CN1675171A - 治疗胰岛素抵抗的邻位取代的苯甲酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐和前药，其中n为0、1或2，R1代表卤基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1－4烷基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1－4烷氧基，且当n为2时，取代基R1可相同或不同；R2代表任选插入氧的C2－8烷基；Y不存在或代表亚甲基；且X为O或S。本发明还涉及制备这类化合物的方法、这类化合物在治疗与胰岛素抵抗有关的临床病症中的用途、这类化合物的治疗应用方法以及包含这类化合物的药用组合物。

Description

治疗胰岛素抵抗的邻位取代的苯甲酸衍生物
发明领域
本发明涉及一些新的苯甲酸衍生物、制备这些化合物的方法、它们在治疗与胰岛素抵抗(insulin resistance)有关的临床病症中的用途、它们的治疗应用方法以及含有它们的药用组合物。
发明背景
包括II型糖尿病的胰岛素抵抗综合征(IRS)是指一组临床表现，包括：伴随高胰岛素血症的胰岛素抵抗，可能的II型糖尿病，动脉高血压，向心性(内脏)肥胖，出现脂蛋白水平异常的异常脂血症，异常脂血症的典型特征在于升高的VLDL(极低密度脂蛋白)、小的稠密的LDL颗粒、降低的HDL(高密度脂蛋白)浓度以及减少的纤微蛋白溶解。
近期流行病学研究证明，胰岛素抵抗个体患者发生心血管疾病和死亡的风险很大，尤其发生心肌梗塞和中风。在II型糖尿病中，与动脉粥样硬化有关的病症造成的死亡在所有死亡中高达80％。
在临床医学上，人们意识到有必要增加IRS患者的胰岛素敏感性，从而矫正被认为是导致动脉粥样硬化加速进展的异常脂血症。但是，目前该疾病尚不是具有普遍公认定义的疾病。
过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR，有关PPAR的综述参见T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)调节剂能有效治疗与胰岛素抵抗有关的病症。
美国专利5,750,783公开了一些具有环烷基取代基的苄氧基取代的苯甘氨醇酰胺类化合物为抗动脉粥样硬化药物。该专利未公开或提及本发明化合物。
惊奇地是，发现为选择性PPARα调节剂的系列化合物。
发明内容
本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐和前药，
其中
n为0、1或2，和R1代表卤基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷氧基，且其中当n为2时，取代基R1可以相同或不同；
R2代表任选插入氧的C2-8烷基；
Y不存在或代表亚甲基；且
X为O或S。
R1、R2、Y及X在式I化合物中的进一步含义如下。可理解在适合的场合下，这些含义可与上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
在一方面，X为O。
在第二方面，X为S。
在第三方面，Y为亚甲基。
在第四方面，Y不存在。
在第五方面，R1为卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且n为0、1或2。当n为1或2时，R1特别为氟、甲氧基或异丙基。n特别为0。
在第六方面，R2代表C5-7烷基。
术语C2-8烷基表示具有2-8个碳原子的直链或支链饱和脂族烃。所述烷基的实例包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链或支链戊基、己基、庚基及辛基。
本领域技术人员将理解以上使用的术语“插入”表示氧原子位于烷基链内部，而不是末端原子。本说明书中使用的术语“前药”包括羧酸基团的衍生物，其在哺乳动物特别是在人体内转化为其羧酸基团或其盐或轭合物。尽管不受理论约束，但应理解，相信与前药活性有关的大部分活性来自于所述前药转化成的式I化合物的活性。前药可在本领域技术人员能力范围内通过常规方法制备。羧基的各种前药为本领域所熟知。有关这类前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology.42：309-396，K.Widder等编辑(Academic出版社，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章““前药的设计与应用”，H.Bundgaard著113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32：692(1984)。以上文献a-e通过引用而结合到本文中。
体内可解离的酯即为母体分子的一种前药。
式I化合物具有药物活性，式I化合物特别为选择性的PPARα激动剂，即它们对PPARα的EC50比它们各自对PPARγ的EC50至少低3倍，优选至少低4倍，更优选低10倍或50倍，其中EC50的测定和计算在本文下面的测试部分描述。式I化合物有活性并具有选择性。
本发明的具体化合物为一个或一个以上的以下化合物及其药学上可接受的盐：
1)2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；
3)2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
4)2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
5)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
6)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；
7)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
8)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
9)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸；
10)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
11)2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
12)2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
13)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；
14)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和
15)2-{[(4-{2-[(4-氯苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。
本发明的第二组具体化合物包括选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
1)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；
2)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；
3)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；
4)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和
5)2-{[(4-{2-[(4-氯苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。
本发明的第三组具体化合物包括选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
1)2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2)2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
3)2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
4)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
5)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
6)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
7)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
8)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
9)2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
10)2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸。
本发明的一些化合物可存在互变异构体。可理解本发明包括所有这类互变异构体。
在整个说明书及权利要求书中，给出的化学式或名称将包括所有立体异构体和旋光异构体及其外消旋体、不同比例的各对映体的混合物(如果这些异构体和对映体存在)及其药学上可接受的盐。异构体可用常规技术例如色谱法或分级结晶法分离。对映体可通过外消旋体的分开而分离出，例如通过分级结晶法或HPLC拆分法分离。非对映体可通过例如分级结晶法、HPLC或闪式色谱法分离异构体混合物而分离出。或者，在不引起外消旋化或差向异构化的条件下，立体异构体可用手性原料进行手性合成制备，或与手性试剂通过衍生化制备。所有立体异构体均包括在本发明范围之内。
制备方法
本发明化合物可按以下概述方法制备。但是，本发明不限于这些方法，所述化合物也可按照本领域中用于结构相关化合物的方法制备。反应可按照标准方法或本文实验部分描述的方法进行。
式I化合物可通过使式II化合物与脱保护试剂反应制备，
其中R1、R2、X及Y如前定义，且PG代表Greene和Wuts所著标准教材“Protective Groups in Organic Synthesis”(第二版，1991)中所述的用于羧羟基的保护基团。所述保护基团也可以是树脂，如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯化物树脂。保护基团可按照本领域那些技术人员所熟知的技术除去。这类保护基团为其中PG代表C1-6烷氧基或芳基烷氧基如苄基的基团，因此COPG代表酯。这类酯可在0-200℃下与例如在溶剂(如THF和水的混合物)存在下的氢氧化锂或在C1-3醇(如甲醇)中的氢氧化钾的水解试剂反应，或通过微波幅射得到式I化合物。
式II化合物可通过式III化合物或其盐(如盐酸盐)
Figure A0381947400121
其中R1、R2和n的定义同上，
与式IV化合物或其酰氯在例如二氯甲烷的惰性溶剂中，任选在例如4-二甲氨基吡啶或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的偶合试剂存在下，在-25℃-150℃下反应制备。
Figure A0381947400122
其中X、Y及PG的定义同前。
式II化合物也可通过使式V化合物
其中R1、n、R2、X及Y的定义同前，
与式VI化合物任选在例如乙腈的溶剂存在下，并任选在例如碳酸钾的碱存在下，在0-150℃下反应制备。
其中PG的定义同前，且L代表离去基团，例如卤基，如溴。
式III、IV、V和VI化合物可按实施例中描述的方法或按本领域那些技术人员熟知的类似方法制备。
式II、III、IV和V化合物是制备式I化合物的有用中间体。相信这些化合物中有一些是新的。新的式II化合物、或式III化合物、或式IV化合物或式V化合物作为本发明的再一方面在本文中要求保护。
可用常规技术从它们的反应混合物中分离出本发明化合物。
本领域技术人员将认识到，在另一种情况和一些情形中为用更便利的方法获得本发明化合物，上述的各方法步骤可按不同的顺序进行，和/或在整个反应路线中可在不同的阶段进行各反应(即化学转化可用与上文特定反应有关的那些中间体不同的中间体进行)。
在任何前述制备方法中，羟基、氨基或其它反应基团可用保护基团如Greene和Wuts所著的标准教材“Protective groups in OrganicSynthesis”(第二版，1991)描述的Rp保护。所述保护基团也可以是树脂，如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯化物树脂。官能团的保护和脱保护可在上文描述的任何反应步骤之前或之后进行。按照为本领域那些技术人员所熟知的技术可除去保护基团。
表述“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物以不利于所需产物生成的方式反应的溶剂。
药用制剂
本发明化合物通常经口、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或其它注射途径、面颊、直肠、阴道、皮内和/或鼻途径和/或经吸入途径，以包含为游离酸或药学上可接受的盐的活性成分的药用制剂形式，以药学上可接受的剂型给予。所述组合物根据疾病和所治疗的患者以及给药途径不同可按可变剂量给药。
本发明化合物治疗人的合适日剂量为约0.0001-100mg/kg体重，优选为0.001-10mg/kg体重。
尤其优选的口服制剂是片剂或胶囊剂，其可通过本领域那些技术人员熟知的方法配制，提供0.5mg-500mg剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的化合物。
因此根据再一方面，本发明提供一种药用组合物，所述组合物包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合的本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐。
药理学特性
本发明式(I)化合物可用于预防和/或治疗与先天或诱发降低的胰岛素敏感性(胰岛素抵抗)有关的临床病症和与代谢障碍(也称代谢综合征)有关的临床病症。这些临床病症包括但不限于一般肥胖症、腹部肥胖症、动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖症、II型糖尿病和特征表现为胰岛素抵抗的异常脂血症。这种异常脂血症，也因致动脉粥样化的脂蛋白特征被熟知，特征在于在小的稠密的低密度脂蛋白(LDL)颗粒(表型B)存在下，中度增加的非酯化脂肪酸、提高的富含甘油三酸脂的极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒、高Apo B水平、与低apoAI颗粒水平和高Apo B水平有关的低高密度脂蛋白(HDL)水平。
预期本发明化合物可用于治疗患有混合性高脂血症或各种程度的高甘油三脂血症和有或没有其它代谢综合征表现的食后异常脂血症的患者。
由于本发明化合物的抗异常脂血症和抗炎特性，预期用它们的治疗可降低与动脉粥样硬化有关的心血管疾病的发病率和死亡率。所述心血管疾病病症包括引起心肌梗塞的各种内部器官的大血管病变、充血性心力衰竭、脑血管疾病和下肢动脉功能不全。因它们的胰岛素敏化作用，所以还预期式I化合物可预防或延缓由代谢综合征和妊宸性糖尿病发展为II型糖尿病。因此预期可延迟与在糖尿病中的慢性高血糖症有关的长期并发症，如导致肾病、视网膜损伤和下肢血管疾病的大血管病变的发生。此外，所述化合物可用于治疗心血管系统疾病以外的各种病症，不管其是否与胰岛素抵抗相关，如多囊性卵巢综合征、肥胖症、癌症和包括神经变性性障碍(如轻微认知缺损)的炎性疾病状态、阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化。
预期本发明化合物可用于控制患有II型糖尿病的患者的葡萄糖水平。
本发明提供一种治疗或预防异常脂血症、胰岛素抵抗综合征和/或代谢障碍(如上所述)的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)式I化合物。
本发明提供一种治疗和预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式I化合物。
在再一方面，本发明提供式I化合物作为药物的用途。
在再一方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗胰岛素抵抗和/或代谢障碍的药物中的用途。
联合疗法
本发明化合物可与另一用于治疗与动脉粥样硬化发生和发展有关的病症如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖等的治疗药物联合。本发明化合物可与另一用于降低LDL∶HDL比例的治疗药物或导致LDL-胆固醇循环水平降低的药物联合。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物也可与用于治疗与大血管病变有关的并发症的治疗药物联合。
本发明化合物可与其它治疗代谢综合征或II型糖尿病及其有关并发症的治疗药物一起使用，这些治疗药物包括双胍类药物(例如二甲双胍、苯乙双胍和丁福明)、胰岛素(合成胰岛素类似物、胰岛淀粉样多肽)和口服抗高血糖药物(这类药物分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)。α-葡萄糖苷酶抑制剂的一个实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的一个实例是瑞格列萘或那格列萘。
在本发明的另一方面，式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药可与另一种PPAR调节剂一起给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。适合的PPARα和/或δ激动剂其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药在本领域是众所周知的。它们包括在以下专利和文献中所描述的化合物：WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特别是在专利申请第634页所列举描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，所有专利和文献通过引用而结合到本文中。具体的讲，PPARα激动剂和/或γ激动剂是指BMS 298585、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐及环丙贝特；GW 9578、吡格列酮、罗格列酮、rivoglitazone、balaglitazone、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。更具体的讲，PPARα和/或γ激动剂是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基-苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其药学上可接受的盐。
此外，本发明的联合药物可用于与以下磺酰脲类药物联合使用：例如格列美脲、格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、葡糖嘧胺(glycopyramide)、氨磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列哌特、格列噻唑、glibuzole、美他己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。优选的磺酰脲类药物是格列美脲或格列苯脲。更优选的磺酰脲类药物是格列美脲。因此本发明包括本发明化合物与本段描述的的一种、两种或多种现有治疗药物联合给药。其它治疗II型糖尿病及其有关并发症的现有治疗药物的剂量为本领域所熟知、并被管理机构例如FDA批准使用的那些剂量，并且可在FDA出版的橙皮书中查到。另外，由于联合使用的益处，可使用减少的剂量。本发明也包括本发明化合物与降胆固醇药物联合。本发明申请中所指的降胆固醇药物包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂为选自以下的抑制素或其药学上可接受的盐尤其是钠盐或钙盐、或溶剂合物、或这种盐的溶剂合物：阿托伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、普伐他汀及辛伐他汀。具体的抑制素是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。更具体的抑制素是阿托伐他汀钙盐。但是，特别优选的抑制素是化学名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，[也称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]的化合物或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或这种盐的溶剂合物。化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基-(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其钙盐和钠盐已在欧洲专利申请(公开号为EP-A-0521471)和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公开。现已知后一个抑制素的通用名为罗苏伐他汀。
在本发明申请中，术语“降胆固醇药物”也包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰物，如酯、前药及代谢物(不管是有活性还是无活性)。
本发明也包括本发明化合物与胆汁酸鳌合剂(例如考来替泊或考来烯胺或考来胶)联合。
本发明也包括本发明化合物与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合。
合适的具有IBAT抑制活性的化合物已有描述，参见例如在以下专利中描述的化合物：WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO97/33882、WO98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 00/47568、WO 00/61568、WO01/68637、WO 01/68096、WO 02/08211、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、DE 19825804、IP10072371、US 5070103、EP 251315、EP 417725、EP 489423、EP549967、EP 573848、EP 624593、EP 624594、EP 624595、EP 869121、EP 864582和EP 1070703，并且这些专利申请的内容、尤其是权利要1所述的化合物和指定的实例，通过引用而结合到本文中。
适用于本发明的具体类别的IBAT抑制剂为苯并硫杂庚英类(benzothiepines)化合物和在WO 00/01687、WO 96/08484和WO97/33882权利要求书中、尤其在权利要求1中所述的化合物，这些专利通过引用而结合到本文中。其它合适类别的IBAT抑制剂为1，2-苯并硫杂氮杂类(benzothiazepines)、1，4-苯并硫杂氮杂类和1，5-苯并硫杂氮杂类化合物。更合适类别的IBAT抑制剂为1，2，5-苯并硫杂二氮杂类化合物(benzothiadiazepines)。
一种特别合适的具有IBAT抑制活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化(dioxido)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂氮杂-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(EP 864582)。其它合适的IBAT抑制剂包括以下化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药：
1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]-2-羟乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂；
23)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
28)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
29)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
30)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
3 1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
32)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
33)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
34)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
35)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
36)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
37)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
38)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
根据又再一方面，本发明提供一种联合治疗，所述联合治疗包括同时、序贯或分开给予有治疗需要的温血动物如人有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药(任选加药学上可接受的稀释剂或载体)和任选加药学上可接受的稀释剂或载体的选自以下的一种或一种以上的药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药：
CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如在WO 00/38725第7页第22行-第10页第17行中引用并描述的那些化合物，它们通过引用而结合到本文中；
胆固醇吸收拮抗剂，例如β-丙内酰胺类化合物，如SCH 58235和在US 5,767,115中描述的那些化合物，其通过引用而结合到本文中；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如在Science，282，751-54，1998中描述的那些化合物，其通过引用而结合到本文中；
烟酸衍生物，包括缓释和组合产品，例如烟酸、氧甲吡嗪和戊四烟酯；
植物甾醇化合物，例如stanols；
丙丁酚；
ω-3脂肪酸，例如OmacorTM；
减肥化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能(andrenergic)阻断剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂(例如美托洛尔)、α/β混合型肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、钙离子通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿盐排泄药、利尿药或血管舒张药；
CB1拮抗剂或反向激动剂，例如在WO 01/70700和EP65635中描述的拮抗剂或反向激动剂；
阿司匹林；
黑色素聚集素(MCH)拮抗剂；
PDK抑制剂；或
核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORα；
可用于与式I化合物联合的具体ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药(包括活性代谢物)包括但不限于以下化合物：阿拉普利、alatriopril、altiopril calcium、ancovenin、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸盐、依那普利、依那普利拉、enapril、表卡托普利(epicaptopril)、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸(fosinoprilic acid)、glycopril、hemorphin-4、伊曲普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muracein A、muracein B、muraceinC、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril hydrochloride、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。优选用于本发明的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。更优选用于本发明的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
优选用于与式I化合物联合的血管紧张素II拮抗剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药包括但不限于以下化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。特别优选的用于本发明的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在另一个特征中，本发明提供一种治疗有需要这种治疗的温血动物如人的II型糖尿病及其有关并发症的方法，所述方法包括同时、序贯或分开给予所述动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药和有效量的该联合疗法部分描述的一种其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。
因此在本发明的另一个特征中，提供一种治疗有需要这种治疗的温血动物如人的高脂血症的方法，所述方法包括同时、序贯或分开给予所述动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药和有效量的在该联合疗法部分描述的一种其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。
根据再一方面，本发明提供一种药用组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药和在该联合疗法部分描述的一种其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据再一方面，本发明提供一种药剂盒，所述药剂盒包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药和在该联合疗法部分描述的一种其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药。
根据再一方面，本发明提供一种包括以下的药剂盒：
a)在第一种单位剂型中的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药；
b)在第二种单位剂型中的在该联合疗法部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药；以及
c)用于包装所述第一种单位剂型和第二种单位剂型的容器。
根据再一方面，本发明提供一种包括以下的药剂盒：
a)在第一种单位剂型中的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)在第二种单位剂型中的在该联合疗法部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药；以及
c)用于包装所述第一种单位剂型和第二种单位剂型的容器。
根据另一个特征，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药和在该联合疗法部分描述的其它化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药在制备用于治疗温血动物如人的代谢综合征或II型糖尿病及其有关并发症的药物中的用途。
根据另一个特征，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药和在该联合疗法部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药在制备用于治疗温血动物如人的高脂血症的药物中的用途。
根据再一方面，本发明提供一种联合治疗，所述联合治疗包括同时、序贯或分开给予有治疗需要的温血动物如人有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药以及任选加药学上可接受的稀释剂或载体，和有效量的在该联合疗法部分描述的一种其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药以及任选加药学上可接受的稀释剂或载体。
实施例
在Varian Mercury 300或Varian UNITY plus 400、500或600分光光度计上进行1H NMR和13C NMR测定，1H的工作频率分别为300、400、500和600MHz，13C的工作频率分别为75、100、125和150MHz。测定结果以(δ)表示。
除非另外说明，否则化学位移以ppm给出，并且溶剂为内标。
缩写
IRS      胰岛素抵抗综合征
TLC      薄层色谱
HOBT     1-羟基苯并三唑水合物
DIBAH    氢化二异丁基铝
DMSO     二甲亚砜
EtOAc   乙酸乙酯
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
THF      四氢呋喃
PEG      聚乙二醇
HPLC     高效液相色谱
MeCN    乙腈
TFA      三氟乙酸
Pd/C  披钯碳
HATU     六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑基-1-基)-N，N，N’，N’-四
         甲基脲鎓
DCM      二氯甲烷
TBTU     四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
DIPEA    N，N-二异丙基乙胺
DMAP     4-二甲氨基吡啶
三甲醇氨基甲烷  三(羟甲基)氨基甲烷
ISOLUTEFLASH Si是适用于色谱层析的硅胶柱
载于聚合物载体上的氢硼化物为来自Aldrich的Amberlite IRA-400上的氢硼化物
EDC      1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
NH4OAc 乙酸铵
t        三重峰
s        单峰
d        双重峰
q        四重峰
qvint    五重峰
m        多重峰
br       宽峰
bs       宽单峰
dm       双多重峰
bt       宽三重峰
dd       双双重峰
实施例1
a) N-苄基-N-己基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺
将N-己基苄胺(0.6 g，3.136mmol)和3-(4-羟基苯基)丙酸(0.52g3.136mmol)在DMF(10ml)中混合，将混合物冷却。加入HOBT(0.424g，3.136mmol)和TBTU(1g，3.136mmol)试剂，随后加入DIPEA(1.216g，9.409mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，然后蒸发。将所得混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸发。用乙酸乙酯/庚烷(10∶90，然后25∶75)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，5g/25ml)层析纯化剩余物，得到760mg所需产物，收率71％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.84(t，3H)，1.16-1.27(m，6H)，1.41-1.51(m，2H)，2.55，2.63(t，t，2H)，2.88，2.94(t，t，2H)，3.09，3.31(t，t，2H)，4.40，4.57(s，s，2H)，6.69，6.73(d，d， 2H)，6.98(d，2H)，7.05，7.07(d，d，2H)，7.14(d，1H)和7.21-7.31(m，5H)
b) 2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲 酯
将N-苄基-N-己基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(183mg，0.54mmol)、2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(136mg，0.59mmol)和碳酸钾(112mg，0.81mmol)在乙腈中混合。将混合物在66℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯。将有机相洗涤(水×2、盐水×1)，Na2SO4干燥，蒸发。用制备型HPLC(用CH3CN/10％CH3CN-含0.1M NH4OAc的水相作梯度洗脱液)进一步纯化，得到91mg所需产物(收率34％)。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3，)：δ0.84-0.88(m，3H)，1.19-1.29(m，6H)，1.42-1.53(m，2H)，2.57，2.65(t，t，2H)，2.92，2.99(t，2H)，3.10，3.34(t，t，2H)，3.89，3.90(s，s，3H)，4.42，4.60(s，s，2H)，5.47，5.48(s，s，2H)，6.86-6.93(m，2H)，7.07(t，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.21-7.38(m，4H)，7.52-7.56(m，1H)，7.75(t，1H)，8.00-8.03(m，1H).
c) 2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸
在微波瓶中，将2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(61mg，0.13mmol)和氢氧化锂(7mg，0.29mmol)溶于3ml THF和水的混合物(1∶1)中。将所得反应混合物置于微波炉中，在120℃下辐照40分钟。
加入水，减压蒸发掉THF。剩余物用1M盐酸酸化，乙酸乙酯(×3)萃取。将有机相合并，洗涤(水、盐水)，Na2SO4干燥，蒸发。所得粗产物用制备型HPLC(用CH3CN/10％CH3CN-含0.1M NH4OAc的水相作梯度洗脱液)进一步纯化。
冷冻干燥后得到纯产物38mg(收率64％)。
1H NMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ0.86(t，3H)，1.19-1.28(m，6H)，1.43-1.55(m，2H)，2.60，2.69(t，t，2H)，2.92，2.99(t，t，2H)，3.11，3.36(t，t，2H)，4.43，4.61(s，s，2H)，5.52，5.53(s，s，2H)，6.87-6.93(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.14-7.33(m，5H)，7.36-7.40(m，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.77(t，1H)和8.12-8.15(m，1H)。
13CNMR(旋转异构体，100MHz，CDCl3)：δ14.17，14.23，22.73，22.79，26.75，26.88，27.68，27.72，31.11，31.26，31.61，31.82，35.39，35.68，46.84，47.48，48.72，51.35，68.42，115.16，115.22，126.39，127.15，127.42，127.49，127.72，128.23，128.70，129.10，129.72，131.81，133.45，133.81，133.84，137.10，137.82，140.88，157.33，157.40，171.20，173.10，173.39.
实施例2
a) N-(2，4-二氟苄基)-N-庚胺
将庚胺(345.6mg，3mmol)加至2，4-二氟苯甲醛(440.5mg，3.1mmol)的MeOH(3ml)和原甲酸三甲酯(2ml)溶液中，随后加入乙酸(0.05ml)。将混合物放入微波炉(Smith Synthesizer)在150℃下保持10分钟。然后依次加入DCM(3ml)、聚合物载体上的氢硼化物(1.2g，～3mmol)。将混合物振摇过夜，再加入聚合物载体上的氢硼化物(1.2g)。将混合物振摇过周末，然后过滤，蒸发。将剩余物加至柱((ISOLUTEPRS，10g)上，依次用MeCN、MeOH、MeOH(NH3饱和)洗脱。得到536 mg油状产物，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.87(t，3H)，1.23-1.32(m，8H)，1.45-1.52(m，2H)，2.59(t，2H)，3.78(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)和7.27-7.33(m，1H)
b) (4-{[2-(甲氧基羰基)苄基]硫基}苯基)乙酸
将4-巯基苯乙酸(995mg，5.915mmol)的THF(15ml)溶液在冰浴中冷却，加入氢化钠(55-65％，520mg，～13mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.49g，6.507mmol)的THF(5ml)溶液。将所得混合物搅拌过夜并将温度升至室温。滴加入水，将混合物搅拌约20分钟。然后蒸发除去THF。用1％盐酸将剩余物酸化至pH～3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，硫酸镁干燥，蒸发。依次用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，20g/70ml)层析纯化剩余物，得到224mg所需产物，收率65％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.62(s，2H)，3.90(s，3H)，4.52(s，2H)，7.17(d，2H)，7.23-7.40(m，5H)和7.94(d，1H)).
c) 2-{[4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]- 甲基}苯甲酸甲酯
将(4-{[2-(甲氧基羰基)苄基]硫基}苯基)乙酸(581mg，1.836mmol)和N-(2，4-二氟苄基)-N-庚胺(465.3mg，1.968mmol)在DMF中混合，将混合物在冰浴中冷却。加入HOBT(260.6mg，1.928mmol)和TBTU(619mg，1.928mmol)，随后加入DIPEA(747.7mg，5.785mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后蒸发。将所得混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸发。用乙酸乙酯/庚烷(5∶95，然后10∶90)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，20g/70ml)层析纯化剩余物，得到767mg所需产物，收率77％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.88-0.93(m，3H)，1.23-1.34(m，8H)，1.48-1.57(m，2H)，3.19-3.24，3.30-3.37(m，m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，3.92(s，3H)，4.50，4.63(s，s，2H)，4.53(s，2H)，6.78-6.89(m， 2H)，7.00-7.40(m，8H)和7.95(d，2H)。
d) 2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基] 甲基}苯甲酸
将2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}-苯甲酸甲酯(31mg，0.057mmol)溶于THF(1ml)，在冰浴中冷却。加入氢氧化锂(2mg，0.075mmol)的水(1ml)溶液。加毕，撤去冷浴，搅拌混合物过夜。LC-MS表明几乎没有产物生成。再加入氢氧化锂(3mg)，将混合物再搅拌6天，HPLC表明约30％产物生成。再加入氢氧化锂(3mg)，再将混合物搅拌13天。真空蒸发除去THF。剩余物用10％盐酸酸化至pH～3，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。将有机相合并，硫酸镁干燥，蒸发。用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，500g/3ml)层析纯化剩余物，得到17mg所需产物，收率56％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.89-0.93(m，3H)，1.25-1.34(m，8H)，1.52-1.60(m，2H)，3.27，3.37(t，t，2H)，3.71，3.76(s，s，2H)，4.55，4.65(s，s，2H)，6.80-6.92(m，2H)，7.07-7.17(m，H)，7.28-7.37(m，5H)，7.42.-7.47(m，1H)和7.95-7.98(m，1H)。
13C NMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ14.01，22.51，26.78，26.85，27.28，28.56，28.85，28.93，31.65，31.70，38.22，39.94，40.25，41.57，41.60，45.16，46.48，47.94，103.53(t)，104.26(t)111.50(br)，111.71(br)，119.65(d)，120.37(d)，127.05，128.95(br)，129.61，129.68，131.15，131.66(d)，131.76(d)，132.41，132.80，132.88，133.85，134.03，140.43，160.58(dd)，160.91(dd)，162.21(dd)，162.53(dd)，170.46，171.44和171.54.
实施例3
a) (4-{[2-(甲氧基羰基)苄基]氧基}苯基)乙酸
将4-羟基苯乙酸(760mg，4.995mmol)溶于乙醇(99.5％，20ml)。加入氢氧化钾(560.5mg，9.99mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后滴加入2-溴甲基苯甲酸甲酯(1144.2mg，4.995mmol)。将所得混合物加热回流2小时，然后真空蒸发至干。向剩余物中加入水和乙酸乙酯，然后分离各相。水相用10％盐酸酸化至pH～5，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发至干。用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，5g/6ml)层析纯化剩余物，得到所需产物(262mg)，收率17.5％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(s，2H)，3.91(s，3H)，5.50(s，H)，6.97(d，2H)，7.22(d，2H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.76(d，1H)和8.04(d，1H).
b) 2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲 酯
将(4-{[2-(甲氧基羰基)苄基]氧基}苯基)乙酸(50mg，0.166mmol)溶于DCM(2ml)，依次加入N-己基苄胺(38.2mg，0.2mmol)、EDC(38.3mg，0.2mmol)、DMAP(24.4mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入1％HCl(1ml)和水(1ml)。用Whatman过滤管分离两相。真空蒸发所得的有机溶液，剩余油状产物(71mg)。然后将其直接用于下步反应。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.86-0.91(m，3H)，1.22-1.32(m，6H)，1.47-1.58(m，2H)，3.21，3.39(t，t，2H)，3.65，3.75(s，s，2H)，3.93(s，3H)，4.53，4.64(s，s，2H)，5.51，5.52(s，s，2H)，6.96，6.99(d，d，2H)，7.16(d，2H)，7.23-7.42(m，6H)，7.59(t，1H)，7.78(d，1H)和8.06(d，1H)。
c) 2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸
将2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(70mg，0.148mmol)的THF(2ml)溶液在冰浴中冷却。滴加入氢氧化锂(7.08mg，0.296mmol)的水(1ml)溶液。然后撤去冷浴，并搅拌混合物过夜。HPLC表明反应没有完成。再加入氢氧化锂(0.2M，0.5ml)。将反应混合物再搅拌4天。然后真空蒸发除去THF。剩余物用1％盐酸酸化至pH＝3-4，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。用DCM、MeOH/DCM(1∶99，然后2∶98)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，2g/6ml)层析纯化剩余物，得到所需产物24mg，收率35％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.86-0.90(m，3H)，1.21-1.30(m，6H)，1.46-1.58(m，2H)，3.21，3.39(t，t，2H)，3.68，3.77(s，s，2H)，4，53，4.65(s，s，2H)，5.53，5.54(s，s，2H)，6.95，6.98(d， d，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.22-7.33(m，4H)，7.35-7.43(m，2H)，7.60(t，1H)，7.80(d，1H)和8.16(d，1H)。
13C NMR(旋转异构体，125MHz， CDCl3)：δ13.94，13.97，22.49，22.53，26.47，26.57，27.29，28.36，31.40，31.50，39.82，40.12，46.50，47.43，48.28，51.31，68.21，115.15，126.25，126.85，127.20，127.24，127.36，127.48，127.54，127.97，128.49，128.87，129.76，129.89，131.52，133.18，136.80，137.57，140.40，157.59，170.60，171.76和172.03。
实施例4
a) 2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲 基]-苯甲酸甲酯
依次将N-(2，4-二氟苄基)-N-庚胺(106mg，0.44mmol)、EDC(84.3mg，0.44mmol)、DMAP(54mg，0.44mmol)加至(4-{[2-(甲氧基羰基)苄基]氧基}苯基)乙酸(120mg，0.4mmol)的DCM(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用1％盐酸、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，5g/15ml)层析纯化剩余物，得到所需产物155mg，收率74％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.88-0.92(m，3H)，1.23-1.33(m，8H)，1.49-1.57(m，2H)，3.24，3.34(t，t，2H)，3.66，3.72(s，8，2H)，3.92(s，3H)，4.53，4.62(s，s，2H)，5.50，5.51(s，s，2H)，6.77-6.89(m，2H)，6.95，6.98(d，d，2H)，6.99-7.04，7.29-7.33(m，m，1H)，7.17，7.20(d，d，2H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.75-7.79(m，1H)和8.05(d，1H)。
b) 2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基] 苯甲酸
将氢氧化锂(13.3mg，0.554mmol)的水(1.5ml)溶液加至70335 2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(145mg，0.277mmol)的THF(3ml)溶液中。然后将混合物在微波炉(Smith Synthesizer)中150℃下放置7分钟，然后蒸发除去THF。剩余物用1％盐酸酸化至pH～4，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。将有机部分合并，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发。依次用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后1∶99)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，2g/6ml)层析纯化剩余物，得到所需产物94mg，收率67％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.86-0.91(m，3H)，1.2-1.32(m，8H)，1.48-1.56(m，2H)，3.23，3.34(t，t，2H)，3.68，3.73(s，s，2H)，4.52，4.63(s，s，2H)，5.53(s，br，2H)，6.77-6.87(m，2H)，6.93-6.97(m，2H)，6.99-7.04，7.27-7.33(m，m，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.41(t，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.78(d，1H)和8.15(d，1H)。
13C NMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ14.00，22.51，26.75，26.84，27.26，28.54，28.86，28.94，31.64，31.70，39.75，40.08，41.39，45.05，46.30，47.98，68.21，103.67(t)，104.12(t)，111.52(d)，115.17，119.80(d)，120.52(d)，126.97，127.04，127.21，128.81(br)，129.78，129.85，131.52，133.16，140.33，157.65，160.48(dd)，160.85(dd)，162.13(dd)，162.46(dd)，171.01，171.93和171.99。
实施例5
a) N-(2，4-二氟苄基)-N-庚基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺
将3-(4-羟基苯基)丙酸(108mg，0.650mmol)溶于DMF。加入N-(2，4-二氟苄基)-N-庚胺(164.7mg，0.682mmol)。将混合物在冰浴中冷却。加入TBTU(219mg，0.682mmol)，随后加入DIPEA(0.238ml，1.365mmol)。搅拌混合物过夜并将温度升至室温。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离两相。水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，硫酸镁干燥，然后蒸发。依次用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，5g/15ml)层析纯化剩余物，得到所需产物223mg，收率88％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.86-0.90(m，3H)，1.21-1.31(m，8H)，1.47-1.53(m，2H)，2.60，2.67(t，t，2H)，2.85-2.96(m，2H)，3.15，3.32(t，t，2H)，4.41，4.60(s，s，2H)，6.75-6.85(m，4H)，6.90-6.96，7.12-7.18(m，m，1H)和7.00，7.04(d，d，2H)。
b) 2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲 基]-苯甲酸甲酯
将N-(2，4-二氟苄基)-N-庚基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(195mg，0.501mmol)、2-溴甲基苯甲酸甲酯(120.4mg，0.526mmol)和无水碳酸钾(103mg，0.751mmol)在乙腈(15ml)中混合。将混合物加热回流过夜，然后蒸发至干。加入水和乙酸乙酯，分离两相。有机相经硫酸镁干燥，然后蒸发。依次用庚烷/DCM(50∶50)、DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，2g/6ml)层析纯化剩余物，得到所需产物187mg，收率69.5％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.87-0.91(m，3H)，1.21-1.31(m，8H)，1.44-1.56(m，2H)，2.56-2.69(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，3.14，3.32(t，t，2H)，3.92(s，3H)，4.43，4.59(s，8，2H)，5.49(s，2H)，6.75-6.97(m，4H)，7.08-7.28(m，3H)，7.38(t，1H)，7.56(t，1H)，7.76(d，1H)和8.04(d，1H)，
c) 2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基] 苯甲酸
将氢氧化锂(13.3mg，0.554mmol)的水(1ml)溶液加至2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(149mg，0.277mmol)的THF(2ml)溶液中。然后将混合物置于微波炉(SmithSynthesizer)中，在150℃下辐照7分钟，然后蒸发除去THF。剩余物用1％盐酸酸化至pH～4，然后用乙酸乙酯萃取(×2)。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发。依次用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，2g/6ml)层析纯化剩余物，得到所需产物121mg，收率83％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.89-0.93(m，3H)，1.24-1.33(m，8H)，1.49-1.58(m，2H)，2.64-2.74(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，3.17，3.37(t，t，2H)，4.46，4.65(s，s，2H)，5.58，5.59(s，s，2H)，6.78-6.87(m，2H)，6.94-6.97(m，2H)，6.99-7.04，7.27-7.31(m，m，和1H)，7.14，7.17(d，d，2H)，7.42-7.45(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.82-7.85(m，1H)8.19-8.22(d，1H)，
13C NMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ13.96，22.46，22.49，26.67，26.85，27.38，28.57，28.80，28.94，30.69，30.84，31.58，31.67，35.01，35.26，41.63，44.76，44.78，46.43，47.78，68.15，103.60(t)，104.07(t)，111.41(dd)，111.49(dd)，114.91，119.74(d)，120.45(d)，126.86，127.12，128.53(br)，129.40，131.49，131.58，133.15，133.32，140.54，157.12，160.33(dd)，160.81(dd)，162.07(dd)，162.33(dd)，171.07，173.04和173.11。
实施例6
a)将3-(4-巯基苯基)丙酸(2.0g，10.97mmol)溶于无水THF(60ml)，冷却至0℃。加入氢化钠(0.64g，24.1mmol)。将混合物搅拌30分钟，滴加入2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.77g，12.07mmol)的无水THF(10ml)溶液。将溶液升温至室温，搅拌过夜。滴加入水(10ml)使剩余氢化钠失活。蒸发除去溶剂，将剩余物酸化至pH为3(HCl1％)。水相用EtOAc(3×10ml)洗涤。将有机相合并，MgSO4干燥，然后蒸发。所得粗产物用制备型HPLC纯化(开始用乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到2.26g 3-(4-{[2-(甲氧基羰基)苄基]硫基}苯基)丙酸(收率62.3％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.66(t，2H)，2.92(t，2H)，3.90(s，3H)，4.51(s，2H)，7.10(d，2H)，7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.29(t，1H)，7.36(t，1H)和7.94(d，1H)。
b)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]-甲基}苯甲酸甲酯
将N-(2，4-二氟苄基)-N-庚胺(0.64g，2.65mmol)溶于DMF(10ml)，加入3-(4-{[2-(甲氧基羰基)苄基]硫基}苯基)丙酸(0.80g，2.41mmol)，将混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H，1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.85g，2.65mmol)和二异丙基乙胺(0.65g，5.05mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入EtOAc(15ml)，有机相用碳酸氢钠(水溶液，10ml)洗涤两次。蒸发除去EtOAc，所得粗产物用制备型HPLC纯化(开始用乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到1.10g 2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸甲酯(收率82.2％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.22-1.32(m，8H)，1.47-1.55(m，2H)，2.55，2.66(t，t，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.16，3.33(t，t，2H)，3.89，3.90(s，s，3H)，4.44，4.60(s，s，2H)，4.50，4.51(s，s，2H)，6.76-6.85(m，2H)，6.92-6.96，7.20-7.25(m，m，4H)，7.07，7.12(d，d，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)和7.91-7.92(m，1H)。
c) 2-{{(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]- 甲基}苯甲酸
将2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]-甲基}苯甲酸甲酯(1.05g，1.89mmol)溶于EtOH(95％，5ml)，加入氢氧化钾(0.21g，3.77mmol)。反应在单波节微波炉中进行(7分钟，150℃)。进行如下后处理：加入EtOAc(5ml)并用HCl(2×5ml，1M)洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到0.96g 2-{[4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸(收率94.3％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.88-0.92(m，3H)，1.24-1.33(m，8H)，1.50-1.57(m，2H)，2.64，2.69(t，t，2H)，2.95-3.00(m，2H)，3.20，3.34(t，t，2H)，4.48，4.62(s，s，2H)，4.55，4.56(s，s，2H)，6.79-6.87(m，2H)，6.98-7.03，7.27-7.30(m，m，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.22-7.24(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)和8.03(d，1H)。
13C NMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ14.01，22.51，22.54，26.74，26.90，27.42，28.63，28.86，28.98，30.92，31.18，31.64，31.72，34.65，38.23，38.28，41.58，44.82，46.44，47.77，103.46(t)，104.14(t)，111.52(dd)，111.58(dd)，119.74(dd)，120.51(dd)，127.09，128.55，128.63，129.03，131.16，131.49，131.55，131.78(dd)，132.30，132.50，132.96，140.04，140.11，140.59，140.68，160.47(dd)，160.88(dd)，162.16(dd)，162.44(dd)，170.88(br)，172.56和172.59。
实施例7
a)将N-(2，3-二甲氧基苄基)丁-1-胺(0.59g，2.65mmol)溶于DMF(10ml)，加入3-(4-羟基苯基)丙酸(0.4g，2.41mmol)，将混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.85g，2.65mmol)和二异丙基乙胺(0.65g，5.05mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入EtOAc(15ml)，有机相用碳酸氢钠(水溶液，10ml)洗涤两次。蒸发除去EtOAc，所得粗产物用制备型HPLC纯化(开始用乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到1.08g N-丁基-N-(2，3-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(收率82.3％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.85-0.89(m，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，2.60，2.65(t，t，2H)，2.88，2.94(t，t，2H)，3.13，3.33(t，t，2H)，3.78，3.80 3.83，3.85(s，s，s，s，6H)，4.43，4.68(s，s，2H)，6.57，6.67(d，d，1H)，6.74-6.86(m，3H)和6.95-7.05(m，3H)。
b)将N-丁基-N-(2，3-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(50mg，0.13mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.034g，0.15mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸钾(37mg，0.27mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。加入加载在聚合物上的三甲醇氨基甲烷(0.3当量)，搅拌过夜。滤除聚合物，蒸发除去溶剂。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤3次。粗产物用MgSO4干燥后，蒸发除去溶剂。所得剩余物用制备型HPLC纯化(开始用乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到15mg 2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(21.4％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.89-0.95(m，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.48-1.57(m，2H)，2.62，2.69(t，t，2H)，2.95，3.01(t，t，2H)，3.17，3.36(t，t，2H)，3.83，3.86，3.89，3.90，3.93，3.94(s，s，s，s，s，s，9H)，4.48，4.71(s，s，2H)，5.50，5.52(s，s，2H)，6.62，6.75(d，d，1H)，6.84-6.97(m，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.11，7.19(d，d，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.78(t，1H)和8.04-8.07(m，1H)。
c)将2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(15mg，0.029mmol)溶于THF/水(2/1，2ml)，加入LiOH(1.4mg，0.058mmol)。反应在单波节微波炉中进行(150℃，7分钟)。进行以下后处理：加入EtOAc(10ml)并用HCl(2×5ml，1M)洗涤有机相两次。有机相用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到13mg2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(收率89％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.89-0.95(m，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.48-1.57(m，2H)，2.62，2.69(t，t，2H)，2.95，3.01(t，t，2H)，3.17，3.36(t，t，2H)，3.83，3.85，3.88，3.89(s，s，s，s，6H)，4.48，4.71(s，s，2H)，5.50，5.52(s，s，2H)，6.62，6.75(d，d，1H)，6.84-6.97(m，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.11，7.19(d，d，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.78(t，1H)和8.04-8.07(m，1H)。
13C NMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ13.76，13.85，20.02，20.21，29.55，30.30，30.69，30.84，30.96，35.13，35.34，42.60，46.17，46.37，47.20，55.69，55.75，60.35，61.74，68.20，111.23，111.79，114.88，114.96，118.79，120.88，124.15，124.21，126.81，127.18，127.26，129.46，130.51，131.25，131.52，133.23，133.65，140.59，146.50，147.17，152.48，152.61，157.02，157.10，170.79，172.93和173.25。
实施例8
a)将N-(2，3-二甲氧基苄基)-N-庚胺(0.70g，2.65mmol)溶于DMF(10ml)，加入3-(4-羟基苯基)丙酸(0.4g，2.41mmol)，将混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.85g，2.65mmol)和二异丙基乙胺(0.65g，5.05mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入EtOAc(15ml)，有机相用碳酸氢钠(水溶液，10ml)洗涤两次。蒸发除去EtOAc，所得粗产物用制备型HPLC纯化(开始用乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到0.98g N-(2，3-二甲氧基苄基)-N-庚基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(收率70％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.85-0.89(m，3H)，1.20-1.30(m，8H)，1.47-1.56(m，2H)，2.62，2.67(t，t，2H)，2.89，2.95(t，t，2H)，3.14，3.33(t，t，2H)，3.79，3.80，3.84，3.85(s， s，s，s，6H)，4.45，4.69(s，s，2H)，6.58，6.68(d，d，1H)，6.74-6.88(m，3H)和6.96-7.05(m，3H).
b)将N-(2，3-二甲氧基苄基)-N-庚基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(0.196g，0.47mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.52mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸钾(131mg，0.95mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。加入加载在聚合物上的三甲醇氨基甲烷(0.3当量)，搅拌过夜。滤除聚合物，蒸发除去溶剂，加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤3次。粗产物用MgSO4干燥后，蒸发除去溶剂，所得粗产物用制备型HPLC纯化(开始用乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到39mg 2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(收率14.6％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.86-0.89(m，3H)，1.19-1.30(m，8H)；1.46-1.55(m，2H)，2.60，2.66(t，t，2H)，2.93，2.98(t，t，2H)，3.14，3.33(t，t，2H)，3.80，3.83，3.86，3.87，3.90，3.91(s，s，s，s，s，s，9H)，4.45，4.68(s，s，2H)，5.48，5.49(s，s，2H)，6.59，6.73(d，d，1H)，6.81-7.01(m，4H)7.08，7.16(d，d，2H)7.35-7.39(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.76(t，1H)和8.01-8.04(m，1H)。
c)将2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(39mg，0.069mmol)溶于THF/水(2/1，2ml)，加入LiOH(3.3mg，0.14mmol)。反应在单波节微波炉中进行(150℃，7分钟)。进行以下后处理：加入EtOAc(10ml)并用HCl(2×5ml，1M)洗涤有机相两次。有机相用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到30mg2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(收率78.9)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.84-0.87(m，3H)，1.20-1.28(m，8H)，1.45-1.55(m，2H)，2.63，2.69(t，t，2H)，2.93，2.99(t，t，2H)，3.13，3.33(t，t，2H)，3.79，3.81，3.84，3.85(s，s，s，s，6H)，4.45，4.69 (s，s，2H)，5.52，5.53(s，s，2H)，6.60，6.72(d，d，1H)，6.79-7.01(m，4H)7.08，7.16(d，d，2H)7.36-7.41(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.79(t，1H)和8.13-8.16(m，1H)。
13 CNMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ14.04，22.52，22.56，26.77，26.96，27.45，28.60，28.92，29.03，30.83，30.97，31.66，31.75，35.16，35.36，42.61，46.42，46.46，47.45，55.69， 55.75，60.35，60.73，68.19，111.26，111.83，114.88，114.95，118.84，120.91，124.14， 124.20，126.85.127.15，127.22，129.46，130.52，131.26，131.51，133.19，133.66，140.61， 146.59，147.19，152.48，152.60，157.02，157.11，170.77，172.92和173.23。
实施例9
a) N-(3-乙氧基丙基)-N-(4-异丙基苄基)胺
将对异丙基苯甲醛(1.007g，6.798mmol)溶于甲醇(5ml)。加入原甲酸三甲酯(5ml)。然后加入3-乙氧基丙胺(681mg，6.6mmol)，随后加入乙酸(0.2ml)。在室温下放置过夜后，加入DCM(5ml)，随后加入加载在聚合物上的氢硼化物(5.28g，13.2mmol)。将混合物在室温下振摇4天，然后过滤。蒸发滤液。将剩余物溶于乙腈，然后分成两份，加至两根柱(ISOLUTEPRS，10g/70ml，用乙腈润湿)上。依次用乙腈、甲醇、甲醇(NH3饱和)洗脱。合并产物流分并蒸发。得到油状产物1.283g，收率83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19(t，3H)，1.25(d，6H)，1.75-1.84(m，2H)，2.73(t，2H)，2.85-2.94(m，1H)，3.43-3.52(m，4H)，3.75(s，2H)，7.18(d，2H)和7.24(d，2H)。
b)将N-(3-乙氧基丙基)-N-(4-异丙基苄基)胺(0.62g，2.65mmol)溶于DMF(10ml)，加入3-(4-羟基苯基)丙酸(0.4g，2.41mmol)，将混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(0.85g，2.65mmol)和二异丙基乙胺(0.65g，5.05mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入EtOAc(15ml)，有机相用碳酸氢钠(水溶液，10ml)洗涤两次。蒸发除去EtOAc，所得粗产物用制备型HPLC纯化(开始用乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到1.0g N-(3-乙氧基丙基)-3-(4-羟基苯基)-N-(4-异丙基苄基)丙酰胺(收率75.8％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.16-1.21(m，3H)，1.26，1.27(d，d，6H)，1.75-1.80，1.84-1.90(m，m，2H)，2.64，2.74(t，t，2H)，2.86-3.00(m，3H)，3.33，3.37(t，t，2H)，3.41-3.50(m，4H)，4.43，4.62(s，s，H)，6.80-6.84(m，2H)和6.97-7.22(m，6H).
c)将N-(3-乙氧基丙基)-3-(4-羟基苯基)-N-(4-异丙基苄基)丙酰胺(0.18g，0.47mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.52mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸钾(131mg，0.95mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。加入加载在聚合物上的三甲醇氨基甲烷(0.3当量)并搅拌过夜。滤除聚合物，蒸发除去溶剂，加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤3次。粗产物用MgSO4干燥后，蒸发除去溶剂，所得粗产物用制备型HPLC纯化(开始用乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到0.16g 2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(收率63.5％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.17，1.21(t，t，3H)，1.27，1.28(d，d，6H)，1.75-1.80，1.84-1.89(m，m，2H)，2.63，2.73(t，t，2H)，2.89-3.04(m，3H)，3.32，3.37(t，t，2H)，3.41-3.50(m，4H)，3.93，3.94(s，s，3H)，4.46，4.61(s，s，2H)，5.51，5.53(s，s，2H)，6.92，6.95(d，d，2H)，7.04-7.22(m，6H)，7.40(t，1H)，7.58(t，1H)，7.78-7.80(m，1H)和8.05-8.07(m，1H)。
d)将2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)-甲基]苯甲酸甲酯(0.16g，0.30mmol)溶于THF/水(2/1，2ml)，加入LiOH(14.4mg，0.60mmol)。反应在单波节微波炉中进行(150℃，7分钟)。进行以下后处理：加入EtOAc(10ml)并用HCl(2×5ml，1M)洗涤有机相两次。有机相用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到0.108g2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(收率69.3％)。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.15，1.19(t，t，3H)，1.23-1.25(m，6H)，1.74-1.79，1.84-1.89(m，m，2H)，2.66，2.76(t，t，2H)，2.86-3.03(m，3H)，3.30，3.36(t，t，2H)，3.40-3.50(m，4H)，4.44，4.61(s，s，2H)，5.55，5.56(s，s，2H)，6.90-6.94(m，2H)，7.02-7.20(m，6H)，7.40(t，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)和8.15-8.18(m，1H)。
13C NMR(旋转异构体，125MHz，CDCl3)：δ15.15，23.98，27.78，28.61，30.93，31.01，33.73，35.07，35.38，43.86，44.13，47.96，51.26，66.06，66.22，66.82，67.98，68.13，114.77，126.03，126.38，126.72，126.97，127.90，129.31，13131，132.88，133.23，133.39，133.84，134.56，140.30，140.38，147.71，148.05，156.90，170.48，173.02和173.26。
实施例10
a)N-(2，4-二氟苄基)-N-丙胺
将2，4-二氟苯甲醛(1.003g，7.055mmol)溶于甲醇(5ml)。加入原甲酸三甲酯(5ml)。然后加入丙胺(401mg，6.784mmol)，随后加入乙酸(0.2ml)。1小时后加入DCM(5ml)，随后加入加载在聚合物上的氢硼化物(2.5mmol/g，5.42g，13.55mmol)。将混合物在室温下振摇4天，然后过滤。蒸发滤液。将剩余物溶于乙腈，然后分成两份，加至两根柱(ISOLUTEPRS，10g/70ml，用乙腈润湿)上。依次用乙腈、甲醇和甲醇(NH3饱和)洗脱。合并产物流分，蒸发。得到油状产物(892mg)，收率71％。
1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.47-1.56(m，2H)，2.57(t，2H)，3.79(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)和7.27-7.33(m，1H)。
b)N-(2，4-二氟苄基)-3-(4-羟基苯基)-N-丙基丙酰胺
将3-(4-羟基苯基)丙酸(245mg，1.474mmol)的DMF(5ml)溶液在冰浴中冷却。依次加入N-(2，4-二氟苄基)-N-丙胺(300.4mg，1.622mmol)、TBTU(521mg，1.622mmol)、DIPEA(400mg，3.096mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，然后蒸发。依次用DCM/庚烷(50∶50)、DCM和MeOH/DCM(1∶99，然后2∶98)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，5g/25ml)层析纯化剩余物，得到336mg所需产物，收率68％。
1H NMR(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ0.82-0.88(m，3H)，1.45-1.58(m，2H)，2.59，2.65(t，t，2H)，2.88-2.98(m，2H)，3.11，3.27(t，t，2H)，4.40，4.59(s，s，2H)，6.71-7.03(m，6H)，7.07-7.16(m，1H)和7.79(s，br，1H).
c)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基] 苯甲酸甲酯
将N-(2，4-二氟苄基)-3-(4-羟基苯基)-N-丙基丙酰胺(290mg，0.87mmol)溶于乙腈(10ml)。加入2-溴甲基-苯甲酸甲酯(209mg，0.913mmol)，随后加入无水碳酸钾(180mg，1.305mmol)。将混合物加热回流过夜，然后蒸发至干。加入水和乙酸乙酯，分离两相。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。依次用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，20g/70ml)层析纯化剩余物，得到184mg所需产物，收率44％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ0.85-0.92(m，3H)，1.52-1.60(m，2H)，2.61，2.68(t，t，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.15，3.32(t，t，2H)，3.92，3.93(s，s，3H)，4.45，4.62(s，s，2H)，5.51，5.52(s，s，2H)，6.77-6.86(m，2H)，6.92-6.99，7.23-7.27(m，m，3H)，7.12，7.16(d，d，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.57(t，1H)7.78(d，1H)和8.04-8.07(m，1H)。
d) 2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基] 苯甲酸
将2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.184g，0.382mmol)和氢氧化锂(0.018g，0.76mmol)在THF(2ml)和水(2ml)中的混合物在150℃下加热7分钟。该混合物用水稀释，盐酸酸化，二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，蒸发，得到2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3)，1.4-1.6(m，2)，2.6-2.7(m，2)，2.9-3.0(m，2)，3.05-3.15和3.25-3.35(多重峰，旋转异构体，2)，4.4和4.6(单峰，旋转异构体，2)，5.5(m， 2)，6.7-6.8(m，2)，6.9-7.0(m，2)，7.05-7.2(m，2)，7.4(t，1)，7.6(t，1)，7.8(d，1)，8.15(d，1)。
实施例11
a)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基)-2-氧代乙基)苯基]硫 基}甲基)苯甲酸甲酯
将乙基[4-(三氟甲基)苄基]胺(284mg，1.40mmol)和(4-{[2-(甲氧基羰基)苄基]硫基}苯基)乙酸(443mg，1.40mmol，见实施例2b)在DMF(15ml)中混合。加入TBTU(472mg，1.47mmol)，然后加入DIPEA(190mg，1.47mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc(20ml)。然后用饱和碳酸氢钠水溶液、1％HCl、水(×2)、盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发。剩余题述化合物(663 mg)，收率94％。
1H NMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.08-1.15(m，3H)，3.31，3.45(q，q，2H)，3.63，3.76(s，s，2H)，3.92(s，3H)，4.52-4.66(m，4H)，7.09-7.40(m，8H)，7.56，7.62(d，d，2H)和7.94(d，2H)。
b)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫 基}甲基)苯甲酸
将2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸甲酯(640mg，1.276mmol)溶于THF(20ml)。加入氢氧化锂(61mg，2.552mmol)的水(10ml)溶液。在室温下搅拌混合物，反应用LC-MS跟踪。24小时后，再加入氢氧化锂(30mg)和水(10ml)。总计70小时后，LC-MS表明反应完成。蒸发混合物除去THF。剩余物用乙醚洗涤，然后用10％HCl酸化至pH＝2，EtOAc(×2)萃取。将萃取液合并，盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发。依次用DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后1∶99)作为洗脱液，经柱(ISOLUTESI，5g/25ml)层析纯化剩余物，得到题述化合物(510mg)，收率82％。
1H NMR(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ1.07-1.15(m，3H)，3.31，3.45(q，q，2H)，3.64，3.77(s，s，2H)，4.54(s，2H)，4.55，4.66(s，s，2H)，7.05-7.40(m，8H)，7.55，7.60(d，d，2H)和7.97(d，2H)。
13C NMR(旋转异构体，75MHz，CDCl3)：δ12.60，13.80，38.17，38.25，40.00，40.44，41.63，42.40，47.94，50.61，118-134(复合多重峰)，140.32，140.70，141.50，170.48和171.20。
实施例12
2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸
a)将N-(2-氟苄基)乙胺(0.554g，3.615mmol)溶于DMF(10ml)。加入(4-羟基苯基)乙酸(0.500g，3.286)，将混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(1.161g，3.615mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.892g，6.901mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用Na2CO3(2×20ml，水溶液)洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。粗产物用制备型HPLC纯化(开始用等度乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到0.69g N-乙基-N-(2-氟苄基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺(收率73.1％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.12(m，3H)，3.35-3.5(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，4.57-4.78(m，2H)，6.7(t，2H)，6.98-7.38(m，6H)。
b)将N-乙基-N-(2-氟苄基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺(0.381g，1.327mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.334g，1.460mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸钾(0.367g，2.654mmol)。将混合物在65℃下搅拌3小时。当N-乙基-N-(2-氟苄基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺反应完全后，加入PS-三甲醇氨基甲烷(0.3当量)，将溶液在室温下搅拌过夜。滤除聚合物，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤2次，用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到0.545g 2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(收率94.3％)。
1HNMR(旋转异构体，300MHz，CDCl3)：δ1.12(m，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.6-3.75(m，2H)，3.88(s，3H)，4.45-4.70(m，2H)，5.45(s，2H)，6.84-7.35(m，9H)，7.5(t，1H)，7.72(d，1H)，8.0(d，1H)。
c)将2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.545g，1.251mmol)溶于EtOH(5ml)，加入氢氧化钾(0.105g，1.877mmol)。反应在单波节微波炉中进行(150℃，7分钟)。进行以下后处理：蒸发除去溶剂，加入HCl(20ml，1M)并用EtOAc(20ml)洗涤水相两次。将有机相合并，蒸发除去溶剂。粗产物用制备型HPLC纯化(开始用等度乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到0.124g 2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(23.5％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.12(m，3H)，3.25-3.5(m，2H)，3.65-3.8(m，2H)，4.5-4.75(m，2H)，5.52(m，2H)，6.84-7.45(m，9H)，7.55(t，1H)，7.78(d，1H)，8.13(d，1H)。
实施例13
2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸
a)将N-(2-氟苄基)乙胺(0.554g，3.615mmol)溶于DMF(10ml)。加入3-(4-羟基苯基)丙酸(0.546g，3.286mmol)，然后将混合物冷却至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)-亚甲基]-N-甲基甲铵(1.161g，3.615mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.892g，6.901mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)，有机相用Na2CO3(2×20ml，水溶液)洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。粗产物用制备型HPLC纯化(开始用等度乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥，然后蒸发除去溶剂，得到0.803g N-乙基-N-(2-氟苄基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(收率81.1％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.1(m，3H)，2.58-2.72(m，2H)，2.83-3.0(m，2H)，3.2-3.5(m，2H)，4.45-4.7(m，2H)，6.78(t，2H)，6.95-7.35(m，6H)。
b)将N-乙基-N-(2-氟苄基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(0.400g，1.327mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.334g，1.460mmol)溶于乙腈(10ml)，加入碳酸钾(0.367g，2.654mmol)。将混合物在65℃下搅拌3小时。当N-乙基-N-(2-氟苄基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺反应完全后，加入PS-三甲醇氨基甲烷(0.3当量)，将溶液在室温下搅拌过夜。滤除聚合物，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤2次，MgSO4干燥，蒸发除去溶剂。加入EtOAc(10ml)，有机相用水洗涤2次，MgSO4干燥，蒸发除去溶剂。粗产物用制备型HPLC纯化(开始用等度乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。然后蒸发除去溶剂，得到0.454g 2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(收率76.1％)。
1HNMR(旋转异构体，400MHz，CDCl3)：δ1.08(m，3H)，2.52-2.68(m，2H)，2.9-3.03(m，2H)，3.18-3.45(m，2H)，3.88(s，3H)，4.45-4.7(m，2H)，5.45(s，2H)，6.82-7.28(m，8H)，7.36(t，1H)，7.53(t，1H)，7.73(d，1H)，8.0(d，1H)。
c)将2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.454g，1.001mmol)溶于EtOH(5ml)，加入氢氧化钾(0.085g，1.514mmol)。反应在单波节微波炉中进行(150℃，7分钟)。进行以下后处理：蒸发除去溶剂，加入HCl(20ml，1M)，水相用EtOAc(20ml)洗涤两次。合并有机相，蒸发除去溶剂。粗产物用制备型HPLC纯化(开始用等度乙腈/缓冲液60/40，然后将乙腈浓度增至100％，所述缓冲液是乙腈/水(10/90)和乙酸铵的混合物(0.1M，KR-100-7-C8柱，50mm×250mm，流速40ml/min)。合并含产物的流分，蒸发除去乙腈。加入EtOAc(10ml)，有机相用盐水洗涤两次，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，得到0.079g 2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸(18.0％)。
1HNMR(旋转异构体，500MHz，CDCl3)：δ1.12(m，3H)，2.60-2.75(m，2H)，3.03(m，2H)，3.23-3.50(m，2H)，4.45-4.73(m，2H)，5.57(s，2H)，6.88-7.35(m，8H)，7.41(t，1H)，7.60(t，1H)，7.80(d，1H)，8.18(d，1H)。
以下实施例按类似方法制备：
实施例14
2-{[(3-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸
实施例15
2-{[(4-{2-[(4-氯苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸
生物活性
制剂
将化合物溶于DMSO，制得16mM贮备液。测定前用DMSO和培养基进一步稀释贮备液。
通用化学品和试剂
萤光素酶检测试剂购自Packard，USA。限制酶来自BoehringerVent聚合酶来自New England Biolabs。
细胞系和细胞培养条件
U2-OS(人骨源性肉瘤)购自ATCC，USA。将第6代细胞分批膨胀并冷冻。将细胞在5％CO2条件下，在含有25mM葡萄糖、2mM谷氨酰胺或4mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、10％胎牛血清的Dulbecco氏改变的Eagle培养基(DMEM)中培养。使用不加钙或镁的磷酸缓冲盐溶液(PBS)。所有的细胞培养试剂均购自Gibco(USA)，96孔细胞培养板来自Wallach。
构建异源表达的质粒
按Ausubel(7)所述的方法完成标准重组DNA技术。将萤光素酶报道载体pGL5UAS(由GAL4 DNA结合序列5′-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3′的5个模板组成的克隆，克隆至pGL3启动子(Promega)的SacI/XhoI位点。用经退火的重叠寡核苷酸构建载有UAS位点的SacI/XhoI片段。
所用表达载体基于pSG5(Stratagene)。所有载体都含有编码GAL4(编码数据库登记号P04386的1-145位氨基酸)的DNA结合区域的EcoRI/NheI片段和编码多瘤病毒T抗原的核定位序列的片段，这两个片段经框内融合在一起。用经退火的重叠寡核苷酸构建核定位序列产生NheI/KpnI粘端(5′-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3’)。将人和小鼠PPARα以及人和小鼠PPARγ的配体结合区域PCR扩增为KpnI/BamHI片段，并框内克隆至GAL4 DNA结合区域和核定位序列中。所有使用的质粒构件的序列都通过测序得到确证。
以下表达载体用于瞬时转染：
 载体 编码的PPAR亚型     参照序列1
 pSGGALhPPa     人PPARα     S74349，nt 625-1530
 pSGGALmPPa     鼠PPARα     X57638，nt 668-1573
 pSGGALhPPg     人PPARγ     U63415，nt 613-1518
 pSGGALmPPg     鼠PPARγ     U09138，nt 652-1577
1指用于表达配体结合区域的数据库登录的核苷酸位置。
瞬时转染
转染前将第六代的冷冻贮备细胞解冻，然后扩充到第八代。将融合细胞用胰蛋白酶消化、洗涤并通过270×g离心2分钟使其沉淀。将细胞沉淀重悬浮在冷PBS中，至细胞浓度约18×106细胞/ml。加入DNA后，将该细胞悬浮液在冰上温育约5分钟，然后在230 V、960μF下，在Biorad’s Gene PulserTM中按每批0.5ml进行电穿孔。向0.5ml细胞/批中加入共50μg DNA，包括2.5μg表达载体、25μg报道载体和22.5μg非特异性DNA(pBluescript，Stratagene)。
电穿孔后，用不含酚红的DMEM将细胞稀释至320,000细胞/ml浓度，然后以约25,000细胞/孔接种在96孔板上。为使细胞复原，将接种过的板在37℃下孵育3-4小时，然后加入试试化合物。在PPARα的测的测定中，为避免FCS的脂肪酸成分激活本底物，在细胞培养基中补加树脂-活性碳吸附的胎牛血清(FCS)。树脂-活性碳吸附的FCS制备方法如下：向500ml热灭活的FCS中加入10g活性碳和25gBio-Rad分析纯的阴离子交换树脂(200-400目)，然后将该溶液在室温下用电磁搅拌器搅拌过夜。第二天将FCS离心，并重复该吸附过程4-6小时。经第二次处理后，将FCS离心并经除菌过滤器过滤以除去残余的活性碳和树脂。
测试方法
将化合物的DMSO贮备液在主平板中稀释至适宜的浓度范围。将主平板中的化合物用培养基稀释，得到最终剂量的测试化合物溶液。
将各孔中细胞培养基的量调节至75μl后，加入50μl测试化合物溶液。将瞬时转染的细胞暴露在化合物中约24小时，然后进行萤光素酶检测。为进行萤光素酶检测，向各孔中手工加入100μl检测试剂，将各板放置约20分钟以使细胞溶解。溶胞后，用1420 Multiwell计数器(来自Wallach，Victor)测定萤光素酶活性。
参比化合物
用TZD吡格列酮作为激活人和鼠PPARγ的标准物质。用5，8，11，1 4-二十碳四炔酸(ETYA)(Eicosatetrayonic acid)作为人PPARα的标准物质。
计算和分析
为计算EC50值，建立浓度-效应曲线。所用数值来自两个或三个独立测量值(减去本底平均值后)的平均值，以参比化合物获得的最大激活的百分率表示。以数值对测试化合物浓度的对数作图。通过在数据点之间的线性插入估测EC50值，并计算达到参比化合物获得的最大激活的50％所需的浓度。
式I化合物对PPARα的EC50小于50μmol/l，优选化合物的EC50小于5μmol/l例如一些实施例化合物对人PPARα的EC50如下所示：
实施例5化合物            0.163μmol/l；
实施例10化合物           0.168μmol/l；
实施例11化合物           0.026μmol/l；和
实施例15化合物           0.027μmol/l。

Claims (18)

1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐和前药，
其中
n为0、1或2，R1代表卤基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷氧基，并且当n为2时，取代基R1可相同或不同；
R2代表任选插入氧的C2-8烷基；
Y不存在或代表亚甲基；且
X为O或S。
2.权利要求1的化合物，其中X为O。
3.权利要求1的化合物，其中X为S。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为亚甲基。
5.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中Y不存在。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且n为0、1或2。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中当n为1或2时，R1为氟基、甲氧基或异丙基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中n为0。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2代表C5-7烷基。
10.一种化合物，所述化合物选自以下化合物及其药学上可接受的盐：
1)2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；
3)2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
4)2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
5)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
6)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；
7)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
8)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
9)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
10)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
11)2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
12)2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
13)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；
14)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和
15)2-{[(4-{2-[(4-氯苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。
11.权利要求2的化合物，所述化合物选自以下化合物及其药学上可接受的盐：
1)2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
2)2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
3)2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
4)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
5)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
6)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
7)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸；
8)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
9)2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；
10)2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸。
12.权利要求3的化合物，所述化合物选自以下化合物及其药学上可接受的盐：
1)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；
2)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；
3)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；
4)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和
5)2-{[(4-{2-[(4-氯苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。
13.一种药用制剂，所述制剂包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合的前述权利要求中任一项的化合物。
14.一种治疗或预防胰岛素抵抗的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物权利要求1-12中任一项的化合物。
15.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于治疗胰岛素抵抗的药物中的用途。
16.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括将式II化合物与脱保护剂反应，
Figure A038194740005C1
其中R1、R2、X和Y的定义同前，且PG代表羧羟基的保护基团。
17.一种式II化合物，所述化合物如权利要求16所述。
18.一种联合治疗，所述联合治疗包括权利要求1-12中任一项的化合物与另一种用于治疗与以下疾病的发生和进展有关的病症的治疗药物联合：动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖症。
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