでメタノール(NH3 飽和)で溶離した。生成物画分を合わせて蒸発させた。油生成物1.283 gを得た。収率83%；
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.19 (t, 3H), 1.25 (d, 6H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 7.18 (d, 2H)および7.24 (d, 2H)。
b) N-(3-エトキシプロピル)-N-(4-イソプロピルベンジル)アミン(0.62 g, 2.65 mmol)をDMF (10 ml)に溶解し、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(0.4 g, 2.41 mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。N-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート(0.85 g, 2.65 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65 g, 5.05 mmol)を添加した。混合物を室温にまで高め、一夜撹拌した。EtOAc (15 ml)を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(水溶液, 10 ml)で2回洗浄した。EtOAcを蒸発により除去し、粗生成物を調製用HPLCにより精製した（アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、1.0 gのN-(3-エトキシプロピル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-イソプロピルベンジル)プロパンアミドを得た(収率75.8%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 1.16-1.21 (m, 3H), 1.26, 1.27 (d, d, 6H), 1.75-1.80, 1.84-1.90 (m, m, 2H), 2.64, 2.74 (t, t, 2H), 2.86-3.00 (m, 3H), 3.33, 3.37 (t, t, 2H), 3.41-3.50 (m, 4H), 4.43, 4.62 (s, s, 2H), 6.80-6.84 (m, 2H)
および6.97-7.22 (m, 6H)。
c) N-(3-エトキシプロピル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-イソプロピルベンジル)プロパンアミド(0.18 g, 0.47 mmol)および2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.12 g, 0.52 mmol)をアセトニトリル(10 ml)に溶解し、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。ポリマー支持トリスアミン(0.3当量)を添加し、一夜撹拌した。ポリマーを濾去し、溶媒を蒸発により除去し、EtOAc (10 ml)を添加し、有機相を水で3回洗浄した。粗生成物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した後、粗生成物を調製用HPLCにより精製した（アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、0.16 gの2-[(4-{3-[(3-エトキシプロピル)(4-イソプロピルベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチルを得た(収率63.5%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 1.17, 1.21 (t, t, 3H), 1.27, 1.28 (d, d, 6H), 1.75-1.80, 1.84-1.89 (m, m, 2H), 2.63, 2.73 (t, t, 2H), 2.89-3.04 (m, 3H), 3.32, 3.37 (t, t, 2H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.93, 3.94 (s, s, 3H), 4.46, 4.61 (s, s, 2H), 5.51, 5.53 (s, s, 2H), 6.92, 6.95 (d, d, 2H), 7.04-7.22 (m, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H)および8.05-8.07 (m, 1H)。
d) 2-[(4-{3-[(3-エトキシプロピル)(4-イソプロピルベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル(0.16 g, 0.30 mmol)をTHF／水(2／1, 2 ml)に溶解し、LiOH (14.4 mg, 0.60 mmol)を添加した。単ノード高周波オーブン内で反応を実施した(150° C, 7分)。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をHCl (2 X 5 ml, 1M)で2回洗浄することにより、仕上げ処理を行った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除
去して、0.108 gの2-[(4-{3-[(3-エトキシプロピル)(4-イソプロピルベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸を得た(収率69.3%)；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 1.15, 1.19 (t, t, 3H), 1.23-1.25 (m, 6H), 1.74-1.79, 1.84-1.89 (m, m, 2H), 2.66, 2.76 (t, t, 2H), 2.86-3.03 (m, 3H), 3.30, 3.36 (t, t, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 4.44, 4.61 (s, s, 2H), 5.55, 5.56 (s, s, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.02-7.20 (m, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H)および8.15-8.18 (m, 1H)；
13C NMR (回転異性体, 125 MHz, CDCl3)：δ 15.15, 23.98, 27.78, 28.61, 30.93, 31.01, 33.73, 35.07, 35.38, 43.86, 44.13, 47.96, 51.26, 66.06, 66.22, 66.82, 67.98, 68.13, 114.77, 126.03, 126.38, 126.72, 126.97, 127.90, 129.31, 131.31, 132.88, 133.23, 133.39, 133.84, 134.56, 140.30, 140.38, 147.71, 148.05, 156.90, 170.48, 173.02および173.26。
実施例１０
a) N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-プロピルアミン
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(1.003 g, 7.055 mmol)をメタノール(5 ml)に溶解した。オルトギ酸トリメチル(5 ml)を添加した。次いでプロピルアミン(401 mg, 6.784 mmol)、続いて酢酸(0.2 ml)を添加した。１時間後、DCM (5 ml)、続いてポリマー支持−水素化ホウ素(2.5mmol／g, 5.42 g, 13.55 mmol)を添加した。混合物を室温で4日間振とうし、次いで濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルに溶解し、次いで2部分に分け、2つのカラム(ISOLUTE（登録商標）PRS, 10g／70 ml, アセトニトリルで湿潤)に装入した。これをアセトニトリル、次いでメタノール、次いでメタノール(NH3 飽和)で溶離した。生成物画分を合わせて蒸発させた。油生成物(892 mg)を得た。収率71%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：d 0.91 (t, 3H), 1.47-1.56 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H)および7.27-7.33 (m, 1H)。
b) N-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-プロピルプロパンアミド
DMF (5 ml)中の3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(245 mg, 1.474 mmol)を氷浴中で冷却した。N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-プロピルアミン(300.4 mg, 1.622 mmol)、次いでTBTU (521 mg, 1.622 mmol)、続いてDIPEA (400 mg, 3.096 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を添加した。混合物を酢酸エチル(x2)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 5g／25 ml)上で、DCM／ヘプタン(50：50)、DCM、次いでMeOH／DCM (1：99、次いで2：98)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、336 mgの目的生成物を得た。収率68%；
1H NMR (回転異性体, 300 MHz, CDCl3)：d 0.82-0.88 (m, 3H), 1.45-1.58 (m, 2H), 2.59, 2.65 (t, t, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.11, 3.27 (t, t, 2H), 4.40, 4.59 (s, s, 2H), 6.71-7.03 (m, 6H), 7.07-7.16 (m, 1H)および7.79 (s, br, 1H)。
c) 2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-プロピルプロパンアミド(290 mg, 0.87 mmol)をアセトニトリル(10 ml)に溶解した。2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル(209 mg, 0.913 mmol)、続いて無水炭酸カリウム(180 mg, 1.305 mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで蒸発乾固した。水および酢酸エチルを添加し、2相を分離した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE（登録商標）SI, 20g／70ml)上で、DCM、次いでMeOH／DCM (1：99)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、184 mgの目的生成物を得た。収率44%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：d 0.85-0.92 (m, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.61, 2.68 (t, t, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.15, 3.32 (t, t, 2H), 3.92, 3.93 (s, s, 3H), 4.45, 4.62 (s, s, 2H), 5.51, 5.52 (s, s, 2H), 6.77-6.86 (m, 2H), 6.92-6.99, 7.23-7.27 (m, m, 3H), 7.12, 7.16 (d, d, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.78 (d, 1H)および8.04-8.07 (m, 1H)。
d) 2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸
2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキ
シ)メチル]安息香酸メチル(0.184 g, 0.382 mmol)および水酸化リチウム(0.018 g, 0.76 mmol)の、THF (2 ml)および水(2 ml)中における混合物を、150℃に7分間加熱した。混合
物を水で希釈し、塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸を得た；
1HNMR (400 MHz, CDCl3)：d 0.85 (t, 3), 1.4-1.6 (m, 2), 2.6-2.7 (m, 2), 2.9-3.0 (m, 2), 3.05-3.15および3.25-3.35 (m, 回転異性体, 2), 4.4および4.6 (s, 回転異性体, 2), 5.5 (m, 2), 6.7-6.8 (m, 2), 6.9-7.0 (m, 2), 7.05-7.2 (m, 2), 7.4 (t, 1), 7.6 (t, 1), 7.8 (d, 1), 8.15 (d, 1)。
実施例１１
a) 2-({[4-(2-{エチル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]チオ}メチル)安息香酸メチル
エチル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミン(284 mg, 1.40 mmol)および(4-{[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]チオ}フェニル)酢酸(443 mg, 1.40 mmol, 実施例2 bを参照)をDMF (15 ml)中で混合した。TBTU (472 mg, 1.47 mmol)を添加し、次いでDIPEA (190 mg, 1.47 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。EtOAc (20 ml)を添加した。次いで混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）、1% HCl、水(x2)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。表題化合物(663 mg)が残った。収率94%；
1H NMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：δ 1.08-1.15 (m, 3H), 3.31, 3.45 (q, q, 2H), 3.63, 3.76 (s, s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.52-4.66 (m, 4H), 7.09-7.40 (m, 8H), 7.56, 7.62 (d, d, 2H)および7.94 (d, 2H)。
b) 2-({[4-(2-{エチル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]チオ}メチル)安息香酸
2-({[4-(2-{エチル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]チオ}メチル)安息香酸メチル(640 mg, 1.276 mmol)をTHF (20 ml)に溶解した。水(10 ml)中の水酸化リチウム(61 mg, 2.552 mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌し、反応をLC-MSで追跡した。24時間後、さらに水酸化リチウム(30 mg)および水(10 ml)を添加した。合計70時間後、LC-MSは反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させてTHFを除去した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで10% HClで酸性にし（pH=2）、EtOAc (x2)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラム(ISOLUTE SI, 5g／25 ml)上で、DCM、次いでMeOH／DCM (0.5：99.5, 次いで1：99)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し、表題化合物(510 mg)を得た。収率82%；
1H NMR (回転異性体, 300 MHz, CDCl3)：δ 1.07-1.15 (m, 3H), 3.31, 3.45 (q, q, 2H), 3.64, 3.77 (s, s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.55, 4.66 (s, s, 2H), 7.05-7.40 (m, 8H), 7.55, 7.60 (d, d, 2H)および7.97 (d, 2H)；
13C NMR (回転異性体, 75 MHz, CDCl3)：δ 12.60, 13.80, 38.17, 38.25, 40.00, 40.44, 41.63, 42.40, 47.94, 50.61, 118-134 (複雑なm), 140.32, 140.70, 141.50, 170.48および171.20。
実施例１２
2-[(4-{2-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸
a) N-(2-フルオロベンジル)エタンアミン(0.554 g, 3.615 mmol)をDMF (10 ml)に溶解した。(4-ヒドロキシフェニル)酢酸(0.500 g, 3.286)を添加し、混合物を0℃に冷却した。N-[(1H-1,2,3-Bベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート(1.161 g, 3.615 mmol)およびN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(0.892 g, 6.901 mmol)を添加した。この溶液を室温で一夜撹拌
した。EtOAc (20 ml)を添加し、有機相をNa2CO3 (2 X 20 ml, 水溶液)で2回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を調製用HPLCにより精製した（無勾配アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.69 gのN-エチル-N-(2-フルオロベンジル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドを得た(収率73.1%)；
1HNMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：d 1.12 (m, 3H), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.57-4.78 (m, 2H), 6.7 (t, 2H), 6.98-7.38 (m, 6H)。
b) N-エチル-N-(2-フルオロベンジル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(0.381 g, 1.327 mmol)および2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.334 g, 1.460 mmol)をアセトニトリル(10 ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.367 g, 2.654 mmol)を添加した。混合物を65℃で3時間撹拌した。N-エチル-N-(2-フルオロベンジル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドが消費された時点でPS（ポリマー支持）-トリスアミン(0.3当量)を添加し、この溶液を室温で一夜撹拌した。ポリマーを濾去し、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相を水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.545 gの2-[(4-{2-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチルを得た(収率94.3%)；
1HNMR (回転異性体, 300 MHz, CDCl3)：d 1.12 (m, 3H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.45-4.70 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.84-7.35 (m, 9H), 7.5 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.0 (d, 1H)。
c) 2-[(4-{2-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル(0.545 g, 1.251 mmol)をEtOH (5 ml)に溶解し、水酸化カリウム(0.105 g, 1.877 mmol)を添加した。単ノード高周波オーブン内で反応を実施した(7分, 150°C)。蒸発による溶媒の除去およびHCl (20 ml, 1 M)の添加により仕上げ処理し、水相をEtOAc (20 ml)で２回洗浄した。有機相をプールし、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を調製用HPLCにより精製した（無勾配アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により
除去して、0.124 gの2-[(4-{2-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸を得た(23.5%)；
1HNMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：d 1.12 (m, 3H), 3.25-3. 5 (m, 2H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.5-4.75 (m, 2H), 5.52 (m, 2H), 6.84-7.45 (m, 9H), 7.55 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.13 (d, 1H)。
実施例１３
2-[(4-{3-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸
a) N-(2-フルオロベンジル)エタンアミン(0.554 g, 3.615 mmol)をDMF (10 ml)に溶解した。3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(0.546 g, 3.286 mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。N-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)(ジメチルアミノ)-メチレン]-N-メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート(1.161 g, 3.615 mmol)およびN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(0.892 g, 6.901 mmol)を添加した。この溶液を室温で一夜撹拌した。EtOAc (20 ml)を添加し、有機相をNa2CO3 (2 X 20 ml, 水溶液)で2回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を調製用HPLCにより精製した（無勾配アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、0.803 gのN-エチル-N-(2-フルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミドを
得た(収率81.1%)；
1HNMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：d 1.1 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.83-3.0 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 4.45-4.7 (m, 2H), 6.78 (t, 2H), 6.95-7.35 (m, 6H)。
b) N-エチル-N-(2-フルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(0.400 g, 1.327 mmol)および2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.334 g, 1.460 mmol)をアセトニトリル(10 ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.367 g, 2.654 mmol)を添加した。混合物を65℃で3時間撹拌した。N-エチル-N-(2-フルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミドが消費された時点でPS（ポリマー支持）-トリスアミン(0.3当量)を添加し、この溶液を室温で一夜撹拌した。ポリマーを濾去し、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相を水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相を水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を調製用HPLCにより精製した（無勾配アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、0.454 gの2-[(4-{3-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチルを得た(収率76.1%)；
1HNMR (回転異性体, 400 MHz, CDCl3)：d 1.08 (m, 3H), 2.52-2.68 (m, 2H), 2.9-3.03 (m, 2H), 3.18-3.45 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.45-4.7 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.82-7.28 (m, 8H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.0 (d, 1H)。
c) 2-[(4-{3-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸メチル(0.454 g, 1.001 mmol)をEtOH (5 ml)に溶解し、水酸化カリウム(0.085 g, 1.514 mmol)を添加した。単ノード高周波オーブン内で反応を実施した(7分, 150°C)。蒸発による溶媒の除去およびHCl (20 ml, 1 M)の添加により仕上げ処理し、水相をEtOAc (20 ml)で２回洗浄した。有機相をプールし、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を調製用HPLCにより精製した（無勾配アセトニトリル／緩衝液 60／40から開始し、次いでアセトニトリル濃度を100%まで高めた；緩衝液はアセトニトリル／水 10／90および酢酸アンモニウム(0.1 M)の混合物であった；カラムKR-100-7-C8, 50 mm X 250 mm, 流速40 ml／分)。生成物含有画分をプールし、アセトニトリルを蒸発により除去した。EtOAc (10 ml)を添加し、有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発により除去して、0.079 gの2-[(4-{3-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸を得た(18.0%)；
1HNMR (回転異性体, 500 MHz, CDCl3)：d 1.12 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.23-3.50 (m, 2H), 4.45-4.73 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.88-7.35 (m, 8H), 7.41 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.18 (d, 1H)。
下記の実施例を同様にして製造した。
実施例１４
2-{[(3-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸。
実施例１５
2-{[(4-{2-[(4-クロロベンジル)(エチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸。
生物活性
配合物
化合物をDMSOに溶解して16 mM原液を得た。アッセイ前に原液をさらにDMSOおよび培地中に希釈した。
一般の化学薬品および試薬
ルシフェラーゼアッセイ試薬はPackard（米国）から、制限酵素はBoehringerから、VentポリメラーゼはNew England Biolabsから購入された。
細胞系および細胞培養条件
U2-OS（骨原性肉腫、ヒト）はATCC（米国）から入手された。細胞を増殖させ、継代番号6から小分けして再凍結した。細胞はダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)［25 mMのグルコース、2 mMのグルタミンまたは4 mMのL-アラニル-L-グルタミン、10%のウシ胎仔血清を含有］中、5% CO2で培養された。カルシウムまたはマグネシウムを添加しないリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を用いた。細胞培養試薬はすべてGibco（米国）から、96-ウェル培養プレートはWallachから購入された。
ヘテロロガス発現のためのプラスミド構築体
標準組換えDNA法をAusubel (7)に従って実施した。ルシフェラーゼレポーターベクターpGL5UASクローンは、5コピーのGAL4 DNA結合配列、5´-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3´を、pGL3-プロモーター(Promega)のSacI／XhoI部位にクローニングしたものからなる。アニーリングしたオーバーラップオリゴヌクレオチドを用いて、UAS部位を保有するSacI／XhoIフラグメントを構築した。
用いた発現ベクターは、pSG5 (Stratagene)をベースとする。すべてのベクターがGAL4（データベースアクセス番号P04386のアミノ酸位置1-145をコードする）のDNA結合ドメインをコードするEcoRI／NheIフラグメントを含み、続いてポリオーマウイルスのＴ抗原由来の核局在化配列をコードするフラグメントに読み枠が一致するように融合している。核局在化配列は、NheI／KpnI付着末端、(5´-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3’)を形成するアニーリングしたオーバーラップオリゴヌクレオチドを用いて構築された。ヒトおよびマウスPPARa、ならびにヒトおよびマウスPPARgに由来するリガンド結合ドメインをKpnI／BamHI フラグメントとしてPCR増幅させ、GAL4 DNA結合ドメインおよび核局在化配列に読み枠が一致するようにクローニングした。用いたすべてのプラスミド構築体の配列を配列決定により確認した。
下記の発現ベクターを一過性トランスフェクションに用いた：
Figure 2006182782
１ リガンド結合ドメインの発現に用いたデータベースエントリーのヌクレオチド位置を参照。
一過性トランスフェクション
継代数6からの凍結細胞原液をトランスフェクションの前に融解し、継代数8まで増殖させた。周密的細胞をトリプシン処理し、洗浄し、270xgで2分間の遠心分離によりペレット化した。細胞ペレットを冷PBS中に約18 x 10６ 細胞／mlの濃度で再懸濁した。DNAの添加後、細胞懸濁液を氷上で約5分間インキュベートし、その後BioradのGene Pulser（商標）により230 V、960 μFにおいて0.5 mlのバッチで電気泳動した。0.5 mlの各細胞バッチに、合計50 μgのDNA［2.5 μgの発現ベクター、25 μgのレポーターベクター、および22.5 μgの非特異的DNA (pBluescript, Stratagene)を含有］を添加した。
エレクトロポレーションの後、細胞をDMEM（フェノールレッドを含有しない）に320,000細胞／mlの濃度に希釈し、約25,000細胞／ウェルを96-ウェルプレートに接種した。細胞を回復させるために、接種したプレートを37℃で3〜4時間インキュベートした後に被験化合物を添加した。PPARaのアッセイに際しては、ウシ胎仔血清(FCS)の脂肪酸成分によるバックグラウンド活性化を避けるために樹脂−木炭ストリッピングしたFCSを、細胞培養培地に補充した。樹脂−木炭ストリッピングしたFCSは、下記に従って調製された：500 mlの熱不活性化FCSに、10 gの木炭および25 gのBio-Rad分析用アニオン交換樹脂200-400メッシュを添加し、この溶液を室温で一夜、磁気撹拌機上に保持した。翌日、FCSを遠心分離し、このストリッピング処理を4〜6時間繰り返した。2回目の処理後、木炭および樹脂の残渣を除去するためにFCSを遠心分離し、フィルター滅菌した。
アッセイ法
DMSO中の化合物原液を、マスタープレート内で適宜な濃度範囲に希釈した。マスタープレートから化合物を培地中に希釈して、最終用量のための被験化合物溶液を得た。
各ウェル内で細胞培養培地の量を75 μlに調整した後、50 μlの被験化合物溶液を添加した。一過性トランスフェクションした細胞を化合物に約24時間暴露した後、ルシフェラーゼ検出アッセイを行った。ルシフェラーゼアッセイのために、100 μlのアッセイ試薬を手動で各ウェルに添加し、細胞を溶解させるためにプレートを約20分間放置した。細胞溶解後、ルシフェラーゼ活性を1420 Multiwell計測器、Victor（Wallach）により測定した。
標準化合物
ヒトおよびマウス両方のPPARg活性化のための標準物質として、TZDピオグリタゾン（pioglitazone）を用いた。ヒトPPARaの標準物質としては、5,8,11,14-エイコサテトライオン酸（5,8,11,14-Eicosatetrayonic acid、ETYA）を用いた。
計算および分析
EC50値の計算のために、濃度−作用曲線を作成した。用いた数値は2または3回の独立した測定値（バックグラウンド平均値を差引いた後）の平均により得たものであり、標準化合物により得られた最大活性化に対する％として表わされる。数値を被験化合物濃度の対数に対してプロットした。EC50値は、データ点間に直線挿入し、標準化合物により得られた最大活性化の50%を達成するのに必要な濃度を計算することによって推定された。
式Ｉの化合物はPPARaについて50mmol／l未満のEC50値をもち、好ましい化合物は5mmol／l未満のEC50をもつ。たとえば若干の実施例のEC50はヒトPPARaについて下記のとおりである：
実施例５ 0.163mmol／l；
実施例１０ 0.168mmol／l；
実施例１１ 0.026mmol／l；
実施例１５ 0.027mmol／l。

Claims (18)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2006182782
     ［式中：
    ｎは０、１または２であり、Ｒ１はハロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1-4アルキル基、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1-4アルコキシ基を表わし、ｎが２である場合、置換基Ｒ１は同一でも異なってもよく；
    Ｒ２は酸素により中断されていてもよいC2-8アルキル基を表わし；
    Ｙは存在しないか、またはメチレンを表わし；
    ＸはＯまたはＳである］
    ならびにその医薬的に許容できる塩類およびプロドラッグ。
  2. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙがメチレンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｙが存在しない、請求項１、２または３に記載の化合物。
  6. Ｒ１がハロ、C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基であり、ｎが０、１または２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ｎが１または２である場合、Ｒ１がフルオロ、メトキシまたはイソプロピルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｎが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２がC5-7アルキル基を表わす、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 下記のものから選択される化合物：
    2-[(4-{3-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-{[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
    2-[(4-{2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
    2-[(4-{3-[ブチル(2,3-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[(2,3-ジメトキシベンジル)(ヘプチル)-アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[(3-エトキシプロピル)(4-イソプロピルベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]-安息香酸；
    2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{2-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-({[4-(2-{エチル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]チオ}-メチル)安息香酸；
    2-{[(3-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；および
    2-{[(4-{2-[(4-クロロベンジル)(エチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
    ならびにその医薬的に許容できる塩類。
  11. 下記のものから選択される、請求項２に記載の化合物：
    2-[(4-{3-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{2-[ベンジル(ヘキシル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[ブチル(2,3-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[(2,3-ジメトキシベンジル)(ヘプチル)-アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[(3-エトキシプロピル)(4-イソプロピルベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]-安息香酸；
    2-[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{2-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    2-[(4-{3-[エチル(2-フルオロベンジル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸；
    ならびにその医薬的に許容できる塩類。
  12. 下記のものから選択される、請求項３に記載の化合物：
    2-{[(4-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
    2-{[(4-{3-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
    2-({[4-(2-{エチル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]チオ}-メチル)安息香酸；
    2-{[(3-{2-[(2,4-ジフルオロベンジル)(ヘプチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；および
    2-{[(4-{2-[(4-クロロベンジル)(エチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)チオ]メチル}安息香酸；
    ならびにその医薬的に許容できる塩類。
  13. 医薬的に許容できる佐剤、希釈剤および／またはキャリヤーと混合した請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬配合物。
  14. インスリン抵抗性を治療または予防するための方法であって、その必要がある哺乳動物に請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  15. インスリン抵抗性を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  16. 式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩの化合物：
    Figure 2006182782
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記に定めたものであり、ＰＧはカルボキシル性ヒドロキシ基の保護基である）を脱保護剤と反応させることを含む方法。
  17. 請求項１６に記載の式ＩＩの化合物。
  18. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を、アテローム硬化症、高血圧症、高脂血症、異脂血症、糖尿病および肥満症の発症および進行に関連する障害の処置に有用な他の療法薬と組み合わせて含む、併用療法剤。
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