CN1835913A - 用于治疗脂质紊乱的丙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物、制备此类化合物的方法、它们在治疗临床疾病，包括无论是否与抗胰岛素有关的脂质紊乱(异常脂血症)中的用途、它们的治疗应用方法和含有它们的药用组合物。

Description

用于治疗脂质紊乱的丙酸衍生物
发明领域
本发明涉及某些新的3-(氨基-氧代(烷基、烷氧基和烷硫基)苯基)丙酸和丙烯酸衍生物、制备此类化合物的方法、它们在治疗临床疾病，包括无论是否与胰岛素抵抗有关的脂质紊乱(异常脂血症)和其它代谢综合征的病症中的用途、涉及它们治疗应用的方法和含有它们的药用组合物。
发明背景
包括2型糖尿病的代谢综合征是指一组包括伴随高胰岛素血症的胰岛素抵抗、可能的2型糖尿病、高动脉压、中心性(内脏)肥胖、检测的脂蛋白水平紊乱(通常特征性表现为VLDL(极低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒升高而HDL(高密度脂蛋白)浓度降低)的异常脂血症和降低的纤维蛋白溶解的临床表现。
最近的流行病学调查证明患有胰岛素抵抗的个体出现心血管疾病的发病率和死亡率的危险明显增加，特别容易罹患心肌梗塞和中风。动脉粥样硬化相关的疾病在2型糖尿病中的死亡原因高达80％。
临床医学上认识到需要提高代谢综合征患者的胰岛素敏感性，从而纠正被认为导致动脉粥样硬化加速进展的异常脂血症。但是，目前这一点仍未被普遍接受为有明确定义的药物治疗适应症的诊断。
以下的式C化合物的S-对映体：
2-乙氧基-3[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸公开于PCT申请号WO99/62872。据报道该化合物是过氧化酶体增殖激活的受体的调节剂(PPAR，PPARs的一篇综述见T.M.Willson等，J Med Chem2000，43卷，527)并具有结合的PPARα/PPARγ激动剂活性(Structure，2001，9卷，699，P.Cronet等)。该化合物在治疗与胰岛素抵抗有关的病症中是有效的。
令人惊讶地，已经发现一系列的化合物是选择性的PPARα调节剂。
发明详述
本发明提供式I合物
和其光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐、药物前体、溶剂化物和其结晶体，其中
A位于邻位、间位或对位并且为
Figure A20048002330400242
或 其中
R为氢；
-ORa，其中Ra为氢、烷基、芳基或烷芳基；
-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且Ra如上定义而Rb为氢、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc为氢、烷基、芳基或烷芳基而Rd为烷基、芳基或烷芳基；
R1为烷基、芳基、链烯基、链炔基或当A为 时，R1也可为氰基；
-ORe，其中Re为烷基、酰基、芳基或烷芳基；
-O-[CH2]m-ORf，其中Rf为氢、烷基、酰基、芳基或烷芳基而m为1-8的整数；
-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定义；
-SRd，其中Rd如上定义；
-SO2NRaRf，其中Ra和Rf如上定义；
-SO2ORa，其中Ra如上定义；
-COORd，其中Rd如上定义；
R2为氢、卤素、烷基、芳基或烷芳基，
R3和R4相同或不同并且每个为氢、烷基、芳基或烷芳基；
T为O、S或一个单键；
n为1、2、3或4；
R5和R6独立地选自含有C、H、N、O、S、Se、P或卤素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；
第一个条件是
当A为CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH时，T为O；
n为1而R5为C2-4烷基基团，那么R6不能为下式的基团
Figure A20048002330400252
其中Rx为氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ry为H或氟；
且第二个条件是当A为CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T为O；n为1而R5为己基或庚基时，那么R6不能为下式的基团
                     Rz-(CH2)n-
其中Rz为苯基、2，4-二氟苯基或环己基，而n为1或2；
条件是所述式I化合物不为：
1(2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
2(2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
3(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
4(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；
5(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
6(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
7(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；
8(2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
9(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
10(2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
11α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
12(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
13(2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
14(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；
154-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
16(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
17(2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
18(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
19(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
20(2S)-4-[2-[([1，1′-联苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
213-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
22(2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
23(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
24(2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
25(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
26(2S)-4-[2-(环丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
27(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；
28(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
29(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
30(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
31(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
32(2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
33(2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
34苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；
35(2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
36(2S)-4-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
37(2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
38(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
39(2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
40(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
41(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
42(2S)-4-[2-(环戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
43(2S)-4-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
444-[2-[环己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；
45(2S)-4-[2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
46D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙酰基]-α-甲基酯；
47(2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
48α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
49(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
50(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
51(2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
52(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
53(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
54(2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
55(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
56(2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
57(2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
58(2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
59(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
60(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
61(2S)-4-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
62(2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
63(2S)-4-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
64(2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；
65(2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
66(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；或
67(2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸。
按照另一方面，本发明提供式I化合物
和其光学异构体与外消旋物及其药学上可接受的盐、药物前体、溶剂化物和其结晶体，其中
A位于邻位、间位或对位并且为
Figure A20048002330400302
或
其中
R为氢；
-ORa，其中Ra为氢、烷基、芳基或烷芳基；
-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且Ra如上定义而Rb为氢、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、
-CORc或-SO2Rd，其中Rc为氢、烷基、芳基或烷芳基而Rd为烷基、芳基或烷芳基；
R1为烷基、芳基、链烯基、链炔基或当A为 时，R1也可为氰基；
-ORe，其中Re为烷基、酰基、芳基或烷芳基；
-O-[CH2]m-ORf，其中Rf为氢、烷基、酰基、芳基或烷芳基而m为1-8的整数；
-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定义；
-SRd，其中Rd如上定义；
-SO2NRaRf，其中Ra和Rf如上定义；
-SO2ORa，其中Ra如上定义；
-COORd，其中Rd如上定义；
R2为氢、卤素、烷基、芳基或烷芳基，
R3和R4相同或不同并且每个为氢、烷基、芳基或烷芳基；
T为O、S或一个单键；
n为1、2、3或4；
R5和R6独立地选自含有C、H、N、O、S、Se、P或卤素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；
第一个条件是
当A为CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T为O；n为1而R5为C2-4烷基基团时，那么R6不能为下式的基因
Figure A20048002330400321
其中Rx为氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ry为H或氟；
且第二个条件是当A为CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T为O；n为1而R5为己基或庚基时，那么R6不能为下式的基团
                     Rz-(CH2)n-
其中Rz为苯基、2，4-二氟苯基或环己基，而n为1或2；
条件是所述式I化合物不为：
1(2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
2(2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
3(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
4(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；
5(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
6(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
7(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；
8(2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
9(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
10(2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
11α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
12(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
13(2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
14(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；
154-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
16(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
17(2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
18(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
19(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
20(2S)-4-[2-[([1，1′-联苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
213-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
22(2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
23(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
24(2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
25(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
26(2S)-4-[2-(环丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
27(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；
28(2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
29(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
30(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
31(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
32(2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
33(2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
34苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；
35(2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
36(2S)-4-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
37(2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
38(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
39(2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
40(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
41(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
42(2S)-4-[2-(环戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
43(2S)-4-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
444-[2-[环己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；
45(2S)-4-[2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
46D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙酰基-α-甲基酯；
47(2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
48α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
49(2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
50(2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
51(2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
52(2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
53(2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
54(2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
55(2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
56(2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
57(2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
58(2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
59(2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
60(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
61(2S)-4-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
62(2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
63(2S)-4-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
64(2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；
65(2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
66(2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
67(2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
68丙酸[[4-[2-氧代-2-[[苯基[2-(1-哌啶基)苯基]甲基]氨基]乙基]苯基]甲基]-二乙基酯；
69苯丙酸4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙基]-α，α-二甲基-乙基酯；
70丁酸2-[[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]亚甲基]-3-氧代-甲基酯；
71苯丙酸4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-α-苯基-乙基酯；
72苯丙酸4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙基]-α，α-二甲基-乙基酯；
73苯丙酸4-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-4-羟基苯基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-(甲硫基)-乙基酯；
74[[4-[2-氧代-2-[[苯基[2-(1-哌啶基)苯基]甲基]氨基乙基]苯基]甲基]-苯丙酸；
75甘氨酸N-[3-[4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]苯基]-1-氧代-2-苯基丙基]-甲基酯；
764-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-α-苯基-苯丙酸；
77N-[3-[4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]苯基]-1-氧代-2-苯基丙基]-甘氨酸；或
784-[3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-α-苯基-苯丙酸。
详细地说，R5和R6独立地选自含有C、H、N、O、S或卤素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物。作为备选，R5和R6独立地选自含有C、N、O、S、Se、P或卤素原子的取代基。按照本发明的一个方面，当R5和R6的任何一个为氢时，则另一个不为烷基。
详细地说，R5和R6独立为氢、C1-13烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每个基团任选被以下一个或多个可以相同或不同的取代基所取代：C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、C3-8环烷氧基、C3-8环烯基氧基、芳氧基、杂环基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷基C1-8烷氧基、芳基C1-8烷氧基、杂环基C1-8烷氧基或杂芳基C1-8烷氧基、氟或羟基，并且其中每个取代基在碳上可任选被以下一个或多个可以相同或不同的取代基所取代：C1-8烷基、C3-8环烷基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、芳基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、杂环基(在任何氮上任选被C1-6烷基所取代)、杂芳基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基C1-8烷氧基、芳氧基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、芳基C1-8烷氧基(其中所述芳基部分任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、卤素、氨基、硝基、羟基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氧基、氰基或亚甲基二氧基，
或R5和R6独立为C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂环基，或杂芳基，其中每一个基团任选被以下一个或多个基团所取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基)、芳基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)；或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成单一的或稠合的杂环体系。
详细地说，A为CH2CH(ORt)COORm，其中Rt为C1-4烷基而Rm为H或C1-4烷基。
一组优选的化合物为式Ia代表的化合物和它们的光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐、药物前体、溶剂化物和其结晶体，：
其中
T为O，或一个单键；
n为1或2；
R5和R6独立地选自C1-10烷基(任选被一个或多个C1-4烷氧基所取代)、C5-7环烷基C1-4烷基(任选被氰基取代)、苄基或苯乙基(每个基团任选被一个或多个以下基团所取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、苯基、苄氧基、甲磺酰基氧基)、吲哚基甲基或噻吩基甲基。
在优选的式I和式Ia化合物中，R5为C1-10烷基(任选被一个或多个C1-4烷氧基所取代)而R6为任选被一个或多个以下基团所取代的苄基：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、苯基、苄氧基、甲磺酰基氧基。
作为备选。n为2、3或4。
在其它优选组的式I和式Ia化合物中，R5和R6独立为任选被以下一个或多个取代基所取代的苄基：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、苯基、苄氧基或甲磺酰基氧基。
R3和R4可以相同或不同并且每个为烷基、芳基或烷基芳基。作为备选，R3和R4为氢。
在本发明的一个方面，R2为氢或氟。
一种式VI化合物：
其中R5、R6和n如前述任何一项要求所定义并且X为离去基团，如卤化物、OSO2CH3、甲苯磺酰氧基(Otosyl)、ONosyl、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2，或OSO2OR，特别是氯或溴。式VI在制备式I的过程中用作中间体。
关于基团A，以下的定义将适用于说明书和所附的权利要求书全文。
除非另外说明或指出，术语“烷基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链的、取代的或未取代的烷基基团或为具有3到6个碳原子的环烷基。所述术语“低级烷基”表示具有1到3个碳原子的直链或支链的、取代的或未取代的烷基基团或为具有3个碳原子的环烷基。所述烷基和低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链或支链的戊基和己基以及环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另外说明或指出，术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基如上定义。
除非另外说明或指出，术语“卤素”将意指氟、氯、溴或碘。
除非另外说明或指出，术语“芳基”表示取代的或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或这些基团的稠合环体系，如萘基。
除非另外说明或指出，术语“取代的”表示如上定义的烷基或芳基基团被一个或多个如下的基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、氨基、硫羟基、硝基、羟基、酰基、芳基或氰基。
除非另外说明或指出，术语“烷基芳基”表示：
其中n为一个1到6的整数而Rr和Ri相同或不同并且每个为氢或如上定义的烷基或芳基基团。
除非另外说明或指出，术语“酰基”表示如下的基团：
其中Rj为氢、如上定义的烷基、烷氧基、芳基和烷基芳基。
除非另外说明或指出，术语“链烯基”和“炔基”表示具有一个或多个双键或三键并具有最多6个碳原子，优选3个碳原子的直链或支链的、取代的或未取代的不饱和烃基团。
除非另外说明或指出，术语“保护基团”(Rp)表示如由Greene和Wuts在标准教科书“Protecting，oups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第二版(1991)，所述的保护基团。所述保护基团也可为聚合树脂如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯化物树脂。
对于不同于A的基团适用以下定义。
“环烷基”意指从3个碳原子至最多达10个碳原子的非芳族单环或多环体系。
“芳基”意指最多达14个碳原子的芳族单环或多环体系。
“杂环基”意指最多达14个碳原子、含有至少一个杂原子的非芳族单环或多环体系。
“杂芳基”意指最多达14个碳原子、含有至少一个杂原子的芳族单环或多环体系。
当在本说明书中使用时，所述术语“药物前体”包括可在哺乳动物，特别是人体中转化为羧酸基团的所述羧酸基团的衍生物或其盐或它们的共轭物。应该理解，同时不受理论束缚，相信大多数与药物前体有关的活性是来自于所述药物前体转化的式I化合物的活性。可通过在本领域某些技术人员的能力内的常规方法制备药物前体。羧基的各种药物前体在本领域是已知的。此类药物前体衍生物的实例见：
a)H.Bundgaard编辑的Design of Prodrugs，(Elsevier，1985)和K.Widder等编辑的Methods in Enzymology 42：309-396(Academic Press，1985)；
b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的A Textbook of DrugDesign and Development，H.Bundgaard编辑的第5章“Design andApplication of Prodrugs”，113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Joumal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32：692(1984)。
以上文献a到e通过引用结合到本文中。
在体内可裂解的酯刚好是所述母体分子的一种药物前体类型。例如，含有羧基基团的式I化合物的一种在体内可水解(或裂解)的酯是药学上可接受的酯，其在人或动物的体内水解产生母体酸。对羧基而言，适宜的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；C1-6烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧乙基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基(1，3-dioxolen-2-onyl)甲基酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；并且可在本发明化合物中的任何羧基基团上形成所述酯。
本发明的具体化合物为如下化合物及其药学上可接受的盐：
1(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
2(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
3(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
4(2S)-3-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
5(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
6(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
7(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
8(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
9(2S)-3-(4-{2-[(环己基甲基)(2，4-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
10(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
11(2S)-3-(4-{2-[[4-(苄氧基)苄基(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
12(2S)-3-(4-{2-[双(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
13(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
14(2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
15(2S)-3-[4-(2-{双[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
16(2S)-3-(4-{2-[苄基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸和
17(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
18(2S)-3-(4-{2-[苄基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
19(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
20(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
21(2S)-3-(4-{2-[(2-氯苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
22(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
23(2S)-3-(4-{2-[[(4-氰基环己基)甲基](4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
24(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-异丙基苄基)(2-甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
25(2S)-3-(4-{2-[(2-氯苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
26(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
27(2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
28(2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(3-溴苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
29(2S)-3-[4-(2-{(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
30(2S)-3-(4-{2-[(3，5-二甲氧基苄基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
31(2S)-3-(4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
32(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙氧基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
33(2S)-3-(4-{2-[苄基(异丙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
34(2S)-3-{4-[2-(二苄基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸
35(2S)-3-(4-{2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
36(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
37(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
38(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
39(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
40(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
41(2S)-3-(4-{2-[苄基(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
42(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
43(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
44(2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
45(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
46(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
47(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
48(2S)-3-(4-{2-[苄基(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
49(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
50(2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
51(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
52(2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
53(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
54(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
55(2S)-3-(4-{2-[苄基(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
56(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
57(2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
58(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
59(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
60(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基苄基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
61(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
62(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
63(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-异丁基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
64(2S)-3-(4-{2-[苄基(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
65(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
66(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
67(2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
68(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
在本说明书中，措词“药学上可接受的盐”打算用于定义而不是限制于与碱所成的盐。
也将理解本发明的某些化合物可存在溶剂化的和未溶剂化的形式。必须理解本发明包括所有此类溶剂化形式。本发明的某些化合物可存在互变异构体。必须理解本发明包括所有的互变异构体。
制备方法
可按照以下所述制备本发明的化合物。可是，本发明并不限于这些方法。对于结构上有关的化合物也可按照先有技术所述制备所述化合物。可按照标准程序或按照试验部分所述进行该反应。
可通过式II化合物与一种去保护试剂的反应制备式I化合物
在式II中
A位于邻位、间位或对位并且为
Figure A20048002330400472
或
Figure A20048002330400473
其中R1、R2、R3和R4如前定义而R为-ORp，其中Rp为羧基的羟基基团的一个保护基团，如在标准教科书“Protecting groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)”，2nd Edition(1991)by Greene andWuts中所述的保护基团。所述保护基团也可为一种树脂，如Wang树脂或2-氯三苯甲游基氯化物树脂。可按照本领域技术人员所熟知的技术移去保护基团。一个这样的保护基团中ORp为C1-6烷氧基基团或芳基烷氧基基团如苄氧基，因此CORp为一种酯。在0-100℃的温度范围内，此类酯可与一种去保护剂反应，如与水解剂反应，例如在THF和水的混合物中的氢氧化锂，得到式I化合物。
在惰性溶剂，如二氯甲烷中、在偶合试剂如碳化二亚胺，如1-(3-二甲基氨基丙级)-3-乙基碳化二亚胺或草酰氯的存在下、任选在碱，特别是二异丙基乙胺的存在下，并且任选在一种催化剂，例如一种碱性催化剂，如4-二甲基氨基吡啶的存在下，在-25℃到150℃的温度范围内，通过其中A、T和n如前定义的式III化合物与其中R5和R6如前定义的式IV化合物反应可制备式II化合物。
Figure A20048002330400481
式III和IV化合物可通过在实施例中所描述的方法进行制备或通过本领域技术人员所熟知的类似方法进行制备。
在惰性溶剂，如乙腈、甲基异丁基酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、甲苯/水、乙醇或乙酸异丙酯中、在碱如碳酸钾、氢氧化钠或三乙基胺的存在下，在-25℃到150℃的温度范围内，可通过其中A如前定义的式V化合物与其中R5和R6如前定义而X为一个离去基团的式VI化合物反应制备式II化合物。
在式VI中，所述离去基团X有例如：卤化物、OSO2CH3、OTosyl、ONosyl、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2，或OSO2OR，特别是氯或溴。可任选使用催化剂例如碘化物或季胺盐，具体地讲为碘化钠或四正丁基铵的碘化物、溴化物、乙酸盐或硫酸氢盐。
式V和式VI化合物可通过在实施例中所描述的方法进行制备或通过本领域技术人员所熟知的类似方法进行制备。
式VI化合物可为：
1  2-氯-N-(2，4-二氟苄基)-N-辛基乙酰胺
2  2-氯-N-(2，4-二氟苄基)-N-壬基乙酰胺
3  2-氯-N-(2，4-二氟苄基)-N-(4-乙基苄基)乙酰胺
4  2-氯-N-(2，4-二氟苄基)-N-甲基乙酰胺
5  2-氯-N-庚基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]乙酰胺
6  2-氯-N-(2，3-甲氧基苄基)-N-庚基乙酰胺
7  N-丁基-2-氯-N-(2，3-二甲氧基苄基)乙酰胺
8  2-氯-N-(4-氯苄基)-N-(4-异丙基苄基)乙酰胺
9  2-氯-N-(环己基甲基)-N-(2，4-二氟苄基)乙酰胺
10  2-氯-N-乙基-N-(2-氟苄基)乙酰胺
11  N-[4-(苄氧基)苄基]-N-丁基-2-氯乙酰胺
12  2-氯-N-己基-N-(2-苯基乙基)乙酰胺
13  2-氯-N，N-双(4-氯苄基)乙酰胺
14  N-(4-叔丁基苄基)-2-氯-N-(4-氯苄基)乙酰胺
15  2-氯-N-(4-氯苄基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
16  2-氯-N，N-双[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
17  N-苄基-2-氯-N-乙基乙酰胺
18  N-(4-叔丁基苄基)-2-氯-N-乙基乙酰胺
19  2-氯-N-乙基-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
20  2-氯-N-(4-环己基丁基)-N-(2，4-二氟苄基)乙酰胺
21  N-(2-联苯-4-基乙基)-2-氯-N-(2，4-二氟苄基)乙酰胺
22  2-氯-N-(4-氯苄基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺
23  4-{[丁基(氯乙酰基)氨基]甲基}苯基甲磺酸酯
在式I化合物的制备中，式II、III、IV、V和VI化合物是有用的中间体。在此要求式II、III、V和VI化合物作为本发明的另一方面。优选式II、III和V化合物的S-对映体。采用常规的技术可将本发明化合物从它们的反应混合物中分离出来。
本领域的技术人员将认识到，在可选择的情况下和在某些情况下，为了获得本发明的化合物，此前所述的各方法步骤可按照不同的顺序进行，并且/或者所述各反应可在整个路线的不同阶段进行(即化学转移可根据不同的那些与此前特定的反应有关的中间体进行)。
术语“惰性溶剂”在某种意义上讲指不与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂，所述反应不利于所需产物的产生。
药物制剂
本发明的化合物将以药物制剂的形式通过口服、胃肠外、静脉内、肌肉内、皮下，或其它可注射的方法给药、经口腔、直肠、阴道、透皮和/或鼻途径和/或经吸入给药，所述药物制剂以药学上可接受的剂型含有以游离酸或以药学上可接受的有机或无机碱的加成盐存在的所述的活性成分。根据所治疗的患者和疾病以及给药途径，可以按照不同的剂量给与所述组合物。
在人类的治疗中本发明化合物的适宜的日剂量大约为0.0001-100mg/kg体重，优选0.001-10mg/kg体重。
口服制剂特别优选片剂或胶囊剂，可通过本领域技术人员所熟知的方法进行配制以便提供在0.5mg到500mg剂量范围内的所述活性化合物，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
按照本发明的另一方面，因此提供一种药物制剂，它包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合的本发明的任何化合物，或其药学上可接受的衍生物。
药理性质
本发明化合物用于预防和/或治疗与固有的或诱发的对胰岛素敏感性下降(胰岛素抵抗)和与代谢紊乱(也称为代谢综合征)有关的临床疾病。这些临床疾病包括，但不限于，全身性肥胖、腹部肥胖、高动脉压、高胰岛素血症、高血糖症、2型糖尿病和以胰岛素抵抗为特征的异常脂血症。这种异常脂血症，也称为致动脉粥样化的B表型脂蛋白谱，其特征为中度升高的非酯化脂肪酸、升高的极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯微粒、高Apo B水平、与低apo AI微粒水平有关的低高密度脂蛋白(HDL)水平和在小的、密集的、低密度脂蛋白(LDL)微粒出现的高Apo B水平。
预期本发明化合物用于治疗伴发或并发的高脂血症或不同程度的高甘油三酯血症和餐后异常脂血症伴或不伴其它代谢综合征表现的患者。
由于本发明化合物具有抗异常脂血症及抗炎的特性，因此预期它们可降低与动脉粥样硬化有关的心血管发病率和死亡率。心血管疾病包括导致心肌梗塞、充血性心衰、脑血管疾病和下肢外周动脉供血不足的多种内脏器官的大血管病变。因为式I化合物具有胰岛素致敏效应，所以预期还可预防或延缓代谢综合征和妊娠糖尿病发展为2型糖尿病。从而预期延缓与糖尿病中慢性高血糖症有关的长期并发症例如导致肾病、视网膜损害和下肢外周血管疾病的微血管病变的发展。而且该化合物可用于治疗无论是否与胰岛素抵抗有关的心血管系统以外的不同疾病，例如多囊卵巢综合征、肥胖、癌症和炎性疾病，包括神经变性疾病例如轻度认知缺损、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症。
预期本发明化合物可用于控制2型糖尿病患者的血糖水平。
本发明提供治疗或预防异常脂血症、胰岛素抵抗综合征和/或代谢紊乱(如上文定义)的方法，包括将式I化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
本发明提供治疗或预防2型糖尿病的方法，包括将有效量的式I化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
本发明另一方面提供式I化合物作为药物的用途。
本发明另一方面提供式I化合物在制备治疗胰岛素抵抗和/或代谢紊乱的药物中的用途。
联合治疗
本发明化合物可与另一种用于治疗与动脉粥样硬化的发生和发展有关的疾病例如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖的治疗药物联合使用。本发明化合物可与另一种降低LDL∶HDL比值的药物或降低循环中LDL-胆固醇水平的药物联合使用。在糖尿病患者中，本发明化合物还可与用于治疗微血管病变相关的并发症的治疗药物联合使用。
本发明化合物可与治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的其它治疗同时使用，包括双胍类药物(例如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍)、胰岛素(合成胰岛素类似物，胰岛淀粉样多肽)和口服抗高血糖药(这些分为膳食葡萄糖调节剂和α-糖苷酶抑制剂)。α-糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例是瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的另一方面，式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体可与另外的PPAR调节剂一起给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体。适宜的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体在本领域是众所周知的。这些药物包括描述于以下文献的化合物：WO 1/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665、Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特别是描述于列于634页的专利申请中的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，这些文献通过引用结合到本文中。详细地说PPARα和/或γ激动剂指BMS 298585，氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐和环丙贝特；GW 9578、匹格列酮、罗格列酮、利格列酮、巴格列酮、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW0207、L-796449、L-165041和GW 2433。详细地说PPARα和/或γ激动剂指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基-苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其药学上可接受的盐。
此外本发明化合物可用于与磺酰脲类联合使用，例如：格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列布唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥噻磺脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。优选磺酰脲类是格列美脲或格列本脲(优降糖)。更优选磺酰脲类是格列美脲。因此本发明包括与本发明的化合物一起给与一种、两种或多种此段描述的现存的治疗剂。治疗2型糖尿病及其相关并发症的其它现有疗法的剂量是那些本领域已知并经职能部门例如FDA批准使用的剂量，并且可在FDA出版的橙皮书中查找。或者联合用药有益的结果是可用较小的剂量。本发明还包括将本发明化合物与降胆固醇剂联合使用。在本申请书中引用的降胆固醇剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂是选自以下的他汀：阿托伐他汀、柏伐他汀、西伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、尼可他汀、尼伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀或其药学上可接受的盐(尤其是钠或钙)，或其溶剂化物，或这样的盐的溶剂化物。特别的他汀是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。更特别的他汀是阿托伐他汀钙盐。但是，特别优选的他汀是化学名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯醇酸[也称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯醇酸]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或这样的盐的溶剂化物。化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基-(甲磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯醇酸及其钙盐和钠盐公开在欧洲专利申请，公开号EP-A-0521471和生物有机与药物化学，(1997)，5(2)，437-444中。现在已知后一种他汀通用名为罗苏伐他汀。
在本申请书中，术语“降胆固醇剂”还包括HMG-CoA还原酶无论是否有活性的化学变型，例如酯类、前体药物及代谢产物。
本发明还包括将本发明化合物与胆汁酸螯合剂例如考来替泊或考来烯胺或考来胶联合使用。
本发明还包括将本发明化合物与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合使用。
合适的具有IBAT抑制活性的化合物已被描述，见例如在WO93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596中描述的化合物，并且这些专利申请书的内容通过引用结合到本文中。
适宜用于本发明的IBAT抑制剂的详细类别为苯并硫杂卓(benzothiepines)，和描述于WO 00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882的权利要求的化合物，特别是权利要求1，它们通过引用结合到本文中。IBAT抑制剂的其它适宜类别为1，2-苯并硫氮杂卓(benzothiazepines)、1，4-苯并硫氮杂卓和1，5-苯并硫氮杂卓。IBAT抑制剂的另外的适宜类别为1，2，5-苯并硫杂二氮杂卓(beBzo硫杂二氮杂卓s)。
一个拥有IBAT抑制活性的特别适宜的化合物为(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧桥-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-8-基β-D-吡喃型葡萄糖基糖醛酸(EP 864582)。其它适宜的IBAT抑制包括以下化合物之一以及它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体：
适合用于本发明的特殊类型IBAT抑制剂是苯并噻(benzothiepines)和在WO 00/01687、WO 96/08484及WO 97/33882的权利要求尤其是权利要求1中描述的化合物，其通过引用结合到本文中。其它合适类型的IBAT抑制剂是1，2-苯并硫氮杂(benzothiepines)、1，4-苯并硫氮杂和1，5-苯并硫氮杂。更合适的一类IBAT抑制剂是1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
一种具有IBAT抑制活性的特别合适的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP 864582)。其它合适的IBAT抑制剂包括以下之一：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺乙基(sulphoethyl)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′[N′-(2-磺乙基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰基]-2-氟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨甲酰基]-2-羟乙基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)-4-羟苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)-4-羟苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3--二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧乙基)氨甲酰基]丙基}氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟苯基)丙-2-基]氨甲酰基}-4-羟苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物
按照本发明的另一方面，提供一种联合治疗法，包括给予需要这样的治疗处理的温血动物如人任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体，并与选自以下的一种或多种药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物任选以及药学上可接受的稀释剂或载体一起同时、先后或分开给药：
CETP(胆甾醇酯转移蛋白)抑制剂，例如那些在WO 00/38725第7页22行-第10页17行提到和描述的，其通过引用结合到本文中；
胆固醇吸收拮抗剂，例如氮杂环丁烷酮(azetidinones)如SCH 58235和那些在US 5,767,115中描述的，其通过引用结合到本文中；
MTP(微粒转移蛋白)抑制剂例如那些在Science，282，751-754页(1998)中描述的，其通过引用结合到本文中；
烟酸衍生物，包括缓释和组合产物，例如烟酸(尼亚新)、阿昔莫司和戊四烟酯；
植物甾醇化合物，例如甾烷醇；
丙丁酚；
ω-3脂肪酸，例如OmacorTM；
减肥化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂例如美托洛尔、混合的α/β肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素兴奋剂、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、排尿钠剂(saluretic)、利尿剂或血管舒张剂；
CB1拮抗剂或反激动剂，例如在WO 01/70700和EP 65635中描述的；阿司匹林；
黑色素浓缩激素(MCH)拮抗剂；
PDK抑制剂；或
核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORα。
可与式I化合物联合使用的具体的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物(包括活性代谢物)包括但不限于以下化合物：阿拉普利、阿奇普利、莫维普利钙、安可维尼(ancovenin)、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、西那诺普利(ceranopril)、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、恩那普利(enapril)、表卡托普利(epicaptopril)、福西米噻(foroxymithine)、福芬普利(fosfenopril)、福森普利(fosenopril)、福森普利钠(fosenopril sodium)、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、格莱普利(glycopril)、血衍吗啡-4、伊屈普利、咪哒普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、米萨普利(mixanpril)、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muracein A、muracein B、muracein C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、匹瓦普利、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、匹罗普利、盐酸匹罗普利、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。优选的用于本发明的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。更优选的用于本发明的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物包括但不限于化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。特别优选的用于本发明的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本发明的另外一方面，提供在需要这样治疗的温血动物(例如人)中治疗2型糖尿病及其相关并发症的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体和一种有效量的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物同时、先后或分开给予所述动物。
因此在本发明的另外一方面，提供在需要这样治疗的温血动物(例如人)中治疗高脂血症的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体和一种有效量的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物同时、先后或分开给予所述动物。
根据本发明更进一步的方面，提供一种药用组合物，该药用组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体，以及在本联合部分描述的其它化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体。
根据本发明更进一步的方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体和一种在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物的药剂盒。
根据本发明更进一步的方面提供药剂盒，它包含：
a)在第一单位剂型中的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体；
b)在第二单位剂型中的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；和
c)含有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明进一步的方面，提供了药剂盒，所述药剂盒含有：
a)第一单位剂型中包含的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物；
b)第二单位剂型中包含的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体和一种在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在用于治疗温血动物(例如人)的代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的药物制备中的用途。
根据本发明的另一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体和一种在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物制备中的用途。
据本发明更进一步的方面，提供给药于需要这样的治疗处理的温血动物(例如人)的联合治疗，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或药物前体(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)和一种有效量的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)同时、先后或分开给药。
实施例
在Varian Mercury 300或Varian UNITY+400、500或600光谱仪上测量1H NMR和13C NMR，操作的1H频率各自为300、400、500和600MHz，13C频率各自为75，100，125和150MHz。在δ刻度盘上进行测量。
如果没有另外指明，以溶剂为内标物所给的化学位移是ppm。
缩写
DMSO    二甲基亚枫
THF     四氢呋喃
Pd/C 碳钯
DMAP    二甲氨基吡啶
t    三重峰
s    单峰
d    双峰
q    四重峰
m    多重峰
bs   宽单峰
dm   双重多峰
bt   宽三重峰
dd   两个双重峰
实施例1
(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基-丙酸
(i)N-(2，4-二氟苄基)辛酰胺
向2，4-二氟苄基胺(0.43g，3.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入辛酸(0.43g，3.0mmol)和DMAP(0.37g，3.0mmol)，随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.60g，3.1mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释所产生的溶液并用5％HCl(3×75ml)、NaHCO3水溶液(75ml)和盐水(75ml)洗涤该有机相，经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩，得到0.78g(96％)的油状物，经静置固化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.81-0.90(m，3H)，1.18-1.33(m，8H)，1.54-1.66(m，2H)，2.12-2.21(m，2H)，4.42(d，2H)，5.82(bs，1H)，6.73-6.87(m，2H)，7.32(m，1H).
(ii)N-(2，4-二氟苄基)-N-辛基胺盐酸盐
将N-(2，4-二氟苄基)辛酰胺(0.64g，2.4mmol)溶解于新鲜蒸馏的THF(20ml)中并在氩气气氛中，置于冰浴上冷却。加入硼烷(3.0ml 2M二甲硫复合物的乙醚溶液)并在15分钟后移走冰浴。回流该反应混合物二十小时，然后让其冷却至室温。通过小心地加入10％HCl(1.2ml)淬灭该反应并搅拌该混合物过夜，然后在真空下浓缩。加入冰冷的THF(15ml)，得到一种白色沉淀，过滤并在真空下干燥得到0.40g(58％)的白色的盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.85-0.93(m，3H)，1.20-1.45(m，10H)，1.65-1.89(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，4.25(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.63(m，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.120g，0.40mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入N-(2，4-二氟苄基)-N-辛基胺盐酸盐(0.165g，0.57mmol)、DMAP(0.054g，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.078ml，0.45mmol)，随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.085g，0.45mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(50ml)稀释所产生的溶液并用5％HCl(3×25ml)、NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤该有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，5g Si/25ml)上，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到一种无色的油状物0.082g(38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-0.90(m，3H)，1.14(t，3H)，1.17-1.30(m，13H)，1.42-1.64(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，3.20-3.40(m，3H)，3.59(m，1H)，3.95(m，1H)，4.15(q，2H)，4.59(s，2H)，4.69和4.70(2s，2H，旋转异构体)，6.71-6.88(m，4H)，7.07-7.18和7.20-7.31(2m，3H，旋转异构体)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.038g，0.071mmol)的THF(3ml)溶液中加入0.10M LiOH(2ml)的水溶液并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在用5％HCl酸化后，用乙酸乙酯提取该混合物(3×25ml)并用盐水(25ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.035g(98％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83-0.93(m，3H)，1.17(t，3H)，1.20-1.35(m，10H)，1.42-1.68(m，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，3.41(m，1H)，3.62(m，1H)，4.03(m，1H)，4.62(s，2H)，4.72和4.73(2s，2H，旋转异构体)，6.70-6.90(m，4H)，7.09-7.21和7.24-7.34(2m，3H，旋转异构体)。
实施例2
(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)N-(2，4-二氟苄基)壬酰胺
向2，4-二氟苄基胺(0.47g，3.3mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入壬酸(0.52g，3.3mmol)和DMAP(0.40g，3.3mmol)，随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.67g，3.5mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释所产生的溶液并用5％HCl(3×75ml)、NaHCO3水溶液(75ml)和盐水(75ml)洗涤该有机相，经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩，得到0.87g(93％)的油状物，经静置固化。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ0.80-0.86(m，3H)，1.16-1.28(m，10H)，1.53-1.62(m，2H)，2.11-2.17(m，2H)，4.37(d，2H)，6.12(bs，1H)，6.70-6.81(m，2H)，7.27(m，1H).
(ii)N-(2，4-二氟苄基)-N-壬基胺盐酸盐
通过与甲苯共沸蒸馏将N-(2，4-二氟苄基)壬酰胺(0.75g，2.6mmol)干燥、溶解于新鲜蒸馏的THF(23ml)中并在氩气气氛中，置于冰浴上冷却。加入硼烷(3.3ml 2M二甲硫复合物的乙醚溶液)并在15分钟后移走冰浴。回流该反应混合物五小时，然后让其冷却至室温。通过小心地加入10％HCl(1.3ml)淬灭该反应并搅拌该混合物三小时，然后在真空下浓缩。加入冰冷的THF(15ml)，得到一种白色沉淀，过滤并在真空下干燥得到0.69g(85％)的白色的盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.85-0.94(m，3H)，1.20-1.45(m，12H)，1.65-1.80(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.26(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.64(m，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.120g，0.40mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入N-(2，4-二氟苄基)-N-壬基胺盐酸盐(0.173g，0.57mmol)、DMAP(0.058g，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.078ml，0.45mmol)，随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.085g，0.45mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(50ml)稀释所产生的溶液并用5％HCl(3×25ml)、NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤该有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，5g Si/25ml)上，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到一种无色的油状物0.117g(53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.90(m，3H)，1.14(t，3H)，1.17-1.30(m，15H)，1.42-1.62(m，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.23-3.38(m，3H)，3.58(m，1H)，3.95(m，1H)，4.14(q，2H)，4.59(s，2H)，4.68和4.69(2s，2H，旋转异构体)，6.70-6.90(m，4H)，7.06-7.18和7.20-7.31(2m，3H，旋转异构体)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.038g，0.070mmol)的THF(3ml)溶液中加入0.10M LiOH(2ml)的水溶液并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在用5％HCl酸化后，用乙酸乙酯提取该混合物(3×25ml)并用盐水(25ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.034g(94％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83-0.93(m，3H)，1.17(t，3H)，1.20-1.35(m，12H)，1.44-1.66(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.42(m，1H)，3.62(m，1H)，4.04(m，1H)，4.62(s，2H)，4.72和4.73(2s，2H，旋转异构体)，6.73-6.90(m，4H)，7.09-7.21和7.24-7.34(2m，3H，旋转异构体)。
实施例3
(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)N-(2，4-二氟苄基)-4-苯甲酰胺
向2，4-二氟苄基胺(3.58g，25.0mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入4-乙基苯甲酸(3.94g，26.3mmol)和DMAP(3.36g，27.5mmol)，随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.27g，27.5mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。用5％HCl(3×100ml)、饱和的NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤所产生的溶液并经硫酸钠干燥。在真空下浓缩，得到6.49g(94％)的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(t，3H)，2.69(q，2H)，4.64(d，2H)，6.45(bs，1H)，6.77-6.90(m，2H)，7.25(d，2H)，7.41(m，1H)，7.69(d，2H).
(ii)N-(2，4-二氟苄基)-N-(4-乙基苄基)胺
将N-(2，4-二氟苄基)-4-乙基苯甲酰胺(6.20g，22.5mmol)溶解于新鲜蒸馏的THF(220ml)中并在氩气气氛中，置冰浴中冷却。加入硼烷(28ml 2M二甲硫复合物的乙醚溶液)并在15分钟后移走冰浴。回流该反应混合物过夜，然后让其冷却至室温。在0℃下，通过小心地加入10％HCl(11ml)淬灭该反应并在室温下搅拌该混合物三小时，然后在真空下浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)和2M K2CO3(200ml)水溶液中并使各相分离。用乙酸乙酯(2×200ml)提取水相并用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到5.56g(94％)的黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(t，3H)，2.65(q，2H)，3.77(s，2H)，3.82(s，2H)，6.75-6.90(m，2H)，7.17(d，2H)，7.25(d，2H)，7.34(m，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(24-二氟苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
在0℃下，向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.48g，5.0mmol)和N-(2，4-二氟苄基)-N-(4-乙基苄基)胺(1.57g，6.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)，随后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.93g，6.0mmol)并且搅拌该反应混合物过夜，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中并用5％HCl(3×100ml)、饱和的NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，经硅胶柱(240g)，用甲醇(0-4％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂并收集纯流分进行纯化，得到1.18g(44％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.19-1.27(m，6H)，2.57-2.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(q，2H)，4.52，4.54，4.56和4.59(4s，4H，旋转异构体)，4.74和4.80(2s，2H，旋转异构体)，6.69-6.88(m，4H)，7.02-7.22和7.25-7.36(2m，7H，旋转异构体)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(1.13g，2.1mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入0.10M LiOH(52ml)的水溶液并在室温下搅拌该溶液过夜。在用5％HCl中和后，在真空下减少溶剂的体积并用5％HCl酸化留下的水相，并用乙酸乙酯提取(3×100ml)。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.01g(94％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.19-1.28(m，3H)，2.56-2.71(m，2H)，2.95(m，1H)，3.05(m，1H)，3.41(m，1H)，3.61(m，1H)，4.02(m，1H)，4.52，4.54，4.55和4.59(4s，4H，旋转异构体)，4.75和4.81(2s，2H，旋转异构体)，6.70-6.88(m，4H)，7.04-7.22和7.25-7.35(2m，7H，旋转异构体)，8.04(bs，1H)。
实施例4
(2S)-3-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)(2S)-3-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.320g，1.08mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N-甲基苄基胺(0.145g，1.20mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.353g，1.10mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物三天。用二氯甲烷(100ml)稀释所产生的溶液并用5％HCl(3×50ml)、NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤该有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，经硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，10g Si/70ml)，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到0.186g(43％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10-1.24(m，6H)，2.88-2.99(m，2H)，2.91和2.95(2s，3H，旋转异构体)，3.33(m，1H)，3.58(m，1H)，3.95(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.57和4.59(2s，2H，旋转异构体)，4.69和4.70(2s，2H，旋转异构体)，6.77和6.87(2d，2H，旋转异构体)，7.07-7.38(m，7H)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.155g，0.39mmol)的THF(20ml)溶液中加入0.10M LiOH(10ml)的水溶液并搅拌该反应混合物过夜。在用5％HCl酸化后，用乙酸乙酯提取该混合物(3×50ml)并用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.139g(97％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10-1.20(m，3H)，2.86-3.10(m，2H)，2.94和2.97(2s，3H，旋转异构体)，3.38(m，1H)，3.61(m，1H)，4.01(m，1H)，4.59和4.61(2s，2H，旋转异构体)，4.72和4.73(2s，2H，旋转异构体)，6.78和6.87(2d，2H，旋转异构体)，7.10-7.40(m，7H)，8.97(bs，1H)。
实施例5
(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
(i)N-庚基-N-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]胺
向1-甲基吲哚-2-甲醛(1.59g，10.0mmol)和庚基胺(1.49ml，10.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入乙酸(2.3ml，40mmol)和氰基硼氢化钠(0.75g，12.0mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入水(5ml)并在真空下浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯(75ml)和1M KOH(75ml)水溶液中并使各相分离。用乙酸乙酯(2×75ml)提取该水层并用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经硅胶柱(130g)，用乙酸乙酯(17-33％梯度)的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到1.57g(61％)的黄色油状物，经静置固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.87-0.95(m，3H)，1.20-1.40(m，8H)，1.46-1.60(m，2H)，2.70(t，3H)，3.78(s，3H)，3.94(s，2H)，6.39(s，1H)，7.09(m，1H)，7.20(m，1H)，7.31(d，1H)，7.58(d，1H).
(ii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸乙酯
向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.889g，3.00mmol)和N-庚基-N-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]胺(0.814g，3.15mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DMAP(0.403g，3.30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.633g，3.30mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物三天。用二氯甲烷(100ml)稀释混合物并用2M HCl(3×100ml)、饱和的NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经硅胶柱(100g)，用甲醇(0-5％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到0.71g(43％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.93(m，3H)，1.18(t，3H)，1.14-1.36(m，11H)，1.47-1.62(m，2H)，2.91-3.03(m，2H)，3.20-3.29和3.30-3.47(2m，3H，旋转异构体)，3.58(s，3H)，3.61(m，1H)，3.98(m，1H)，4.18(q，2H)，4.73(s，2H)，4，86(s，2H)，6.44(s，1H)，6.87(d，2H)，7.06-7.34(m，5H)，7.57(d，1H)。
(iii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
向(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.655g，1.22mmol)的THF(60ml)溶液中加入0.10M LiOH(30ml)的水溶液并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在用2M HCl酸化后，用乙酸乙酯(3×75ml)提取该混合物并用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.61g(95％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-0.93(m，3H)，1.13-1.34(m，11H)，1.46-1.62(m，2H)，2.97和3.10(ABX体系的AB部分，2H)，3.19-3.29和3.38-3.55(2m，3H，旋转异构体)，3.58(s，3H)，3.59(m，1H)，4.07(m，1H)，4.73(s，2H)，4，86(s，2H)，6.43(s，1H)，6.88(d，2H)，7.05-7.33(m，5H)，7.56(d，1H)。
实施例6
(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)N-庚基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺
向2，3-二甲氧基苯甲酸(4.55g，25.0mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入庚基胺(2.78g，27.5mmol)和DMAP(3.36g，27.5mmol)，随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.27g，27.5mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。用5％HCl(3×100ml)、饱和的NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤所产生的溶液并经硫酸镁干燥。在真空下浓缩，得到6.81g(98％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.91(m，3H)，1.20-1.43(m，8H)，1.53-1.66(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，7.02(dd，1H)，7.13(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.93(bs，1H).
(ii)N-(2，3-二甲氧基苄基)-N-庚基胺
将N-庚基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺(6.47g，23.2mmol)溶解于新鲜蒸馏的THF(230ml)中并在氩气气氛中，置冰浴中冷却。加入硼烷(29ml2M二甲硫复合物的乙醚溶液)并在15分钟后移走冰浴。回流该反应混合物过夜，然后让其冷却至室温。通过小心地加入10％HCl(11ml)淬灭该反应并搅拌该混合物四小时，然后在真空下浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯(300ml)中并用2M K2CO3(3×100ml)水溶液和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经硅胶柱(160g)，用乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液和最后5％乙醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂进行纯化，得到3.40g(55％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83-0.91(m，3H)，1.20-1.35(m，8H)，1.42-1.54(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，3.79(s，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.83(d，1H)，6.88(d，1H)，7.01(t，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
在℃下，向N-(2，3-二甲氧基苄基)-N-庚基胺(1.46g，5.5mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.48g，5.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.93g，6.0mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜，然后在真空下浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中并用饱和的NaHCO3(3×100ml)水溶液、5％HCl(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经硅胶柱(100g)纯化，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂并收集纯的流分，得到1.57g(58％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.90(m，3H)，1.11-1.30(m，14H)，1.46-1.64(m，2H)，2.89-2.98(m，2H)，3.20-3.28和3.28-3.40(2m，3H，旋转异构体)，3.59(m，1H)，3.81，3.82，3.85和3.87(4s，6H，旋转异构体)，3.95(m，1H)，4.11-4.20(m，2H)，4.59，4.69，4.70和4.72(4s，4H，旋转异构体)，6.69-6.91(m，4H)，6.95和7.02(2t，1H，旋转异构体)，7.11和7.16(2d，2H，旋转异构体)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(1.40g，2.55mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入0.10M LiOH(50ml)的水溶液并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在真空下减少溶剂的体积并用5％HCl酸化残留的水相，然后用乙酸乙酯提取(3×100ml)。用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.29g(98％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81-0.91(m，3H)，1.13-1.32(m，11H)，1.46-1.64(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07(m，1H)，3.25和3.34(2m，2H，旋转异构体)，3.44(m，1H)，3.59(m，1H)，3.82(s，3H)，3.86和3.88(2s，3H，旋转异构体)，4.03(m，1H)，4.60，4.70，4.72和4.74(4s，4H，旋转异构体)，6.70-6.92(m，4H)，6.96和7.03(2t，1H，旋转异构体)，7.12和7.17(2d，2H，旋转异构体)。
实施例7
(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)N-丁基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺
向2，3-二甲氧基苯甲酸(4.55g，25.0mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入丁基胺(2.01g，27.5mmol)和DMAP(3.36g，27.5mmol)，随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.27g，27.5mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。用5％HCl(3×100ml)、饱和的NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤所产生的溶液并经硫酸镁干燥。在真空下浓缩，得到5.59g(94％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.94(t，3H)，1.35-1.47(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，7.00(dd，1H)，7.11(t，1H)，7.66(dd，1H)，7.92(bs，1H).
(ii)N-丁基-N-(2，3-二甲氧基苄基)胺
将N-丁基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺(5.37g，22.6mmol)溶解于新鲜蒸馏的THF(230ml)中并在氩气气氛中，置冰浴中冷却。加入硼烷(28ml2M二甲硫复合物的乙醚溶液)并在15分钟后移走冰浴。回流该反应混合物过夜，然后让其冷却至室温。通过小心地加入10％HCl(11ml)淬灭该反应并搅拌该混合物四小时，然后在真空下浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯(300ml)中并用2M K2CO3(3×100ml)水溶液和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经硅胶柱(160g)，用乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液和最后用5％乙醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2.74g(54％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.26-1.40(m，2H)，1.42-1.53(m，2H)，2.56-2.63(m，2H)，3.79(s，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.83(dd，1H)，6.89(dd，1H)，7.01(t，1H).
(iii)(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
在0℃下，向N-丁基-N-(2，3-二甲氧基苄基)胺(1.23g，5.5mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.48g，5.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)，随后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.93g，6.0mmol)并且搅拌该反应混合物过夜，然后在真空下浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中并用饱和的NaHCO3(3×100ml)水溶液、5％HCl(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经硅胶柱(120g)纯化，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂并收集纯的流分，得到1.07g(43％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84-0.94(m，3H)，1.12-1.19(m，3H)，1.19-1.35(m，5H)，1.46-1.64(m，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.21-3.29和3.29-3.40(2m，3H，旋转异构体)，3.59(m，1H)，3.82，3.82，3.86和3.88(4s，6H，旋转异构体)，3.96(m，1H)，4.11-4.21(m，2H)，4.60，4.70，4.71和4.73(4s，4H，旋转异构体)，6.69-6.92(m，4H)，6.96和7.03(2t，1H，旋转异构体)，7.12和7.16(2d，2H，旋转异构体)。
(iv)(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基苄基)(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(1.02g，2.0mmol)的乙腈(80ml)溶液中加入0.10M LiOH(40ml)的水溶液并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在真空下减少溶剂的体积并用5％HCl酸化残留的水相，然后用乙酸乙酯提取(3×100ml)。用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.96g(98％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84-0.94(m，3H)，1.12-1.20(m，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.45-1.64(m，2H)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.26和3.35(2m，2H，旋转异构体)，3.43(m，1H)，3.59(m，1H)，3.82和3.82(2s，3H，旋转异构体)，3.86和3.88(2s，3H，旋转异构体)，4.03(m，1H)，4.60，4.70，4.72和4.74(4s，4H，旋转异构体)，6.70-6.92(m，4H)，6.96和7.03(2t，1H，旋转异构体)，7.12和7.17(2d，2H，旋转异构体)。
实施例8
(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)N-(4-氯苄基)-N-(4-异丙基苄基)胺
向4-氯苄基胺(2.83g，20.0mmol)和4-异丙基苯甲醛(2.96g，20.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(4.6ml，80mmol)和氰基硼氢化钠(1.51g，24.0mmol)并在室温下搅拌该溶液三天。加入水(5ml)并在真空下浓缩该混合物。将该残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)和1M KOH(100ml)水溶液中并使各相分离。用乙酸乙酯(2×100ml)提取该水相并用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。得到5.80g的粗产物，一种白色的半晶质的油状物。该产物不需进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(d，6H)，2.88(sep，1H)，3.84(s，4H)，5.72(bs，1H)，7.22(d，2H)，7.28(d，2H)，7.31(bs，4H).
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
在0℃下，向N-(4-氯苄基)-N-(4-异丙基苄基)胺(1.64g，6.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.48g，5.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.0ml，11.5mmol)，随后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.93g，6.0mmol)并且搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应混合物，并用2M HCl(3×75ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×75ml，有一些乳化)和盐水(75ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶柱上，用甲醇(0-5％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂重复纯化两次并收集纯的流分，得到1.28g(46％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.19-1.28(m，9H)，2.82-3.02(m，3H)，3.35(m，1H)，3.61(m，1H)，3.97(m，1H)，4.17(q，2H)，4.49，4.50，4.52和4.54(4s，4H，旋转异构体)，4，74和4.77(2s，2H，旋转异构体)，6.75-6.86(m，2H)，7.04-7.36(m，10H)。
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(1.15g，2.1mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(52ml)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在用5％HCl中和后，在真空下减少溶剂的体积并用5％HCl酸化残留的水相，用乙酸乙酯(3×100ml)提取残留的水相。用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.02g(93％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(t，3H)，1.21-1.28(m，6H)，2.92(m，1H)，2.95和3.07(ABX体系的AB部分，2H)，3.44(m，1H)，3.61(m，1H)，4.04(m，1H)，4.49，4.50，4.53和4.55(4s，4H，旋转异构体)，4.75和4.78(2s，2H，旋转异构体)，6.76-6.87(m，2H)，7.04-7.36(m，10H)。
实施例9
(2S)-3-(4-{2-[(环己基甲基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)N-(环己基甲基)-N-(2，4-二氟苄基)胺
向2，4-二氟苄基胺(2.84g，20.0mmol)和环己烷甲醛(2.60ml，20.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(4.6ml，80mmol)和氰基硼氢化钠(1.51g，24.0mmol)并在室温下搅拌该溶液三天。加入水(10ml)并在真空下浓缩该混合物。用1M KOH水溶液(125ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释该残余物并使各相分离。用乙酸乙酯(2×100ml)提取该水相并用硫酸钠干燥合并的有机相，并在真空下浓缩。经硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，50g Si/150ml)，用乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到2.40g(50％)的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.90-1.04(m，2H)，1.07-1.34(m，3H)，1.61-1.85(m，6H)，2.72(d，2H)，4.19(s，2H)，6.90(m，1H)，6.97(m，1H)，7.0(bs，1H)，7.63(m，1H).
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(环己基甲基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向N-(环己基甲基)-N-(2，4-二氟苄基)胺(0.574g，2.00mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.593g，2.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.80ml，4.6mmol)，和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.674g，2.10mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释该混合物，并用2M HCl(3×75ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×75ml)和盐水(75ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，20g/70ml)，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到0.59g(57％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83-1.02(m，2H)，1.08-1.30(m，9H)，1.51-1.82(m，6H)，2.88-3.00(m，2H)，3.10-3.22(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(q，2H)，4.63(s，2H)，4.70和4.71(2s，2H，旋转异构体)，6.72-6.90(m，4H)，7.05-7.18和7.18-7.29(2m，3H，旋转异构体)。
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(环己基甲基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(环己基甲基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.297g，0.57mmol)的乙腈(28ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(14ml)并在室温下搅拌该溶液过夜。在用5％HCl中和后，在真空下减少溶剂的体积并用5％HCl酸化残留的水相，然后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.258g(89％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-1.00(m，2H)，1.03-1.30(m，6H)，1.48-1.80(m，6H)，2.92(m，1H)，3.01(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.99(m，1H)，4.62(s，2H)，4.72(s，2H)，6.70-6.88(m，4H)，7.05-7.19和7.19-7.29(2m，3H，旋转异构体)。
实施例10
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
(i)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯
向N-乙基-N-(2-氟苄基)胺(0.843g，5.50mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(1.482g，5.00mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.00ml，11.5mmol)，和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.93g，6.0mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(50ml)稀释所产生的溶液，并用2M HCl(3×75ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×75ml)和盐水(75ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到1.90g(88％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.04-1.26(m，9H)，2.89-2.98(m，2H)，3.27-3.44(m，3H)，3.59(m，1H)，3.95(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.64，4.67，4.70和4.72(4s，4H，旋转异构体)，6.76和6.87(2d，2H，旋转异构体)，6.97-7.32(m，6H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ12.4，13.9，14.3，15.1，38.5，41.0，41.3(d)，41.7，44.3(d)，60.9，66.3，67.6，67.9，80.4，114.5，114.6，115.3(d)，115.7(d)，123.8(d)，124.2(d)，124.5(m)，128.7，128.7129.1(d)，129.5(d)，130.3-130.6(m)，130.5，130.6，156.8，156.9，160.9(d)，161.1(d)，168.0，16g.1，172.6.
(由于旋转异构体，峰的数目多于碳原子数)。
(ii)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
向(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯(0.980g，2.27mmol)的乙腈(120ml)溶液中加入0.10MLiOH的水溶液(57ml)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在用5％HCl中和后，在真空下减少溶剂的体积并用5％HCl酸化残留的水相，然后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.868g(95％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05-1.28(m，6H)，2.87-2.99(m，1H)，2.99-3.10(m，1H)，3.33-3.45(m，3H)，3.61(m，1H)，4.01(m，1H)，4.65，4.68，4.72和4.73(4s，4H，旋转异构体)，6.77和6.87(2d，2H，旋转异构体)，6.96-7.33(m，6H)，9.04(bs，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ12.4，13.9，15.1，38.0，41.2，41.4(d)，41.7，44.4(d)，66.7，67.4，67.7，79.8，114.6，114.7，115.3(d)，115.7(d)，123.6(d)，124.0(d)，124.5(m)，128.7，129.2(d)，129.6(d)，130.0-130.8(m)，130.6，130.7，156.8，156.9，160.9(d)，161.1(d)，168.4，168.5，175.6.
(由于旋转异构体，峰的数目多于碳原子数)。
实施例11
(2S)-3-(4-{2-[[4-(苄氧基)苄基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)(2S)-3-(4-{2-[[4-(苄氧基)苄基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向N-[4-(苄氧基)苄基]-N-丁基胺(3.59g，12.0mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(2.96g，10.00mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.00ml，23.0mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(3.85g，12.0mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释所产生的溶液，并用5％HCl(3×75ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×75ml)和盐水(75ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上进行纯化，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂并收集纯的流分，得到1.80g(33％)灰白色的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-0.95(m，3H)，1.12-1.20(m，3H)，1.20-1.35(m，5H)，1.44-1.61(m，2H)，2.88-3.02(m，2H)，3.19-3.28和3.29-3.41(2m，3H，喧哗钻异构体)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.54和4.55(2s，2H，旋转异构体)，4.66和4.72(2s，2H，旋转异构体)，5.50和5.06(2s，2H，旋转异构体)，6.76-7.00(m，4H)，7.07-7.21(m，4H)，7.28-7.47(m，5H)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[[4-(苄氧基)苄基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[[4-(苄氧基)苄基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.116g，0.21mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(5ml)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在真空下减少溶剂的体积并用水和1M KOH水溶液稀释残留的水相，用乙醚(2×50ml)洗涤。用5％HCl酸化水相并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.070g(63％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83-0.95(m，3H)，1.10-1.20(m，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.42-1.62(m，2H)，2.95(m，1H)，3.05(m，1H)，3.19-3.29和3.30-3.46(2m，3H，旋转异构体)，3.61(m，1H)，4.02(m，1H)，4.54和4.56(2s，2H，旋转异构体)，4.68和4.74(2s，2H，旋转异构体)，5.04和5.06(2s，2H，旋转异构体)，6.76-7.00(m，4H)，7.09-7.22(m，4H)，7.28-7.47(m，5H)。
实施例12
(2S)-3-(4-{2-[双(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)(2S)-3-(4-{2-[双(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向N，N-双(4-氯苄基)胺(0.958g，3.60mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.889g，3.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.20ml，6.9mmol)，随后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.01g，3.15mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(220ml)稀释所产生的溶液，并用2M HCl(3×50ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，50g/150ml)上，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到1.02g(62％)的油状物，静置后固化得到白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(t，3H)，1.23(t，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.36(m，1H)，3.61(m，1H)，3.97(m，1H)，4.17(q，2H)，4.50(s，2H)，4.76(s，4H)，6.80(d，2H)，7.03-7.11(m，4H)，7.15(d，2H)，7.21-7.35(m，4H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.4，15.2，38.5，47.6，49.2，61.0，66.3，68.1，80.3，114.5，128.5，129.0，129.3，129.9，130.7，133.7，133.9，134.5，135.0，156.6，168.7，172.5.
(ii)(2S)-3-(4-{2-[双(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[双(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.597g，1.10mmol)的乙腈(54ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(27ml)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在真空下减少溶剂的体积并用水和1M KOH水溶液稀释残留的水相(使总体积至400ml，pH～9)，用乙醚(2×100ml)洗涤。(由于乳化的形成使提取过程变得复杂。)用2M HCl酸化水相并用乙酸乙酯(4×75ml)提取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.475g(84％)的灰白色的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(t，3H)，2.97和3.08(ABX体系的AB部分，2H)，
3.47(m，1H)，3.61(m，1H)，4.06(m，1H)，4.50(s，4H)，4.76(s，2H)，6.80(d，2H)，7.04-7.12(m，4H)，7.15(d，2H)，7.25(d，2H)，7.32(d，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ15.2，37.7，47.7，49.3，67.0，68.0，79.8，114.7，128.5，129.0，129.3，129.9，130.0，130.9，133.7，133.9，134.4，135.0，156.8，168.8，174.1.
实施例13
(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)N-(4-叔丁基苄基)-N-(4-氯苄基)胺
向4-叔丁基苯甲醛(3.24g，20.0mmol)和4-氯苄基胺(2.43ml，20.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(4.6ml，80mmol)和氰基硼氢化钠(1.51g，24.0mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入水(10ml)并在真空下浓缩该混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)和1MKOH水溶液(50ml)中并使各相分离。用乙酸乙酯(2×50ml)提取该水相并用硫酸钠干燥合并的有机相，并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4.31g(75％)的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28(s，9H)，3.90(s，2H)，3.92(s，2H)，6.15(bs，1H)，7.28-7.33(m，6H)，7.40(d，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ31.3，34.8，50.1，50.8，126.3，129.0，129.4，129.5，130.9，131.2，135.3，152.6.
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.889g，3.00mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N-(4-叔丁基苄基)-N-(4-氯苄基)胺(1.04g，3.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.20ml，6.9mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.01g，3.15mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(220ml)稀释所产生的溶液，并用2M HCl(3×50ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，50g/150ml)上，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，重复两次，进行纯化，得到0.459g(27％)的灰白色的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.23(t，3H)，1.31和1.33(2s，9H，旋转异构体)，2.88-3.02(m，2H)，3.35(m，1H)，3.61(m，1H)，3.97(m，1H)，4.17(q，2H)，4.49和4.50(2s，2H，旋转异构体)，4.53和4.55(2s，2H，旋转异构体)，4，74和4.77(2s，2H，旋转异构体)，6.76-6.86(m，2H)，7.09(d，4H)，7.14(d，2H)，7.24，7.31和7.37(3d，4H，旋转异构体)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.3，15.2，31.4，34.7，38.6，47.8，48.0，49.1，49.4，60.9，66.3，67.7，68.1，80.4，114.6，114.6，125.7，126.0，126.7，128.3，128.4，128.8，129.1，129.9，130.6，130.6，132.8，133.4，133.7，134.8，135.5，150.8，151.2，156.7，168.5，168.6，172.6.
(由于旋转异构体，峰的数目多于碳原子数)。
(iii)(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.400g，0.71mmol)的乙腈(36ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(18ml)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在用2M HCl酸化后，在真空下减少溶剂的体积并用乙酸乙酯(3×75ml)提取该混合物。用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.375g(99％)的灰白色的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.18(t，3H)，1.31和1.33(2s，9H，旋转异构体)，2.96和3.07(ABX体系的AB部分，2H)，3.44(m，1H)，3.61(m，1H)，4.04(m，1H)，4.49和4.50(2s，2H，旋转异构体)，4.53和4.55(2S，2H，旋转异构体)，4，75和4.78(2s，2H，旋转异构体)，6.76-6.87(m，2H)，7.09(d，4H)，7.15(d，2H)，7.24，7.31和7.37(3d，4H，旋转异构体)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ15.2，31.5，34.7，37.9，47.8，48.0，49.1，49.5，67.0，67.6，68.0，79.8，114.7，114.8，125.7，126.1，126.8，128.3，128.4，128.9，129.2，129.9，130.0，130.8，132.7，133.4，133.5，133.7，134.8，135.4，150.8，151.2，156.9，168.6，168.8，174.7.
(由于旋转异构体，峰的数目多于碳原子数)。
实施例14
(2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
(i)(2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
向N-(4-氯苄基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]胺(0.989g，3.30mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.889g，3.00mmol)的二氯甲烷(60ml)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.20ml，6.9mmol)，随后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.01g，3.1mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(190ml)稀释所产生的溶液，并用2M HCl(3×50ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用甲醇(0-2％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂重复纯化两次，得到1.02g(59％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.17(q，2H)，4.52(s，2H)，4.59(s，2H)，4.76和4.78(2s，2H，旋转异构体)，6.77和6.81(2d，2H，旋转异构体)，7.03-7.11(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，7.20-7.36(m，4H)，7.53和7.60(2d，2H，旋转异构体)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.4，15.2，38.5，47.8，47.9，49.5，61.0，66.3，68.1，68.2，80.3，114.5，114.5，125.7(m)，126.0(m)，127.4，128.5，128.6，129.0，129.3，129.6-131.2(m)，129.9，130.8，130.8，133.8，134.0，134.3，134.9，140.2，140.6，156.5，168.8，172.5.
(由于旋转异构体，峰的数目多于碳原子数。未报道三氟化的碳)
(ii)(2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.482g，0.83mmol)的乙腈(42ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(21ml)并在室温下搅拌该溶液过夜。在用2MHCl酸化后，在真空下减少溶剂的体积并用乙酸乙酯(3×75ml)提取该混合物。用盐水(75ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.407g(89％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.18(t，3H)，2.97和3.07(ABX体系的AB部分，2H)，3.44(m，1H)，3.62(m，1H)，4.04(m，1H)，4.53(s，2H)，4.60(s，2H)，4.77和4.79(2s，2H，旋转异构体)，6.77和6.81(2d，2H，旋转异构体)，7.04-7.12(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.21-7.37(m，4H)，7.53和7.60(2d，2H，旋转异构体)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ15.2，37.9，47.9，48.0，49.6，66.9，68.0，68.1，79.7，114.6，114.6，125.7(m)，126.0(m)，127.3，128.5，128.6，129.0，129.3，129.9，130.2，130.9，133.8，134.0，134.2，134.8，140.1，140.5，156.6，169.0，175.2.
(由于旋转异构体，峰的数目多于碳原子数。未报道三氟化的碳和所述三氟甲基基团的季碳α)。
实施例15
(2S)-3-[4-(2-{双[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
(i)(2S)-3-[4-(2-{双[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
向N，N-双[4-(三氟甲基)苄基]胺(0.733g，2.20mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.593g，2.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.80ml，4.6mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.674g，2.10mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物4小时。用二氯甲烷(130ml)稀释所产生的溶液，并用5％HCl(3×75ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×75ml)和盐水(75ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到0.91g(74％)的灰白色的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(q，2H)，4.61(s，2H)，4.63(s，2H)，4.79(s，2H)，6.78(d，2H)，7.15(d，2H)，7.26(m，2H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.3，15.2，38.5，48.2，49.8，60.9，66.3，68.2，80.3，114.5，125.8(m)，126.1(m)，127.4，128.6，130.1(q)，130.8，130.9，140.1，140.5，156.5，169.0，172.5.
(未报道三氟化的碳)
(ii)(2S)-3-[4-(2-{双[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-[4-(2-{双[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.662g，1.1mmol)的乙腈(54ml)溶液中加入0.10MLiOH的水溶液(27ml)并在室温下搅拌该溶液过夜。在真空下减少溶剂的体积并用水和0.10M LiOH水溶液稀释残留的水相(使总体积至300ml，pH～12)，用乙醚(2×100ml)洗涤。(由于乳化的形成使提取过程变得复杂。)用2M HCl酸化水相并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.292g(46％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.18(t，3H)，2.97和3.07(ABX体系的AB部分，2H)，3.46(m，1H)，3.62(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.62(s，2H)，4.64(s，2H)，4.80(s，2H)，6.79(d，2H)，7.16(d，2H)，7.22-7.31(m，4H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ15.2，37.8，48.3，49.9，66.9，68.1，79.7，114.6，125.8(m)，126.1(m)，127.4，128.6，130.5(q)，130.2，130.9，140.0，140.4，156.6，169.1，174.9.
(未报道三氟化的碳)
实施例16
(2S)-3-(4-{2-[苄基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)(2S)-3-(4-{2-[苄基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.296g，1.00mmol)和N苄基-N-乙基胺(0.149g，1.10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.40ml，2.3mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.353g，1.10mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物三天。用二氯甲烷(90ml)稀释所产生的溶液，并用2MHCl(3×50ml)、饱和的NaHCO3水溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，70g/150ml)上，用甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂并收集纯的流分，进行纯化，得到0.129g(31％)的灰白色的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.06-1.32(m，9H)，2.87-3.02(m，2H)，3.26-3.48(m，3H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.10-4.21(m，2H)，4.61和4.62(2s，2H，旋转异构体)，4.66和4.74(2s，2H，旋转异构体)，6.78和6.89(2d，2H，旋转异构体)，7.08-7.40(m，7H)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[苄基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[苄基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.112g，0.27mmol)的乙腈(14ml)溶液中加入0.10M LiOH的水溶液(7ml)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在用5％HCl中和后，在真空下减少溶剂的体积并用乙酸乙酯(3×50ml)提取该混合物。用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.096g(92％)的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05-1.21(m，6H)，2.85-3.10(m，2H)，3.28-3.48(m，3H)，3.61(m，1H)，4.01(m，1H)，4.61和4.62(2s，2H，旋转异构体)，4.67和4.75(2s，2H，旋转异构体)，6.76和6.88(2d，2H，旋转异构体)，7.08-7.38(m，7H)，8.78(bs，1H)。
实施例17
(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
(i)(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯
向N-(4-叔丁基苄基)-N-乙基胺(0.383g，2.00mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.593g，2.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.80ml，4.6mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.706g，2.20mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。用二氯甲烷(40ml)稀释所产生的溶液，并用5％HCl(50ml)、饱和的NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤该有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶预填充柱(IsoluteSPE柱，50g/150ml)上，用二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1作为洗脱剂进行纯化，得到0.54g(58％)的无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.07-1.25(m，9H)，1.30和1.32(2s，9H，旋转异构体)，2.88-3.00(m，2H)，3.28-3.40和3.40-3.48(2m，3H，西安转异构体)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.12-4.20(m，2H)，4.57和4.59(2s，2H，旋转异构体)，4.66和4.73(2s，2H，旋转异构体)，6.78和6.89(2d，2H，旋转异构体)，7.09-7.20(m，4H)，7.31-7.36(2d，2H，旋转异构体)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
向(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基乙酯(0.520g，1.11mmol)的THF(50ml)溶液中加入0.10MLiOH的水溶液(25ml)并在室温下搅拌该溶液过夜。在用5％HCl中和后，在真空下减少溶剂的体积并用5％HCl酸化残留的水相，然后用乙酸乙酯(2×50ml)提取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.42g(86％)的无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08-1.22(m，6H)，1.30和1.32(2s，9H，旋转异构体)，2.94(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30-3.50(m，3H)，3.59(m，1H)，4.04(m，1H)，4.57和4.59(2s，2H，旋转异构体)，4.67和4.74(2s，2H，旋转异构体)，6.79和6.89(2d，2H，旋转异构体)，7.09-7.21(m，4H)，7.31和7.36(2d，2H，旋转异构体)。
以下实施例用类似的方法制备。
实施例18
(2S)-3-(4-{2-[(4-环己基丁基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
实施例19
(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-联苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
实施例20
(2S)-3-(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
实施例21
(2S)-3-(4-{3-[(环己基甲基)(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
实施例22
(2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[2-甲氧基苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸。
实施例23
(2S)-3-(4-{2-[(丁基)(4-甲磺酰基氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
通过plate化学进行。
以下化合物通过以下方法之一进行制备。
方法A
还原胺化作用
将1.0ml胺溶液加入到0.8ml醛溶液中并在密封的4ml玻璃瓶中搅拌所产生的混合物12小时。
然后用手工将约300mg硼氢化树脂(Aldrich 2.5mmol/g载样)加入到各瓶中并搅拌该混合物8-12小时(不密封，H2释放；5小时后另外加入1.0ml甲醇)。
通过滤板过滤该混合物并用2.0ml MeOH洗涤一次。将滤液收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板上。然后，用HT-4真空离心机在真空下移除溶剂(30℃，5小时，vacramp).
向该残余物中加入载有乙醛树脂的聚合物(Novabiochem 2.85mmol/g载样；80-100mg)以便移除过量的胺并加入2ml无水THF。在室温下搅拌所产生的混合物6-8小时，通过滤板过滤，用1.0ml THF洗涤一次并将滤液收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板上。然后，用HT-4真空离心机在真空下除去溶剂(30℃，5小时，vacramp).
方法B
酰胺形成{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸
向所述残余物中加入该酰氯溶液(2.0ml)和PS-DIEA(Argonaut3.83mmol/g载样；70-80mg)并搅拌产生的混合物5-12小时。通过NH2-板(Isolute，500mg)过滤该溶液以便移除任何过量的酰氯并用1.0mlTHF洗涤。将滤液收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板上。
如果形成的酰胺不含有叔氨基基团，则通过SCX板(Isolute；1g(也可使用SCX-2，PRS&SCX-3))过滤该溶液以便移除过量的仲胺。用1.0ml THF洗涤所述SCX柱。将合并的滤液收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板上。
如果形成的酰胺含有叔氨基基团，则加入载有异氰酸酯的聚合物(Novabiochem 1.5mmol/g；约100mg)并再在室温下搅拌该混合物6小时。以便移除任何过量的仲胺。然后通过滤板过滤该混合物到具有4ml玻璃瓶的24孔板中，随后用1.0ml THF洗涤。将滤液收集到具有4ml玻璃瓶的24孔板中。用HT-4真空离心机在真空下移除溶剂(30℃，5小时，vacramp).
水解
将该干燥的残余物(酯)溶于1.2ml THF中，将400μl该溶液移至预先称重的蓝色孔板中。用LC-MS分析该子板(daughter plate)(如果需要，通过制备性HPLC纯化)并用HT-4真空离心机在真空下除去溶剂(30℃，5小时，vacramp).然后通过自动称重定量该干燥的化合物(子板)并进行扫描。
用0.8ml 0.175M LiOH(每瓶)处理母板(含有溶解于0.8ml THF中的酯)过夜。
如果化合物含有叔胺，则将该溶液倾注到SCX柱上(Isolute；1g(也可使用SCX-2，PRS&SCX-3))以便获得所述产物。用3×1.0ml的THF/MeOH洗涤SCX柱。然后用氨水饱和的4.0ml MeOH洗脱所述产物。
如果化合物不含叔胺，则用HT-4真空离心机在真空下除去溶剂(30℃，12小时，vacramp)。将所述干燥的化合物溶解于1.0ml 0.2M HCl中，随后加入2.0ml的DCM。剧烈振摇该混合物30分钟。使用分相器(6ml，Whatman)使含有所述产物的DCM层与水相分离。将所述化合物收集在具有4ml玻璃瓶的24孔板中。用HT-4真空离心机在真空下除去溶剂(30℃，5小时，vacramp)。
用0.5ml THF(或适宜的溶剂)溶解所述干燥的化合物并转移到一个预先称重的蓝孔板中。用0.3ml MeOH重复该过程。用HT-4真空离心机在真空下移除溶剂(30℃，5小时，vacramp)。用LC-MS分析该板(如果需要可通过制备性HPLC纯化)并通过自动称重定量该干燥的化合物并进行扫描。
用这些方法制备以下化合物：
1(2S)-3-(4-{2-[苄基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
2(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
3(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
4(2S)-3-(4-{2-[(2-氯苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
5(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
6(2S)-3-(4-{2-[[(4-氰基环己基)甲基](4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
7(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-异丙基苄基)(2-甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
8(2S)-3-(4-{2-[(2-氯苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
9(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
10(2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
11(2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(3-溴苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
12(2S)-3-[4-(2-{(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
13(2S)-3-(4-{2-[(3，5-二甲氧基苄基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
14(2S)-3-(4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
15(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙氧基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
16(2S)-3-(4-{2-[苄基(异丙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
17(2S)-3-{4-[2-(二苄基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸
18(2S)-3-(4-{2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
19(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
20(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
21(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
22(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
23(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
24(2S)-3-(4-{2-[苄基(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
25(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
26(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
27(2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
28(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
29(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
30(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
31(2S)-3-(4-{2-[苄基(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
32(2S)-3-(4-{2-[丁基(4-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
33(2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
34(2S)-3-(4-{2-[丁基(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
35(2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
36(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
37(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
38(2S)-3-(4-{2-[苄基(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
39(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
40(2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
41(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
42(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
43(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基苄基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
44(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
45(2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
46(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-异丁基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
47(2S)-3-(4-{2-[苄基(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
48(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
49(2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
50(2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸和
51(2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
生物学活性
用描述于WO 03/051821的分析方法测试本发明的化合物。
分析过程
在标准板(master plates)上将化合物在DMSO中的储备溶液稀释到适宜的浓度范围。从标准板上，将化合物在培养基中稀释以便获得最终剂量的测试化合物的溶液。
在将细胞培养基的量调整到每孔75μl后，加入50μl的测试化合物溶液。在进行荧光素酶检测分析前将短暂转染的细胞暴露到化合物中约24小时。对于荧光素酶分析，手动将100μl分析试剂加入到每个孔中并使该板放置大约20分钟以便使所述细胞溶解。在溶解后，在来自Wallach的1420 Multiwell计数器上，Victor，测定荧光素酶的活性。
参比化合物
对于人和鼠的PPARγ激活，使用TZD吡格列酮作为参比物。对于人的PPARα，使用5，8，11，14-二十烷四酸(ETYA)作为参比物。
计算和分析
为了计算EC50值，建立浓度-效应曲线。所采用的值来自于两组或三组独立测定的平均值(减去背景后的平均值)并且用参比化合物所获得的最大活性的百分率表示。将数值对测试化合物浓度的对数作图。通过在数据点之间的线性插入估计EC50值并计算达到参比化合物获得的最大活性的50％所要求的浓度。
对于PPARα而言，所述式I化合物具有低于0.1μmol/l的EC50值，并且特殊的化合物具有低于0.01μmol/l的EC50值。另外，特别值得注意的是化合物的EC50(PPARγ)∶EC50(PPARα)比率大于150∶1。关于所述化合物的药理活性和它们的治疗作用方面，相信该比率是重要的。
  实施例号   EC50PPARα(μM)   EC50(PPARγ)∶EC50(PPARα)比率
  12   0.003   ＞1000
  13   0.008   ＞400
  15   0.003   ＞900
另外，本发明的化合物呈现改进的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，例如它们在体内呈现代谢作用的稳定性。所述化合物也具有有希望的毒理学模式。

Claims (18)

1.一种式I化合物
和其光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐、药物前体、溶剂化物和其结晶体，
其中
A位于邻位、间位或对位并且为
Figure A2004800233040002C2
或
Figure A2004800233040002C3
其中
R为氢；
-ORa，其中Ra为氢、烷基、芳基或烷芳基；
-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且Ra如上定义而Rb为氢、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc为氢、烷基、芳基或烷芳基而Rd为烷基、芳基或烷芳基；
R1为烷基、芳基、链烯基、链炔基或当A为
Figure A2004800233040002C4
时，R1也可为氰基；
-ORe，其中Re为烷基、酰基、芳基或烷芳基；
-O-[CH2]m-ORf，其中Rf为氢、烷基、酰基、芳基或烷芳基而m
为一个1-8的整数；
-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定义；
-SRd，其中Rd如上定义；
-SO2NRaRf，其中Ra和Rf如上定义；
-SO2ORa，其中Ra如上定义；
-COORd，其中Rd如上定义；
R2为氢、卤素、烷基、芳基或烷芳基，
R3和R4相同或不同并且每个为氢、烷基、芳基或烷芳基；
T为O、S或一个单键；
n为1、2、3或4；
R5和R6独立地选自含有C、H、N、O、S、Se、P或卤素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；
第一个条件是
当A为CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T为O，n为1而R5为C2-4烷基基团时，那么R6不能为下式的基团
Figure A2004800233040003C1
其中Rx为氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ry为H或氟；
且第二个条件是当A为CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T为O，n为1而R5为己基或庚基时，那么R6不能为下式的基团
               Rz-(CH2)n-
其中Rz为苯基、2，4-二氟苯基或环己基，而n为1或2；条件是所述式I化合物不为：
1  (2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
2  (2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
3  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
4  (2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；
5  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
6  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
7  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；
8  (2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
9  (2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
10  (2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
11  α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
12  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
13  (2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
14  (2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；
15  4-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
16  (2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
17  (2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
18  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
19  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
20  (2S)-4-[2-[([1，1′-联苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
21  3-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
22  (2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
23  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
24  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
25  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
26  (2S)-4-[2-(环丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
27  (2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；
28  (2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
29  (2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
30  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
31  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
32  (2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
33  (2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
34  苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；
35  (2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
36  (2S)-4-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
37  (2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
38  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
39  (2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
40  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
41  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
42  (2S)-4-[2-(环戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
43  (2S)-4-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
44  4-[2-[环己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；
45  (2S)-4-[2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
46  D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙酰基]-α-甲基酯；
47  (2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
48  α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
49  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
50  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
51  (2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
52  (2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
53  (2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
54  (2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
55  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
56  (2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
57  (2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
58  (2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
59  (2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
60  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
61  (2S)-4-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
62  (2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
63  (2S)-4-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
64  (2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；
65  (2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
66  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；或
67  (2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸。
2.一种式I化合物
Figure A2004800233040008C1
和其光学异构体与外消旋物及其药学上可接受的盐、药物前体、溶剂化物和其结晶体，其中
A位于邻位、间位或对位并且为
或
Figure A2004800233040008C3
其中
R为氢；
-ORa，其中Ra为氢、烷基、芳基或烷芳基；
-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同并且Ra如上定义而Rb为氢、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc为氢、烷基、芳基或烷芳基而Rd为烷基、芳基或烷芳基；
R1为烷基、芳基、链烯基、链炔基或当A为
Figure A2004800233040009C1
时，R1也
可为氰基；
-ORe，其中Re为烷基、酰基、芳基或烷芳基；
-O-[CH2]m-ORf，其中Rf为氢、烷基、酰基、芳基或烷芳基而m为一个1-8的整数；
-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上定义；
-SRd，其中Rd如上定义；
-SO2NRaRf，其中Ra和Rf如上定义；
-SO2ORa，其中Ra如上定义；
-COORd，其中Rd如上定义；
R2为氢、卤素、烷基、芳基或烷芳基，
R3和R4相同或不同并且每个为氢、烷基、芳基或烷芳基；
T为O、S或一个单键；
n为1、2、3或4；
R5和R6独立地选自含有C、H、N、O、S、Se、P或卤素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物；
第一个条件是
当A为CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T为O；n为1而R5为C2-4烷基基团时，那么R6不能为下式的基团
Figure A2004800233040009C2
其中Rx为氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ry为H或氟；
且第二个条件是当A为CH2CH(OC2H5)COOC2H5或CH2CH(OC2H5)COOH，T为O；n为1而R5为己基或庚基时，那么R6不能为下式的基团
            Rz-(CH2)n-
其中Rz为苯基、2，4-二氟苯基或环己基，而n为1或2；条件是所述式I化合物不为：
1  (2S)-4-[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
2  (2S)-4-[2-[丁基(1-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
3  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
4  (2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；
5  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
6  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
7  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙氧基]-苯丙酸；
8  (2S)-4-[2-[[2-(4-溴苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
9  (2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
10  (2S)-4-[2-[[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
11  α-甲氧基-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
12  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
13  (2S)-4-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
14  (2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-α-甲基-苯丙酸；
15  4-[2-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
16  (2S)-4-[2-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
17  (2S)-4-[2-[乙基[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
18  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
19  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基己基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
20  (2S)-4-[2-[([1，1′-联苯]-4-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
21  3-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
22  (2S)-4-[2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
23  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
24  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
25  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[3-(甲基苯基氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
26  (2S)-4-[2-(环丁基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
27  (2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯丙酸；
28  (2S)-4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
29  (2S)-4-[2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
30  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
31  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基](苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
32  (2S)-4-[2-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
33  (2S)-4-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
34  苯丙酸(2S)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-乙酯；
35  (2S)-4-[2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
36  (2S)-4-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
37  (2S)-3-[2-[[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
38  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
39  (2S)-4-[2-[[(4-氯苯基)苯甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
40  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
41  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
42  (2S)-4-[2-(环戊基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
43  (2S)-4-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
44  4-[2-[环己基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-乙氧基-苯丙酸；
45  (2S)-4-[2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
46  D-苯基丙氨酸N-[[4-[(2S)-2-羧基-2-甲氧基乙基]苯氧基]乙酰基-α-甲基酯；
47  (2S)-4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
48  α-甲氧基-3-[2-氧代-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
49  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[(1-甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
50  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[甲基(1-萘基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
51  (2S)-3-[2-[[反式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
52  (2S)-4-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
53  (2S)-4-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
54  (2S)-4-[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
55  (2S)-α-甲氧基-4-[2-[[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-苯丙酸；
56  (2S)-4-[2-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
57  (2S)-α-(4-氟苯氧基)-α-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
58  (2S)-4-[2-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
59  (2S)-4-[2-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
60  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]乙氧基]-苯丙酸；
61  (2S)-4-[2-[4-(4-乙酰基苯基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
62  (2S)-4-[2-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)(苯基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
63  (2S)-4-[2-[[顺式-4-(1，1-二甲基乙基)环己基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
64  (2S)-α-乙基-4-[2-氧代-2-[[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基]乙氧基]-α-苯氧基-苯丙酸；
65  (2S)-4-[2-(己基氨基)-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
66  (2S)-α-甲氧基-4-[2-氧代-2-[(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基]乙氧基]-苯丙酸；
67  (2S)-4-[2-[乙基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-甲氧基-苯丙酸；
68  丙酸[[4-[2-氧代-2-[[苯基[2-(1-哌啶基)苯基]甲基]氨基]乙基]苯基]甲基]-二乙基酯；
69  苯丙酸4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙基]-α，α-二甲基-乙基酯；
70  丁酸2-[[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]亚甲基]-3-氧代-甲基酯；
71  苯丙酸4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-α-苯基-乙基酯；
72  苯丙酸4-[2-(庚基氨基)-2-氧代乙基]-α，α-二甲基-乙基酯；
73  苯丙酸4-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-4-羟基苯基]氨基]-2-氧代乙氧基]-α-(甲硫基)-乙基酯；
74  [[4-[2-氧代-2-[[苯基[2-(1-哌啶基)苯基]甲基]氨基乙基]苯基]甲基]-苯丙酸；
75  甘氨酸N-[3-[4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]苯基]-1-氧代-2-苯基丙基]-甲基酯；
76  4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-α-苯基-苯丙酸；
77  N-[3-[4-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基]苯基]-1-氧代-2-苯基丙基]-甘氨酸；或
78  4-[3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-α-苯基-苯丙酸。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R5和R6独立地选自含有C、H、N、O、S或卤素原子的取代基，得到分子量＜650的通式I的化合物。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中R5和R6独立为氢、C1-13烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每个基团任选被以下一个或多个可以相同或不同的基团所取代：C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、C3-8环烷氧基、C3-8环烯基氧基、芳氧基、杂环基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷基C1-8烷氧基、芳基C1-8烷氧基、杂环基C1-8烷氧基或杂芳基C1-8烷氧基、氟或羟基，并且其中这些取代基中的每一个在碳上可任选被选自以下的一个或多个可以相同或不同的取代基所取代：C1-8烷基、C3-8环烷基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、芳基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、杂环基(在任何氮上任选被C1-6烷基所取代)、杂芳基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基C1-8烷氧基、芳氧基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、芳基C1-8烷氧基(其中所述芳基部分任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)、卤素、氨基、硝基、羟基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氧基、氰基或亚甲基二氧基，
或R5和R6独立为C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂环基，或杂芳基，其中所述基团中的每一个任选被以下一个或多个基团所取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基)、芳基(任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基(任选被一个或多个氟所取代)、卤素、羟基、硝基或氰基所取代)；或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成单一的或稠合的杂环体系。
5权利要求1、2或4的化合物，其中A为CH2CH(ORt)COORm，其中Rt为C1-4烷基而其中Rm为H或C1-4烷基。
6.一种按照权利要求1至5中任一项的化合物，其中n为2、3或4。
7.一种按照权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3和R4相同或不同并且各自为烷基、芳基或烷芳基。
8.一种按照权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3和R4为氢。
9.一种按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5和R6独立地选自含有C、N、O、S、Se、P或卤素原子的取代基。
10.一种按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5和R6中任何一个为氢，而另一个不为烷基。
11.一种按照权利要求1至10中任一项的化合物，其中R2为氢或氟。
12.一种或多种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
1  (2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(辛基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
2  (2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(壬基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
3  (2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
4  (2S)-3-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
5  (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
6  (2S)-3-(4-{2-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
7  (2S)-3-(4-{2-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
8  (2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
9  (2S)-3-(4-{2-[(环己基甲基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
10  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
11  (2S)-3-(4-{2-[[4-(苄氧基)苄基](丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
12  (2S)-3-(4-{2-[双(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
13  (2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
14  (2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
15  (2S)-3-[4-(2-{双[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
16  (2S)-3-(4-{2-[苄基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸和
17  (2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
18  (2S)-3-(4-{2-[苄基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
19  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
20  (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
21  (2S)-3-(4-{2-[(2-氯苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
22  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
23  (2S)-3-(4-{2-[[(4-氰基环己基)甲基](4-异丙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
24  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-异丙基苄基)(2-甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
25  (2S)-3-(4-{2-[(2-氯苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
26  (2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
27  (2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
28  (2S)-3-(4-{2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(3-溴苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
29  (2S)-3-[4-(2-{(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
30  (2S)-3-(4-{2-[(3，5-二甲氧基苄基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
31  (2S)-3-(4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)(4-乙氧基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
32  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙氧基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
33  (2S)-3-(4-{2-[苄基(异丙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
34  (2S)-3-{4-[2-(二苄基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸
35  (2S)-3-(4-{2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
36  (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
37  (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{庚基[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
38  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
39  (2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
40  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[庚基(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
41  (2S)-3-(4-{2-[苄基(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
42  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
43  (2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
44  (2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
45  (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
46  (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-叔丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
47  (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
48  (2S)-3-(4-{2-[苄基(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
49  (2S)-3-(4-{2-[丁基(4-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
50  (2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(丁基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
51  (2S)-3-(4-{2-[丁基(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
52  (2S)-3-[4-(2-{(4-氯苄基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸
53  (2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-乙基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
54  (2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-异丁基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
55  (2S)-3-(4-{2-[苄基(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
56  (2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
57  (2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(4-氯苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
58  (2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(2，4-二氟苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
59  (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
60  (2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{(4-甲基苄基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸
61  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-乙基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
62  (2S)-3-(4-{2-[(4-叔丁基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
63  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-异丁基苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
64  (2S)-3-(4-{2-[苄基(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
65  (2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[(4-氟苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
66  (2S)-3-(4-{2-[(4-氯苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
67  (2S)-3-(4-{2-[(4-溴苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸
68  (2S)-3-(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(4-甲基苄基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸。
13.一种药用制剂，它包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合的按照权利要求1-12中任一项的化合物。
14.一种治疗或预防无论是否与胰岛素抵抗相关的脂质紊乱(异常脂血症)的方法，它包括将权利要求1至12中任一项的化合物给予有此需要的哺乳动物。
15.按照权利要求1至12中任一项的化合物在制备治疗无论是否与胰岛素抵抗有关的脂质紊乱(异常脂血症)的药物中的用途。
16.一种治疗或预防2型糖尿病的方法，它包括将有效量的权利要求1至12中任一项的化合物给予有此需要的哺乳动物。
17.一种药用组合物，它包含权利要求1至11中任一项的化合物和与之联合使用的另一种用于治疗与动脉粥样硬化的发生和发展有关的疾病例如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖的治疗剂。
18.一种式VI化合物
其中R5、R6和n如前述权利要求中任一项所定义而X为离去基团如卤化物、OSO2CH3、甲苯磺酰氧基、ONosyl、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2，或OSO2OR，特别是氯或溴。
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